Нитраты 1. Нитроглицерин и его депо-препараты: • Нитроглицерин.• Нитро-Мак.• Тринитролонг. • Нит-Рет.• Нитронг.• Сустак.• Нитродерм.• Сустонит. 2. Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак). 3. Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак) Механизм действия нитратов. В эндотелии сосудов образуется высокоактивное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ). По химической структуре ЭРФ аналогичен оксиду азота (N0). Считается, что эндотелиальная дисфункция, сопровождающая патологию коронарных и других сосудов, может быть обусловлена недостаточным синтезом ЭРФ. Нитраты в процессе метаболизма высвобождают N0, который активирует гуанилатциклазу и повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках сосудов. Циклический гуанозинмонофосфат способствует дефосфорилированию легких цепей миозина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению сосудов. Несмотря на то, что нитраты расширяют коронарные сосуды и перераспределяют кровоток в пользу субэндокардиальных слоев миокарда, основным в механизме их антиангинального действия является снижение работы сердца и, соответственно, кислородного запроса миокарда за счет уменьшения пред- и постнагрузки. Кроме того, редуцируются явления эндотелиальной дисфункции, тормозится агрегация тромбоцитов. Нитроглицерин (изосорбида тринитрат) Показания к назначению нитроглицерина • Приступ стенокардии (сублингвально). • Нестабильная стенокардия (сублингвально, внутривенно). • Острый период инфаркта миокарда (как правило, внутривенно). • Спазм коронарных артерий при коронароангиографии (внутривенно). Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1-3 мин, продолжается 20-30 мин. Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после вскрытия конвалюты при правильном хранении около 1-2 мес, после чего конвалюта должна быть заменена на новую. Более удобны в этом плане аэрозольные формы нитроглицерина, лекарственное вещество в которых не имеет контакта с воздухом. Критерии достаточности дозы препаратов нитроглицерина при пероральном (сублингвальном) приеме • Снижение артериального давления (АД) на 10-15 мм рт. ст. • Увеличение ЧСС на 10-15 уд./мин • Прирост времени нагрузки на парной велоэргометрии 2 мин и более (один тест до приема, один на максимуме действия препарата). Для профилактики приступов стенокардии и продления антиангинального действия нитроглицерина ранее использовали препараты депо-нитроглицерина: Сустак мите (2,6 мг), Сустак форте (6,4 мг), Нитронг мите (2,8 мг), Нитронг форте (6,5 мг), НитроМакретард (2,5 мг, 5 мг), Нит-Рет (2,5 мг). Доза препаратов депо-нитроглицерина устанавливается индивидуально в зависимости от чувствительности больного к нитратам и тяжести заболевания. Разовая доза обычно составляет 1- 2 таблетки (2,6-6,4 мг), максимальная разовая доза не более 13 мг, суточная - 39 мг. Таблетки ретард назначают 2 раза в сутки, остальные - 4-6 раз в сутки. В настоящее время депопрепараты нитроглицерина ввиду их малой эффективности могут быть рекомендованы только больным с очень высокой чувствительностью к нитропрепаратам. Трансдермальные формы нитроглицерина (накожный пластырь, наклеивающийся 2-3 раза в сутки; нитродиск, применяемый 1 раз в сутки; 2% нитроглицериновая мазь, наносимая на кожу каждые 3-6 ч) в настоящее время практически не применяются, что обусловлено очень быстрым развитием резистентности к ним. Изосорбида динитрат Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3-5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20-30 мин и 2-3 часа, поэтому нитросорбид может использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии. Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомакретард) назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикет- ретард - препараты более длительного действия - могут назначаться 1-2 раза в сутки. Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4-5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса. Побочные эффекты нитратов 1. Ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Следует подчеркнуть, что расширение вен и артерий, приводящее к понижению АД, лежит в основе терапевтического действия нитратов при ИБС, но если снижение АД превышает «терапевтические границы» более, чем на 10 мм рт. ст., может возникнуть коллаптоидная реакция. 2. Головные боли за счет расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления 3. Толерантность (привыкание) к нитратам, развивающаяся при длительном, регулярном, частом применении препаратов (особенно в высоких дозах) или несоблюдении безнитратного периода. Механизмы развития толерантности: • Уменьшение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ. • Снижение содержания SH-групп, обеспечивающих превращение нитратов в оксид азота и нитрозотиолы. • Активация симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). • Увеличение продукции гипероксидов. • Уменьшение биотрансформации нитратов. Мероприятия по профилактике толерантности к нитратам • Увеличение дозы препарата. Однако в большинстве случаев этот метод дает временный эффект, так как к большей дозе также развивается привыкание. • Прерывистый способ назначения нитратов. Он основан на восстановлении чувствительности организма к препаратам в «безнитратный» период, продолжительность которого в течение суток должна составлять не менее 8-12 ч. В это время можно использовать антиангинальные препараты других групп. • Сочетание нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) каптоприлом, периндоприлом, зофеноприлом - для восстановления содержания SHгрупп в эндотелии и снижения активности РААС • Сочетание нитратов с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, или антиоксидантными витаминами. 4. Для нитратов характерен феномен «отдачи» (синдром отмены), когда при внезапном прекращении приема препаратов после длительной терапии отмечается значительное ухудшение течения заболевания (учащаются приступы стенокардии, усиливается болевой синдром). Профилактика феномена отдачи осуществляется постепенным снижением дозы, частоты приема препаратов. Противопоказания к применению нитропрепаратов: • АД ниже 100/60 мм рт. ст. • Кардиогенный шок. • Внутричерепные кровоизлияния. • Гиповолемия. • Токсический отек легких. • Констриктивный перикардит. • Повышенная чувствительность к нитропрепаратам. Сиднонимины Единственным используемым препаратом этой группы является молсидомин (Сиднофарм, Корватон). Механизм его действия на клеточном и системном уровнях близок к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы. Поэтому к нему практически не развивается толерантность. Начало действия молсидомина при пероральном приеме 20 мин, длительность до 6 ч. При сублингвальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч. Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества. Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами. Побочные эффекты молсидомина сходны с таковыми нитратов, но они менее выражены и в целом препарат лучше переносится. β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы 1. β-адреноблокаторы 1.1. Неселективные (β1, β2) без внутренней симпатомиметической активности • Пропранолол (Анаприлин). 1.2. Селективные (β1) без внутренней симпатомиметической активности • Бисопролол (Конкор). • Метопролола тартрат (Эгилок). • Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК). • Атенолол (Тенормин). • Бетаксолол (Локрен). 1.3. Селективные (β1) с вазодилатирующим действием • Небиволол (Небилет). 2. Смешанные адреноблокаторы (β, α1) • Лабеталол (Трандат). • Карведилол (Дилатренд). β-адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность внезапной смерти у больных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда. В основе фармакологической классификации БАБ лежит несколько специфических характеристик, таких как кардиоселективность - способность препаратов в терапевтических дозах избирательно блокировать β1-адренорецепторы сердца. Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β2-адрено- рецепторов (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, повышение сократительной активности миометрия). К сожалению, кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких относительна. Большое клиническое значение имеют такие свойства β-адреноблокаторов, как липо- и гидрофильность. На основании этого показателя БАБ разделяют на три группы: липофильные, гидрофильные и амфофильные (табл. 1.4). Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и достаточно полно (до 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов. Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления. Риск кумуляции липофильных β-адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой). Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени метаболизируются в печени и экскре- тируются почками либо в неизменном виде (4070%), либо в виде метаболитов. Вследствие этого при их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать. Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные, поэтому принято считать, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС. Амфофильные β-адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол), растворяющиеся как в липидах, так и в воде, имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм (40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде). По-видимому, лишь липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности. Эти препараты при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%. Особую группу представляют собой β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (небиволол). Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов заключается в блокаде β1-адренорецепторов сердца, приводящей к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, а соответственно, работы сердца и кислородного запроса миокарда. Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных субэндокардиальных слоев миокарда. Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин. Показания к применению β-адреноблокаторов при ИБС 1. Лечение стабильной стенокардии, начиная со II функционального класса. 2. Нестабильная стенокардия. 3. Инфаркт миокарда (острый период). 4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда). 5. Желудочковые аритмии у больных ИБС. Предпочтительнее назначать β-адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β-адреноблокаторов определяется не столько силой воздействия на β1-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения. Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β-адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ. Терапию β-блокаторами начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 сут до необходимого эффекта. Критерием достаточности дозы принято считать снижение ЧСС до 55-60 уд./мин в покое. Побочные эффекты β-адреноблокаторов 1. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов сердца (кардиальные ПЭ): • брадикардия; • атриовентрикулярная блокада; • снижение силы сердечных сокращений - кардиодепрессия; • гипотензия. В меньшей степени кардиальные побочные эффекты вызывают препараты с ВСМА. 2. Связанные с блокадой β2- адренорецепторов гладкой мускулатуры (внекардиальные): • бронхоспазм; • спазм периферических сосудов; • повышение сократительной активности миометрия. В меньшей степени внекардиальные ПЭ вызывают селективные β1- адреноблокаторы и препараты с ВСМА. β-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию. Кроме того, они маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость. БАБ оказывают проатерогенное действие, повышая уровень триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают. Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β1-адреноблокаторы и βадреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени. Липофильные β-адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия). БАБ вызывают феномен «отдачи» (синдром отмены), который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β- адренорецепторов (иррегуляция). Клинические проявления синдрома отмены включают: развитие тахикардии или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, инфаркта миокарда, сердцебиение дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β-адреноблокаторов и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения препараты следует отменять в течение 2 недель, постепенно снижая дозу. Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - это препараты, блокирующие потенциалзависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в клетку. Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов. Функцией кальциевых каналов L-типа в сердце является автоматизм клеток синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение мышечных волокон кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Для лечения заболеваний сердечнососудистой системы используются в основном блокаторы кальциевых каналов L-типа. Селективными блокаторами кальциевых каналов L-типа являются верапамил, дилтиазем, нифедипин и др. Они решают 2 задачи: снижают потребность миокарда в кислороде и повышают доставку кислорода к миокарду. Блокаторы кальциевых каналов различаются по тропности действия на миокард и сосуды. Производные фенилалкиламинов действуют, в первую очередь, на типичные и атипичные кардиомиоциты (верапамил), производные дигидропиридинов (нифедипин, амлодипин) - на сосуды. Производные бензотиазепинов (дилтиазем) оказывают примерно одинаковое действие на гладкие мышцы сосудов и сердце. Механизм антиангинального действия фенилалкиламинов связан с уменьшением поступления кальция в типичные кардиомиоциты, клетки синусового узла и проводящей системы сердца. Следовательно, снижаются сила и частота сердечных сокращений, работа сердца и кислородный запрос миокарда. Антиангинальный эффект производных дигидропиридина преимущественно обусловлен снижением поступления кальция в гладкомышечные клетки как коронарных, так и периферических сосудов, что приводит к их расширению. Результатом этого является улучшение коронарного кровотока, снижение пред- и постнагрузки. Основные компоненты антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов • Непрямое уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред- и постнагрузки.• Прямое снижение потребления кислорода миокардом вследствие отрицательного ино- и хронотропного эффектов. • Улучшение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных сосудов. • Наличие антиагрегантного эффекта. • Непрямое антиатерогенное действие. Показания к применению блокаторов кальциевых каналов 1. Стабильная стенокардия, начиная со II функционального класса. 2. Вариантная стенокардия (Принцметала). В настоящее время короткодействующий нифедипин не используется для систематического лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, так как при длительном применении препарата увеличивается смертность больных с данными заболеваниями вследствие феномена «обкрадывания» зоны ишемии в миокарде. Его можно применять для купирования приступа стенокардии Принцметала. На ретардные формы это ограничение не распространяется. Побочные эффекты антагонистов кальция • Наиболее характерные для производных фенилалкиламина (недигидропиридиновых): - брадикардия; - атриовентрикулярная блокада; - снижение силы сердечных сокращений; • Наиболее характерные для производных дигидропиридина: - компенсаторная тахикардия; - отеки несердечного происхождения; - покраснение лица, головная боль; - запоры - феномен «обкрадывания» зоны ишемии (нифедипин) . Селективные If-ингибиторы • Ивабрадин (Кораксан). В последние годы интенсивно проводится изучение селективных If- ингибиторов (специфических блокаторов входящего ионного тока по смешанным Na+/K+ каналам, активируемым в момент гиперполяризации). В результате блокады If-каналов в синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый). Одним из препаратов - блокаторов If-каналов - является ивабрадин (Кораксан), назначаемый по 5-10 мг 2 раза в сутки. При применении обычной рекомендованной дозы (7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом. Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от βадреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АВ-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АВ-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла. Побочные эффекты преимущественно обусловлены влиянием препарата на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, что является причиной зрительных симптомов различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения. 1.2. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Антиагреганты 1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): • Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). 2. Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов (тиенопиридины): • Тиклопидин (Тиклид). • Клопидогрел (Плавике). 3. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина: • Дипиридамол (Курантил). Одной из причин развития ИБС является изменение функции тромбоцитов (Тц), активация синтеза тромбоксана А2 и снижение образования простациклина. Каскадная активация тромбоцитов представлена на схеме 1.3. Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является повышение экспрессии гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa-R) на поверхности тромбоцита, что приводит к образованию межтромбоцитарных связей, усилению агрегации тромбоцитов и, как следствие, формированию тромба Следовательно, активная, целенаправленная и длительная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом. Общие показания к назначению антиагрегантов • Стабильная стенокардия II-IV функционального класса. • Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. • Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий. • Постинфарктный кардиосклероз. • Профилактика тромбозов при интракоронарных вмешательствах.\ Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) является неселективным необратимым ингибитором ЦОГ, что приводит к нарушению синтеза циклических эндоперекисей и их метаболитов (тромбоксана и проста - циклина). Тромбоксан (Тх-А2), являющийся одним из самых мощных агрегационных факторов, синтезируется преимущественно в тромбоцитах, длительность жизни которых составляет 7-10 дней. При введении АЦСК происходит необратимая блокада ЦОГ, ресинтез которой невозможен, так как тромбоциты являются безъядерными клетками. В эндотелии сосудов под влиянием ЦОГ происходит преимущественный синтез простациклина (Pgl2), являющегося функциональным антагонистом Тх-А2. АЦСК блокирует этот процесс в эндотелиоцитах, но так как они являются ядерными клетками, в них быстро происходит ресинтез фермента и восстанавливается продукция простациклина. Антиагрегантный эффект при применении АЦСК достигается уже в малых дозах и сохраняется в течение нескольких дней.При стабильном течении ИБС АЦСК назначают по 75-125 мг внутрь 1 раз в сутки, при обострении заболевания - по 250-325 мг 1 раз в сутки. В этих же дозах препарат назначают при кардиохирургических вмешательствах. Следует учитывать, что у женщин АЦСК менее эффективна в отношении первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, чем у мужчин. Применение АЦСК ограничивается при: • язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие снижения продукции цитопротекторных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ); • бронхоспастических состояниях (вследствие активации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и возможного увеличения продукции лейкотриенов, в том числе входящих в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии); • повышенной кровоточивости; • неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) или ее кризовом течении (вследствие возрастания риска фатальных геморрагических осложнений). Кроме того, определенную осторожность следует соблюдать при назначении АЦСК с целью первичной профилактики ИМ и ишемического инсульта пациентам старше 70 лет (чаще случаи желудочно-кишечных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний) Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) преимущественно подавляют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, снижая количество функционирующих АДФ(Р2Y12)-рецепторов и блокируя связывание с ними АДФ. Вследствие этого ограничивается вход кальция в тромбоциты и понижается экспрессия GP IIb/IIIа-рецепторов. Антиагрегантный эффект тиклопидина примерно равен АЦСК и развивается на 5-е сутки, поэтому препарат не годится для использования в неотложных ситуациях. Максимальный эффект на АДФ-стимулированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8-11 день и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата. Тиклопидин назначают по 500 мг/сут в 1-2 приема, при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 750 мг. Он является препаратом выбора при непереносимости АЦСК. Побочные эффекты включают лейко- и нейтропению, диспепсические расстройства, аллергические реакции и гепатотоксичность. Клопидогрел, являющийся одним из метаболитов тиклопидина, при применении в дозе 75 мг/сут по активности и безопасности значительно превосходит тиклопидин и АЦСК, но имеет более высокую стоимость. Он может использоваться в комбинации с АЦСК при остром коронарном синдроме, включая инфаркт миокарда, и чрескожных вмешательствах на коронарных артериях, когда необходима комбинированная терапия двумя антиагрегантами. Доза клопидогрела в этом случае составляет 75 мг/сут (после нагрузочной в 300 мг/сут), а длительность комбинированной терапии достигает 12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может быть показана в течение длительного срока больным группы высокого риска и ишемическим инсультом. Блокаторы ФДЭ Дипиридамол является блокатором ФДЭ и аденозиндезаминазы. Ингибирование ФДЭ в тромбоцитах приводит к накоплению цАМФ и через активацию ряда промежуточных звеньев к снижению концентрации Са2+ в клетке. В результате уменьшается Са2+зависимый процесс агрегации тромбоцитов. Кроме того, блокада ФДЭ в сосудах (в том числе коронарных) приводит к повышению уровня цАМФ, и, соответственно, их расширению. Ингибирование аденозиндезаминазы дипиридамолом предотвращает разрушение аденозина, реализующего свои эффекты через аденозиновые рецепторы 1-го или 2-го типа. Активация A1-аденозиновых рецепторов в миокарде приводит к снижению уровня цАМФ (через ингибирование аденилатциклазы) и развитию кардиодепрессивного эффекта со снижением потребности миокарда в кислороде. Активация А2-аденозиновых рецепторов в гладкой мускулатуре сосудов способствует повышению активности аденилатциклазы, накоплению цАМФ и расширению сосудов (в том числе коронарных). Вместе с тем, дипиридамол может вызывать тахикардию и феномен «обкрадыванияя» зоны ишемии и повышает риск инфаркта миокарда. Средние суточные дозы дипиридамола составляют 75-600 мг (в 3- 4 приема). По антиагрегантной активности препарат значительно уступает АЦСК и тиенопиридинам. 1.3. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА Важнейшим аспектом комплексного медикаментозного лечения больных ИБС является применение гиполипидемических средств. Они назначаются в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета (с ограничением насыщенных жиров) и коррекция образа жизни (снижение веса, прекращение курения, повышение физической активности) не приводят в течение 1,5-2 месяцев к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препаратов этой группы при ИБС приводит к уменьшению общей и коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на сердце, инсультов. При этом следует ориентироваться на уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) (табл. 1.12). Классификация гиполипидемических средств • Статины. • Фибраты. • Никотиновая кислота. • Секвестранты желчных кислот. • Блокаторы абсорбции холестерина. Примечание: ТГ - триглицериды; ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности. Гиполипидемические средства необходимо применять длительно, поэтому эффективность и безопасность препаратов имеет огромное значение. В настоящее время из всех гиполипидемических средств этим требованиям в большей степени отвечают статины. Статины Природные: • Ловастатин (Мевакор). • Симвастатин (Зокор). Синтетические: I поколение: • Флувастатин (Лескол, Лескол форте). II поколение: • Аторвастатин (Липримар). III поколение: • Розувастатин (Крестор).. Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы) (схема 1.5). В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности тельному уменьшению в крови ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно происходит умеренное снижение липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, так как именно за это время, как правило, достигается наибольший эффект препарата. Максимальные дозы статинов назначают при тяжелых гиперлипопротеинемиях, главным образом при семейной гиперхолестеринемии. Использование статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС снижает сердечнососудистую смертность, достоверно понижает общую смертность, количество инсультов любой этиологии независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Синтетические статины на сегодняшний день дают наиболее мощный гиполипидемический эффект и имеют высокий профиль безопасности, что обусловлено особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики (высокая селективность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, большой период полувыведения, наличие феномена «первого прохождения»). Кроме того, флувастатин и розувастатин метаболизируются в печени преимущественно изоформой цитохрома Р450 CYP2C9, что ассоциируется с хорошей переносимостью препаратов и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Максимальный эффект отмечается уже на 7- 10-е сутки. Уровень триглицеридов понижается примерно на 25-45%, а ЛПВП возрастают на 5-10% (независимо от препарата и дозы, за исключением розувастатина). Кроме того, аторвастатин и розувастатин способны вызывать регресс явлений атеросклероза, уменьшая объем атеросклеротических бляшек. Все статины, в целом, хорошо переносятся. Побочные эффекты включают увеличение активности трансаминаз, поражения мышц (рабдомиолиз). При приеме статинов необходим контроль функциональных проб печени и активности креатинфосфокиназы. Если активность креатинфосфокиназы превышает норму в 2 раза, то препарат следует отменить. Фибраты I поколение: • Клофибрат (Мисклерон). II поколение: • Гемфиброзил (Гевилон). • Безафибрат (Безамидин). III поколение: • Фенофибрат (Липантил). • Ципрофибрат (Липанор). К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемические средства, понижающие в крови преимущественно уровень триглцеридов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами. Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор-активируемыхядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГКоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов. Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается. Наиболее изучены среди производных фиброевой кислоты гемфиброзил и фенофибрат. Так, гемфиброзил может быть успешно использован при лечении больных, перенесших аортокоронарное шунтирование. Среди препаратов III поколения ципрофибрат оказывает выраженное гиполипидемическое действие, однако для этого препарата пока нет окончательных результатов по твердым конечным точкам (снижение сердечно-сосудистой и общей смертности). Фенофибрат дает не только заметный гиполипидемический эффект, но и успешно комбинируется со многими статинами (каждый в полловирнной дозе), способствуя замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза. При лечении больных ИБС фибраты могут использоваться как препараты второго ряда, так как для них пока не получено убедительных данных по снижению сердечнососудистой и общей смертности. Основным показанием к их назначению служит гипертриглицеридемия, особенно в сочетании с пониженным уровнем ЛПВП при гиперхолестеринемии и без нее. Однако терапия фибратами (в частности, безафибратом) может служить альтернативой лечению статинами, например, у больных, страдающих ИБС с метаболическим синдромом. В этом случае использование безафибрата снижает частоту развития ИМ и кардиальной смерти примерно в той же степени, что и статины. Побочные эффекты, характерные для группы: тошнота, рвота, поражение мышц, головные боли, холелитиаз, нарушение функции печени, в редких случаях лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Осторожность необходима при комбинировании фибратов со статинами, вследствие возможного потенцирования их нежелательных эффектов. Никотиновая кислота • Никотиновая кислота (Ниацин, Эндурацин). Комбинированные препараты: • Кордаптив (Никотиновая кислота + Ларопипрант). • Адвикор (Никотиновая кислота + Ловастатин). Никотиновая кислота (ниацин) подавляет липолиз (за счет блокады тканевых липаз) и мобилизацию свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Вследствие этого в печени уменьшается образование ЛПОНП и снижается содержание в крови ХС ЛПОНП и ТГ. Вторично происходит уменьшение уровня ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно с этим замедляется разрушениеЛПВП (см. табл. 1.13). При приеме никотиновой кислоты (2-6 г/сут) уровни ТГ снижаются на 35-50%, причем максимальный эффект достигается через 4- 7 сут. В дозе 4,5-6 г/сут она может вызывать снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достижения максимального эффекта требуется 3-6 недель. В сочетании с секвестрантами желчных кислот может снижать уровень ЛПНП на 40-60%. Уровень ЛПВП повышается в среднем на 15-35%, однако при исходно нормальном показателе увеличение может быть и большим. Препарат назначают во время приема пищи, начиная со 100 мг 3 раза в день, постепенно в течение месяца увеличивая дозу до 3-4 г/сут в 3 приема. Большие дозы препарата, в которых он проявляет гиполипидемический эффект, и связанные с этим неприятные ощущения (тошнота, сыпи, безвредная кожная вазодилатация, чувство жара в период начала приема или повышения дозы) заставляют многих больных отказаться от лечения. Эти симптомы можно уменьшить, назначая 0,250,3 г ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Кроме того, препарат вызывает зуд, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Попыткой уменьшить побочные эффекты никотиновой кислоты стало добавление к ней ларопипранта, который устраняет кожную сосудистую вазодилатацию и приливы жара. Фиксированная комбинация пролонгированной формы ниацина и ларопипранта выпускается под торговым названием Кордаптив. Секвестранты желчных кислот I поколение: • Холестирамин (Вазозан). • Колестипол (Холестипол). Секвестранты (сорбенты) желчных кислот представляют собой анионообменные смолы, нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Механизм действия при ИБС Они обладают способностью связывать желчные кислоты в просвете кишечника, что уменьшает реабсорбцию последних и усиливает их выведение из организма. Для восполнения потери желчных кислот в печени активируется их синтез из холестерина. Следствием этого является компенсаторное повышение активности рецепторов гепатоцитов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. Одновременно наблюдается небольшое повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов либо не изменяется, либо несколько увеличивается с последующей нормализацией. Высокие дозы препаратов плохо переносятся больными. В комбинации со статинами или никотиновой кислотой снижение ЛПНП может достигать 40-60%. Уровень ЛПВП возрастает на 3-8%. Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к рекомендуемым диетическим мероприятиям. Крупными исследованиями доказано, что длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС. Секвестранты желчных кислот не всасываются в кишечнике, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Однако препараты этой группы неприятны на вкус, вызывают запоры, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. Желудочнокишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим их прием. Препараты II поколения отличаются несколько более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Улучшить переносимость секвестрантов желчных кислот можно путем постепенного повышения дозы СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ Средства метаболической терапии не оказывают доказанного действия на конечные твердые точки, но иногда могут давать определенный клинический эффект. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8) однако никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличиваются окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозятся накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление. В Европейском многоцентровом исследовании триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение триметазидина в сочетании с β-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствует некоторому повышению эффективности антиангинальной терапии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 месяцев. Мельдоний (милдронат), как и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина. Препарат малотоксичен и не вызывает существенных побочных эффектов. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γбутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Сердечная недостаточность является одним из самых распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. В основе данной патологии лежит нарушение сократительной функции миокарда в связи с дистрофическими, биохимическими изменениями его рабочих мышц. Таким образом, исходя из патогенеза сердечной недостаточности, основные направления терапии ХСН должны быть следующие. • Снижение избыточной активации симпатоадреналовой и ренинангиотензинальдостероновой систем (ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона). • Воздействие на почечное звено сердечной недостаточности (ограничение поступления Na+ и воды в организм, применение диуретиков). • Снижение периферического сосудистого тонуса (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, вазодилататоры). • Нормализация сердечного выброса (кардиотонические средства, ингибиторы АПФ, βадреноблокаторы). Выбор медикаментозной терапии основывается на стадии недостаточности кровообращения и функциональном классе сердечной недостаточности в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006). Основные цели лечения хронической сердечной недостаточности • Устранение симптомов ХСН • Замедление прогрессирования ХСН и защита органов-мишеней (сердце, мозг, почки, сосуды). • Повышение качества жизни. • Снижение количества и продолжительности госпитализаций и, соответственно, расходов на лечение. • Улучшение прогноза. Группы ЛВ для лечения ХСН 1. Ингибиторы АПФ. 2. β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы. 3. Диуретики. 4. Антагонисты альдостерона. 5. Сердечные гликозиды. 6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. 7. Негликозидные кардиотоники. ОСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ К группе основных лекарственных средств, используемых для лечения ХСН, относятся препараты, влияние которых на клиническую картину, качество жизни и прогноз доказаны и не вызывают сомнений. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента • Каптоприл (Капотен). • Эналаприл (Энап). • Периндоприл (Престариум). • Лизиноприл (Диротон). • Фозиноприл (Моноприл). • Спираприл (Квадроприл). • Квинаприл (Аккупро). • Рамиприл (Тритаце). Механизм действия при ХСН. В настоящее время иАПФ рассматриваются как основные препараты в терапии ХСН. Результатом снижения содержания ангиотензина II и накопления брадикинина является артерио- и венодилатация. Расширение артериол приводит к снижению общего периферического сопротивления сосудов и постнагрузки. Следствием расширения вен является снижение венозного возврата и преднагрузки. Увеличение в тканях сосудорасширяющих кининов (брадикинина), в частности, в почках, приводит к дилатации почечных сосудов и, следовательно, улучшению почечного кровотока. Вследствие этого увеличивается фильтрация, повышается выведение избыточного количества Na+ и воды, снижается ОЦК и, как следствие, уменьшается венозный возврат. Уменьшение содержания альдостерона также приводит к увеличению выведения Na+ и воды. Таким образом, при лечении иАПФ у больных с сердечной недостаточностью снижается давление в венах, правом предсердии, легочной артерии, легочных капиллярах, общее периферическое сопротивление. Вторично возрастает фракция выброса, ударный объем. Частота сердечных сокращений не меняется или урежается, снижается содержание катехоламинов. Кроме того, через 3-4 недели постоянного применения иАПФ в целевых дозах начинает происходить регрессия ремоделирования сосудов и миокарда, обусловленная уменьшением влияния ангиотензина II на специфические рецепторы в этих тканях. В результате развивается дополнительное снижение ОПСС и редуцируются явления гипертрофии миокарда. Ингибиторы АПФ показаны всем больным с ХСН при любой этиологии и стадии процесса. Препараты эффективны от начальных признаков заболевания (включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка) до самых поздних стадий декомпенсации. Они улучшают клиническую картину заболевания, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных с ХСН, т. е. позволяют достичь всех пяти целей лечения ХСН. Использование иАПФ снижает летальность больных, страдающих ХСН III ст. При назначении иАПФ больным с ХСН следует учитывать, что данное заболевание оказывает значимое влияние на фармакокинетику этих препаратов, что обусловлено снижением их абсорбции из ЖКТ и объема распределения, нарушением биотрансформации и выведения из организма. Терапию ингибиторами АПФ следует начинать с назначения малых доз в связи со снижением функции почек у многих больных с ХСН. После приема первой дозы в течение нескольких часов необходимо контролировать АД. Если снижение АД будет больше 20 мм рт. ст., дозу необходимо уменьшить или увеличить интервал между приемами препарата. Титрование дозы осуществляется не чаще одного раза в 2-3 дня (а при системной гипотензии не чаще одного раза в неделю) до достижения оптимальной (средней терапевтической) дозы. В случае гипотензии начальные дозы препаратов необходимо уменьшить в 2 раза. Критериями положительного терапевтического действия препаратов при ХСН являются: улучшение клинического состояния больных (уменьшение одышки, увеличение переносимости физической нагрузки и т. д.), стойкое снижение давления наполнения желудочков в покое и при физической нагрузке, уменьшение риска развития внезапной смерти, ИМ, острых сосудистых катастроф, увеличение продолжительности и качества жизни. При этом раз начатая терапия при адекватно подобранной дозе и отсутствии побочных эффектов должна продолжаться неопределенно долго. Эффективность использования иАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН, у женщин, а также ослабляться одновременным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (в меньшей степени малыми дозами аспирина). При снижении почечной фильтрации ниже 60 мл в мин доза иАПФ должна быть уменьшена в 2 раза, а при снижении ниже 30 мл в мин - на 3/4. Это же относится и к лечению пожилых больных с ХСН, у которых почечная функция, как правило, нарушена. Исключение могут составлять фозиноприл и спираприл, имеющие двойной путь выведения из организма. Противопоказания к назначению иАПФ • Непереносимость препарата (чаще в виде ангионевротического отека). • Стеноз аорты, почечных артерий. • Трансплантация почек. • Коллагенозы, особенно на фоне лечения иммунодепрессантами. • Беременность, лактация. β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы Селективные β1-адреноблокаторы • Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК). • Бисопролол (Конкор). • Небиволол (Небилет). Первая публикация о применении β-адреноблокаторов для лечения хронической сердечной недостаточности была сделана в 1975 г. Но в те годы считалось, что они противопоказаны больным с ХСН из-за отрицательного инотропного эффекта. Однако уже тогда отмечалось, что большую роль в развитии рефрактерности к лекарственной терапии ХСН играет использования β- избыточная активация симпатоадреналовой системы. Следовательно, имеются патогенетические обоснования адреноблокаторов при ХСН: - снижение избыточной симпатической стимуляции миокарда; - снижение активности РААС; - повышение секреции натрийуретических пептидов; - влияние на миокардиальную генную экспрессию; - уменьшение гипертрофии миокарда; - противоаритмический эффект. Таким образом, применение β-адреноблокаторов, оказывающих умеренное отрицательное инотропное действие, не противоречит концепции лечения ХСН. Более того, в настоящее время доказано, что при применении БАБ происходит направленное изменение экспрессии генов, кодирующих белки-регуляторы процессов сократимости и патологической гипертрофии левого желудочка (повышается уровень Са2+-зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума и α-цепи миозина, снижается уровень βцепи миозина). Кроме того, β-адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние и на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН (эндотелиновая, система цитокинов). У больных с ХСН β-адреноблокаторы оказывают двухфазное влияние на центральную гемодинамику: - в первые две недели применения препаратов у больных сердечный выброс может снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате снижения ЧСС), а клинические проявления ХСН могут даже несколько нарастать; - в последующем в результате уменьшения тахикардии и потребности миокарда в кислороде гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимость и сердечный выброс начинает увеличиваться. Использование βадреноблокаторов в лечении ХСН позволяет, наряду с улучшением прогноза для больных с ХСН, уменьшить степень ремоделирования сердца (обратное развитие гипертрофии левого желудочка), что позволяет замедлить прогрессирование декомпенсации. По способности снижать риск заболеваемости и смертности декомпенсированных больных β- адреноблокаторы даже превосходят иАПФ. При этом препараты данной группы оказывают одинаково выраженный эффект по снижению смертности как у мужчин, так и у женщин. В национальных рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности рекомендуется использовать селективные БАБ - бисопролол (Конкор), метопролола сукцинат и формы метопролола тартрата с замедленным высвобождением препарата. У больных старше 70 лет возможно применение небиволола, который хотя и не снижает смертность, но уменьшает заболеваемость пациентов и частоту повторных госпитализаций. Смешанные (а-β)-адреноблокаторы Доказана эффективность смешанного α-β-адреноблокатора карведилола, обладающего дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным эффектом. Более того, у больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка наблюдается бóльшая профилактическая эффективность карведилола в сравнении с метопрололом в отношении большинства основных сердечнососудистых событий, включая инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин. Предполагается, что вазопротективная эффективность карведилола обусловлена его специфическим фармакологическим профилем в целом и бóльшими антиишемическими возможностями в частности, в сравнении с селективной β1-адреноблокадой. Лечение β-адреноблокаторами при ХСН нужно проводить осторожно, начиная с 1/8 терапевтической дозы. Дальнейшее увеличение дозы осуществляется медленно (раз в 2 недели, а при сомнительной переносимости или чрезмерном снижении давления - раз в месяц) до достижения средней терапевтической дозы. В том случае, если пациент с ХСН уже получает β-адреноблокаторы, не рекомендованные для применения при данной патологии, необходимо постепенно перевести его на применение рекомендованных препаратов. В обычных клинических ситуациях β-адреноблокаторы должны применяться в дополнение к иАПФ и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. В тех случаях, когда имеется преобладание выраженной тахикардии при невысоком АД и сочетание β-адреноблокатора и иАПФ затруднено, можно начать терапию с бисопролола с последующим присоединением иАПФ. Конечная цель в любом случае максимально быстрый перевод больных с ХСН на комбинацию иАПФ + βадреноблокатор. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при ХСН • Бронхиальная астма и тяжелая патология бронхов. • Симптомная брадикардия менее 50 уд./мин. • Симптомная гипотензия менее 85 мм рт. ст. • Атриовентрикулярные блокады II и более степени. • Тяжелый облитерирующий эндартериит. Диуретики 1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики: 1.1. Тиазидные диуретики: • Дихлотиазид (Гипотиазид) 1.2. Тиазидоподобные диуретики: • Клопамид (Бринальдикс). • Оксодолин (Хлорталидон). • Индапамид 2. Петлевые диуретики: • Фуросемид (Лазикс). • Торасемид (Диувер). 3. Калийсберегающие диуретики: • Спиронолактон (Верошпирон). • Триамтерен (Дайтек). • Амилорид (Модамид). 4. Ингибиторы карбоангидразы: Ацетазоламид (Диакарб). Задержка жидкости в организме (преимущественно во внеклеточном пространстве) с формированием отечного синдрома является типичным проявлением ХСН. Для выделения этой жидкости из организма необходимо осуществление следующих мероприятий: 1.Перевод избыточной жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. Для этого применяют достаточно мощные диуретики, которые за счет снижения объема циркулирующей крови и гидростатического давления обеспечивают переход жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. Также эффективно применение на этом этапе иАПФ, БАР, возможно использование кардиотоников. Дополнительный эффект оказывает добавление к терапии средств, повышающих онкотическое давление плазмы крови (альбумин или препараты плазмы) и антагонистов альдостерона (спиронолактона) 2. Доставка избыточной жидкости к почкам и обеспечение ее фильтрации. Это может быть осуществлено с помощью кардиостимулирующих средств (в первую очередь дофамина в «почечной» дозе). При уровне АД более 100 мм рт. ст. эффективно применение теофиллина (эуфиллина). 3. Блокада реабсорбции натрия (и воды) из первичной мочи в почечных канальцах. Именно на этом этапе диуретики играют решающую роль. Они устраняют отечный синдром и улучшают клиническую симптоматику у больных с ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, однако не замедляют прогрессирования заболевания и не улучшают прогноза больных. При неправильном назначении (ударные дозы раз в 3- 7 дней) их влияние на качество жизни может быть даже негативным. Диуретики (в первую очередь петлевые и тиазидные) следует назначать всем больным с симптомами ХСН, у которых имеется предрасположенность к задержке жидкости. Однако препараты данной группы следует применять не в качестве монотерапии, а, как правило, в комбинации с иАПФ и/или антагонистами альдостерона. Для лечения сердечной недостаточности I и II ФК без застоя назначение диуретических препаратов нецелесообразно, так как на данном этапе нет видимых нарушений функции почек. Безусловным показанием к назначению диуретических препаратов является ХСН IIА стадии (II ФК с явлениями застоя). Как правило, лечение ХСН II ФК с явлениями застоя начинается с использования малых доз тиазидных диуретиков (ТД), чтобы избежать больших и чрезмерно быстрых потерь воды и электролитов, чреватых развитием толерантности к препаратам. По мере необходимости доза ТД может увеличиваться. В случае недостаточной эффективности ТД возможно их комбинированное применение с калийсберегающими диуретиками (КСД) 1-2 раза в неделю или через день в меньших дозах. В тех случаях, когда такая комбинация оказывается неэффективной, применяются петлевые диуретики (ПетД). Следует также отметить, что тиазидные диуретики эффективны только при почечной фильтрации не менее 30- 50 мл/мин, в то время как петлевые реализуют свой эффект даже при фильтрации 5 мл/мин. Терапия ХСН III ФК осуществляется ПетД (или ТД) совместно с КСД. ТД и КСД лучше назначать однократно утром, натощак. Суточную дозу ПетД можно назначить в 2 приема (утром и в обед) за 1 ч до приема пищи. ТД и КСД рекомендуется назначать за 2 ч до приема петлевых диуретиков. Суточная доза спиронолактона не должна превышать 250-300 мг, триамтерена - 200-250 мг. Иногда может возникнуть необходимость в одновременном назначении ПетД, ТД и КСД. Длительность диуретической терапии зависит от состояния больного и эффективности проводимого лечения. Возможно дополнительное назначение ингибитора карбоангидразы ацетазоламида (диакарба) для сохранения чувствительности к традиционным диуретикам. С этой целью препарат назначают по 0,25 г 3 раза в сутки курсами по 3-4 дня с двухнедельным перерывом. Доза применяемых мочегонных препаратов подбирается индивидуально. ХСН IV ФК предусматривает сочетанное применение ТД и ПетД (иногда требуется назначение сразу двух ПетД) с одновременным использованием антагонистов альдостерона и ацетазоламида (по вышеописанной схеме). Диуретическая терапия ХСН включает две фазы: быстрой дегидратации и поддерживающую. В фазу быстрой дегидратации превышение диуреза над принятой жидкостью должно составлять 1-2 л/сут при ежедневном снижении массы тела на 0,5-1 кг. В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным, а масса тела стабильной при регулярном назначении мочегонных средств. Побочные эффекты. Активная мочегонная терапия может осложняться обезвоживанием, гипокалиемией (проявляющейся мышечной слабостью, анорексией, депрессией сегмента ST, снижением амплитуды зубца Т на ЭКГ), гипонатриемией. В ряде случаев к диуретическому действию мочегонных препаратов может развиваться толерантность (рефрактерность), которая может быть ранней (так называем торможение эффекта) и поздней. Ранняя рефрактерность развивается в первые часы или дни после начала активного назначения диуретиков и зависит от гиперактивации нейрогормонов. Она тем сильнее, чем активнее происходит дегидратация. Преодолевается адекватным, но не чрезмерным диурезом, при обязательном одновременном назначении иАПФ и/или спиронолактона. Поздняя рефрактерность возникает спустя недели и месяцы постоянной диуретической терапии и обусловлена гипертрофией апикальных клеток почечных канальцев. Для борьбы с ней требуется периодическая (раз в 3-4 недели) смена активных диуретиков и их комбинация с иАПФ. Основные принципы лечения и профилактики рефрактерных отеков • Назначать диуретики можно только на фоне приема иАПФ и спиронолактона. • Ограничение потребления соли (но не жидкости). • Базисными препаратами являются петлевые диуретики, которые вводятся в больших дозах, иногда два раза в день (или даже постоянно внутривенно капельно), для обеспечения достаточного диуретического эффекта. После введения дозы диуретика, оказавшейся неэффективной, последующая доза должна быть в два раза выше и вводиться только внутривенно • Для повышения натрийуретического эффекта петлевых диуретиков одновременно возможно добавление тиазидных диуретиков, а для профилактики потери калия рекомендуется назначение калийсберегающих диуретиков. • Для улучшения почечного кровотока и увеличения фильтрации (при АДс >100 мм рт. ст.) целесообразно применение ингибитора фосфодиэстеразы эуфиллина (10 мл 2,4% раствора внутривенно капельно) с последующим введением фуросемида сразу после капельницы. Возможно также использование сердечных гликозидов. При более низком АД предпочтительнее назначение дофамина (2-5 мкг/мин). При выраженной гипотензии в крайнем случае (на период критической гипотензии) допускается дополнительное применение глюкокортикоидов. • Одновременное использование диуретиков и препаратов альбумина или плазмы крови (как при гипопротеинемии, так и при нормальном уровне белка) Антагонисты альдостерона• Спиронолактон (Верошпирон)..Выделение антагонистов альдостерона в отдельную группу является несколько условным, так как эти препараты обладают свойствами калийсберегающих диуретиков. Однако благодаря выраженному модулирующему действию на нейрогормональную регуляцию они заняли особое место в лечении ХСН. Так, спиронолактон в дозах 100-300 мг/сут однократно утром или в два приема (утро - обед), на период 1-3 недели успешноприменяется как калийсберегающий диуретик в комплексной диуретической терапии при декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками.Критерии эффективности спиронолактона при лечении упорного отечного синдрома• Увеличение диуреза в пределах 20-25%.• Уменьшение жажды, сухости во рту, исчезновение специфического «печеночного» запаха изо рта.• Стабильная концентрация калия и магния в плазме крови, несмотря на достижение положительного диуреза. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III-IV ФК) применение спиронолактона считается абсолютно необходимым. По достижении компенсации у больных с ХСН III-IV ФК дозу спиронолактона снижают и переходят на длительный прием невысоких доз препарата (25-50 мг) в качестве дополнительного (к иАПФ и БАБ) нейрогормонального модулятора, позволяющего улучшать течение и прогноз больных с ХСН.Основными побочными реакциями при назначении спиронолактона являются гиперкалиемия, повышение уровня креатинина, гинекомастия (до 10%). Поэтому при наличии повышенного уровня креатинина в сыворотке крови (более 130 мкмоль/л), почечной недостаточности в анамнезе, даже умеренной гиперкалиемии (более 5,2 мкмоль/л) сочетание антагонистов альдостерона с иАПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля Сердечные гликозиды Средней длительности действия: • Дигоксин. Длительного действия: • Дигитоксин Сердечные гликозиды (СГ) остаются в числе средств лечения ХСН, хотя и утратили свои лидирующие позиции. В настоящее время доказано, что СГ, не влияя на общую продолжительность жизни и прогноз заболевания, существенно улучшают качество жизни и симптомы у больных с ХСН (III-IV ФК), снижают потребность в госпитализациях из-за декомпенсаций заболевания. Высоко эффективны СГ у пациентов с ХСН II-IV ФК в сочетании с мерцательной аритмией. Основные виды действия сердечных гликозидов • Положительное инотропное действие (увеличение силы сердечных сокращений). • Положительное тонотропное действие (снижение размеров дилатированного сердца). • Отрицательное хронотропное действие (снижение частоты сердечных сокращений). • Отрицательное дромотропное действие (снижение проводимости в проводящей системе сердца). • Положительное батмотропное действие (повышение возбудимости волокон Пуркинье и кардиомиоцитов). Механизм положительного инотропного действия СГ связан с блокадой фермента Na+/К+-АТФ-азы. Сердечные гликозиды угнетают Na+/К+-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, что приводит к повышению концентрации Na+ в цитоплазме. Увеличение концентрации внутриклеточного Na+ приводит к снижению выхода Са2+ из кардиомиоцитов. Кроме того, повышение содержания Са2+ в цитоплазме является результатом активации выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума и входа через потенциалзависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ приводит к увеличению сопряжения актина и миозина и повышению силы сердечных сокращений. Сердечное сокращение становится более сильным и более коротким, что, однако, ограничивает использование СГ при митральном стенозе. Механизм отрицательного хроно- и дромотропного действия СГ связан, в основном, с активацией парасимпатической нервной системы. В результате увеличения силы сердечных сокращений кровь во время систолы с большей силой выбрасывается в аорту, что приводит к активации барорецепторов дуги аорты и рефлекторной активации центров блуждающего нерва. Следствием этого является снижение ЧСС и проводимости атипичных волокон сердца. Кроме того, не исключается и прямое ваготоническое действие СГ. Отрицательный хронотропный эффект сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и при недостаточности клапанов аорты (увеличение перегрузки сердца объемом). Механизм положительного батмотропного действия также связан с блокадой Na+/К+АТФ-азы. В результате в волокнах Пуркинье и кардиомиоцитах увеличивается содержание Na+ и Ca2+, что приводит к снижению трансмембранного потенциала и критического уровня деполяризации. Поэтому медленная диастолическая деполяризация быстрее достигает критического уровня и возникает внеочередное сокращение - экстрасистола. Этот эффект проявляется преимущественно в субтоксических дозах СГ или при гипокалиемии или гиперкальциемии. СГ усиливают и укорачивают систолу, удлиняют диастолу. Результатом положительного инотропного действия будет увеличение сердечного выброса, ударного и минутного объемов, уменьшение конечного диастолического давления. Снижается выраженность застойных явлений, за счет улучшения гемодинамики почек увеличивается диурез. При ХСН положительное влияние СГ обусловлено не только и не столько положительным инотропным действием, а прежде всего экстракардиальными эффектами (понижение активности САС и РААС, нормализация барорефлекторных механизмов регуляции сердечной деятельности). Чаще всего препаратом выбора при ХСН является дигоксин. Согласно современным представлениям, дигоксин должен применяться в малых дозах - до 0,25 мг/сут, а при массе тела более 80 кг - до 0,375 мг/сут, когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор и оказывает слабое положительное инотропное действие, не провоцируя развитие нарушений сердечного ритма. При наличии почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена пропорционально снижению клиренса креатинина (в этом случае возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625-0,125 мг (1/4-1/2 таблетки в сутки). При мерцательной аритмии дигоксин является средством первой очереди благодаря его способности снижать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС. Для контроля эффективности и безопасности применения препарата необходимо перед каждым последующим изменением дозы проводить ЭКГ-исследование, периодически определять сывороточный уровень калия, перед каждым приемом препарата подсчитывать ЧСС. В случае появления признаков передозировки в качестве поддерживающей дозы выбирается предыдущая. Лечение СГ обязательно сопровождается приемом препаратов калия. Показателями оптимально проводимой терапии СГ является субъективное улучшение состояние пациента, уменьшение размеров застойной печени и отеков, увеличение диуреза, повышение толерантности к физической нагрузке. Хороший результат достигается при комбинировании сердечных гликозидов с βадреноблокаторами, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск развития опасных для жизни желудочковых аритмий и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности. Длительное применение сердечных гликозидов может привести к их передозировке вследствие кумуляции, особенно у женщин. Этому может способствовать ряд факторов: 1. Гипокалигистия, наблюдающаяся при миокардитах, ИБС и ХСН. 2. Гипокалиемия, развивающаяся при ХСН, применении диуретиков и глюкокортикоидов. 3. Почечная и печеночная недостаточность, приводящие к нарушению биотрансформации и элиминации СГ. 4. Одновременное применение адреномиметиков (дофамин, адреналин, эфедрин), ингибиторов фосфодиэстеразы (теофиллин), антикоагулянтов (гепарин), противоаритмических средств (хинидин, дифенин), β-адреноблокаторов. 5. Уменьшение размеров функционирующего миокарда (острый период ИМ, миокардит, кардиомегалия). Интоксикация сердечными гликозидами проявляется целым рядом симптомов. Со стороны ЖКТ могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в области эпигастрия. Эти проявления связаны с прямым раздражающим действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ и активацией дофаминовых DA2-рецепторов триггерной зоны. Со стороны сердца может быть брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия. На ЭКГ: удлинение R-R, P-Q, отрицательный «корытообразный» S-T. В токсической фазе возможно появление политопных желудочковых экстрасистол на фоне тахикардии; трепетания и фибрилляции желудочков. Лечение интоксикации сердечными гликозидами • Отмена препарата. • Для коррекции гипокалигистии вводится поляризующая смесь: 5% раствор глюкозы (200 мл), инсулин - 4 ЕД, калия-магния аспарагинат (панангин) - 10 мл внутривенно капельно. • Для связывания ионов Са2+ используются комплексоны: этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) вводится внутривенно капельно 2-4 г в 500 мл 5% раствора глюкозы. • Для восстановления активности Na+/К+-АТФ-азы применяется донатор SH-групп унитиол (по 5 мл 5% раствора внутривенно). • В случае отсутствия эффекта от применения вышеперечисленных препаратов назначают дигинбид, представляющий собой Fab-фраг- менты антител для связывания СГ. Содержимое флакона (40 мг), способное нейтрализовать 0,6 мг дигоксина, растворяют в 4 мл воды для инъекций и вводят внутривенно капельно в течение 30 мин. Противопоказания к назначению сердечных гликозидов • Брадикардия менее 55 уд./мин. • Атриовентрикулярная блокада. • Нестабильная стенокардия, острый период инфаркта миокарда. • Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром). • Легочно-сердечная недостаточность III ст. • Почечная недостаточность (возможно применение дигитоксина). • Мерцательная аритмия с редким ритмом желудочков Блокаторы рецепторов ангиотензина II • Лосартан (Козаар). • Валсартан (Диован). • Кандесартан (Атаканд). В последние годы были получены убедительные данные, что при ХСН некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР): лосартан, валсартан и кандесартан практически сравнимы по эффективности с иАПФ. Тем не менее блокаторы рецепторов к ангиотензину II не следует использовать при лечении ХСН у больных, которые ранее не получали иАПФ. Блокаторы рецепторов ангиотензина II можно назначать как в качестве альтернативы иАПФ, так и в комбинации с иАПФ, хотя предпочтение всегда должно отдаваться комбинации иАПФ с β-адреноблокатором. Только при непереносимости β-адреноблокатора стоит переходить на сочетание иАПФ с БАР II. В качестве третьего компонента, дополняющего иАПФ и БАБ, лучше использовать антагонисты альдостерона. Титрование доз препаратов осуществляется так же, как и для иАПФ. Стартовая доза может удваиваться каждые 3-5 дней (при стабильном АД и отсутствии осложнений) до достижения средних терапевтических или максимальных доз. При исходной гипотензии (АДс менее 100 мм рт. ст.) стартовую дозу имеет смысл уменьшить в 2 раза. Антиаритмические препараты Лечение при ХСН требуют лишь опасные для жизни и симптомные желудочковые нарушения ритма. Препаратами выбора при этом являются β-адреноблокаторы, а антиаритмические лекарственные средства I и IV классов противопоказаны. В случае неэффективности β-адреноблокаторов следует использовать препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид). Амиодарон способен снижать риск внезапной смерти у больных с декомпенсированной ХСН при наличии желудочковых аритмий, в то время как общая смертность достоверно не меняется. Доза препарата при этом должна быть достаточно низкая (около 100-200 мг/сут). У больных с ХСН III-IV ФК применение амиодарона опасно. Альтернативой амиодарону является соталол. По влиянию на желудочковые аритмии он лишь немного уступает амиодарону. Дозу препарата титруют от 20 мг 2 раза в сутки до 160 мг 2 раза в сутки, увеличивая ее в два раза каждые 2 недели. При мерцательной аритмии единственным независимым предиктором лучшей выживаемости больных с ХСН является постоянный прием антикоагулянтов. Аритмии сердца - нарушения сердечного ритма, которые проявляются изменением частоты, последовательности или силы сокращений сердца, а также изменением последовательности возбуждения и сокращения предсердий и желудочков. Причины сердечных аритмий разнообразны: патология сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, пороки сердца, артериальные гипертензии, миокардиты и др.), токсичное влияние лекарственных средств (препараты для наркоза, сердечные гликозиды и др.), отравления (бактериальные токсины, оксид углерода и др.), патология эндокринной системы (диффузный токсичческий зоб и др.), электролитные нарушения (гипо- гиперкалиемия и т.д.), органические поражения центральной и вегетативной нервной системы (черепно-мозговая травма, опухоли мозга, нарушения мозгового кровообращения). В ряде случаев нарушения ритма и проводимости могут возникать у практически здоровых лиц при психоэмоциональных нагрузках, неврозах. Ниже представлена классификация антиаритмических средств, отображающая их клинико-фармакологическую активность. Класс I.Антиаритмические "мембраностабилизирующие " средства (классы IA, IB, 1C) Класс II. -aдpeнoблoкирующие средства Класс III. Средства, которые увеличивают длительность потенциала действия Класс IV. Антагонисты кальция Препараты других групп, которые применяют при нарушениях ритма Класс I. Антиаритмические "мембраностабилизирующие" средства К "мембраностабилизирующим" относят препараты, которые проявляют прямое действие на миокардиоциты, уменьшают проницаемость их мембран для ионов Са2+, Na+ и К+. Выделяют класс IA, IB и 1C. Антиаритмические лекарственные средства класса IА Прокаинамид (международное название -- procainamide) Фирменные названия: Novocainamide, Новокаїнамід-Дарница. Форма выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г; 10 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл. Хинидин (международное название -- quinidine) Фирменные названия: Kinidin durules (содержит 0,25 г хинидину бисульфата, что эквивалентно 0,2 г хинидину сульфата), Novoquinidine, Apo-Quinidine. Форма выпуска: таблетки по 0,1 и 0,2 г. Показания: желудочковіе и наджелудочковые аритмии: экстрасистолия, пароксизмальная желудочковая тахикардия, а также пароксизм фибрилляции предсердий или трепетания предсердий. Противопоказание.Тяжелая сердечная недостаточность, AV-блокада, кардиогенный шок, выражена почечная недостаточность, аритмия, связанная с глікозидною интоксикацией. Побочные эффекты. Могут наблюдаться слабость, тошнота, блевота, горечь в роте, головная боль, нарушение сна. Антиаритмические средства класса IB Лидокаин (международное название -- lidocaine) Фирменныеназвания: Xylocaine, Lignom, Lidocaine 1 %, Lidocaine 2 %, Lidocaine, Lidocain, Lidocainehydrochloride, Lidocaton, Neo-Lidocaton. Форма в ы п в с к а: 0,5 %; 1 %; 2 %; 5 % и 10 % в ампулах. Показания. Лечение и профилактика желудочковых аритмий (экстрасистолия, тахикардия, трепетание, фибрилляция), в том числе в остром периоде инфаркта миокарда; вживление искусственного водителя ритма, гликозидная интоксикация, наркоз. Противопоказания. Синдром слабости синусового узла у больных пожилого возраста, выражена брадикардия, AV-блокада II и III степени (за исключением случаев, когда введен зонд для стимуляции желудочков), кардиогенный шок, выраженно нарушение функции печени, повышенная чувствительность к препарату. Ограничение к применению. Беременным и женщинам, которые кормят, препарат назначается только по жизненным показаниям. Побочные эффекты. Могут наблюдаться головная боль, головокружение, сонливость, шум в ушах, онемение языка и слизистой полости рта, артериальная гипотония, брадикардия, нарушение проводимости; редко - эйфория, дезориентация, тремор, судороги. Антиаритмичные лекарственные средства класса 1C Флекаинид (международное название -- flecainidum) Фирменное название: Тамбокор. Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г. Показания. Предупреждение пароксизмальных наджелудочковых тахикардий, пароксизмальной фибрилляции /трепетания предсердмй, предупреждение и устранение угрожающих для жизни желудочковых аритмий, таких как стойкая желудочковая тахикардия. Противопоказания. Повышенная чувствительность к флекаиниду; AV-блокада I-II степеней при отсутствии электрокардиостимулятора или бифасцикулярная блокада, при отсутствии электрокардиостимулятора (риск развития полной поперечной блокады сердца). Относительные противопоказания. Кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции печени, гипокалиемия или гиперкалиемия, инфаркт миокарда в анамнезе с нарушением функции левого желудочка, нарушения функции почек, синдром слабости синусового узла. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении больным с постоянным электрокардиостимулятором или временными стимулирующими электродами, поскольку флекаинид повышает порог возбудимости эндокарда Побочные эффекты. Развитие или увеличение имеющихся желудочковых или наджелудочковых аритмий, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада I-II степеней; редко - синусовая брадикардия, временное прекращение активности (пауза) или полная "остановка" синусового узла. Проаритмогенное действие флекаинида дозо-зависимое. Выражены также головокружения, боль в области сердца, тремор. Реже отмечаются нарушения функции печени (желтушность склер или кожи), запор, тошнота, кожная сыпь, гастралгия, нечеткость зрения или пятна перед глазами, чувство тревоги, депрессия, головная боль, повышенная утомляемость и общая слабость. Особенные указания. Флекаинид не используют для лечения постоянной формы фибрилляции предсердий, поскольку при этом повышается риск развития желудочковых аритмий, таких как желудочковые тахикардия и фибрилляция желудочков. Больные с повышенной чувствительностью к местноанестезирующим средствам группы амидов иногда могут иметь повышенную чувствительность и к флекаиниду. Необходима осторожность при управлении транспортными средствами или при выполнении другой работы, которая требует повышенного внимания, из-за возможного головокружения при приеме флекаинида. Класс II. -адреноблокирующие средства Пропранолол используют при синусовой тахикардии (в том числе при гипертиреозе), наджелудочковой тахикардии, тахисистолической форме фибрилляциипредсердий, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. При пароксизмальных нарушениях сердечного ритма (в частности, при тиреотоксическом кризе). Соталол эффективен при суправентрикулярной тахикардии, в том числе при синдроме WPW. Назначают из начальной дозы 0,04-0,08 г 2-3 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 0,16 г 2-3 раза в сутки. Метопролол назначают при наджелудочковой тахикардии, экстрасистолии в суточной дозе 0,1 г в 2-3 приема; при недостаточном эффекте суточную дозу постепенно увеличивают до 0,2 г. Для устранения пароксизмальной тахикардии вводят внутривенно в разовой дозе 0,002-0,005 г со скоростью 0,001 г в минуту. При отсутствии эффекта введения можно повторить через 5 мин. Максимальная доза при внутривенном введении - 0,015-0,02 г. После устранения аритмии переходят на назначение препарата вовнутрь в дозе 0,05 г 4 разы в сутки, прием антиаритмичных лекарственных средств первой дозы назначают через 15 мин после прекращения парентерального введения. Класс III. Средства, увеличивающие длительность потенциала действия Препараты, которые относятся к данной группе (амиодарон и бретилиятозилат) подавляют К+-проводимость мембран клеток миокарда и уменьшают выход калия из миокардиоцитов, в итоге замедляется скорость реполяризации. Показание. Амиодарон, кроме калиевых каналов, блокирует (в более малой степени) кальциевые и натриевые каналы. Замедление ЧСС способствует снижению потребности миокарда в кислороде (антиангинальный эффект). Как противоаритмическое средство используется для лечения и профилактики пароксизмальных нарушений ритма -наджелудочковой тахикардии (в том числе при синдроме WPW), желудочковой тахикардии, трепетании предсердий, синусовой тахикардии, экстрасистолии (наджелудочковой и желудочковой). Побочные эффекты. Брадикардия, удлинение интервала QT, который может вызывать проаритмический эффект амиодарона с развитием тахиаритми типа Torsade de pointes (возвратная тахикардия типа «пируэт»). Класс IV. Антагонисты кальция Антагонисты кальция (недигидропиридиновые) широко применяются в качестве противоаритмическх средств. Чаще используется верапамил. Они подавляют медленный кальциевый ток, который способствует снижению функции калиевых каналов, активированных ионами кальция. В итоге выход К+ из миокардиоцитов затрудняется; увеличивается эффективный рефрактерный период. Верапамил применяют при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, трепетании/мерцании предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковой экстрасистолии на фоне ИБС. Дилтиазем используют, как правило, для лечения постоянной формы фибрилляции предсердий у больных с ваготоническим типом этой аритмии, наджелудочковой экстрасистолии.
