Бадалова О.А. - Московский государственный медико

На правах рукописи
Бадалова Ольга Ашхановна
Предлежание плаценты и тромбофилии
14.01.01 – Акушерство и гинекология (мед. науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский
государственный университет им. И.М. Сеченова» Министерства
здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПМГУ Минздрава
России).
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Макацария Александр Давидович
Официальные оппоненты:
Торчинов Амирхан Михайлович - заслуженный врач России и Республики
Северная Осетия-Алания, доктор медицинских наук, профессор
(Государственного бюджетного образовательного учреждения Московского
государственного медико-стоматологического университета имени А.И.
Евдокимова Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и
гинекологии стоматологического факультета)
Сичинава Лали Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор
(Государственного бюджетного образовательного учреждения Российского
национального исследовательского медицинского университета имени Н.И.
Пирогова, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического
факультета)
Ведущее учреждение:
ГУЗ
«Московский
областной
научно-исследовательский
акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области.
институт
Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО
МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473,
г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского
государственного
медико-стоматологического
университета
имени
А.И. Евдокимова (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10 «а»).
Автореферат разослан _____ ________________2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Юлия Николаевна Пономарева
2
Общая характеристика работы
Актуальность
проблемы.
Одной
из
важнейших
проблем
современного акушерства является профилактика осложненного течения
беременности
и
репродуктивных
потерь.
Исследования
проблемы
генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира
независимо друг от друга установили ведущую роль антифосфолипидных
антител, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию
тромбофилии,
задержки
в
патогенезе
развития
плода,
предлежания
плаценты,
преждевременной
внутриутробной
отслойки
нормально
расположенной плаценты, а также в патогенезе синдрома потери плода и
других осложнений беременности (Баймурадова С.М., 2006; Бицадзе В.О.,
2004 г.; Макацария А.Д. соавт., 2011). Кроме того, изучение проблемы
тромбофилии позволило глубже понять патологию механизмов имплантации,
инвазии трофобласта, плацентации и формирования осложнений в системе
«мать-плацента-плод».
При
доношенной
беременности
аномальное
предлежание плаценты отмечается лишь в 1% случаев. Несмотря на это
предлежание
плаценты
рассматривают
отягощенного
течения,
невынашивания
как
фактор
беременности
высокого
и
риска
массивных
кровотечений, представляющих опасность для жизни женщины и плода.
Материнская и перинатальная летальность при предлежании плаценты
составляет 0,9% и 26% соответственно. Основными причинами являются
геморрагическое кровотечение и шок (Presley A., 1931; Morrison P., 2005). В
развитии предлежания плаценты предполагается дефектная имплантация как
следствие оперативного родоразрешения в анамнезе, внутриматочных
вмешательств. Среди возможных факторов риска указывается возраст старше
30-35 лет, курение и употребление наркотических средств, нарушение
васкуляризации децидуальной оболочки, многоплодная беременность. Ранее
акушерские осложнения рассматривались как симптомокомплекс, и их
лечение носило в основном симптоматический характер. На данном этапе
3
развития современного акушерства изучаются этиопатогенетические аспекты
развития акушерских осложнений, ведется профилактика исходя из
патогенетической
обоснованности.
Все
это
обусловлено
широким
внедрением последних достижений в области клинической иммунологии,
гемостазиологии в акушерстве (Баркаган З.С.,2003; Насонов Е.Л.,2003.,
Манухин И.Б., 2005 г. и др.).
В последние годы активно ведется исследование роли тромбофилии в
развитии
акушерских
осложнений.
Доказана
связь
тромбофилии
с
невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной отслойкой
плаценты, задержкой развития плода. Обсуждается корреляция тромбофилии
с ранними преэмбрионическими потерями, бесплодием и неудачами ЭКО. На
сегодняшний день очевидно, что к невынашиванию или отягощенному
течению беременности приводит поломка на этапе имплантации, нидации
плодного яйца в стенку матки с последующей дефектной инвазией
трофобласта и формированием сосудистого русла.
Предполагается, что дефекты имплантации плодного яйца, имеющие
место
при
циркуляции
антифосфолипидном
антифосфолипидных
синдроме,
генетически
антител
и/или
опосредованном
гипофибринолизе (вследствие полиморфизмов «675 4G/5G» в генах
ингибитора активатора плазминогена 1 типа РАI-1, полиморфизма «I/D» в
гене тканевого активатора плазминогена, мутации в генах MTHFR C677T,
полиморфизма «1298 А/С» метилентетрагидрофолат редуктазы (МТАС),
полиморфизма
«1958
G/A»
метилентетрагидрофолат
дегидрогеназы,
полиморфизма «2756» метионин синтазы (МТS), полиморфизма F Hag «46
С/Т») могут быть также причиной формирования предлежания плаценты
(Баймурадова С.М., 2008 г.).
Однако
многие
проблемы
между
предлежанием
плаценты
и
тромбофилией требуют дальнейшего уточнения; это и обуславливает
актуальность планируемого исследования главной целью, которого является
4
усовершенствование алгоритма ведения пациенток с предлежанием плаценты
и тромбофилией.
Цель исследования: Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток
с аномалиями прикрепления плаценты в анамнезе, изучить патогенез
формирования предлежания плаценты.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту аномалий прикрепления плаценты у женщин с
предлежанием плаценты и тромбофилией, изучить частоту предлежания
плаценты в 3 триместре у женщин с отягощенным акушерскогинекологическим
предлежания
анамнезом
плаценты
в
без
3
тромбофилии,
триместре
у
изучить
частоту
первобеременных
и
повторнобеременных.
2. Исследовать особенности течения беременности (наличие синдрома
потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной
плаценты, синдром задержки развития плода, тромбозы) у пациенток с
предлежанием плаценты и тромбофилией.
3. Оценить частоту спектра генетической и приобретенной тромбофилии
у пациенток с предлежанием плаценты.
4. Оценить клиническую значимость выявления маркеров скрытой
(приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с
предлежанием плаценты как в анамнезе, так и при данной беременности.
5. Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и
аномалиями
прикрепления
плаценты
в
анамнезе
и
при
данной
беременности.
Научная новизна
Изучена
частота
предлежания
плаценты
(в
III
триместре
беременности) у первобеременных и повторнобеременных женщин с
отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом, проведен анализ
5
частоты предлежания у беременных в зависимости от наличия и отсутствия
тромбофилии.
Изучена частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии
(спектр кофакторов антифосфолипидных антител) у женщин с предлежанием
плаценты.
Оценена клиническая значимость выявления маркеров скрытой
(приобретенной и генетической) и реальной тромбофилии у пациенток с
предлежанием плаценты в анамнезе.
Усовершенствован алгоритм ведения пациенток с тромбофилией и
аномалиями прикрепления плаценты.
Практическая значимость
Проведенное исследование дало возможность проанализировать роль
генетической и приобретенной тромбофилии в развитии такого осложнения
беременности, как предлежание плаценты, усовершенствовать принципы
ведения пациенток с тромбофилией и предлежанием плаценты в анамнезе и в
настоящую беременность, это позволяет снизить частоту отягощенного
течения беременности и родов (аномального прикрепления плаценты,
тромбогеморрагических
осложнений).
Данное
исследование
позволяет
сделать вывод о значении выявления тромбофилии для выработки тактики
ведения беременности у пациенток с предлежанием плаценты.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Во всех случаях у пациенток с предлежанием плаценты выявляются
генетические и приобретенные тромбофилии, оказывающие влияние на
течение и исход беременности.
2. Мультигенные и сочетанные формы тромбофилии присутствуют во всех
случаях синдрома потери плода у пациенток с предлежанием плаценты.
3. Применение низкомолекулярного гепарина, витаминов группы В,
фолиевой кислоты, микронизированного прогестерона высокоэффективны в
6
профилактике повторных репродуктивных потерь у пациенток с синдромом
потери плода в анамнезе и предлежанием плаценты.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты
проведенного
исследования
внедрены
в
практику
Медицинского женского Центра г.Москвы, родильного дома №4 г. Москвы.
Личный вклад автора
Бадалова О.А. в результате своей научно-практической деятельности
самостоятельно собрала материал, сформулировала полученные результаты,
дала им оценку и анализ с учетом современных представлений о проблеме
предлежания плаценты и тромбофилии. Личный вклад Бадаловой О.А. в
работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и
обобщении результатов, а также в непосредственном участии в их
получении. Все клинические обследования пациенток, их наблюдение в
стационаре и в амбулаторных условиях, определение тактики ведения
беременности, родов и послеродового периода, назначение и коррекция
исследуемой терапии осуществлялись при непосредственном участии автора.
Бадаловой О.А. изучены отечественные и иностранные литературные
источники по теме исследования. Автор непосредственно участвовал в
подготовке научных статей, тезисов, постерных презентаций и устных
докладов, которые были представлены на российских и международных
конференциях.
Обработка
полученных
данных
с
использованием
современных статистических методов, анализ и оценка научной информации
проведены лично Бадаловой О.А.
Апробация диссертационного материала
Основные положения работы доложены на расширенной конференции
кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
7
Первого Московского Медицинского Университета имени И.М. Сеченова,
Всероссийском форуме « Мать и дитя» (Москва, октябрь 2007).
Апробация
работы
состоялась
12.09.2012
г.
на
расширенной
конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова.
Структура и объем работы
Диссертация
состоит
из
введения,
обзора
литературы,
глав
собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на
122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 7
таблицами. Библиографический указатель включает список литературы,
состоящий из 98 работ на русском языке и 113 на иностранных языках.
Публикации
По представленной работе опубликовано 5 научных работ, в том числе
в 3 журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Содержание диссертации
Материалы и методы исследования
Общая клиническая характеристика обследованных больных.
Для решения поставленных задач нами всего было обследовано 136
пациенток. Из них 66: 1 n=15 (предлежание плаценты при данной
беременности), 2 n=30 (предлежание плаценты в анамнезе), 3 n=21
(предлежание плаценты и синдром потери плода (СПП) в анамнезе).
Контрольная группа – 70 человек – соматически здоровые женщины.
Средний возраст пациенток с физиологическим течением беременности
составил 20-40 лет.
Клиническими критериями отбора пациенток послужили:
1. Анамнез:
8
- Соматический (Экстрагенитальные заболевания: пороки сердца и
артериальная гипертензия, варикозная болезнь, заболевание почек и
хронический пиелонефрит, сахарный диабет (I и II типы), анемия, миопия
высокой степени, грипп и ОРВИ, мигрень).
- Гинекологический (миомэктомия, СПКЯ, эктопия шейки матки,
аменорея, воспаления сальпингоофорит, ИППП) пациентки обращались с
угрозой прерывания беременности на ранних сроках и до 20 недель гестации.
Жалобы на тянущие боли внизу живота и пояснице у всех женщин,
кровянистые выделения из половых путей у большинства пациенток на
ранних сроках
2. Акушерские осложнения у беременных были следующие: ВЗРП,
гипотрофия плода, самопроизвольные выкидыши и внутриутробная гибель
плода. Так, у пациенток с синдромом потери плода был отягощен семейный,
акушерский, гинекологический и тромбогеморрагический анамнез.
Диагноз синдром потери плода включает:
-1 или более самопроизвольных выкидышей при сроке беременности
10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность);
-мертворождения;
-ранняя неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов,
тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;
-3 или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или
ранней
эмбрионической
стадии,
когда
исключены
анатомические,
генетические и гормональные причины невынашивания.
Методы исследования
Клинико-лабораторное обследование наших пациенток включало
лабораторные и инструментальные методы. В качестве лабораторных
методов
проводился
клинический
и
биохимический
анализ
крови,
исследование мочи, системы гемостаза. Инструментальные методы включали
УЗИ, цветной допплер, кардиотокографию в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ.
9
Исследование системы гемостаза
Забор крови производился сухой стерильной иглой из локтевой вены в
пластиковую пробирку в соотношении с антикоагулянтом 9:1. В качестве
антикоагулянта использовали 3,8% раствор трехзамещенного цитрата натрия.
Необходимая обработка и выполнение срочных тестов проводились в
течение 2 часов после взятия крови. Последовательное центрифугирование
крови и плазмы позволяло получить богатую тромбоцитами плазму. Для
получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали при 1000
об./мин. в течение 5 минут. Для приготовления бестромбоцитарной плазмы
кровь центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 10 минут. У пациенток
было проведено исследование системы гемостаза, включая определение
АЧТВ, протромбинового индекса (ПИ), тромбинового времени, уровня
фибриногена, уровня АТ 3, тромбоэластографии («Hellige», Германия),
определение агрегации тромбоцитов (Payton, США), уровней D-димера
(латекс-тест Dimertest, Agen, Австрия), растворимых комплексов мономеров
фибрина (РКМФ), определение глобальной функции протеина С (прибор
«START4», Stago, Франция), определение генетических форм тромбофилии
методом ПЦР (мутации MTHFR C677T, FV Leiden, протромбина G20210A,
полиморфизмов генов, регулирующих систему фибринолиза). Диагностика
АФС включала определение АФА, их кофакторов (антитела к бета-2
гликопротеину 1, антитела к протромбину, антитела к анексину 5) (ELISA;
Stago, Asserachrom APA), волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа (с
использованием разведенного яда гадюки Рассела, Stago, Франция).
1. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение
растворимых комплексов фибрин-мономеров (Stago La Roch, Франция) латекс-тест, основанный на взаимодействии высокоспецифичных антител к
фибрин-мономерам, фиксированных на латексных частицах. Выявление
положительного теста на наличие растворимых комплексов фибрин-
10
мономеров свидетельствует об активации внутрисосудистого свертывания
крови и тромбинемии.
2. Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение
D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который
основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру,
фиксированных
на
латексных
частицах.
D-димер
характеризует
перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого
свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов
диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза.
3. Исследование плазменного звена системы гемостаза.
А) Определение активированного частичного тромбопластинового
времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов
внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной
активации факторов контакта (FXII и FXI) каолином и стандартного
содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин) с использованием
коммерческих наборов APTT, Stago, Франция.
Б) Определение протромбинового индекса (ПИ), характеризующего
активность внешнего пути свертывания крови и функциональную активность
VII фактора, проводилось с использованием коммерческих наборов
Thromboplastin, Stago.
В) Оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф
«Hellige»
(Germany):
(максимальная
“r+k”
амплитуда),
(хронометрический
«ИТП»
(индекс
показатель),
“ma”
тромбодинамического
потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров
коагуляции.
4. Определение количества тромбоцитов.
Контроль
количества
тромбоцитов
в
периферической
крови
проводился на автоматическом счетчике «Тhrombocounter».
5. Исследование функциональной активности тромбоцитов.
11
Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Рауtоn
(США) по методу Вогn (106), с графической регистрацией интенсивности и
динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами
агрегации в кювете агрегометра.
6. Определение антител к тромбоцитам.
Определяли
методом
иммунофлюоресценции
тромбоцитов,
суть
которого состоит в обнаружении антитромбоцитарных антител с помощью
меченых
люминесцентным
красителем
иммунных
сывороток
против
глобулинов человека.
7. Определение антифосфолипидных антител. Основные принципы их
выявления.
Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на
рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу,
опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и
гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного
конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.).
Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа:
1) скрининг-тесты;
2) коррекционная проба;
3) подтверждающая проба с фосфолипидами.
Одновременно определение антикардиолипиновых антител (АФА)
осуществлялось ELISA-методом и включало выявления изотипа и титра
антител.
Генетические
обусловленные
формы
тромбофилии
выявляли
с
помощью молекулярных анализов. Молекулярный анализ генетических
дефектов гемостаза F V Leiden 1691G-A,определение мутации гена
фолатзависимого
фермента
метилентетрагидрофолатредуктазы
MTHFR
C677T, а также мутации в гене Pt G20210А и полиморфизмов генов «4G /5G»
PAI-1, «I|D» TPA, фибриногена, FHag « 46 С/Т» - рецепторов тромбоцитов
выполнялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
12
Для статистической обработки данных использовались стандартные
методы с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки (m),
коэффициента достоверности (Р). Достоверность различий между данными
рассчитывалась с помощью t-теста Стьюдента для параметрических величин.
Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
Неправильное предлежание плаценты и тромбофилии
Обследовано 66 женщин, которые составили следующие группы:
1. предлежание плаценты при данной беременности n=15;
2. предлежание плаценты в анамнезе n=30;
3. предлежание плаценты и СПП в анамнезе n=21.
Достижения лабораторной диагностики молекулярной гемостазиологии
и внедрение науки в практическое акушерство позволили нам определить
важнейшую роль тромбофилии в развитии осложнений беременности.
Благоприятное течение беременности во многом зависит от адекватной
имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии
трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в
системе «мать-плацента-плод». В процессе подготовки к имплантации под
влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания
ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА-1), тканевого фактора (ТФ)
и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Эти
механизмы
регуляции
гемостаза,
фибринолиза,
экстрацеллюлярного
матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при
инвазии трофобласта. Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы
плазминогена тканевого и урокиназного типа (Т-РА и и РА) и протеазы,
которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в
процессе
имплантации.
В
условиях
эндогенного
гипофибринолиза,
циркуляции антифосфолипидных антител (со стороны матери и/или плода)
могут меняться качественные характеристики плодного яйца, эндометрия,
13
вызывая десинхронизацию процессов фибринолиза и фибринообразования,
распада экстрацеллюлярного матрикса и регуляции сосудистого тонуса.
Проведенное нами клиническое обследование включало в себя изучение
данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований. Всем
беременным для оценки внутриутробного развития плода проводилось УЗИ,
допплерометрическое исследование, КТГ-мониторинг, также при наличии
показаний проводилось обследование системы гемостаза, гормонального
профиля, гистеросальпингография, лечебно-диагностическая лапароскопия.
Наиболее частыми экстрагенитальными заболеваниями у пациенток с
предлежанием плаценты и синдромом потери плода, указанными в таблице 1,
были пороки сердца и артериальная гипертензия 6,7%, хронический
пиелонефрит 13,7% и варикозная болезнь 13,7%, в части нарушения
углеводного обмена включающего сахарный диабет 1,5%.
Таблица 1. Экстрагенитальные заболевания
предлежанием плаценты и синдромом потери плода
Заболевания
абс. (%)
Пороки сердца и
АГ
Варикозная
болезнь
Заболевание
почек и хр.
пиелонефрит
Сахарный диабет
Анемия
Миопия высокой
степени
Грипп и ОРВИ
Мигрень
у
пациенток
с
Предлежа
ние
плаценты
при
данной
беременно
сти n=15
1 (6,7%)
Предлежа
ние
плаценты
в анамнезе
n=30
Предлежа
ние
плаценты
и СПП в
анамнезе
n=21
Все
обследован
ные n=66,
кроме
контрольно
й группы
Контроль
ная группа
n=70
2 (6,7%)
1 (4,8%)
4 (6,7%)
2 (2,8%)
4 (26,7%)
3(10%)
2(9,6%)
9(13,7%)
2 (2,8%)
4 (26,7%)
3 (10%)
2 (9,6%)
9(13,7%)
5 (7,1%)
0
2 (13,3%)
0
1 (3,3%)
1 (3,3%)
1 (3,3%)
0
3 (14,2%)
1 (4,8%)
1 (1,5%)
6 (9,1 %)
2 (3,03%)
2 (2,8%)
5 (7,1%)
4 (5,7%)
1 (6,7%)
2 (13,3%)
1 (3,3%)
0
1 (4,8%)
1 (4,8%)
3 (4,6%)
3 (4,6%)
3 (4,3%)
2 (2,8%)
Вирусные заболевания во время беременности могут приводить к
анэмбрионии,
неразвивающейся
беременности,
самопроизвольным
14
выкидышам, антенатальной гибели плода. В настоящее время установлено,
что вирусы могут передаваться плоду несколькими путями, но наибольшее
значение имеет трансплацентарный путь передачи инфекции. Плацента
представляет
собой
физиологический
барьер,
препятствующий
проникновению вируса к плоду. Однако на ранних этапах беременности
быстро делящиеся клетки формирующегося трофобласта, имеющие высокий
уровень обменных процессов, являются прекрасной средой для репликации
вируса. Помимо вирусной инфекции в прерывании беременности играет
существенную роль бактериально-вирусная ассоциация, она является одним
из
факторов
морфологически
привычного
невынашивания
верифицированного,
беременности.
бессимптомно
Частота
протекающего
воспалительного процесса в эндометрии у пациенток с привычным
невынашиванием составляет 64% вне зависимости от клинической картины
прерывания беременности (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Актуальные
вопросы невынашивания беременности, 2009). Хориоамнионит обычно
является результатом восходящей инфекции, что более характерно для 2
триместра беременности. Учитывая все вышесказанное, нами проводилось
обследование инфекционного профиля, которое включало определение
титров антител (иммуноглобулинов G, М) к вирусу простого герпеса первых
и вторых типов, цитомегаловирусу, а также возбудителей микоплазменной,
уреаплазменной и хламидиной инфекции из цервикального канала методом
ПЦР. Проводилось также бактериологическое исследование отделяемого из
влагалища
и
цервикального
канала
для
диагностики
кандидозного
вульвовагинита. Пациентки 1 группы (предлежание плаценты при данной
беременности n=15) пролечены с 20 недели беременности, второй группы
(предлежание плаценты в анамнезе n=30) и третьей группы (предлежание
плаценты и СПП в анамнезе) - до наступления запланированной
беременности.
Исследования инфекционного профиля включали: микроскопию мазка
из цервикального канала на микрофлору, а также ПЦР-диагностику (на
15
уреаплазму, кандидозный кольпит, гарденерелез, микоплазму, хламидию,
токсоплазму, краснуху, цитомегаловирус, герпес).
По результатам обследования, указанным в таблице 2, наиболее часто
встречается уреаплазмоз, цитомегаловирус, микоплазма, герпес (I и II типа),
а также кандидоз, гарденерелез.
Таблица 2. Инфекционный профиль у пациенток с предлежанием
плаценты и синдромом потери плода
Возбудитель
Предлежа Предлежа Предлежа Все
Контроль
абс. (%)
ние
ние
ние
обследован ная группа
плаценты плаценты плаценты ные n=66,
n=70
при
в
и СПП в кроме
данной
анамнезе анамнезе контрольно
беременн n=30
n=21
й группы
ости n=15
Candida
4 (27%)
3 (10%)
3 (14%)
10 (15%)
4 (5,7%)
albcans
Herpes simples 4 (27%)
3 (10%)
2 (10%)
9 (14%)
2 (2,8%)
1
Herpes
5 (33%)
4 (13%)
2 (10%)
11 (16%)
2 (2,8%)
simples2
Cutomegalovir 3 (20%)
7 (23%)
3 (14%)
13 (19%)
2 (2,8%)
us
Gardnerela
1 (7%)
5 (16%)
4 (20%)
10 (15%)
3 (4,3%)
vaginalis
Trehomanada 1 (7%)
0
0
1 (1,5%)
0
vaginalis
Mucoplasma
3 (20%)
4 (13%)
5 (24%)
12 (18%)
2 (2,8%)
Chlamidiya
1 (7%)
1 (3%)
2 (10%)
4 (6%)
0
trachomatis
Ureaplasma
3 (20%)
7 (23%)
5 (24%)
15 (23%)
2 (2,8%)
У всех обследованных пациенток, указанных в таблице 3, был
отягощен семейный акушерско-гинекологический анамнез: миома матки
10%, аденомиоз 10%, Эктопия шейки матки 18%, СПКЯ 21%, бесплодие
29%, рубец на матке 6%, аборты 14%. В динамике наблюдения выявлено, что
эктопия цилиндрического эпителия обследованных групп выявлена у 12
пациенток (18%).
16
Таблица 3. Отягощенный гинекологический анамнез у пациенток с
предлежанием плаценты и синдромом потери плода
Заболевания Предлежа Предлежа Предлежа Все
Контроль
абс. (%)
ние
ние
ние
обследован ная группа
плаценты плаценты плаценты ные n=66,
n=70
при
в
и СПП в
кроме
данной
анамнезе анамнезе контрольно
беременн n=30
n=21
й группы
ости n=15
Миома
3 (20%)
4 (13%)
0
7 (10%)
2 (2,8%)
матки
Аденомиоз
2 (13%)
3 (10%)
2 (10%)
7 (10%)
2 (2,8%)
Эктопия
3 (20%)
5 (16%)
4 (20%)
12 (18%)
4 (5,7%)
шейки матки
СПКЯ
4 (27%)
7 (23%
3 (14%)
14 (21%)
2 (2,8%)
Бесплодие
4 (27%)
10 (33)
5 (24%)
19 (29%)
2 (2,8%)
Рубец на
1 (7%)
1 (3%)
2 (10%)
4 (6%)
0
матке
Аборты
5 (33%)
2 (6%)
2 (10%)
9 (14%)
3 (4,3%)
Полученные нами данные из таблицы 4 спектр тромбофилии у
пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода показали,
что генетическая тромбофилия
присутствует у 48 пациенток (72,7%),
мультигенная тромбофилия выявлена у 23 пациенток (34,8%), сочетанная
тромбофилия
выявлена
у
21
пациенток,
что
составляет
31,8%.
Полиморфизмы, влияющие на метаболизм фолатов, осложненные течения
беременности, дефекты нервной трубки у плода, полиморфизмы «1958G/A»
метилентетрагидрофолат дегидрогеназы выявлены всего у 1 пациентки, что
составляет 1,5%. Полиморфизмы «1298 А/С» метилентетрагидрофолат
редуктазы выявлены у 4 пациенток – гомозиготная форма, что составляет
6%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки – 3%. Полиморфизмы
«2756» метионин синтазы выявлены у 1 пациентки, – гомозиготная форма,
что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 5 пациенток – 7,6%.
Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, – гомозиготная
форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3 пациентки –
4,5%. Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена
1 типа РА1-1 выявлены у 5 пациенток – гомозиготная форма, что составляет
17
7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки – 6%. Полиморфизм
«1/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3 пациенток – гомозиготная
форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма составляет 2 пациентки –
3%. АФС выявлен у 16 пациенток, что составляет 24,2%. Мутация FV Leiden
выявлена у 5 пациенток, что составляет 7,5%.
Таблица 4. Спектр тромбофилии у пациенток с аномальным
расположением плаценты и синдромом потери плода
Спектр
тромбофилии
абс. (%)
Предлежание
плаценты при
данной
беременности n=15
Предлежание Предлежание Все
плаценты в
плаценты и
обследованные
анамнезе n=30 СПП в
n=66
анамнезе n=21
Генетическая
тромбофилия
Мультигенная
тромбофилия
Сочетанная
тромбофилия
АФС
FV Leiden
13 (86,7%)
20 (66,7%)
15 (71,4%)
48 (72,7%)
13 (86,7%)
6 (20%)
4 (19%)
23 (34,8%)
10 (66,7%)
8 (26,7%)
3 (14,2%)
21 (31,8%)
2 (13,3%)
2 (13,3%)
+/+
+/+/+2 (13,3%)
+/-3 (20%)
+/+ (-)
+/- (-)1 (6,6%)
+/+ (-) 1 (6,6%)
+/- (-)
10 (33,3%)
1 (3%)
+/+
+/+/+3 (10%)
+/-5 (16,7%)
+/+ (-)
+/- (-)
+/+2 (6,7%)
+/-1 (3%)
4 (19%)
2 (9,5%)
16 (24,2%)
5 (7,5%)
+/+ 1 (4,7%)
+/-4 (19%)
+/+ (-)
+/- (-)
+/+ 1 (4,7%)
+/-1 (4,7%)
6 (9%)
12 (18,1%)
2756 метионин
синтазы (МТS)
+/+(-)
+/-(-)
+/+(-)
+/-4 (13,3%)
+/+1 (4,7%)
+/-1 (4,7%)
1 (1,5%)
5 (7,6%)
46 A/G редуктазы
метионинсинтетаз
ы (MTRR)
675 4 G/5G РА1-1
+/+ (-)
+/- (-)
+/+ (-) 1(3%)
+/- (-)
+/+ (-)
+/- (-)1 (4,7%)
1 (1,5%)
1 (1,5%)
+/+ (-) 2 (13,3%)
+/- (-)
+/+ (-)
+/- 1 (6,6%)
+/+ 3 (10%)
+/- 2 (6,7%)
+/+ 2 (6,7%)
+/- 1 (3%)
+/+ (-)
+/- (-) 2 (9,5%)
+/+ 1 (4,7%)
+/- (-)
5 (7,6%)
4 (6%)
3 (4,5%)
2 (3%)
+/+ (-)
+/- (-)
+/+ 1 (6,6%)
+/+ (-)
+/+ 1 (3%)
+/- (-)
+/+ (-)
+/- 2 (6,7%)
+/+ (-)
+/- 1 (4,7%)
+/+ (-)
+/- 1 (4,7%)
1 (1,5%)
1 (1,5%)
1 (1,5%)
3 (4,5%)
MTHFR C 677T
MTHFD 1958 G/A
MTHFR 1298 A/C
L/D тканевого
активатора
плазминогена
ТРА
Фибриноген
F Hag 46 C/T
1 (1,5%)
4 (6%)
2 (3%)
Примечание: Нет мутации -/-; гетерозиготная форма мутации +/-; гомозиготная форма +/+.
18
Учитывая высокую частоту тромбофилии у пациенток с аномальным
расположение плаценты по клиническим группам (рисунок 1), предлежание
плаценты при данной беременности n=15 выявлен высокий процент
генетической тромбофилии - 86,7%; предлежание плаценты в анамнезе n=30
генетическая тромбофилия составила - 66,7%; предлежание плаценты и СПП
в анамнезе n=21
генетическая
тромбофилия составила- 71,4%.Это
позволило нам выдвенуть суждение о ранней профилактике осложнений во
время беременности, коррекции дозы НМГ в зависимости от срока
беременности, и данных системы гемостаза, а также в послеродовом периоде.
Рисунок 1. Частота и спектр генетической и приобретенной тромбофилии
Данные, указанные в таблице 5, позволили нам предположить наличие
причинно-следственных
прикрепления
беременности,
связей
плаценты,
СПП,
между
тромбофилией
прогнозировать
предлежание
и
аномалиями
отягощенное
плаценты,
течение
возникновение
тромбогеморрагических осложнений у таких пациенток и дали возможность
предупредить и минимизировать в дальнейшем эти осложнения.
19
Таблица 5. Спектр тромбофилии у пациенток с СПП в анамнезе
Мутации
(полиморфизмы)
абс. (%)
Предлежание
плаценты при
данной
беременности
n=15
MTHERC 677T
+/+ 1(6,7%)
+/-2(13,3%)
FV Leiden
+/+2(13,3%)
+/-(-)
PtG20210A
+/+(-);+/1(6,7%)
Полиморфизмы
+/+1(6,7%)
6754 G/5 G в гене +/-(-)
ингибитора
активатора
плазминогена 1
типа РА1-1
Предлежа
ние
плаценты в
анамнезе
n=30
+/+2(6,7%)
+/-4(13,3%)
+/+(-)
+/-1(3,3%)
+/+(-);+/-(-)
Предлежание
плаценты и
СПП в
анамнезе
n=21
+/+1 (4,8%)
+/-3(14,2%)
+/+(-)
+/-2(9,5%)
+/+(-);+/-(-)
Все
обследован
ные n=66
+/+2(6,7%)
+/-1(3,3%)
+/+(-)
+/-1(4,8%)
5(7,6%)
13(14,6%)
5(7,6%)
1(1,5%)
Примечание: Нет мутации -/-; гетерозиготная форма мутации +/-; гомозиготная форма +/+.
Из рисунка 2, мы считаем целесообразным пациенток с предлежанием
плаценты в анамнезе, равно как при данной беременности, обследовать с
целью выявления генетического гипофибринолиза и циркуляции АФА. Это
позволит предотвратить как дефекты имплантации и плацентации, так и
частоту акушерских кровотечений, а соответственно – снизить материнскую
смертность и улучшить перинатальные исходы.
Рисунок 2. Структура тромбофилии у пациенток с аномальным
расположением плаценты
20
У
всех
обследованных
пациенток
с
предлежанием
плаценты
выявляются генетические и приобретенные тромбофилии, оказывающие
влияние на течение и исход беременности. В связи с этим мы предлагаем
проводить скрининг на наличие генетической тромбофилии у пациенток с
аномальным расположением плаценты.
Выводы
1. Пациенткам как с синдромом потери плода и предлежанием
плаценты в анамнезе, так и с предлежанием плаценты при данной
беременности необходимо обследование на приобретенную и генетическую
тромбофилию.
2.
Пациентки
преэмбрионическими
с
потерями,
предлежанием
СПКЯ
плаценты,
являются
группой
ранними
риска
по
невынашиванию беременности и формированию предлежания плаценты, а
также по формированию тромбогеморрагических осложнений в родах.
3. У пациенток с предлежанием плаценты и синдромом потери плода в
72,7% случаев выявлена генетическая тромбофилия. При этом мутации FV
Leiden - 7,5%.
Полиморфизмы 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена
1 типа РА1-1 выявлены у 5 пациенток – гомозиготная форма, что составляет
7,6%; гетерозиготная форма составляет 4 пациентки – 6%.
Полиморфизм «1/D» в гене активатора плазминогена выявлен у 3
пациенток – гомозиготная форма, что составляет 4,5%; гетерозиготная форма
составляет 2 пациентки – 3%.
Полиморфизмы F Hag «46 С/Т» выявлены у 1 пациентки, –
гомозиготная форма, что составляет 1,5%; гетерозиготная форма составляет 3
пациентки – 4,5%.
У 24,2% пациенток определяется АФС-синдром.
4.
Применение
низкомолекулярного
гепарина,
антиоксидантов,
витаминов группы В, натурального прогестерона начинается с фертильного
21
цикла и в течение всей беременности, что позволяет предотвратить
повторные потери плода у женщин с сочетанными формами тромбофилии,
предлежанием плаценты и СПП в анамнезе.
5. Индивидуализация ведения пациенток с предлежанием плаценты и
тромбофилией, с динамическим контролем маркерами тромбофилии,
циркуляции АФС-антител позволила снизить риск отягощенного течения
беременности.
6. У пациенток с предлежанием плаценты в анамнезе и тромбофилией
последующая
беременность
должна
планироваться
с
учетом
патогенетических механизмов скрытых генетических дефектов гемостаза.
Практические рекомендации
1. Всем пациенткам с предлежанием плаценты в анамнезе и при данной
беременности необходимо исследование на наличие исходных дефектов
системы гемостаза, в первую очередь выявление циркуляции АФС,
антигенов и антител к кофакторам фосфолипидов, полиморфизма 6754 G/5G ,
РАI -1, 1/D, тканевого активатора плазминогена 1, F Hag 46 C/T.
2. Генетически обусловленный гипофибринолиз, а также его сочетание
с АФС-синдромом и другими формами тромбофилии у пациенток с ранними
преэмбрионическими потерями, СПКЯ является показанием для назначения
НМГ
(низкомолекулярных
гепаринов:
фраксипарин,
клексан),
антиоксидантной и витаминотерапии в предгравидарном периоде.
3. У пациенток с тромбофилией и placenta pravia
в анамнезе
необходимо проводить профилактическую терапию в фертильном цикле и во
время беременности, обязательно при динамическом контроле за уровнем
маркеров ДВС-синдрома, общеоценочных гемостазиологических тестов. К
ним относятся:
1) АЧТВ, ПИ, тромбоэластограмма, функциональная активность
тромбоцитов, факторов свертывания крови;
2) время акклюзии сосуда;
22
3) маркеры ДВС-синдрома (РКМФ, Д-димер).
4. При обнаружении резко повышенных маркеров ДВС-синдрома у
пациенток
с
предлежанием
плаценты
показано
обследование
на
генетическую тромбофилию.
5.
При
выявлении
невыраженных
признаков
активации
внутрисосудистого свертывания крови (Д-димера, гипер- или гипоагрегации
тромбоцитов)
показано
исследование
на
циркуляцию
АФ-антител,
кофакторов к фосфолипидам, уровень гомоцистеинемии.
6. Ведение пациенток с предлежанием плаценты и тромбофилией
должно быть индивидуально с учетом выявленных дефектов гемостаза: при
динамическом контроле за реальными маркерами тромбофилии (Д-димер,
кофактор к фосфолипидам) патогенетическая терапия включает в себя
низкомолекулярный
гепарин,
лечебную
дозу
фолиевой
кислоты,
антиагрегантную, антиоксидантную и иммуноглобулинотерапию.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1) Баймурадова С.М., Бадалова О.А. Генетическая и приобретенная формы
тромбофилии
в генезе предлежания
плаценты. // Материалы
IX
Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007. – с.18-19.
2) Бадалова О.А. Клиническое значение определения молекулярных маркеров
тромбофилии и эндотелиопатии у пациенток с метаболическим синдромом
и отягощенным акушерским анамнезом. // Материалы IX Всероссийского
научного форума «Мать и дитя». – Москва, 2007. – с.329-330.
3) Бадалова О.А. Особенности ведения беременности у пациенток с
предлежанием плаценты и тромбофилией. // «Врач» 2011-№8-с.78-80.
4) Бадалова О. А Антифосфолипидный синдром и аномалии прикрепления
плаценты. // «Врач» 2011-№11-с.65-67.
5) Бадалова О.А. Клинико-диагностическая значимость полиморфизма генов,
предрасполагающих к развитию воспаления и тромбофилии. // «Врач»
2012- №1-с.83-84.
23