Министерство Здравоохранения Республики Беларусь учреждение образования «Гомельский Государственный Медицинский Университет» кафедра внутренних болезней №1 с курсами эндокринологии и гематологии РЕФЕРАТ на тему «Гранулематоз Вегенера» Подготовлено: студентка группы Л-619 Борисенко М. С. Проверено: ассистент кафедры Карпенко Е. Э. ___________________ Гомель, 2024г. Содержание Введение ........................................................................................................3 1. Эпидемиология, этиология, патогенез....................................................4 2. Классификация .........................................................................................5 3. Клиника .....................................................................................................5 4. Диагностика и дифференциальная диагностика....................................6 5. Лечение ......................................................................................................8 6. Прогноз ......................................................................................................9 7. Список использованной литературы......................................................10 Введение Гранулематоз Вегенера (ГВ) – гигантоклеточный гранулематознонекротизирующий системный васкулит, поражающий мелкие и средние сосуды (капилляры, венулы, артериолы, артерии), сочетающийся с вовлечением верхних дыхательных путей и развитием в них язвеннонекротических изменений. В стенке артерий и периваскулярном пространстве имеется гранулематозное воспаление. Заболевание носит аутоиммунный характер. Иммуногенетическим маркером заболевания являются антигены HLA В7, B8, DR2, DQW7. Большую патогенетическую роль играют антинейтрофильные цитоплазматические антитела, реагирующие с протеиназой-3 цитоплазмы нейтрофилов. Первое описание ГВ относится к 1931 году. H. Klinger и F. Wegener выделили заболевание как самостоятельный синдром с характерной триадой признаков: 1) некротизирующий гранулематозный васкулит ВДП; 2) гломерулонефрит; 3) системный некротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого калибра и венозного русла. Исходя из этого, в литературе гранулематоз Вегенера встречается также под такими названиями как гранулематозно-некротизирующий васкулит, некротическая гранулема верхних дыхательных путей с нефритом; гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов. Рисунок 1Гигантская клетка Пирогова-Лангханса 1. Эпидемиология, этиология, патогенез Гранулематоз Вегенера – редкое заболевание. Заболеваемость в популяции составляет 3–12 на 1 млн человек. Болеют одинаково часто мужчины и женщины в возрасте около 40 лет. Хоть и совсем редко, ГВ поражает молодых лиц до 16-20 лет, причем среди подростков превалирует женский пол. Этиология заболевания неизвестна. Предполагается связь начала болезни с воздействием инфекционного агента. Отмечается связь между ГВ и предшествующей гнойной инфекцией или туберкулезом дыхательных путей. Отмечено более тяжелое течение ГВ у пациентов с носительством золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в полости носа, характеризующееся более частым развитием обострений, которые связывают с воздействием экзотоксинов стафилококка, обладающих свойствами суперантигенов. Патогенез ГВ связан с развитием распространенного воспаления мелких сосудов и одновременным формированием периваскулярных и экстравазальных гранулем макрофагального типа с клетками Лангханса в пораженных органах и тканях. Антигены латентной вирусной или бактериальной инфекции, фиксированные в тканевых структурах дыхательных путей, запускают патологические механизмы формирования антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител. У пациентов выявляются ПР-АНЦА – антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела к протеиназе-3 (миелобластин, белок 7 азурофильных гранул, сериновая протеаза нейтрофилов; ответственный ген PRTN3), которые связываются с антигенами, экспрессируемыми нейтрофилами (протеиназой-3, миелопероксидазой и др.), и могут вызвать дегрануляцию этих клеток с высвобождением протеолитических ферментов. Доминантный дефект гена PRTN3, ответственного за синтез протеиназы-3, вызывает врожденную форму ГВ, при которой больные дети умирают в течение первых лет жизни. Протеиназа-3 присутствует не только в нейтрофилах, но и в эндотелиальных клетках, некоторых других клеточных структурах. Происходят перекрестные реакции иммуннокомплексного воспаления с разрушением нейтрофилов и выходом из них агрессивных субстанций (протеазы, перекись водорода и др.), активацией комплемента. 2. Классификация Единой классификации ГВ в мире на сегодняшний день не разработано. Выделяют две формы − локализованную и генерализованную. При локализованной форме поражаются преимущественно верхние дыхательные пути: характерны затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом, скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость голоса, возможны артралгии, миалгии; перечисленные симптомы то затухают, то обостряются. При генерализованной форме имеют место: лихорадка различной выраженности, ознобы и поты, суставно-мышечные боли, полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель с гнойно-кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и появлению плеврального выпота, нарастание легочно-сердечной недостаточности, протеинурия, гематурия, почечная недостаточность, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличенная СОЭ. 4 стадии течения болезни: I − риногенный гранулематоз (гнойнонекротический, язвеннонекротический риносинусит, назофарингит, ларингит, деструкция костной и хрящевой перегородки носа, глазницы); II − легочная стадия - распространение процесса на легочную ткань; III − генерализованное поражение - изменение дыхательных путей, легких, почек, сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта (афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства); IV − терминальная стадия - почечная и легочносердечная недостаточность, приводящие к гибели больного в течение года от начала болезни. 3. Клиника В клинической картине наблюдаются лихорадка, слабость, снижение массы тела, артралгии, миалгии, реже артриты. Верхние отделы дыхательной системы в дебюте заболевания поражаются чаще (91-96%), чем нижние отделы. Это проявляется упорным ринитом с гнойно-геморрагическим отделяемым, образованием язв слизистой оболочки носа, затруднением носового дыхания и чувством нехватки воздуха, кровотечениями из носа, отеком спинки носа, деформацией носовой перегородки вплоть до ее перфорации. Характерен отек половины лица, гнусавость голоса, охриплость голоса, исчезновение обоняния, седловидная деформация носа. В процесс вовлекаются трахея, гортань, уши, придаточные пазухи носа. В этих органах также развиваются некротические изменения. Часто наблюдается язвенный стоматит. Поражение легких развивается у 3/4 больных, проявляется формированием инфильтратов, которые могут распадаться и образовывать полости. Больных беспокоит кашель, кровохарканье. Иногда наблюдается плеврит. Изменения в почках – развитие гломерулонефрита с проявляется протеинурией, гематурией, нарушением функциональной способности почек. Гломерулонефрит опасен тем, может принимать злокачественное течение. Поражение кожи проявляется геморрагическими высыпаниями с дальнейшим формированием некротических элементов. Изменения со стороны глаз – развитие эписклерита, образование орбитальной гранулемы с экзофтальмом, ишемия зрительного нерва и снижение зрения вплоть до слепоты. Поражение нервной системы обычно проявляется асимметричной полинейропатией. Нехарактерно поражение миокарда, коронарных артерий, желудочно-кишечного тракта, лимфаденопатия. У подавляющего большинства пациентов молодого возраста в дебюте заболевания развивается полиорганное поражение. 4. Диагностика и дифференциальная диагностика Лабораторные и инструментальные данные! Общий анализ крови: нормохромная анемия, тромбоцитоз, увеличение СОЭ; общий анализ мочи: микрогематурия (>5 эритроцитов п/з), протеинурия. Биохимический анализ крови: увеличивается содержание γ-глобулина, повышается Среактивный протеин – острофазные изменения крови; при поражении почек увеличивается содержание креатинина, мочевины, повышается содержание серомукоида, фибрина, гаптоглобина. Иммунологические исследования крови: определяются антигены HLA B7, B8, DR2, DQW7; нередко выявляются ревматоидный фактор, АНФ, снижено содержание комплемента; у 50-99% больных обнаруживаются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к протеиназе3 цитоплазмы). Рентгенологическое исследование легких: инфильтраты, часто с распадом и образованием полостей, редко - плеврит. Биопсия пораженной слизистой оболочки носа или придаточных пазух, других патологически измененных тканей (стенки артерий или периваскулярные и экстраваскулярные пространства): сочетание признаков некротизирующего васкулита и гранулематозного воспаления. Существует 5 критериев для предположения диагноза ГВ. Патологические изменения в легких, выявляемые при рентгенографии грудной клетки (инфильтраты в легких, полости). Язвы в полости рта и/или выделения из носа. Патологические изменения осадка мочи. Гранулематозное воспаление, определяемое при гистологическом исследовании. Кровохарканье Запомнить эти критерии можно используя англоязычное мнемоническое сокращение ROUGH (грубый): R = Chest Radiograph (изменения на рентгенограммах грудной клетки). О = Oral ulcers (язвы полости рта). U = Urinary sediment (осадок мочи). G = Granulomas (гранулемы). Н = Hemoptysis (кровохарканье). Два критерия и более из выше перечисленных подтверждают диагноз ГВ. Решающую роль в диагностике заболевания играет биопсия. При отсутствии результатов биопсии к диагностическим критериям предлагается относить кровохарканье. Дифференциальный диагноз В первую очередь исключают бактериальный или микозный отит, синусит, злокачественные новообразования респираторного тракта. С этой целью выполняют рентгеновскую и/или ЯМР-томографию легких, гистологическое исследование биоптатов пораженных структур, посевы проб на селективные среды. При кровохаркании исключают синдром Гудпасчера (легочнопочечный синдром), специфическим признаком которого являются аутоантитела к базальной мембране почечных клубочков). При узелковом полиартериите в отличие от ГВ не обнаруживаются гранулемы, отсутствует поражением микроскопических сосудов и венул, выявляются аневризмы артерий среднего калибра, не возникают гломерулонефрит, деструктивные процессы в респираторной системе, отсутствуют ПР-АНЦА. Микроскопический полиангиит отличается от ГВ отсутствием ПРАНЦА и гранулематозных изменений в периваскулярных и экстраваскулярных пространствах. В противоположность ГВ при гранулематозном ангиите Чарга-Стросса поражение легких сопровождается приступами удушья, в крови гиперэозинофилия, в периваскулярных пространствах определяется эозинофильная инфильтрация, обнаруживаются некротизирующиеся эозинофильные гранулемы, не регистрируются ПР-АНЦА. 5. Лечение При быстром прогрессировании, тяжелом течении ГВ применяют пульс-терапию глюкокортикоидами и цитостатиками. Вводят метилпреднизолон по 1000 мг/сутки 3 дня подряд. Во второй день дополнительно вводят 1000 мг циклофосфана. Пульс-терапию повторяют с интервалом в 1 месяц. Основным препаратом базисной терапии ГВ является циклофосфан. Вначале в течение 2-7 дней его вводят внутривенно в дозе 5-10мг/кг/день. Далее в течение 2-3 недель дают внутрь по 1-2 мг/кг/день. Затем обеспечивают длительный пероральный прием поддерживающей дозы 25-50 мг в день. Продолжительность лечения не менее 1 года. На начальных этапах лечения вместе с циклофосфаном назначается преднизолон по 20-30 мг/сутки, а при поражении кожи и миокарда до 40 мг/сутки. При плохой переносимости циклофосфана его можно заменить на метотрексат (1 таблетка 2,5 мг 1 раз в день – 17,5 мг в неделю). Назначают антибиотики широкого спектра действия. Предпочтительны макролиды, способные концентрироваться и рециркулировать в очагах воспаления: азитромицин, кларитромицин. При отсутствии лейкопении можно применить бисептол. Используются антикоагулянты и антиагреганты. Варфарин назначается перорально после завершения терапии низкомолекулярными гепаринами с целью профилактики тромботических осложнений. Дозу препарата контролируют по уровню МНО. Рекомендуемый коридор международного нормализованного отношения составляет 2,0-3,0. Ацетилсалициловая кислота применяется в дозе 1-2 мг/кг 1 раз в день перорально, дипиридамол 2,5 мг/кг дважды в день перорально. Проводят плазмоферез, гемосорбцию. При возникновении почечной недостаточности показаны сеансы гемодиализа. При поражении носа и придаточных пазух, уха, глаз бывает необходимым хирургическое лечение в отоларингологическом или офтальмологическом отделениях. 6. Прогноз Прогноз при отсутствии лечения − средняя продолжительность жизни 5 мес. Причины смерти: дыхательная недостаточность, почечная недостаточность, интеркуррентные инфекции. Сочетанная терапия циклофосфаном и глюкокртикоидами приводит к ремиссии за 4 года лечения 93 % больных, а некоторых − за 10 лет. Адекватное, своевременно начатое лечение обеспечивает не менее 5 лет жизни с момента первых клинических проявлений болезни. Список использованной литературы 1. Окороков А. Н. // Диагностика болезней внутренних органов. Том 2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной ткани. -2019.-99с. 2. Баранова Ю.Р., Романова И.А., Стешенко Р.Н., Мелехина И.Ф., Никитина Н.М., Кароли Н.А. Гранулематоз Вегенера: трудности диагностики и лечения. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2023;4(4):95-100. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2023-4-4-95-100 3. Мельянкин А.В. Легочная форма гранулематоза Вегенера: КТ и рентгенологические признаки (клиническое наблюдение и обзор литературы) // Медицинская визуализация. 2018. №4 -50с.
