КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СТЕПЕНИ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ
advertisement
1 На правах рукописи ВОРОНИНА ВИКТОРИЯ ПЕТРОВНА КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СТЕПЕНИ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ 14.00.06 - Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 2 Работа выполнена в ФГУ Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины Научные руководители: Доктор медицинских наук Е.В. Бочкарева Доктор медицинских наук И.Е. Колтунов Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Д.В. Небиеридзе Доктор медицинских наук, профессор В.С. Задионченко Ведущая организация: ИКК им. А.Л. Мясникова РК НПК Росмедтехнологии Защита диссертации состоится «____» _______________ 2008г. в ____часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.016.01 ФГУ «Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины» (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ГНИЦ ПМ Автореферат разослан «_____» ____________2008 г. Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Киселева Н.В. 3 Список сокращений и условных обозначений АД артериальное давление АГ артериальная гипертония АК антагонисты кальция БИМ безболевая ишемия миокарда ВЭМ велоэргометрия ГБ гипертоническая болезнь ДАД диастолическое артериальное давление ИБС ишемическая болезнь сердца ИГЭ избыточный гипотензивный эффект ИМ инфаркт миокарда ИЦПМ Индекс Центра Профилактической Медицины КА коронарные артерии НС нестабильная стенокардия САД систолическое артериальное давление ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ССН стабильная стенокардия напряжения ТФН тест с физической нагрузкой TST время появления депрессии сегмента ↓ST≥1 мм при проведении ТФН ФК функциональный класс ЧСС частота сердечных сокращений ЭКГ электрокардиограмма ЭКГ-М 24-часовое мониторирование ЭКГ β-АБ β-адреноблокаторы ↓ST≥1 снижение сегмента ST глубиной ≥1 мм и продолжительностью 0,08 с от точки j ∆TSТ антиишемический эффект разовой дозы препарата ∆САД степень снижения САД при приеме разовой дозы препарата ∆ДАД степень снижения ДАД при приеме разовой дозы препарата 4 Общая характеристика работы Актуальность темы. ССН является наиболее распространенной и прогностически неблагоприятной формой ИБС (Оганов Р.Г. и соавт. 2002). Наибольшее значение для снижения смертности при этом заболевании имеет вторичная медикаментозная профилактика, одним из основных компонентов которой является антиангинальная терапия (Калинина А.М. 1993). Большинство антиангинальных препаратов, применяемых в настоящее время для лечения больных ИБС с приступами ССН, обладают так называемым «гемодинамическим механизмом действия», который обеспечивает уменьшение потребности миокарда в кислороде и улучшение переносимости физических нагрузок (Метелица В.И. 2002). Различаясь по характеру хронотропного эффекта и действию на ряд других параметров, все эти препараты однонаправлено влияют на уровень АД, вызывая его понижение. К сожалению, у подавляющего большинства больных стенокардией на фоне приема антиангинальных препаратов сохраняется выраженный ангинозный синдром, а также значительные ограничения в повседневной физической активности (Alonso J. et al. 1997, Zaher C. et al. 2004). Это обусловлено клиническими особенностями пациентов (степенью поражения КА) и их индивидуальной чувствительностью к назначаемой медикаментозной терапии. Врачебная тактика при недостаточной эффективности лечения чаще всего состоит в дальнейшем увеличении дозы препарата, что нередко сопровождается существенным понижением кровяного давления. В литературе имеются данные о том, что у больных с наличием ИБС снижение ДАД и САД ниже некоторого оптимального уровня может сопровождаться возрастанием риска развития серьезных осложнений, в частности, инфаркта миокарда (Cruickshank J.M. 1998). Одним из возможных объяснений данного феномена могут служить результаты клинических исследований (Pierdominico S. et al. 1998, P.Owens, E. O' Brien 1999), показавших, что избыточное снижение АД на фоне медикаментозной терапии 5 и сопутствующие этому периоды относительной гипотензии могут являться непосредственным индуктором ишемии миокарда, причем, большинство возникающих эпизодов ишемии имеют бессимптомный характер. В настоящее время установлено наличие тесной взаимосвязи между состоянием болевой чувствительности и уровнем кровяного давления у человека. Доказано наличие высокого болевого порога при повышенном АД и высокая распространенность бессимптомной ишемии миокарда у гипертоников (Sheps D.S. et al. 1999). В нормальном диапазоне значений также выявлена положительная корреляция между уровнем АД и порогом переносимости болевого раздражения (Bruehl S. et al. 1992). К сожалению, в доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению болевой чувствительности при гипотонии. В то же время известно, что в условиях системной преимущественно гипотензии безболевой эпизоды характер, ишемии что миокарда косвенно имеют указывает на возможность негативного влияния пониженного кровяного давления на способность больных стенокардией воспринимать болевые ощущения, связанные с ишемией миокарда (Owens, O’Brien, 1999). Таким образом, до настоящего времени остается недостаточной изученной проблема взаимосвязи между динамикой АД и клинической эффективностью антиангинальных препаратов у больных стенокардией, в частности, некоторые аспекты, касающиеся влияния терапии на болевые и безболевые эпизоды ишемии миокарда. Цель исследования - изучение связи между степенью снижения АД при применении антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия и клинической эффективностью терапии у больных стенокардией. Задачи исследования: 1. Изучить частоту возникновения безболевой ишемии миокарда у больных ССН в зависимости от уровня АД в широком диапазоне значений (от высокого до умеренно пониженного) и определить значения показателей 6 САД и ДАД, при которых риск возникновения эпизодов БИМ является наименьшим. Разработать критерии оценки степени снижения АД при приеме 2. антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия. Оценить 3. возможные клинические последствия избыточного снижения АД при разовом и регулярном приеме антиангинальных препаратов у больных стенокардией в дозировках, обладающих достаточным антиишемическим эффектом. Исследовать возможность прогнозирования избыточного снижения 4. АД на основе ИЦПМ. Научная новизна. Впервые выявлен J-образный характер зависимости между риском возникновения бессимптомной ишемии миокарда и уровнем АД у больных стенокардией. Установлен диапазон значений АД, при котором частота эпизодов БИМ является наименьшей. Получены данные, указывающие на возможную роль гипотензии в развитии нарушений чувствительности к боли, обусловленной ишемией миокарда. Изучена взаимосвязь между клинической эффективностью антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия и их влиянием на АД. Установлено, что у больных ССН избыточное снижение АД при применении антиангинальных препаратов ассоциируется с увеличением риска возникновения БИМ и менее выраженной антиишемической эффективностью лечения. Оценка интегрального показателя ИЦПМ по результатам ТФН на тредмиле позволяет с высокой чувствительностью, специфичностью и предсказательной точностью выявлять больных стенокардией с повышенным риском развития избыточной гипотензии на фоне применения антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия. Практическая значимость. Определен диапазон значений САД и ДАД, при котором у больных ССН наблюдается наиболее полное 7 соответствие между субъективными ощущениями (приступами стенокардии) и эпизодами преходящей ишемии миокарда, что позволяет больному адекватно оценивать свое состояние и регулировать повседневную физическую активность. При уровне САД и ДАД ниже минимальных значений указанного оптимального диапазона, бессимптомной ишемии также как миокарда и при АГ, значительно риск возникновения увеличивается, что необходимо учитывать при динамическом наблюдении за такими пациентами. При индивидуальном выборе антиангинальной терапии для больных ССН необходимо учитывать не только влияние препаратов на показатель пороговой продолжительности нагрузочного теста, но и оценивать достигнутую при этом степень снижения системного АД. Разработаны критерии ИГЭ при назначении антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия, позволяющие оценивать степень снижения АД. Следует избегать назначения антиангинальных препаратов в дозах, вызывающих ИГЭ, так как при этом значительно возрастает риск появления безболевых эпизодов ишемии миокарда. Больные стабильной стенокардией с низкими значениями интегрального показателя ИЦПМ имеют повышенный риск развития ИГЭ при применении антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия и нуждаются в более тщательном контроле за эффектом лечения, включая проведение амбулаторного мониторирования ЭКГ и АД. Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику Московского областного кардиологического центра на базе МУ "Городская клиническая больница" г. Жуковского, отдела метаболических нарушений ФГУ «ГНИЦ профилактической медицины Росмедтехнологии», кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета. Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 5 работ. Материалы диссертации доложены на ΧІV Международном конгрессе по гипертонии в Париже, 13 - 17 июня 2004 года. 8 Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 26 июня 2008 г. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материал и методы, результаты исследования и их обсуждение; заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 11 отечественных и 96 зарубежных источников. Работа изложена на 95 страницах, иллюстрирована 15 таблицами и 5 рисунками. Материал и методы исследования Клиническая характеристика материала В исследование включено 122 больных, мужчин 39 – 69 лет с наличием ССН I – III ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Частота приступов стенокардии составляла от 5 до 42 в неделю; в том числе у 16 больных отмечались редкие приступы стенокардии в покое. Давность болезни от 9 мес. до 12 лет. У 45 человек выявлена ГБ I – II стадии, согласно классификации уровней АД (ВОЗ/МОАГ, 1999 г.), антигипертензивной терапии они не получали. Наличие ИБС верифицировано перенесенным в прошлом ИМ и/или данными селективной коронарографии о наличии стеноза ≥ 75% хотя бы одной из основных КА. Критерии включения: положительный тест с физической нагрузкой на ВЭМ или тредмиле, при котором отмечалось появление приступа стенокардии и ↓ST≥1 мм. Критерии исключения: высокая АГ, требующая постоянной гипотензивной терапии, ИМ в анамнезе давностью менее 6 мес., НС, особенности желудочкового ЭКГ, затрудняющие комплекса, оценку тяжелые динамики конечной сопутствующие препятствующие проведению повторных ТФН. части заболевания, 9 Вся предшествующая медикаментозная терапия, за исключением сублингвальных таблеток нитроглицерина, была отменена за 5–10 дней до начала исследования. Были использованы следующие методы исследования: Тесты с физической нагрузкой на ВЭМ и тредмиле Методика парных тестов с физической нагрузкой Антиишемическую эффективность антиангинальных препаратов оценивали с помощью методики парных нагрузок на ВЭМ. Методика предусматривала проведение в один и тот же день по одинаковому протоколу двух исследований: 1-е - до приема препарата, 2-е через 2 часа. Антиишемический эффект разовой дозы препарата (ΔTST) оценивали по изменению продолжительности нагрузки до появления ↓ST≥1 мм на фоне приема препарата (TST2) по сравнению с исходной нагрузкой (TST1): ΔTST = TST2 - TST1 Индивидуальный антиишемический эффект препарата считали достаточным при ΔTST ≥ 120 сек. Один препарат считали эффективнее другого, если ΔT ST при его приеме превышала данный показатель на фоне сравниваемого препарата на 60 с и более. По результатам ТФН на тредмиле у всех больных рассчитывали интегральный показатель ИЦПМ, который включает такие параметры, как продолжительность нагрузочной пробы, ЧСС, интенсивность стенокардии по трехбалльной шкале (0-отсутствие болевых ощущений, 1-четко ощущаемая боль, не требующая прекращения нагрузки, 2-боль, при которой больной останавливается или замедляет движение, 3-сильная боль, требующая приема нитроглицерина). I = Т + ЧСС/10 ─ СН × 5, где I – значения собственного ИЦПМ, Т – продолжительность нагрузочной пробы в мин, ЧСС – максимальная частота сердечных сокращений (в уд. в мин), СН – интенсивность приступа стенокардии в баллах. 10 ИЦПМ обладает значительно более высокой прогностической значимостью при оценке тяжести ИБС и степени поражения КА, чем традиционно применяемые критерии (Колтунов И.Е. и соавт. 2003). 24-часовое мониторирование ЭКГ При проведении ЭКГ-М каждый больной строго придерживался индивидуально подобранного уровня двигательной активности в рамках стандартного дневника, составленного таким образом, чтобы в течение суток имелось не менее 4х эпизодов ишемии миокарда. Регистрировали эпизоды глубиной ≥1мм, продолжительностью ≥1мин., с интервалом времени между эпизодами ≥2мин. (правило 1:1:2). Определяли количество болевых эпизодов и эпизодов БИМ, а также оценивали индивидуальный показатель частоты возникновения эпизодов БИМ среди всех эпизодов ишемии миокарда в течение суток, выраженный в %. У всех больных проведено офисное изменение АД с помощью ртутного тонометра, в положении больного сидя, всегда на одной и той же руке. Учитывали средние значения АД (САД и ДАД) по результатам трех измерений, проводимых с интервалом 1-2 мин. Показатель ΔАД (ΔСАД, ΔДАД), характеризующий степень снижения АД при приеме препарата рассчитывали как разницу между уровнем кровяного давления через 2 часа после приема разовой дозы препарата и исходным уровнем: ΔАД = АД 2 ч – АД исх, где АД исх - до приема препарата, АД 2 ч – через 2 часа после приема разовой дозы. Исследование состояло из 2 разделов: Раздел 1. Посвящен оценке риска возникновения БИМ у больных ССН в зависимости от уровня АД. Участвовало 74 чел. На 5-7-й день приема плацебо всем больным проведено ЭКГ-М, а также офисное измерение давления. Количество эпизодов сопоставляли с уровнем АД. БИМ и частоту их возникновения 11 Раздел 2. антиишемической Изучена связь между эффективностью степенью снижения антиангинальных АД препаратов и с гемодинамическим механизмом действия у больных ССН. Обследован 101 больной. Всем больным проведены парные ТФН с двумя разовыми дозами антиангинальных препаратов из 3 основных групп (АК, нитраты и β-АБ): верапамил 80-120 мг, нифедипин 20-30 мг, тринитролонг 2-4 мг, сустак-форте 6,4-12,8 мг, пропранолол 40-80 мг, а также тест в плацебо. У каждого больного был выявлен наиболее эффективный препарат, который в дальнейшем назначался для регулярного приема в течение 1 мес. Оценивали динамику САД и ДАД при приеме препарата, избранного для регулярного лечения, а также антиишемический эффект лечения. Cтатистическая обработка данных проведена с использованием стандартных методов вариационной статистики: вычисление показателей, стандартных отклонений (M±SD), критерия χ2 средних c поправкой Йейтса. Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью с помощью t-критерия Стьюдента, в том числе, t-критерия для парных измерения и непараметрического критерия Wilcoxon. Значения р<0,05 расценивали как статистически значимые. Результаты исследования и их обсуждение Раздел 1. Оценка риска возникновения БИМ в зависимости от уровня АД У 74 обследованных больных были выявлены значения САД в диапазоне 93-159 мм рт.ст. (1-я квартиль распределения САД<120 мм рт.ст., 2-я 120 -126 мм рт.ст., 3-я 127-141 мм рт.ст., 4-я ≥ 142 мм рт.ст.) Диапазон значений ДАД составил 65-104 мм рт.ст. (1-я квартиль ДАД < 79 мм рт.ст., 2-я 79-86 мм рт.ст., 3-я 87-92 мм рт.ст., 4-я ≥ 93 мм рт.ст.). Исследование показало, что у больных стенокардией риск возникновения безболевых эпизодов ишемии миокарда имел связь с уровнем АД. Частота возникновения эпизодов БИМ среди всех эпизодов ишемии миокарда в течение суток в соответствии с квартилями распределения САД 12 представлена на рисунке 1. Самые редкие эпизоды БИМ, 6,6±3,5% от общего числа эпизодов, наблюдались во 2-й квартили распределения САД. При более высоких и при более низких значениях САД частота безболевых эпизодов достоверно увеличивалась. Представленная закономерность имела J-образный характер. 50 * * Частота эпизодов БИМ (%). 40 30 # 20 10 0 1 2 3 4 Квартили распределения показателя САД Примечание: # - р<0,05 vs 2-ая квартиль; * - р<0,01 vs 2-ая квартиль Рис. 1. Частота выявления (%) эпизодов БИМ среди всех эпизодов ишемии миокарда в течение суток у больных ССН в зависимости от уровня САД. Аналогичный нелинейный характер имела зависимость между уровнем ДАД и безболевыми эпизодами ишемии миокарда (рис.2). 50 Частота эпизодов БИМ, (%). 40 # # * 30 20 10 0 1 2 3 4 Квартили распределения показателя ДАД Примечание: # - р<0,05 vs 2-ая квартиль; * - р<0,01 vs 2-ая квартиль Рис. 2. Частота выявления (%) эпизодов БИМ среди всех эпизодов ишемии миокарда в течение суток у больных ССН в зависимости от уровня ДАД. 13 Наименьшая частота эпизодов БИМ, 11,1±4,1% от всех эпизодов ишемии, наблюдалась во 2-й квартили распределения ДАД. При более высоких и при более низких значения давления количество безболевых эпизодов достоверно возрастало. Группы больных, составившие 1-4 квартили распределения САД или ДАД, не различались по значению ИЦПМ и общему количеству эпизодов ишемии миокарда, что свидетельствовало об отсутствии различий в степени поражения коронарных артерий и тяжести ИБС. Таким образом, у больных стенокардией была выявлена J-образная зависимость между уровнем АД и частотой возникновения безболевых эпизодов ишемии миокарда, при которой, с точки зрения риска возникновения бессимптомной ишемии, оптимальными значениями САД являлись 120-126 мм, ДАД 79-86 мм, а более высокие и более низкие показатели давления ассоциировались с возрастанием риска возникновения данного неблагоприятного феномена. Раздел 2. Изучение связи между степенью снижения АД и антиишемической эффективностью антиангинальных препаратов. Диапазон значений показателей ΔСАД и ΔДАД, характеризующих индивидуальную степень снижения АД на фоне приема препаратов, оказался достаточно широким (таблица 1). Таблица 1. Показатели ΔСАД и ΔДАД при применении антиангинальных препаратов в разовых дозах, обладающих выраженным антиишемическим эффектом Препарат, доза N б-х Индивидуальные значения показателей САД, мм рт. ст. ДАД,мм рт. ст. макс мин макс Мин Плацебо 101 6 8 9 -12 Верапамил 80–120 мг 24 4 -25 4 -20 Нифедипин 20-30 мг 25 -2 -40 5 -20 Тринитролонг 2 -4 мг 19 -4 -35 5 -20 Сустак-форте 6,4-12,8 мг 14 0 -36 8 -27 Пропранолол 40 -80 мг 19 2 -30 8 -10 14 Примечание: САД( ДАД) САД (ДАД) 2ч – САД (ДАД) исх., где исх – до приема препарата или плацебо, 2 ч – через 2 часа после разовой дозы. Наибольший показатель, характеризующий степень снижения САД, составил, по нашим данным, -40 мм рт.ст., снижения ДАД – 27 мм рт.ст. Вместе с тем, в ряде случаев уменьшение АД было умеренным, всего на 5-10 мм рт.ст., а в единичных случаях через 2 часа после приема препарата наблюдалось даже незначительное увеличение САД или ДАД на 4-8 мм рт.ст. Данное наблюдение указывает на то, что дозы препаратов, обладающие значительной антиишемической эффективностью, у одних пациентов могут вызывать существенное снижение АД, у других – мало влиять на этот показатель. Отсутствие выраженного снижения АД в таких случаях, вероятно, было связано с улучшением показателей сократимости миокарда при уменьшении распространенности зон ишемии. Изучен характер распределения ΔСАД и ΔДАД в обследованной группе больных и установлены их значения в соответствии с квинтилями распределения показателей. Нижние (1-е) квинтили составляли случаи с наиболее выраженным гипотензивным эффектом препаратов, где снижение САД составило >20 мм рт.ст, и снижение ДАД≥15 мм рт.ст. Эффективность приема препаратов у этой группы больных была сопоставлена с таковой у пациентов с менее выраженным снижением АД и относившихся ко 2-5 квинтилям распределения ΔСАД и ΔДАД. Результаты такого анализа данных представлены ниже и свидетельствуют о том, что снижение САД>20 мм рт.ст, и/или ДАД≥15 мм рт.ст. ассоциируется с более низкой антиишемической эффективностью лечения, возрастанием риска возникновения эпизодов БИМ, в связи с чем расценивалось нами, как проявление ИГЭ. Степень снижения АД и продолжительность TST по данным ТФН У больных со снижением САД>20 мм рт.ст, и/или ДАД≥15 мм рт.ст при приеме всех изучавшихся препаратов продолжительность TST через 2 часа после первого приема и через 1 мес. лечения. была меньше, чем у больных, не имевших такой выраженной динамики АД (таблица 2). Различия в ряде 15 случаев не были достоверны из-за малочисленности групп больных с ИГЭ при назначении некоторых препаратов. 16 Таблица 2. Продолжительность TST при приеме антиангинальных препаратов разных групп в зависимости от наличия ИГЭ при разовом приеме у больных ССН n Т Препарат, больных разовая бе с з И И Г ГЭ Э 20 4 доза Верапамил 80-120 мг Нифедипин 20-30 мг 15 Исх. 2 час. 1 мес. Исх. 2 час. 1мес. 316 457* 497* 324 465* 505* 259 399* 480* 97 7 122 92 76 111 118 65 190 1 279 443* 470* 280 456* 495* 277 424* 433*# 0 81 87 88 81 99 89 85 4 7 317 518* 516* 341 562* 550* 284 450*# 441*# 89 130 132 97 15 105 71 24 126 295 448* 441* 294 455* 464* 300 420* 360* 132 50 116 140 161 99 120 120 60 295 476* 471* 298 482* 467* 96 132 110 98 133 12 240 360 400 325 353* 30 10 - - - - - - - 11 8 11 3 18 1 12,8 мг л 40-80 мг Плацебо 10 1 С наличием ИГЭ 1 мес. Сустак- Пропраноло Без ИГЭ 2 час. 2-4 мг форте 6,4 - , сек; М± SD Исх. Тринитроло нг Вся группа ST - 17 Примечание: * -р<0,001vs исх; #<0,05vs без ИГЭ; ИГЭ-снижение САД>20 мм рт.ст. и/или ДАД≥15 мм рт.ст. 18 При анализе всех результатов ТФН (без учета того, какой конкретно препарат назначался больному) было отчетливо видно, что больные со снижением САД>20 мм рт.ст, и/или ДАД≥15 мм рт.ст. имели значительно более низкую продолжительность TST через 2 часа и через 1 мес., чем больные без ИГЭ (таблица 3.) Таблица 3. Степень снижения АД и антиишемическая эффективность антиангинальных препаратов у больных ССН по данным ТФН Степень ТST , сек., M SD снижения n б-х ИЦПМ 26 6,9±1,7 277,5 83,9 Без ИГЭ 75 7,6±1,7 308 99,9 Всего 101 7,4±1,7 300,1 96,6 исходно АД Наличие ИГЭ Примечание: - р 0,001vs исх; Через 2 ч 1 месяц 427,3 92,2 438,3 112,5 480,2 118,4 503,2 108,7 466,6 114,4 486,5 112,8 - р 0,05 vs без ИГЭ Полученные результаты свидетельствуют о том, что избыточная гипотензия, по-видимому, может являться одним из факторов, препятствующих реализации антиишемического эффекта лекарственной терапии. Это наблюдение согласуется с данными литературы о том, что снижение АД у больных с наличием ССЗ может провоцировать возникновение эпизодов ишемии миокарда и указывает на необходимость тщательного контроля АД при подборе антиангинальной терапии для больных стенокардией. Степень снижения АД и частота эпизодов БИМ по данным ЭКГ-М У больных ССН с наличием ИГЭ, т.е. со снижением САД>20 мм рт.ст. и/или ДАД≥15 мм рт.ст. при первоначальном приеме препарата, эффективность лечения, оцениваемая по изменению общего количества эпизодов ишемии миокарда (болевых+безболевых), была значительно ниже, чем у пациентов с менее выраженным гипотензивным эффектом. Через 1 19 месяц регулярного приема препаратов у больных без ИГЭ этот показатель уменьшился на 3,2 3,0 эпизода в сутки, а у больных с наличием ИГЭ – лишь на 1,8 2,4 эпизодов (р<0,02). При этом у больных с ИГЭ наблюдалось также более высокое значение средне-группового показателя общего количества эпизодов ишемии через 1 мес. лечения по сравнению с группой больных, без выраженного гипотензивного эффекта (таблица 4). Таблица 4. Эпизоды ишемии миокарда по данным суточного ЭКГ-М в зависимости от степени снижения АД при приеме антиангинальных препаратов Эпизоды без ИГЭ (75 б-х) ишемии исх.* 1 мес. исх.* 1 мес. (1) (2) (3) (4) 7,12,1 3,92,7 8,01,9 Болевые 5,32,2 2,72,6 Безболевые 1,82,0 1,21,5 миокарда Общее число эпизодов с ИГЭ (26 б-х) р 2–1 3–1 4–2 4–3 6,21,8 0,001 нд 0,001 0,05 6,42,4 2,72,1 0,01 нд нд 0,001 1,62,8 3,51,8 0,02 нд 0,001 0,01 Примечание: нд – недостоверно, * - на фоне плацебо У больных ССН с ИГЭ отмечен такой неблагоприятный феномен, как увеличение количества эпизодов БИМ более, чем в 2 раза, с 1,62,8 до 3,51,8 эпизодов в сутки. При отсутствии ИГЭ напротив, число таких эпизодов уменьшалось. Данное наблюдение свидетельствовало об ухудшении восприятия болевых ощущений, связанных с ишемией миокарда у больных ССН со значительным снижением АД на фоне лечения. Одной из причин увеличения частоты эпизодов БИМ может являться гемодинамическая нестабильность, связанная с приемом антиангинальных препаратов короткого действия «первого поколения». Возникающие неоднократно в течение суток эпизоды избыточного снижения АД способны, по-видимому, приводить к ухудшению кровоснабжения определенных зон коры и подкорковых структур головного мозга, участвующих в регуляции проведения и восприятия афферентных импульсов, в том числе болевых ощущений, связанных с ишемией миокарда. Антиангинальные препараты 20 пролонгированного действия, имеющие более выгодный фармакодинамический профиль в отношении стабильности (но не величины) гемодинамического эффекта, могут отличаться от непролонгированных форм по характеру влияния на чувствительность к ишемии миокарда, что требует специального изучения. Таким образом, антиангинальной применение терапии, ЭКГ-М двух и ТФН, методов выявило оценки эффекта неблагоприятное клиническое значение ИГЭ, возникающей при применении антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия: отмечена более низкая антиишемическая эффективность терапии, оцениваемая по степени прироста ТST и изменению количества эпизодов ишемии миокарда в течение суток, а также наблюдалось увеличение количества эпизодов БИМ. Снижение САД > 20 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 15 мм рт.ст., оцениваемое как ИГЭ, может являться важным диагностическим маркером, применение которого будет способствовать повышению эффективности и безопасности медикаментозной терапии у больных ИБС с приступами стенокардии. Прогнозирование развития ИГЭ на основе оценки интегрального показателя ИЦПМ Важное практическое значение имеет возможность использования доступных диагностических методов для выявления групп больных с высокой вероятностью возникновения ИГЭ в первичном звене здравоохранения. С этой целью мы оценили риск появления ИГЭ в зависимости от величины интегрального показателя ИЦПМ. Среди обследованных нами больных были выявлены значения ИЦПМ в диапазоне от 12,10 до 4,95. При этом у больных с низкими значениями данного показателя чаще наблюдалось возникновение ИГЭ при применении всех изучавшихся препаратов. Из данных таблицы 5, видно, что при значениях показателя ИЦПМ <6,5 избыточная гипотензия наблюдалась почти в 3 раза чаще, чем при более высоких значениях этого индекса (χ2=10,03 р<0,01). 21 Наличие у больных стабильной стенокардией показателя ИЦПМ <6,5 позволяло с чувствительностью 73,1%, специфичностью 65,3% и предсказательной точностью 67,3 % выявлять больных стенокардией с повышенным риском возникновения ИГЭ при приеме антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия (таблица 5). Таблица 5. Наличие ИГЭ при приеме антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия у больных ССН в зависимости от значения ИЦПМ Степень снижения АД Значение показателя ИЦПМ Наличие ИГЭ Отсутствие ИГЭ <6,5 19 26 ≥6,5 7 49 Примечание: ИГЭ-снижение САД >20 мм рт. ст. иили ДАД ≥15 мм рт. ст. при однократном (первоначальном) приеме препарата. Показатель включенный в общей формулу продолжительности расчета ИЦПМ, не физической имел нагрузки, самостоятельного прогностического значения в отношении риска возникновения ИГЭ. Данное наблюдение демонстрирует более высокую информативность интегральных индексов по сравнению с традиционными показателями, применяемыми при оценке результатов нагрузочных проб. Низкие значения ИЦПМ у больных с ИГЭ свидетельствуют о наличии многососудистого поражения коронарных артерий, что может быть сопряжено также с более выраженной распространенностью атеросклеротического процесса в других сосудистых областях. Это дает основание предположить, что пониженная эластичность периферических сосудов является одним из патогенетических механизмов возникновения феномена ИГЭ при применении антиангинальных препаратов у данной категории больных. Выводы: 1. У больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения выявлена нелинейная, J-образная зависимость между уровнем артериального давления и риском возникновения безболевой 22 ишемии миокарда. Наименьшая частота возникновения безболевых эпизодов ишемии миокарда наблюдалась при значениях систолического артериального давления от 120 до 126 мм рт.ст. и составляла 6,63,5% от всех эпизодов ишемии миокарда в течение суток, а также в диапазоне диастолического артериального давления от 79 до 86 мм рт.ст., где частота безболевых эпизодов составляла 11,14,1%. При более высоких, а также при более низких значениях систолического и диастолического артериального давления риск возникновения безболевой ишемии миокарда увеличивался в 3-5 раз. 2. У больных стенокардией со снижением систолического артериального давления более чем на 20 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления на 15 мм рт.ст. и более на фоне применения антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия наблюдалась существенно более низкая пороговая продолжительность теста с физической нагрузкой, чем при отсутствии выраженного гипотензивного эффекта, что свидетельствовало о меньшей антиишемической эффективности терапии. 3. больных, По данным суточного мониторирования электрокардиограммы, у имевших при разовом приеме антиангинальных препаратов снижение систолического артериального давления более, чем на 20 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления на 15 мм рт.ст. и более, эффективность последующего регулярного лечения была ниже, чем при отсутствии выраженного гипотензивного эффекта. Через 1 месяц приема препаратов общее количество эпизодов ишемии миокарда у больных с наличием выраженной гипотензии уменьшилось лишь на 1,8±2,4 эпизода в сутки, тогда как при отсутствии такого снижения АД – на 3,2±3,0 эпизода. 4. у Выраженный гипотензивный эффект антиангинальных препаратов больных стенокардией сопровождался увеличением количества бессимптомных эпизодов ишемии миокарда на фоне регулярной терапии более, чем в раза по сравнению с периодом приема плацебо - с 1,62,8 до 3,51,8 эпизодов в сутки. Ухудшение восприятия болевых ощущений, связанных с ишемией миокарда, по-видимому, было обусловлено 23 гемодинамической нестабильностью при применении непролонгированных лекарственных форм антиангинальных препаратов «первого поколения». Снижение систолического артериального давления более, чем на 5. 20 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления на 15 мм рт.ст. и более при применении антиангинальных с гемодинамическим механизмом действия может оцениваться как избыточное, так как ассоциируется с нарушением чувствительности к боли, связанной с ишемией миокарда и более низкой антиишемической эффективностью терапии. Больные стабильной стенокардией напряжения со значениями 6. Индекса Центра Профилактической Медицины менее 6,5 по данным теста с физической нагрузкой, имеют повышенный риск возникновения избыточного снижения артериального давления при назначении антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия. Практические рекомендации 1. Назначение антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия больным ИБС с приступами ССН, имеющим нормальный и умеренно повышенный уровень АД, должно осуществляться с учетом влияния лекарственных средств на уровень АД. Снижение САД >20 мм рт.ст. и/или ДАД ≥15 мм рт.ст. свидетельствует о наличии ИГЭ и увеличении риска возникновения БИМ, что лишает больного возможности правильно оценивать частоту приступов стенокардии и адекватно регулировать повседневную активность. При наблюдении за такими больными врач должен чаще использовать объективные методы контроля за эффектом лечения: ТФН, амбулаторное мониторирование ЭКГ. 2. Индивидуальный проводиться с учетом выбор величины терапии больным интегрального ССН показателя должен ИЦПМ, определяемого по результатам ТФН на тредмиле. При значениях ИЦПМ <6,5 больные имеют повышенный риск развития ИГЭ на фоне приема антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия и нуждаются в тщательном контроле АД для оценки степени его снижения на начальных этапах лечения. 24 Список научных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Bochkareva E.V., Kokurina E.V., Kucheriavaya N.G., Voronina V.P., Butina E.K. Blood pressure level predicts the prevalence of silent myocardial ischemia. Abstr. of the fourteenth Eur. Meeting on Hypertension, Paris, France, June 13-17, 2004, S 180. 2. Bochkareva E.V., Kokurina E.V., Kucheriavaya N.G., Voronina V.P., Butina E.K. Clinical significance of excessive blood pressure lowering produced by calcium antagonists, beta-blockers and nitrates in coronary artery disease patients. Abstr. of the fourteenth Eur. Meeting on Hypertension, Paris, France, June 13-17, 2004, S 309. 3. Бочкарёва Е.В., Кокурина Е.В., Воронина В.П., Кучерявая Н.Г., Бутина Е.К. Клиническая значимость степени снижения АД при применении эффективных доз антиангинальных препаратов. Кардиология 2004, № 10, с 43-48. 4. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Воронина В.П., Кучерявая Н.Г., Бутина Е.К. Безболевая ишемия миокарда при различных уровнях артериального давления у больных стенокардией напряжения (J-образная зависимость). Кардиология 2005, №5, с. 34-37. 5. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Воронина В.П., Кучерявая Н.Г., Бутина Е.К. Особенности влияния непролонгированных форм антиангинальных препаратов на уровень артериального давления и чувствительность к ишемии миокарда у больных стенокардией. Новые лекарственные препараты, 2005 г., выпуск 5. с 34-43.
