конспекты (1)

1. История генетики. Ее истоки. Значение эволюционной теории Ч. Дарвина,
успехов селекции, эмбриологии и цитологии в становлении генетики. Основные
этапы развития генетики от Менделя до наших дней.
Истоки генетики, как и всякой науки, следует искать в практике. Генетика возникла в
связи с разведением домашних животных и возделыванием растений, а также с развитием
медицины. С тех пор как человек стал применять скрещивание животных и растений, он
столкнулся с тем фактом, что свойства и признаки потомств зависят от свойств избранных
для скрещивания родительских особей. Отбирая и скрещивая лучших потомков, человек
из поколения в поколение создавал родственные группы - линии, а затем породы и сорта с
характерными для них наследственными свойствами.
Генетика – наука о наследственности и ее изменчивости – получила развитие в
начале XX в., после того как исследователи обратили внимание на законы Г. Менделя,
открытые в 1865 г., но остававшиеся без внимания в течение 35 лет. В короткий срок
генетика выросла в разветвленную биологическую науку с широким кругом
экспериментальных методов и направлений. Ее бурное развитие было обусловлено как
запросами сельского хозяйства, нуждавшегося в детальной разработке проблем
наследственности у растений и животных, так и успехами биологических дисциплин,
таких, как морфология, эмбриология, цитология, физиология и биохимия, подготовивших
почву для углубленного изучения законов наследственности и материальных носителей
наследственных факторов. Название генетика было предложено для новой науки
английским ученым У. Бэтсоном в 1906 г.
Развитию науки о наследственности и изменчивости особенно сильно способствовало
учение Ч. Дарвина о происхождении видов, которое внесло в биологию исторический
метод исследования эволюции организмов. Сам Дарвин приложил немало усилий для
изучения наследственности и изменчивости. Он собрал огромное количество фактов,
сделал на их основе целый ряд правильных выводов, однако ему не удалось установить
закономерности наследственности.
Его современники, так называемые гибридизаторы, скрещивавшие различные формы и
искавшие степень сходства и различия между родителями и потомками, также не смогли
установить общие закономерности наследования.
В истории развития генетики можно выделить три важных или основных этапа:
1) первый этап (с 1900 г. ~ до 1912 г.) – период триумфального шествия менделизма,
утверждения открытых Менделем законов наследственности гибридологическими
опытами, проведенными в разных странах на высших растениях и животных
(лабораторных грызунах, курах, бабочках и др.), в результате чего выяснилось, что законы
эти имеют универсальный характер. В течение немногих лет генетика оформилась как
самостоятельная биологическая дисциплина и получила широкое признание.
2) Второй этап характеризуется переходом к изучению явлений наследственности на
клеточном уровне, а также на данном этапе рассматривается феномен
«лысенковщины». Главной отличительной чертой второго этапа истории генетики (~
1912 до 1925 г.) было создание и утверждение хромосомной теории наследственности.
Ведущую роль в этом сыграли экспериментальные работы американского генетика
Т.Моргана (1861-1945) и трёх его учеников – А.Стертеванта, К.Бриджеса, Г.Меллера,
проведённые на плодовой мушке дрозофиле , которая благодаря ряду своих свойств
(удобству содержания в лаборатории, быстроте размножения, высокой плодовитости,
малому числу хромосом) стала с тех пор излюбленным объектом генетических
исследований.
3) Третий этап истории генетики (~ 1925 – 1940 г.) ознаменован в первую очередь
открытием возможности искусственно вызвать мутации. До тех пор существовала
ошибочная концепция, что мутации возникают в организме самопроизвольно, под
влиянием каких-то чисто внутренних причин.
4) Наиболее характерными чертами четвёртого этапа истории генетики (1940-1955) было
развитие работ по генетике физиологических и биохимических признаков и вовлечение в
круг генетического эксперимента микроорганизмов и вирусов, что повысило
разрешающую способность генетического анализа. Изучение биохимических процессов,
лежащих в основе формирования наследственных признаков разных организмов, пролило
свет на то, как действуют гены и, в частности, привело к важному обобщению,
сделанному американскими генетиками Дж. Бидлом и Э.Тэтумом, согласно которого
всякий ген определяет синтез в организме одного фермента (эта формула: «один ген –
один фермент» впоследствии: «один ген – один белок»).
5)современный этап развития генетики Для последнего современного этапа истории
генетики, начавшегося приблизительно в середине 1950-х г., наиболее характерно
исследование генетических явлений на молекулярном уровне благодаря внедрению в
генетику новых химических, физических, математических подходов и методов,
совершенных приборов и сложных реактивов.
В результате беспрецедентно быстрого прогресса в области молекулярной биологии и
молекулярной генетики, появления в последнее десятилетие принципиально новых
методов манипулирования с генетическим материалом, положивших начало генетической
инженерии, был полностью раскрыт генетический код (в этой расшифровке большую роль
сыграли работы Крика и его сотрудников в Англии, С.Очоа и М.Ниренберга в
Америке), удалось выделить отдельные гены и установить их нуклеиновую
последовательность, понять тонкое строение генов различных про – эукариотов, изучить
принципы регуляции генной активности. В 1969 г. в США Г.Корана с сотрудниками
синтезировали химическим путём вне организма первый простой по своей структуре ген
(один из генов дрожжей), а в начале 1970-х годов в ряде американских лабораторий, а
затем в лабораториях других стран, в том числе в СССР, иным способом – с помощью
особых ферментов – были синтезированы вне организма много гораздо более крупных и
сложноустроенных генов про- и эукариотов.
Достижения молекулярной биологии и связан с использованием методов и принципов
точных наук - физики, химии, математики, биофизики и др.- в изучении явлений жизни на
уровне молекул.
Построение наиболее фундаментальной эволюционной концепции связано с именем
гениального английского ученого Чарльза Дарвина (1809–1882). Огромное значение для
становления эволюционных и атеистических взглядов Ч. Дарвина имело свершенное им в
1831–1836 гг. кругосветное путешествие на корабле «Бигль». Он исследовал
геологическое строение, флору и фауну многих стран, отправил с Англию огромное
количество коллекций. Сравнив найденные останки растений и животных с
современными, Ч. Дарвин сделал предположение об историческом, эволюционном
родстве. На Галапагосских островах он нашел нигде более не встречающиеся виды
ящериц, черепах, птиц. Галапагоссы – острова вулканического происхождения, поэтому Ч.
Дарвин предположил, что на них эти животные попали с материка и постепенно
изменились. В Австралии его заинтересовали сумчатые и яйцекладущие, которые
вымерли в других частях земного шара. Так постепенно у ученого крепло убеждение в
изменяемости видов. После возвращения из путешествия Дарвин в течение 20 лет упорно
работал над созданием эволюционного учения, собрал дополнительные факты о
выведении новых пород животных и сортов растений в сельском хозяйстве.
Искусственный отбор он рассматривал как своеобразную модель отбора естественного.
Были опубликованы его работы «Происхождение видов путем естественного отбора или
сохранения благоприятствуемых пород в борьбе за жизнь», «Изменение домашних
животных и культурных растений», «Происхождение человека и половой отбор».
Основная заслуга Ч. Дарвина состоит в том, что он раскрыл механизмы образования и
становления видов, т. е. объяснил механизм эволюции. Свои выводы он сделал на основе
большого числа данных, накопленных к этому времени в области естествоиспытания,
практике животноводства и растениеводства. Первым возможным выводом, сделанным
Дарвином, был вывод о существовании в природе борьбы за существование. Этот вывод
был сделан на основе того, что из появляющегося на свет огромного числа особей, до
взрослого состояния доживают лишь единицы, следовательно, по мнению Дарвина,
остальные гибнут в борьбе за жизнь. Вторым выводом было заключение о том, что для
организмов характера всеобщая изменчивость признаков и свойств (даже в потомстве
одной пары родителей нет одинаковых особей). В достаточно стабильных условиях эти
мелкие различия могут не иметь значения. Однако при резких изменениях условий
существования, один или несколько отличительных признаков могут стать решающими
для выживания. Сопоставив факты борьбы за существование всеобщей изменчивости
организмов, Дарвин делает обобщенное заключение о существовании в природе
«естественного отбора» (избирательного выживания одних и гибели других особей).
Материал для естественного отбора поставляет изменчивость организмов (мутационная и
комбинативная). Результатов естественного отбора является образование большого числа
приспособлений к конкретным условиям существования, которое мы рассматриваем с
таксонометрической точки зрения – объединяем в сходные организмы в виды, роды,
семейства.
Основные положения эволюционного учения Ч. Дарвина сводятся к следующему:
Многообразие видов животных и растений – это результат исторического развития
органического мира.
Главные движущие силы эволюции – борьба за существование и естественный отбор.
Материал для естественного отбора дает наследственная изменчивость. Стабильность
вида обеспечивается наследственностью.
Эволюция органического мира преимущественно шла по пути усложнения организации
живых существ.
Приспособленность организмов к условиям окружающей среды является результатом
действия естественного отбора.
Могут наследоваться как благоприятные, так и неблагоприятные изменения.
Многообразие современных пород домашних животных и сортов сельскохозяйственных
растений является результатом действия искусственного отбора.
Эволюция человека связана с историческим развитием древних человекообразных обезьян.
Эволюционное учение Ч. Дарвина можно рассматривать как переворот в области
естествознания. Значение эволюционной теории заключается в следующем:
Выявлены закономерности превращения одной органической формы в другую.
Объяснены причины целесообразности органических форм.
Открыт закон естественного отбора.
Выяснена сущность искусственного отбора.
Определены движущие силы эволюции.
1) В основу современной генетики легли закономерности наследственности,
обнаруженные Г. Менделем при скрещивании различных сортов гороха (1865), а также
мутационная теория X. Де Фриза (1901–1903). Однако рождение генетики принято
относить к 1900 г., когда X. Де Фриз, К. Корренс и Э. Чермак вторично открыли законы Г.
Менделя.
В 1906 г. на основании корня «ген» У. Бэтсон (Англия) предложил термин «генетика», а в
1909 г. В.Л. Иоганссен предложил термин «ген».
Ещё в 1883–1884 гг. В. Ру, О. Гертвиг, Э. Страсбургер, а также А.Вейсман (1885)
сформулировали ядерную гипотезу наследственности, которая в начале XX в. переросла в
хромосомную теорию наследственности (У. Сеттон, 1902–1903; Т. Бовери, 1902–1907; Т.
Морган и его школа).
Т. Морганом были заложены и основы теории гена, получившей развитие в трудах
отечественных учёных школы А.С.Серебровского, которые сформулировали в 1929–1931
гг. представления о сложной структуре гена. Эти представления были развиты и
конкретизированы в исследованиях по биохимической и молекулярной генетике, которые
привели к созданию Дж. Уотсоном и Ф. Криком (1953) модели ДНК, а затем и к
расшифровке генетического кода, определяющего синтез белка.
Значительную роль в развитии генетики сыграло открытие факторов мутагенеза –
ионизирующих излучений (Г. А. Надсон и Г. С. Филиппов, 1925; Г. Мёллер, 1927) и
химических мутагенов (В. В. Сахаров и М.Е.Лобашёв, 1933–1934). Использование
индуцированного мутагенеза способствовало увеличению разрешающей способности
генетического анализа и представило селекционерам метод расширения наследств,
изменчивости исходного материала.
Важное значение для разработки генетических основ селекции имели работы Н.И.
Вавилова. Сформулированный им в 1920 закон гомологических рядов в наследственной
изменчивости позволил ему в дальнейшем установить центры происхождения культурных
растений, в которых сосредоточено наибольшее разнообразие наследственных форм.
Работами С. Райта, Дж. Б. С. Холдейна и Р. Фишера (20–30-е гг.) были заложены основы
генетико-математических методов изучения процессов, происходящих в популяциях.
Фундаментальный вклад в генетику популяций внёс С. С. Четвериков (1926),
объединивший в единой концепции закономерности менделизма и дарвинизма.
2) Вся генетика (как и любая наука) подразделяется на фундаментальную и прикладную.
Фундаментальная генетика изучает общие закономерности наследования признаков у
лабораторных, или модельных видов: вирусов (например, Т-чётных фагов), прокариот
(например, кишечной палочки), плесневых и дрожжевых грибов, дрозофилы, мышей и
некоторых других.
К фундаментальной генетике относятся следующие разделы:
– классическая (формальная) генетика,
– цитогенетика,
– молекулярная генетика (в т.ч., генетика ферментов и иммуногенетика),
– генетика мутагенеза (в т. ч., радиационная и химическая генетика),
– эволюционная генетика,
– геномика и эпигеномика,
– генетика индивидуального развития и эпигенетика,
– генетика поведения,
– генетика популяций,
– экологическая генетика (в т.ч., генетическая токсикология),
– математическая генетика.
Прикладная генетика разрабатывает рекомендации для применения генетических знаний в
селекции, генной инженерии и других разделах биотехнологии, в деле охраны природы.
Идеи и методы генетики находят применение во всех областях человеческой деятельности,
связанной с живыми организмами. Они имеют важное значение для решения проблем
медицины, сельского хозяйства, микробиологической промышленности.
Генетическая (генная) инженерия – это раздел молекулярной генетики, связанный с
целенаправленным созданием in vitro новых комбинаций генетического материала,
способного размножаться в клетке-хозяине и синтезировать конечные продукты обмена.
Генная инженерия возникла в 1972, когда в лаборатории П. Берга (Станфордский ун-т,
США) была получена первая рекомбинантная (гибридная) ДНК (рекДНК), в которой были
соединены фрагменты ДНК фага лямбда и кишечной палочки с кольцевой ДНК
обезьяньего вируса SV40.
В прикладной генетике в зависимости от объекта исследования выделяют следующие
разделы частной генетики:
Генетика растений: дикорастущих и культурных: (пшеница, рожь, ячмень, кукуруза;
яблони, груши, сливы, абрикосы – всего около 150 видов).
Генетика животных: диких и домашних животных (коров, лошадей, свиней, овец, кур –
всего около 20 видов)
Генетика микроорганизмов (вирусов, прокариот, низших эукариот – десятки видов).
В особый раздел частной генетики выделяется генетика человека (существует
специальный Институт медицинской генетики АМН России)
Генетика человека изучает особенности наследования признаков у человека,
наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций
человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и
современного здравоохранения (СПИД, Чернобыль). Известно несколько тысяч
собственно генетических заболеваний, которые почти на 100% зависят от генотипа особи.
К наиболее страшным из них относятся: кислотный фиброз поджелудочной железы,
фенилкетонурия, галактоземия, различные формы кретинизма, гемоглобинопатии, а также
синдромы Дауна, Тернера, Кляйнфельтера. Кроме того, существуют заболевания, которые
зависят и от генотипа, и от среды: ишемическая болезнь, сахарный диабет, ревматоидные
заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие
онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики.
Задачи медицинской генетики заключаются в своевременном выявлении носителей этих
заболеваний среди родителей, выявлении больных детей и выработке рекомендаций по их
лечению. Большую роль в профилактике генетически обусловленных заболеваний играют
генетико-медицинские консультации и пренатальная диагностика (то есть выявление
заболеваний на ранних стадиях развития организма).
Существуют специальные разделы прикладной генетики человека (экологическая
генетика, фармакогенетика, генетическая токсикология), изучающие генетические основы
здравоохранения. При разработке лекарственных препаратов, при изучении реакции
организма на воздействие неблагоприятных факторов необходимо учитывать как
индивидуальные особенности людей, так и особенности человеческих популяций.
2. Место генетики среди биологических наук. Значение генетики для
современной систематики, физиологии, экологии. Генетический метод в
современной биологии, значение генетики в разработке комплекса проблем охраны
природы.
Место генетики среди биологических наук определяются тем, что она изучает основные
свойства организмов - наследственность и изменчивость. Генетика является одной из
самых прогрессивных наук естествознания. Ее достижения изменили естественнонаучное
и во многом философское понимание явлений жизни. Роль генетики для практики
селекции и медицины очень велика.
Известно более 4000 наследственных болезней человека. 2,5% новорожденных имеют
наследственные болезни. 40% случаев ранней детской смертности и инвалидности
обусловлено наследственной патологией. В 2000 г. определена полная нуклеотидная
последовательность генома человека и создан банк информации о секвенировании
(определение первичной структуры ДНК) генов человека. Генетика человека-наука,
изучающая закономерности наследования нормальных и патологических признаков
человека.
Задачи генетики человека:
1.Ранняя диагностика наследственных заболеваний путем совершенствования экспрессметодов и пренатальной диагностики.
2.Разработка методов генной терапии наследственных заболеваний на основе генной и
клеточной инженерии.
3.Широкое внедрение в медицинскую практику медико- генетического консультирования.
4.Выявление генетически опасных факторов внешней среды и разработка методов их
нейтрализации.
Для решения задач используются разные методы исследования:
1. Метод гибридологического анализа. Он позволяет выявлять закономерности
наследования отдельных признаков при половом размножении организмов.
2. Цитогенетический метод позволяет изучать кариотип клеток организма и выявлять
геномные и хромосомные мутации.
3. Генеалогический метод предполагает изучение родословных животных и человека и
позволяет устанавливать тип наследования того или иного признака, зиготность
организмов и вероятность проявления признаков в будущих поколениях.
4. Близнецовый метод основан на изучении проявления признаков у однояйцевых и
двуяйцевых близнецов. Он позволяет выявить роль наследственности и внешней среды в
формировании конкретных признаков.
5. Биохимические методы исследования основаны на изучении активности ферментов и
химического состава клеток, которые определяются наследственностью.
6. Популяционно-статистический метод позволяет рассчитывать частоту встречаемости
генов и генотипов в популяциях.
Связь генетики с другими дисциплинами
Генетика вступает в тесный контакт с биохимией и физиологией. Если индивидуальное
развитие организмов определяется наследственными факторами — генами, то действие
гена нельзя понять в отрыве от общих закономерностей онтогенеза. Так генетика вступает
в связь с эмбриологией.
Но было бы глубоким заблуждением полагать, что современная биохимия, физиология,
эмбриология и другие биологические дисциплины могут решать свои задачи в отрыве от
генетики. Генетика раскрыла совершенно новые подходы для исследования деятельности
организма: с помощью наследственных изменений — мутаций можно выключать и
включать почти любые физиологические процессы, прерывать биосинтез в клетке,
изменять морфогенез и т. д. Комбинируя различные мутантные признаки в организме,
можно синтезировать модели различных типов развития. Таким образом, генетика
открыла пути моделирования биологических процессов.
Естествознание после столетнего периода дивергенции, расчленения на отдельные
дисциплины, продолжая еще распадаться на более узкие специальности, вступило в эпоху
объединения, синтеза добытых знаний и методов исследования. Диалектика природы и
методов познания природы привела к необходимости изучать не отдельные,
изолированные процессы, а законы взаимосвязи явлений в природе.
Биология и химия, физика и математика объединяются сейчас для решения одной общей
задачи — изучения функционирования системы клетки как особой рабочей единицы в
органической природе. В клетке осуществляется синтез живого вещества на основе
редупликации — воспроизведения хромосомного аппарата клетки. Именно эта сторона
дела привлекает к генетике многих ученых из разных областей естествознания, а генетика
стремится войти в контакт с физикой, химией и математикой.
Место генетики в естествознании определяется и другими ее сторонами.
Наследственность, изменчивость и отбор К. А. Тимирязев назвал основными факторами
эволюции. Огромная заслуга генетики и заключается именно в том, что она раскрыла
основные механизмы взаимосвязи, физиологии в процессе эволюции. Эти факторы
связаны следующим образом. Изменчивость, вызываемая внешней средой, поставляет
материал для отбора. В поколениях сохраняются только те изменения, которые
происходят в воспроизводящих себя элементах клетки. В этом случае наследственность
воспроизводит возникшее изменение. В ходе естественного отбора производится как бы
оценка пригодности или непригодности возникшего наследственного изменения
существования организма, отбор имеет дело с эффектом действий. И через оценку
действия гена, проявляющегося в виде признаков и свойств организма, происходит
подбор наиболее ценных генов в определенную систему — генотип.
Существование огромного разнообразия живых существ на Земле, которое нам известно,
убеждает нас в том, что отбор мутаций творит новые органические формы в природе. При
искусственном Отборе этой безграничной возможностью создания новых форм обладает
человек. Располагая средствами искусственного увеличения Частоты возникновения
мутаций, овладев методами комбинаций генов, человек приобретает поистине
грандиозные возможности Утверждения своей власти над природой. Власть человека над
природой увеличивается по мере углубления его знаний.
Экологическая генетика играет важную роль в охране дикой природы, позволяя нам
лучше понять и сохранить биологическое разнообразие нашей планеты. Она изучает
взаимодействие генетических факторов и окружающей среды, а также их влияние на
эволюцию и адаптацию организмов.
Изучение генетической структуры популяций
Одной из основных задач экологической генетики является изучение генетической
структуры популяций диких организмов. Это позволяет определить уровень
генетического разнообразия в популяции и выявить наличие генетических рисков, таких
как инбридинг и генетический дрейф. Знание генетической структуры популяций
помогает разрабатывать эффективные стратегии по сохранению и восстановлению
популяций диких организмов.
Изучение адаптации к изменяющейся среде
Экологическая генетика также изучает адаптацию организмов к изменяющейся среде.
Изменение климата, загрязнение окружающей среды и потеря естественных мест
обитания оказывают сильное влияние на живые организмы. Изучение генетических
механизмов адаптации позволяет нам понять, какие организмы могут выжить в новых
условиях и какие могут быть уязвимыми. Это позволяет разрабатывать стратегии по
сохранению и восстановлению устойчивых популяций диких организмов.
Генетические маркеры и идентификация видов
Экологическая генетика использует генетические маркеры для идентификации видов и
изучения их популяций. Генетические маркеры позволяют определить генетическую
принадлежность организма и выявить генетические связи между особями. Это помогает в
оценке степени родства, изучении миграции и распространения видов, а также в
выявлении незаконной торговли дикими животными и растениями.
Генетические методы восстановления популяций
Экологическая генетика также разрабатывает генетические методы для восстановления
популяций диких организмов. Это включает программы по разведению в неволе,
репродуктивные технологии, такие как искусственное оплодотворение и генетическую
манипуляцию, а также программы по переселению и восстановлению естественных мест
обитания. Генетические методы позволяют увеличить генетическое разнообразие
популяций и улучшить их выживаемость и адаптивные способности.
В целом, экологическая генетика играет важную роль в охране дикой природы, помогая
нам понять и сохранить биологическое разнообразие нашей планеты. Она предоставляет
нам инструменты и знания, необходимые для разработки эффективных стратегий по
сохранению и восстановлению популяций диких организмов и их естественных мест
обитания.
Применение генетических методов в охране дикой природы
Генетические методы играют важную роль в охране дикой природы, позволяя нам изучать
и понимать генетическую структуру популяций, их разнообразие и динамику. Это
позволяет нам принимать эффективные меры по сохранению и восстановлению
популяций диких организмов и их естественных мест обитания.
Определение генетической структуры популяций
Генетические методы позволяют нам определить генетическую структуру популяций, то
есть распределение генетического разнообразия внутри популяции и между разными
популяциями. Это помогает нам понять, насколько разнообразны и устойчивы популяции,
и какие факторы могут влиять на их выживаемость и адаптивные способности.
Оценка генетического разнообразия
Генетические методы позволяют нам оценить уровень генетического разнообразия в
популяциях. Большое генетическое разнообразие является признаком здоровой и
устойчивой популяции, так как оно обеспечивает ей большую адаптивность к
изменяющимся условиям среды. Оценка генетического разнообразия позволяет нам
определить популяции, которые нуждаются в особой охране и восстановлении.
Идентификация родственных связей
Генетические методы позволяют нам идентифицировать родственные связи между
организмами в популяции. Это помогает нам понять, как распространяются гены в
популяции и какие генетические связи могут быть утеряны из-за различных факторов,
таких как миграция или случайные генетические изменения. Идентификация родственных
связей помогает нам разрабатывать стратегии по сохранению генетического разнообразия
и предотвращению инбридинга.
Мониторинг популяций
Генетические методы позволяют нам мониторить популяции диких организмов и
оценивать их состояние и динамику. Мы можем использовать генетические маркеры для
идентификации и отслеживания отдельных особей, изучения их перемещений и
взаимодействий, а также оценки уровня выживаемости и репродуктивного успеха.
Мониторинг популяций позволяет нам рано обнаруживать угрозы и принимать меры по
их предотвращению и устранению.
Генетическое восстановление популяций
Генетические методы позволяют нам проводить генетическое восстановление популяций,
то есть вносить изменения в генетическую структуру популяций с целью улучшения их
выживаемости и адаптивных способностей. Мы можем использовать методы, такие как
искусственное оплодотворение, трансплантация генов и генетическая манипуляция, чтобы
увеличить генетическое разнообразие популяций и улучшить их способность к
выживанию в изменяющихся условиях среды.
В целом, генетические методы играют важную роль в охране дикой природы, помогая нам
понять и сохранить биологическое разнообразие нашей планеты. Они предоставляют нам
инструменты и знания, необходимые для разработки эффективных стратегий по
сохранению и восстановлению популяций диких организмов и их естественных мест
обитания.
3. Биография Г.Менделя. История формирования понятия "ген". Строение,
функции, свойства нуклеиновых кислот. Характеристика основных событий митоза,
мейоза. Сходство и различия митоза и мейоза, процессов, лежащих в основе разных
способов размножения организмов.
Грегор Иоганн Мендель (1822–1884) – биолог, ботаник, открывший законы
наследственности. Мендель – фигура выдающаяся и неординарная: будучи религиозным
деятелем, он также был естествоиспытателем. Его исследования заложили основу для
новой научной дисциплины – генетики.
Грегор Иоганн Мендель – выдающийся австрийский ботаник, который открыл учение о
наследственности, впоследствии названное «менделизмом» в честь ученого. Его также
считают основоположником современной генетики, так как выявленные им
закономерности наследственных факторов, стали фундаментом для появления этой науки.
Иоганн Мендель родился 20 июля 1822 года в австрийском Хейцендорфе. Интерес к
природе проявлял в раннем возрасте, когда подрабатывал садовником. Имя Грегор
появилось не случайно. В 1843 году ученый поступил в монахи в Августинский
монастырь Святого Фомы в Чехии. Там ему было присвоено имя Грегор. На следующий
год он поступил в Брюннский богословский институт, по окончании которого стал
священником. Ему давались многие науки. Так, например, он с легкостью мог заменять
отсутствующих преподавателей по математике или греческому языку. Однако больше
всего его интересовали биология и геология. По совету настоятеля гимназии, в которой он
преподавал, в 1851 году Мендель поступил в Венский университет на факультет
естественной истории. Здесь он обучался под руководством одного из первых цитологов в
мире – Унгера.
В период пребывания в Вене, он живо начал интересоваться проблемой гибридизации
растений. В 1850-е годы он проводил немало опытов над растениями, в том числе над
горохами в монастырском саду. Именно благодаря этим опытам он смог объяснить законы
механизма наследования, которые были позже переименованы в «Законы Менделя».
Вскоре вышли в свет его труды под названием «Опыты над растительными гибридами».
Сам ученый был уверен, что совершил величайшее открытие. Однако когда его открытие
не сработало в опытах с некоторыми животными, он разочаровался в науке и перестал
заниматься биологическими исследованиями.
Мендель умер в 6 января 1884 года, так и не признанный современниками. О значимости
его опытов стало известно в начале XX века, когда стали развиваться учения о генах.
Основным в генетике является понятие ген. Раскрыть его содержание – значит раскрыть
сущность явлений наследственности, которые интересовали человека со времен глубокой
древности.
Понятие ген потерпело длительную эволюцию и всегда отражало в концентрированной
форме уровень развития, достижения и нерешенные проблемы генетики.
Г. Мендель был первым ученым, который указал некоторые свойства гена и даже
довольно точно для своего времени указал их местонахождение «где–то в клетке». Г.
Мендель
обнаружил
следующие
свойства
гена: доминантность, рецессивность, дискретность, стабильность, аллельность,
нахождение в гамете лишь одного наследственного фактора из двух. Следует еще раз
подчеркнуть, что Г. Мендель был первым, кто говорил о дискретном характере
наследования.
Термин ген был введен в 1909г. В.Иогансеном, который назвал так дискретные единицы –
наследственные факторы по Г. Менделю, выявляемые при гибридологическом анализе.
В 1911г. Английский врач А. Гаррод, изучая наследственные болезни обмена веществ,
делает потрясающий вывод для своего времени: «Гены управляют синтезом и
активностью ферментов». Но это положение в изучении функций гена было
преждевременным на 3 десятилетия и не оценено современниками.
Первая успешная попытка конкретизаций представлений о гене принадлежит Т.Г.
Моргану, который один из своих классических трудов назвал «Теория гена» - 1926г., т.е.
он создал первую теорию гена.
Согласно его взглядам ген:
1. единица мутации, т.е. ген, изменяется как целое;
2. единица рекомбинации, т.е. кроссинговер никогда не наблюдали в пределах гена;
3. единица функции, т.е. все мутации одного гена нарушают одну и ту же единицу
функции;
4. гены линейно расположены в хромосомах и вместе с хромосомой они передаются от
одного поколения к другому.
В 1927г. Николай Кольцов предложил гипотезу о химической природе гена со свойствами
нерегулярного биополимера:
1. гены имеют определенное химическое строение;
2. гены – это гигантские белковые молекулы, т.е. гены по своей природе являются
белками;
3. гены копируются путем реакций матричного синтеза, т.е. каждая молекула гена
синтезируется на молекуле гена – предшественника;
4. гены расположены в хромосомах.
Совершенствование методов генетики, повышение разрешающей способности
генетического анализа углубили представление о гене. Опыты школы А.С.
Серебровского в 1920 – 1930гг., Н.П. Дубинина в 1928г. показали:
1. ген не является единицей мутации и рекомбинации;
2. ген состоит из более мелких частей – центров. На основании полученных результатов,
они сделали вывод о сложной структуре гена.
Существенную роль в теории гена сыграла концепция «один ген – один фермент»,
выдвинутая в 40-х гг. 20века Дж. Бидлом и Э. Тейтемом, согласно которой каждый ген
определяет структуру кого – либо фермента. Эта концепция постулирует, что для каждого
типа полипептидных цепей в клетке существует так называемый структурный ген,
определяющий чередование аминокислотных остатков в ней.
Дальнейшие опыты по трансформации у бактерий (трансформация – наследственные
изменения у бактерий) и трансдукции (перенос наследственных признаков от одного вида
к другому), опыты на вирусах и бактериофагах показали, что ген по химической природе
не белок, а нуклеиновая кислота. В 1953г. Джеймс Уотсон и Френсис Крик дали свою
концепцию гена – физико-химическую:
1. ген – это непрерывный отрезок ДНК и РНК, кодирующий один полипептид
2. ген автономен: он саморегулируется, самовосстанавливается, самокопируется
3. ген слабо связан с клеткой и организмом
4. ген определяет прямой поток информаций (ДНК→РНК→белок→признак)
5. гены не имеют регуляторных участков
Ф. Жакоб и Ж. Моно в 1961 г. ввели понятие о структурных генах, генах регуляторах, о
регуляторных фрагментах – операторах и терминаторах. Позднее открыты промоторы.
В 1970 г. Х. Темин и Д. Балтимор открыли явление обратной транскрипции. Фермент
обратная транскриптаза был открыт в нормальных тканях, что свидетельствует о
закономерности этого явления.
Ген - сложная динамическая система нуклеотидных последовательностей ДНК,
принимающих участие в формировании признаков клетки и организма в целом.
Нельзя сводить понятие «ген» к одному из его свойств, ограничивать характеристику гена
указанием на его химическую природу или какую – либо функцию. Ген это понятие не
менее сложное, чем такие понятия как жизнь, смерть, метаболизм и т.д. Новые сведения
расширяют представление о строении гена и показывают, что теория гена продолжает
развиваться.
Ген – это понятие биологическое, а не химическое. С химической точки
зрения, молекулярной основой гена является действительно нуклеиновая кислота, но
отрезок ДНК или РНК является геном лишь тогда, когда он находится в тесном
взаимодействии с другими компонентами генетического аппарата клеток. Ген – это
системное образование.
Нукл. к-та – биолог. полимер мономером к–ого является нуклеотид
Основная функция – хранение, передача и реализация наследственной информации.
Нуклеотид – низкомолекулярное орган. в-во, содержащ. в своём составе 5 углеродный
сахар (рибоза, дизоксирибоза), азотистые основания и остаток фосфорной к-ты.
Азотистые основания : Аденин, Тимин, Гуанин, Цитазин, Урацил. Располагаются по
принципу комплиментарности: А=Т, Г=Ц.
Нуклеиновые кислоты хорошо растворимы в воде, практически не растворимы в
органических растворителях. Очень чувствительны к действию температуры
. Строение, свойства и функции нуклеиновых кислот
Нуклеиновые кислоты - фосфосодержащие биополимеры, построенные из мономеров нуклеотидов и обеспечивающие хранение и передачу наследственной (генетической)
информации в живых клетках. Взависимости от того, какой сахар входит в состав
нуклеиновые кислоты подразделяются на дезоксирибонуклеиновые ( ДНК) и
рибонуклеиновые ( РНК). ДНК-состав: пятиуглеродный сахар дезоксирибоза( аденин,
гуанин, тимин, цитозин),азотистые основания, остаток фосфорной кислоты. Структура:
молекула состоит из 2 полинуклеотидных цепочек, цепочки соединены двумя или тремя
комплементарными азотистыми основанмями. Свойства: молекула способна к
транскрипции (процесс синтеза матричной РНК с использование в качестве матрицы
одной из цепей ДНК), репарации (процесс исправления повреждений), репликации
(удвоение). РНК-состав: пятиуглеродный сахар рибоза ( аденин, гуанин, урацил,
цитозин),азотистые основания, остаток фосфорой кислоты. Структура: молекула состоит
из 1 полинуклеотидной цепочки,связаны ковалентными фосфодиэфирными связями. Виды:
информационная, транспортная, рибосомная.
7. Витамины
Витамины – это особые органические вещества, которые активно участвуют во всех
протекающих процессах. Витамины должны содержаться в пище помимо белков, жиров,
углеводов, минеральных солей и воды. Эти вещества оказывают огромное воздействие на
рост, развитие, обмен веществ, потому что входят в состав ферментов.
Основные группы витаминов.
Основные витамины названы первыми 4 латинскими буквами: A, B, C, D.
Первая группа: витамины A. Витамин A призван обеспечивать нормальное состояние
кожи и слизистых оболочек органов, отвечает за улучшение зрение, а также
сопротивляемости организма в целом.
Вторая группа: Витамины В. Витамин В делиться на несколько конкретных витаминов:
В1, В2, В6, В11, В12 и др.
В1: отвечает за укрепление нервной системы и памяти, а также улучшает пищеварение.
В2: ответственный за укрепление волос, ногтей, а также оказывает положительное
влияние на состояние нервных волокон и тканей.
В6: оказывает благотворное влияние на функции нервной системы, печени, а также на
кроветворные процессы.
В12: оказывает благотворное влияние на процессы кроветворения, состояние центральной
и периферической нервной системы, а также стимулирует рост.
Третья группа: Витамины С. Он исключительно полезен для нормальной работы
иммунной системы, а также соединительной ткани, костей, кроме того, способствует
заживлению раН
Четвёртая группа: Витамин D. Он укрепляет кости и зубы.
Витамины — биологически активные низкомолекулярные органические вещества —
участвуют в обмене веществ и преобразовании энергии в большинстве случаев как
компоненты ферментов. Свойства: 1) входят в состав молекул и некоторых
физиологически активных веществ, 2) регулирует процессы обмена веществ 3)действует в
малых количествах 4) являются непрочными соединениями 5) не являются источником
энергии. Недостаток витаминов вызывает заболевание — гиповитаминоз, полное их
отсутствие — авитаминоз, а излишек — гипервитаминоз.
Сходства и отличия митоза и мейоза
Сходства:
для митоза и мейоза характерны одинаковые фазы
в интерфазе происходит удвоение хромосом и ДНК
характерны для всех живых организмов, кроме бактерий
Отличия:
митоз включает одно деление клетки, мейоз – два деления (редукционное и уравнительное)
в результате митоза образуются соматические клетки, а в результате мейоза формируются
гаметы и споры
в митозе ДНК удваивается перед каждым делением клетки в интерфазе, в мейозе ДНК
удваивается один раз: перед первым делением в интерфазе
в митозе отсутствуют конъюгация и кроссинговер, а в мейозе осуществляются процессы
конъюгации и кроссинговера
в метафазе митоза хромосомы выстраиваются в один слой по экватору клетки и содержат
по 2 хроматиды каждая. В мейозе в метафазе 1 хромосомы выстраиваются по экватору
клетки в 2 слоя и состоят из 4 хроматид каждая
в анафазе митоза расходятся к полюсам хроматиды, а в анафазе 1 мейоза расходятся к
полюсам хромосомы
в митозе из одной материнской образуются 2 дочерние клетки (2n с), а в мейозе из одной
материнской образуются 4 дочерние клетки (n c)
Характеристика основных событий митоза и мейоза
Митоз — это деление соматических клеток, а так же размножение и передача
наследственной информации при бесполом размножение.
В результате митоза образуется из диплоидного набора клетки 2n, две абсолютно
одинаковые клетки
В митозе можно выделить четыре фазы: Профаза, метафаза, анафаза, телофаза.
Профаза – Хромосомы спирализуются и приобретают вид нитей. Распадается ядерная
оболочка. Центриоли
клеточного центра расходятся к полюсам клетки, между ними микротрубочки образуют
веретено деления.
Метафаза – Заканчивается образование веретена деления. Каждая хромосома
расщепляется на две хроматиды (дочерние клетки)
Анафаза-Связь между хроматидами разрушается и перемещение хромосом к полюсам
клетки.
Телофаза-Хромосома деспирализуются. Образуются ядрышки. Разрушается веретено
деления.Клетка делится на две дочерние.
Мейоз- это деление в зоне созревания половых клеток, сопровождающееся уменьшением
числа хромосом вдвое. Мейоз приводит к образованию из диплодных клеток гаплоидных
гамет.
nc+nc=2n2c –диплоидный кариотип
Мейоз состоит из двух быстро следующих одно ща другим делений, происходящих в
периоде созревание .
удвоение ДНК осуществляется в периоде роста
Следует за первым практический сразу ,наследственный материал не синтезируется в
промежутке между ними.
Первым мейотическое деление (редукционным)
Профазе 1 мейоза –спирализация хромосом и одновременно гомологичные хромосомы
конъюгируют. В результате конъюгаций образуются хромосомные пары, (биваленты).
Концу профазы хромосомы в бивалентах, сильно спирализуясь укорачиваются. Так же
начинается формирование веретено деления.
в профазе мейоза можно выделить несколько стадий в её пределах.
Лентотена – начинается спирализация хромосом, они становятся видимыми в микроскоп
как длинные и тонкие нити. (2n4с)
Зиготена – характеризуется началом конъюгации гомологичных хромосом (2n4с)
Пахитена - между гомологичными хромосомами осуществляется кроссинговер. (2n4c)
Диплотена - характеризуется возникновением сил отталкивания между гомологичными
хромосомами, которые начинают отдаляться друг от друга.
Диаканез - завершающая стадия профаза 1 мейоза, биваленты приобретают форму.
Метафаза 1 мейоза- завершает формирование веретена деления. Нити прикрепляются к
центромерам хромосом, объединенных в биваленты. Устанавливаются в полости экватора.
Анафаза 1 мейоза - Ослабление связи между гомологичными хромосомами в бивалентах и
они отходят к разным полюсам веретена деления .Отходит гаплоидный набор хромосом,
состоящих из двух хроматид.
Телофаза 1 мейоза- У полюсов веретена собирается одинарный гаплоидный набор
хромосом, каждая из них содержит удвоенное количество ДНК. (формула n2с)
Второе мейотическое (эквационное) деление
(формула nс). Это деление протекает, как Митоз только клетки несут гаплоидный набор
хромосом. Одно из главных задач мейоза - создание клеток с гаплоидным набором
хромосом - достигается благодаря однократной редупликации ДНК для двух
последующихся деление мейоза.
Кроссинговер обеспечивает перекомбинацию отцовских и материнских аллелей в группах
сцепления.
4. Методы изучения человека. Классификация наследственных заболеваний.
Хромосомные болезни. Молекулярные болезни, их классификация. Медикогенетическое консультирование.
Наследственныминазывают заболевания, обусловленные изменениями генетической
информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза вследствие
мутаций при воздействии различных эндо- и экзогенных причин.
Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации - нарушения
структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на
различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций
(мутагенез)
происходит
под
действиеммутагенов (физических,
химических,
биологических).
Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы,
заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без
видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в
целом -спонтанные мутации.
Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена
к патологическому называютсяпрямыми, от патологического к нормальному -обратными.
Мутации в соматических клетках называются соматическими. Они приводят к
формированию патологических клеточных клонов, и, в случае одновременного
присутствия в организме нормальных и патологических клеточных клонов говорят о
клеточноммозаицизме. Некоторые соматические мутации лежат в основе
злокачественных образований.
Мутации, возникшие в половых клетках, называются герминативными. Они возникают в
процессе гаметогенеза, встречаются реже соматических, передаются из поколения в
поколение и лежат в основе наследственных болезней.
Современная классификация мутаций включает
Генные или точковыемутации - изменение в одном гене (в любой его точке), приводящее
к появлению новых аллелей. Такое изменение может затрагивать одну пару оснований нуклеотидная замена, но может быть делецией (утрата), инсерцией (вставка), дупликацией
(удвоение), инверсией (поворот на 1800 ) внутри одного генного локуса.Точковые мутации
- причина моногенных заболеваний, наследуются как простые менделевские признаки.
Встречаются с различной частотой. Часто формируются как результат ошибки в ходе
репликации ДНК, при этом на 99% исправляются с помощью репарационных систем;
хромосомные мутации. Они нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и
приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки
хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещение), инверсии или
инсерции в объеме участка хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1:1700
клеточных делений;
Геномные мутации - ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления
или утраты целых хромосом. Другое их название - аномалии числа хромосом в результате
нарушения количества генетического материала. Геномные мутации являются наиболее
частыми из всех классов мутаций.
В детском возрасте, начиная с периода новорожденности, проявляется более 80 %
наследственных заболеваний, многие из которых возможно диагностировать еще в
пренатальном периоде и на ранних этапах эмриогенеза. Кроме того, более 50%
хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую детерминацию. Этим
объясняется важная роль знаний вопросов общей и клинической генетики в практике
акушеров, педиатров и врачей различной специальности.
Все наследственные болезни принято разделять на три большие группы: моногенные,
болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные) и хромосомные.
Причиной развития моногенных болезней является поражение генетического материала
на уровне молекулы ДНК, в результате чего повреждается только один ген. Сюда
относятся большинство наследственных болезней обмена (фенилкетонурия, галактоземия,
муковисцидоз, адреногенитальный синдром, гликогенозы, мукополисахаридозы и др.)
моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и по типу
наследования могут быть разделены на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные
и сцепленные с Х-хромосомой.
Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные) являются
полигенными, и для их проявления требуется влияние определенных факторов внешней
среды. Общими признаками мультифакториальных заболеваний являются:
Высокая частота среди населения;
Выраженный клинический полиморфизм;
Сходство клинических проявлений у пробанда и ближайших родственников;
Возрастные отличия;
Половые отличия;
Различная терапевтическая эффективность;
Несоответствие закономерностей наследования простым менделеевским моделям.
Хромосомные болезни могут быть обусловлены количественными аномалиями хромосом
(геномные мутации), а также структурными аномалиями хромосом (хромосомные
аберрации).
Наследственные болезни нельзя отждествлять с врожденными заболеваниями, с которыми
ребенок рождается и которые могут проявляться сразу же после рождения или в более
поздний период жизни. Врожденная патология может возникнуть в критические периоды
эмбриогенеза под воздействием внешнесредовых тератогенных факторов (физических,
химических и др.) и не передается по наследству.
Классификация наследственных заболеваний.
Мультифакториальные
(полигенные)
Хромосомные
Моногенные
А. Аномалии количества
- половых хромосом:
А. Аутосомно-доминантные: А. ЦНС: эпилепсия,
Синдром Марфана,
шизофрения и др.
Синдром ШерешевскогоТернера, Клайнфельтера,
синдром трисомии Х и др.;
- аутосом:
Болезнь Дауна, синдром
Эдвардса, Патау и др.
Б. Структурные аномалии
хромосом:
Синдром «кошачьего крика»
и др.
ахондроплазия, анемия
Минковского-Шоффара,
полидактилия и др.
Б.Аутосомно-рецессивные:
Фенилкетонурия,
галактоземия, целиакия,
муковисцидоз,
адреногенитальный
синдром, гликогенозы,
мукополисахаридозы и др.
В. Х-сцепленные
рецессивные:
гемофолия, миопатия
Дюшена, ихтиоз и др.
Г. Х-сцепленные
доминантные: витамин Дрезистентный рахит,
коричневая окраска эмали
зубов и др.
Б. Сердечнососудистые: ревматизм,
атеросклероз и др.
В. Кожные: атопический
дерматит, псориаз и др.
Г. Дыхательной
системы: бронхиальная
астма, аллергический
альвеолит и др.
Д. Выделительной
системы: нефриты,
мочекаменная болезнь,
энурез и др.
Е. Пищеварительной
системы: язвенная болезнь,
цирроз печени,
неспецифический язвенный
колит и др.
Хромосомные болезни.
Клинически почти все хромосомные болезни проявляются:
Нарушением интеллектуального развития,
Множественными врожденными пороками.
Эти нарушения обычно являются тяжелыми и касаются физического, психического,
полового развития.
Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом.
Синдром Шерешевского-Тернера.
Основой развития этого заболевания служит нарушение расхождения половых хромосом.
Типичные клинические проявления связывают с кариотипом 45Х0. При этом синдроме
возможны различные варианты мозаицизма (45X0/46XY; 45Х0/47ХХХ). Для доношенных
новорожденных характерны малая длина (42—48 см) и масса тела 2800—2500 г и менее),
т.е. задержка физического развития носит внутриутробный характер, отмечается
лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук, низкий рост волос на шее. Характерными
при рождении являются складки кожи по бокам укороченной шеи (птеригиум-синдром),
другие пороки соматического развития, особенно костно-суставной и сердечнососудистой систем, так называемое лицо сфинкса, лимфостаз. Для течения постнатального
периода характерно общее беспокойство новорожденных, нарушение сосательного
рефлекса, срыгивания фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают
задержку статического развития и развития речи, что свидетельствует о патологии
эмбриогенеза нервной системы. Примерно у 15—20% больных задержка развития
наблюдается в пубертатном периоде.
Наиболее общим соматическим синдромом является низкорослость. Рост больных, как
правило, не превышает 135—145 см. Масса тела часто избыточна. Соматические
симптомы у больных в порядке убывания по частоте встречаемости следующие:
низкорослость, общая диспластичность, бочкообразная грудная клетка, укорочение шеи,
низкий рост волос на шее, высокое, «готическое» небо, крыловидные складки кожи в
области шеи, деформация ушных раковин, укорочение 4-5-го пальцев на руках,
деформация ногтей, избыточное разгибание локтевых суставов, множественные
пигментные пятна,витилиго, пороки сердца и крупных сосудов, артериальная гипертензия.
На
рентгенограммах
кистей
и
стоп
встречаются аплазия фаланг, гипоплазия метакарпальных и метатарзальных костей,
деформация костей лучезапястного сустава, на рентгенограммах позвоночника и грудной
клетки
—
синостозы
позвонков
и
ребер,
явления
гипертрофического
остеопороза. Дифференцировка скелета умеренно отстает от возрастных норм, однако к
пубертатному периоду она прогрессирует и обычно соответствует фактическому возрасту.
Половое недоразвитие отличается своеобразием. Нередкими признаками его
являются геродермия и
мошонкообразный вид
больших
половых
губ,
высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора,
воронкообразный вход во влагалище. В то же время у части больных имеются признаки
маскулинизации в виде гипертрофии клитора, что часто сочетается с вирильным
оволосением на теле. Молочные железы у больных неразвиты, соски низко расположены,
широко расставлены, бледны и втянуты. Развивающиеся молочные железы имеют
преимущественно жировое строение и неправильную форму. Вторичное оволосение
появляется спонтанно и бывает скудным. Менструаций нет, больные бесплодны.
Прогноз для жизни благоприятный, исключение составляют больные с тяжелыми
врожденными пороками сердца и крупных сосудов и др.
СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА.
Это генетическое заболевание, характеризующееся наличием дополнительной женской
половой хромосомы Х (одной или нескольких) в мужском кариотипе ХУ, и
проявляющееся, в первую очередь, эндокринными нарушениями по типу первичного
мужского
гипогонадизма
(недостаточности
образования
половых
гормонов
непосредственно в мужских половых железах – яичках). Особенностью синдрома
Клайнфельтера является обязательное наличие мужской У хромосомы, поэтому, несмотря
на дополнительные Х хромосомы, пациенты всегда являются мужчинами. Наиболее часто
встречающийся классический синдром Клайнфельтера: 47ХХУ, 48ХХХУ, 49ХХХХУ.
Кроме того, к синдрому Клайнфельтера также относят мужские кариотипы, включающие,
помимо дополнительных Х хромосом, дополнительную У хромосому – 48ХХУУ. И
наконец, среди пациентов с синдромом Клайнфельтера встречаются лица с мозаичным
кариотипом 46ХУ/47ХХУ (часть клеток имеет нормальный хромосомный набор). В
отличие от большинства заболеваний, связанных с нарушением количества хромосом,
внутриутробное развитие детей с синдромом Клайнфельтера проходит нормально,
склонности к преждевременному прерыванию беременности не наблюдаются. Так что в
младенческом и раннем детском возрасте заподозрить патологию невозможно. Более того,
клинические признаки классического синдрома Клайнфельтера проявляются, как правило,
только в подростковом периоде. Однако есть симптомы, которые позволяют заподозрить
наличие синдрома Клайнфельтера в препубертатный период. Мальчики с данной
патологией отличаются высоким ростом, причем наиболее значительная прибавка
приходится на период 5-8 лет. Также обращают на себя внимание диспропорции в
строении тела: длинные конечности и высокая талия. Нередко такие мальчики
испытывают значительные трудности в учебе, особенно характерно нарушение
восприятия учебного материала на слух. Кроме того, у части пациентов с синдромом
Клайнфельтера наблюдается некоторая задержка в развитии речи. Часто больным сложно
выражать свои мысли и в более зрелом возрасте. Первым проявлением синдрома
Клайнфельтера в подростковом периоде является гинекомастия, которая при данной
патологии имеет вид двустороннего симметричного безболезненного увеличения грудных
желез. Однако данный признак часто остается без внимания, поскольку такого рода
гинекомастия часто наблюдается у совершенно здоровых подростков. Тем не менее, в
норме подростковая гинекомастия продолжается не более двух лет и бесследно исчезает, в
то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера обратной инволюции грудных
желез не происходит. Обращают на себя внимание внешние симптомы гипогонадизма:
скудная растительность на лице или же полное ее отсутствие, рост волос на лобке по
женскому типу (у женщин линия волос прямая, а у мужчин - в виде ромба, выступает по
направлению к пупку), волосы на груди и других частях тела отсутствуют. Вследствие
атрофии яички уменьшаются в размерах, у многих больных имеется симптом "малые и
твердые яички". Поскольку полная дегенерация половых желез, как правило, развивается
в постпубертатный период, у 60% пациентов размеры мужских половых органов, за
исключением яичек, соответствуют возрасту. Как правило, начиная с 25-летнего возраста
пациенты начинают жаловаться на ослабление либидо и снижение потенции. Наиболее
постоянным признаком патологии является абсолютное бесплодие, как следствие
азооспермии (отсутствия сперматозоидов в эякуляте). СИНДРОМ ТРИСОМИИ.
Заболевание, при котором у девочки имеется три X-хромосомы, называется синдромом Хтрисомии. В среднем оно встречается у одной из тысячи внешне здоровых девочек
первого года жизни. У девочек с тремя X-хромосомами интеллект, как правило, ниже, чем
у их братьев и сестер с нормальным хромосомным набором. Иногда синдром
вызывает бесплодие, хотя некоторые женщины с синдромом Х-трисомии могут рожать
детей, имеющих нормальный хромосомный набор и физически здоровых.
Были зарегистрированы редкие случаи наличия 4 или даже 5 X-хромосом у детей первого
года жизни. Вероятность задержки умственного развития и физических аномалий
увеличивается с повышением числа дополнительных X-хромосом, особенно когда их 4
или больше.
Синдром трисомии Х может не проявляться никакими нарушениями, в этом случае
женщины даже не подозревают о патологии. В других случаях развивается:
Умственная отсталость.
Нарушение менструального цикла либо отсутствие менструаций.
Отставание в росте.
Деформации костей.
Уменьшение размеров головы.
Неправильный рост зубов.
Бесплодие.
Аномалии количества аутосом.
Синдром Дауна, названный по имени доктора Джона Лэнгдона Дауна, - это генетическое
заболевание, приводящее к отставанию в умственном развитии. Синдром Дауна связан с
генетическим нарушением наличием дополнительной хромосомы. Обычно у человека 46
хромосом, но у ребенка с синдромом Дауна их 47. Это приводит к нарушению
физического и умственного развития ребенка.
Выделяют три типа синдрома Дауна:
У 95% больных с синдромом Дауна наблюдается стандартная трисомия по 21 хромосоме.
До сих пор точно неизвестно, почему происходит это нарушение. Это может быть у
любого новорожденного.
Примерно у одного из 100 больных второй тип синдрома Дауна - передающееся по
наследству от одного из родителей генетическое нарушение, называемое транслокацией.
Третий тип называется мозаичным синдромом Дауна и также является довольно редким.
В большинстве случаев причиной является наличие дополнительной 47 хромосомы.
Симптомы
Как правило, синдром Дауна диагностируется при рождении: - плоское лицо, с косым
монголоидным разрезом глаз, широкой переносицей, маленьким носом, большим языком,
часто приоткрыт рот;
- короткая шея, неправильная форма ушей, белые пятна на радужке;
- одна поперечная складка на ладони;
- недостаточный тонус мышц; грудная клетка деформирована;
- умственное развитие обычно отстает, возможно развитие идиотии.
Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ограничена. Однако при
нормализации эндокринных функций и коррекции пороков развития продолжительность
жизни может быть удлинена.
Синдром «кошачьего крика»
редкое генетическое заболевание, связанное с отсутствием части 5 хромосомы. У
больных детей с этим заболеванием (преимущественно, но нельзя сказать, что у всех)
проявляется плач, который похож на кошачий крик. Впервые болезнь описал Жером
Лежен в 1963 году. Частота возникновения синдрома - 1 ребенок на 50000 родившихся,
встречается во всех этнических групп и чаще ею болеют женщины, соотношение мужской
и женской стати составляет 4:3.
Признаки и симптомы: характерный крик происходит из-за проблем с гортанью,
голосовыми связками и нервной системой. Около 1/3 детей теряют эту особую
характерную черту до 2 лет.
Типичными признаками заболевания можно назвать: гипотонию, микроцефалию,
задержку физического развития, круглое лицо с полными щеками, гипертелоризм,
эпикантус, опущенные углы глазных щелей, косоглазие, плоскую спинку носа,
опущенные углы рта, микрогнатию, низко расположеные уши, короткие пальцы, 4 -х
пальцевую ладонную складку и порок сердца (например, дефект межжелудочковой
перегородки (вентрикулосептальный дефект), дефект межпредсердной перегородки
(атриосептальный дефект), открытого артериального протока, тетраду Фалло). У людей с
синдромом кошачьего крика обычно нет проблем с половой системой и
репродуктивностью (рождением детей).
Другими симптомами, которые указывают на заболевания синдромом кошачьего крика
являются:
• проблемы с питанием в связи с трудностями при глотании и сосании;
• низкий вес ребенка при рождении и низкие темпы развития (в первую очередь
физического);
• существенная задержка развития когнитивных, речевых функций и функций движения;
• проблемы с поведением, такие как: гиперактивность, агрессия, истерики и однообразные
движения, постоянно повторяются;
• нетипичные черты лица, которые могут со временем исчезнуть или усилиться;
• чрезмерное, неконтролируемое слюноотделение.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате
повреждения ДНК на уровне гена.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г.
Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомнорецессивные и сцепленные с X- или Y-хромосомами.
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах,
осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация
гена ведет к изменению структуры или количества белка.
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
1) синтез аномального белка;
2) выработка избыточного количества генного продукта;
3) отсутствие выработки первичного продукта;
4) выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных
болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой
приложения действия мутантного гена могут быть, как отдельные структуры клетки
(лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы), так и органы человека. Клинические
проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей
генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена,
гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание,
охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их
гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни
может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри
одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С.Н.
Давиденковым в 1934 г.
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они
могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и
пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации
наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая
классификация:
1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);
2) наследственные нарушения обмена углеводов (галагоземия, гликогеновая болезнь и др.);
3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь
Гоше и др.);
4) наследственные нарушения обмена стероидов;
5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, синдром
Леша-Найяна и др.);
6) болезни нарушения
мукополисахариды и др.);
обмена
соединительной
ткани
(болезнь
Марфана,
7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);
8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические анемии и др.);
9) наследственные нарушения обмена билирубина;
10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);
11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте
(муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в
настоящее время генные болезни.
Генные болезни аминокислотного обмена
Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных
нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения
активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилаланина
в крови и моче больных значительно возрастает. Далее фенилаланин превращается в
фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропньм ядом и нарушает
формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.
Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно несколько форм
фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с
наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.
Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с
поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная
возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных
имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются
судорожные припадки и олигофрения.
Большинство больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что
определяется недостаточным синтезом пигмента меланина. Диагноз заболевания
устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического
анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой
целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и
определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга - в 2,5 мл
свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной
кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания.
Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в
назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных
гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и
др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика
и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.
Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием фермента
тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и
возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет
предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Волосы белые или
желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая из-за отражения
света от глазного дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не
улучшается с возрастом.
Генные заболевания, связанные с нарушением обмена углеводов
Известно, что углеводы входят в состав ряда биологически-активных веществ -- гормонов,
ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энергетическую и структурную функции.
В результате нарушения углеводного обмена развивается гликогеновая болезнь,
галактоземия и др.
Гликогеновая болезнь связана с нарушением синтеза и разложения гликогена животного крахмала. Гликоген образуется из глюкозы при голодании; в норме он снова
превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у
человека развиваются тяжелые заболевания - различные типы гликогенозов. К ним
относятся болезнь Гирке, болезнь Помпе и др.
Гликогеноз (I тип -- болезнь Гирке). У больных в печени, почках и слизистой кишечника
накапливается большое количество гликогена. Превращение его в глюкозу не происходит,
т.к. отсутствует фермент глюкоо-6-фосфатаза, регулирующий уровень глюкозы в крови. В
результате у больного развивается гипогликемия, в печени, почках и слизистой
кишечника накапливается гликоген. Болезнь Гирке наследуется по аутосомнорецессивному типу.
Сразу после рождения главными симптомами болезни являются гликогемические
судороги и гепатомегалия (увеличение печени). С 1-го года жизни отмечается задержка
роста. Характерен вид больного: большая голова, «кукольное лицо», короткая шея,
выступающий живот. Кроме того, отмечаются носовые кровотечения, задержка
физического и полового развития, мышечная гипотония. Интеллект при этом нормальный.
В крови повышается уровень мочевой кислоты, так что с возрастом может развиться
подагра.
В качестве лечения используется диетотерапия: частый прием пищи, повышенное
содержание углеводов и ограничение жиров в диете.
Гликогеноз (II тип -- болезнь Помпе) протекает в более тяжелой форме. Гликоген
накапливается как в печени, так и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке,
надпочечниках, стенках сосудов, в нейронах.
У новорожденных спустя 1-2 месяца появляется мышечная слабость, дефицит 1,4глюкозидазы в печени и в мышцах. В этот же период возникают кардиомегалия
(увеличение сердца) и макроглоссия (патологическое увеличение языка). Нередко у
больных развивается тяжелая форма пневмонии из-за накопления секрета в дыхательных
путях. Дети погибают на первом году жизни.
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече
17-й хромосомы. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. С этой
целью определяют активность фермента 1,4-глюкозидазы в амниотической жидкости и ее
клетках.
Известны и другие типы гликогенозов (III-VII), которые в общем повторяют клиническую
картину первого типа. Для их диагностики необходимы специальные биохимические
исследования.
Галактоземия. При этом заболевании происходит накопление в крови больного
галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и
др. Симптомы болезни появляются у новорожденных после приема молока, поскольку
галактоза - составная часть молочного сахара лактозы. При гидролизе лактозы образуется
глюкоза и галактоза. Последняя необходима для миелинизации нервных волокон. При
избытке галактозы в организме она в норме превращается в глюкозу с помощью фермента
галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы. При понижении активности этого фермента
происходит накопление галактоза-1-фосфата, токсичного для печени, мозга, хрусталика
глаза.
Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией
(понос, рвота, обезвоживание). У больных увеличивается печень, развивается печеночная
недостаточность и желтуха. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика глаза),
умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии
обнаруживают цирроз печени.
Наиболее точные методы диагностики галактоземии - определение активности фермента
галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах, а также галактозы в крови и моче,
где уровни ее увеличены. При исключении из пищи молока (источника галактозы) и
раннем назначении диеты больные дети могут нормально развиваться.
Тип наследования галактоземии -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован па коротком
плече 9-й хромосомы.
Генные заболевания, связанные с нарушением липидного обмена
В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола,
фосфолипиды, сфинголипиды и др.
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных
типа: 1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках
различных тканей и 2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся
в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого
типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь
Тея-Сакса).
Болезнь Ниманна - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы.
В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге,
ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается
деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала,
течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм
симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические
узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная
слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается
пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы
ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается
устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.
Наследование болезни - аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на
хромосоме 11.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и
спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической
крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям,
связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках
мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение
активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит
разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным,
безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению
интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный
симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает
слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная
обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече
15-й хромосомы.
лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца,
нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече
4-к хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения
активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения
типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в
крови и моче больных.
Лечение: диетотерапия, физиопроцедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж,
лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосудистые средства.
Генные болезни пуринового обмена
Подагра (греч. podágra, буквально — капкан для ног, от pús, родительный падеж podós —
нога и ágra — ловля, охота) - гетерогенное по происхождению заболевание, которое
характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме
моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление
мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению
концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется
рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов - тофусов. Чаще
заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает
распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры
увеличивается. Для лечения используются препараты воздействующие на
патогенетический механизм заболевания, а также препараты для симптоматического
лечения.
Генные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов.
Гипотиреоз. Это заболевание обусловлено понижением функции щитовидной железы.
Оно может развиваться вследствие поражения щитовидной железы – первичный
гипотериоз, поражения гипоталамо-гипофизарной области, регулирующей тиреоидную
функцию, - вторичный гипотериоз. Гипотериоз может быть как врожденный, так и
приобретенный.
Первичный врожденный гипотиреоз возникает при отсутствии или недоразвитии
щитовидной железы в результате внутриутробного порока развития или из-за
генетического дефекта в синтезе тиреоидных гормонов.
Врожденный гипотиреоз после рождения проявляется: затяжной желтухой
новорожденных, запорами, плохим сосанием, снижением двигательной активности. В
дальнейшем происходит значительная задержка роста, нарушение развитие речи,
тугоухость, задержка психического развития (кретинизм).
Проявления гипотиреоза многолики, отдельно взятые симптомы неспецифичны:
- ожирение, снижение температуры тела, зябкость - постоянное чувство холода из-за
замедления обмена веществ, желтушность кожи, гиперхолестеринемия, ранний
атеросклероз; - микседематозный отек: отеки вокруг глаз, отпечатки зубов на языке,
затруднение носового дыхания и снижение слуха (отек слизистых носа и слуховой трубы),
хриплость голоса; - сонливость, замедленность психических процессов (мышления, речи,
эмоциональных реакций), снижение памяти, полинейропатия; - одышка, особенно при
ходьбе, резких движениях, боль в области сердца и за грудиной, микседематозное сердце
(урежение сердечных сокращений, увеличение размеров сердца), сердечная
недостаточность, гипотония; - склонность к запорам, тошнота, метеоризм, увеличение
размеров печени, дискинезия желчных путей, желчно-каменная болезнь; - анемия; сухость, ломкость и выпадение волос, ногти ломкие с поперечными и продольными
бороздками; - нарушения менструального цикла у женщин.
Генные болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана,
мукополисахаридозы и др.)
Синдром Марфана служит примером аутосомно-доминантного заболевания, для
которого характерны высокая пенетрантность и различная экспрессивность. Частота его
составляет 1:10 000. Синдром Марфана, впервые описанный в 1886 г., представляет собой
генерализованное поражение соединительной ткани. В настоящее время известно, что в
основе болезни лежит мутация в гене фибриллина — белка, входящего в состав
соединительной ткани и обеспечивающего ее упругость. Ген локализован на 15-й
хромосоме в участках 15q21.1. В клинической картине выделяется поражение трех систем
организма: опорно-двига-тельной, сердечно-сосудистой и органов зрения. Все больные
имеют характерный внешний вид: высокий рост, астеническое телосложение.
Нарушения опорно-двигательной системы включают непропорционально длинные
пальцы (арахнодактилия, или «паучьи» пальцы), долихоцефальный череп, деформацию
грудной клетки (воронкообразная или килевидная), искривление позвоночника (сколиоз,
кифоз), гиперподвижность суставов, плоскостопие (рис. X.1). Со стороны сердечнососудистой системы наиболее характерны пролапс митрального клапана, расширение
аорты в восходящем или брюшном отделе с развитием аневризмы. Патология органов
зрения в виде миопии высокой степени связана с подвывихом (или смещением)
хрусталика, гетерохрония (разный цвег) радужки. Нередко отмечаются паховые,
бедренные, диафрагмальные грыжи. В редких случаях описаны опущение почек,
эмфизема легких, тугоухость и глухота. Психическое и умственное развитие больных
соответствует норме. Прогноз для жизни и продолжительность жизни определяются
степенью поражения сердечно-сосудистой системы.
Гаргоилизм (синоним: болезнь Пфаундлера — Гурлер, липохондродистрофия,
хондроостеодистрофия) — редкое наследственное заболевание, обусловленное
нарушением обмена липидов и мукополисахаридов. В результате обменных нарушений
происходит накопление в клетках мозга, сетчатке глаза, периферических нервах, печени,
селезенке и других органах высокомолекулярных липоидно-полисахаридных комплексов.
Типичен внешний вид ребенка, больного гаргоилизмом: типичные изменения
конфигурации черепа («башенный череп»), грубые черты лица, нависший лоб, запавшая
переносица, широкие развернутые ноздри, утолщенные губы, приоткрытый рот, большой
язык,
деформированные
ушные
раковины.
Туловище
укорочено, грудная
клетка воронкообразная. Могут определяться пупочные, пахово-мошоночные грыжи;
увеличение печени,селезенки; помутнение роговицы, кифоз в нижнегрудном
отделе позвоночника; повышенная экскреция мукополисахаридов с мочой. У таких
больных снижены зрение и слух. В процессе жизни развивается помутнение роговицы.
Генные нарушения обмена в эритроцитах
К этой группе относятся болезни, связанные чаще всего с укорочением срока жизни
эритроцитов, а также со снижением его уровня в крови. Гемоглобин -- основной белок
эритроцитов. В настоящее время хорошо изучена аминокислотная последовательность и
структура его молекулы. Изучение гемоглобина началось с открытия наследственного
заболевания -серповидноклеточной анемии. Было показано, что молекулярная структура
серповидноклеточного гемоглобина отличается от нормального.
По мере совершенствования методов электрофореза были выявлены более 400 вариантов
гемоглобина и расшифрована их полная аминокислотная последовательность.
Установлено, что молекула человеческого гемоглобина состоит из 4-х полипептидных
цепей (б, в, г, д). Большинство разновидностей гемоглобина человека имеет идентичные
б-цепи и различаются по остальным цепям. К каждой цепи глобина в специфическом
участке присоединяется молекула небелковой природы - гемогруппы, или гемм. Четыре
глобиновых цепи вместе с геммами образуют функциональную молекулу гемоглобина,
которая переносит кислород из легких в ткани.
Молекула глобина состоит из 141 - 146 аминокислотных остатков, расположенных в
строго определенном порядке. Последовательность аминокислот в белке называется его
первичной структурой. Пространственное взаиморасположение соседних мономеров в
полипептидной цепи именуется вторичной структурой, а трехмерная конфигурация
белковых субъединиц - структурой третичной. Четвертичная же структура гемоглобина
реализуется во взаимной организации четырех субъединиц в составе функционирующей
молекулы.
У детей и взрослых преобладающим типом гемоглобина является НвА, состоящий из двух
б- и двух в-цепей (a в ), б-цепи у всех гемоглобинов идентичны. б- и в-цепи различаются
по многим аминокислотным остаткам. У всех взрослых есть 2-3 % гемоглобина НвА2.
Характерная для него д -цепь отличается от в -цепи по 10 аминокислотным остаткам.
После рождения у всех детей обнаруживается также небольшое количество {меньше 1%)
фетального гемоглобина НbF. г - цепь значительно отличается от в -цепей. Синтез г цепей у эмбриона происходит в основном в печени и селезенке, но могут они
синтезироваться и в клетках костного мозга. А в -цепи, наоборот, синтезируются главным
образом в клетках костного мозга.
Все нормальные гемоглобины человека имеют идентичную трехмерную структуру,
оптимальную для переноса кислорода.
Аминокислотная последовательность каждой глобиновой цепи кодируется своим геном,
равно как и синтез небелковой гемогруппы.
Гены глобинов у человека образуют мультигенное семейство и расположены на
хромосомах двух кластеров (Кластеры -- группа генов, расположенных в определенных
локусах, объединенных общими функциями.) -- б -кластер занимает 25000 пар
нуклеотидов в коротком плече 16-й хромосомы. Семейство г - в - д -генов расположено в
коротком плече 11-й хромосомы (60 000 п. н.)
.В результате мутаций в эритроцитах и гемоглобине возникают наследственные болезни
человека - гемолитические анемии и гемоглобинопатии.
Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные снижением уровня
гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни
могут быть:
1) Нарушение мембраны эритроцитов.
2) Нарушение активности ферментов
пентозофосфатного цикла и др.).
эритроцитов
(ферментов,
гликолиза
3) Нарушение структуры или синтеза гемоглобина.
Генные болезни обмена металлов
Болезнь Вильсона -- Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная
дегенерация, болезнь Вестфаля -- Вильсона -- Коновалова) -- врождённое нарушение
метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной
нервной системы и внутренних органов.
Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста.
Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Ген ATP7B, мутации которого
вызывают заболевание, расположен на 13-й хромосоме (участок 13q14-q21).
Геммохроматомз (пигмемнтный цирромз, бромнзовый диабемт) -- наследственное,
генетически обусловленное заболевание, проявляется нарушением обмена железа с
накоплением его в тканях и органах. Железо поглощается из пищи и чрезмерно
накапливается в органах и тканях: печени, поджелудочной железе, миокарде, селезёнке,
коже, эндокринных железах и других местах. Избыточное накопление железа в организме
может спровоцировать развитие ряда заболеваний: цирроз печени, сердечная
недостаточность, сахарный диабет, артрит.
наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте
(муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).
Среди
аутосомно-рецессивных
заболеваний
наиболее
является муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы).
распространенным
Частота его среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500.
Заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. Ген
муковисцидоза расположен на 7-й хромосоме. Этот ген контролирует синтез белка,
называемого трансмембранным регулятором проводимости.
Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза трансмембранного
регулятора (первичного продукта гена) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных
клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является
гиперсекреция густой слизи в клетках поджелудочной железы, бронхов, слизистой
оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы
закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной
железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном
дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции.
Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников.
В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является
основным диагностическим лабораторным тестом.
Различают следующие клинические формы муковисцидоза: смешанная (легочнокишечная — отмечается у 65-75% больных); преимущественно легочная (у 15-20%);
преимущественно кишечная (у 5-10%); мекониальный илеус (не более чем у 5%); стертые
и абортивные формы (незначительная доля).
На практике наиболее часто приходится сталкиваться со смешанными формами. Первые
симптомы заболевания появляются на первом году жизни, как правило, на фоне
перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и характеризуются приступообразным навязчивым кашлем, явлениями обструкции и воспаления в легких.
Рецидивирующий хронический инфекнионно-воспалительный процесс осложняется
гнойно-обсгруктивным бронхитом, пневмониями, возникающими несколько раз в год. К
вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пнев-москлсроз, легочное
сердце. Параллельно у детей отмечается симптоматика со стороны желудочно-кишечного
тракта. Нарушения пищеварения проявляются недостаточной прибавкой массы тела,
вздутием живота, обильным зловонным стулом с примесью жира. Аппетит у детей
сохраняется. В дальнейшем в патологический процесс вовлекается печень (жировая
инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз).
Мекониальный илеус — это врожденная форма заболевания, проявляющаяся в первые
сутки после рождения отсутствием отхождения мекония и клиникой полной кишечной
непроходимости. При данной форме заболевания в петлях тонкого кишечника
скапливается плотный и вязкий первородный кал (меконий), в результате отсутствия
трипсина. И если у здоровых детей меконий отходит на 1-2 сутки после рождения, то у
новорожденных, больных муковисцидозом, выделение мекония не происходит. В связи с
этим ребёнок становится беспокойным, плаксивым, отказывается от приёма молока. У
новорожденного наблюдается вздутие живота и частое срыгивание (в рвотных массах
присутствует желчь). Через 1-2 дня у ребёнка значительно ухудшается общее
самочувствие, появляются признаки интоксикации организма (кожа бледная, на коже ярко
выражен сосудистый рисунок). У детей наблюдается тахикардия, вздутие живота и
одышка. Диагностировать данную форму заболевания возможно при помощи
рентгенограммы, на которой отмечается наличие спайков в петлях тонкого кишечника.
Осложнениями этой формы заболевания являются перфорация кишечника с развитием
перитонита, а также затяжная пневмония.
Бронхолегочная форма (респираторная) изначально характеризуется такими симптомами
как: бледность кожных покровов, общая слабость и вялость, слабая прибавка в весе при
наличии нормального аппетита. При тяжелой форме течения заболевания с первых дней у
пациентов наблюдается мучительный кашель, который напоминает кашель во время
коклюша. При кашле выделяется мокрота, иногда со сгустками слизи. В связи с высокой
вязкостью бронхиального секрета происходит закупорка мелких бронхов и бронхиол, в
результате чего развивается эмфизема и образовываются ателектазы. У детей при тяжелой
форме течения заболевания поражаются не только бронхи, но и лёгкие, что приводит к
развитию затяжной формы пневмонии с образованием гнойных воспалений тканей
(абсцессов). Симптомами бронхолёгочной формы заболевания являются: бледность
кожных покровов, наличие хрипов, тошнота, рвота, интоксикация организма, одышка,
снижение аппетита, уменьшение массы тела, ограничение деятельной активности, иногда
заболевание сопровождается повышением температуры тела. У больных муковисцидозом
наблюдается деформация грудиной клетки по типу "клиновидная", а также деформация
фаланг пальцев по типу "барабанных палочек". Осложнениями при данной форме
заболевания являются: лёгочное кровотечение, пневмосклероз, синусит, полипы носа,
тонзиллит.
Симптоматика
кишечной
формы
заболевания
обуславливается
секреторной
недостаточностью и нарушением ферментной активности кишечника. Особо ярко
симптомы заболевания начинают проявляться при переводе грудных детей на
искусственное вскармливание или при введении прикорма. Симптомами заболевания
являются: вздутие живота, накопление газов, сухость во рту, снижение мышечного тонуса,
боли в животе, увеличение объёма каловых масс (в два-восемь раз больше суточной
нормы). У 10-20% детей, больных кишечной формой муковисцидоза, при высаживании на
горшок наблюдается выпадение прямой кишки. Осложнениями при данной форме
заболевания являются: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенный процесс в
тонком кишечнике, кишечная непроходимость, пиелонефрит, сахарный диабет,
мочекаменная болезнь, холестаз.
Симптоматика смешанной формы заболевания включает в себя симптомы, как кишечной,
так и лёгочной формы. Данная форма муковисцидоза является самой тяжелой. С первых
недель жизни у детей, больных муковисцидозом, отмечаются: пневмония, тяжелые
бронхиты, кишечные синдромы, расстройства питания, затяжной кашель. Бронхолёгочная
система изменяется постепенно. Изначально появляется сухой кашель, одышка. Данная
стадия заболевания может продолжаться до 10 лет. Далее развивается хронический
бронхит, кашель с отхождением мокроты, выраженная одышка, деформация фаланг
пальцев. Эта стадия имеет среднюю продолжительность от 2 до 15 лет. Затем развиваются
осложнения в лёгких (пневмофиброз, дыхательная недостаточность, пневмосклероз,
сердечная недостаточность). Данная стадия заболевания продолжается на протяжении 3-5
лет. Затем развивается тяжелая кардио-респираторная недостаточность, которая приводит
к смерти пациента в течение нескольких месяцев.
Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах
заболевания неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами
редко живут более 20 лет.