1 Научно-исследовательский институт кардиологии им. А. Л

Научно-исследовательский институт кардиологии
им. А. Л. Мясникова ФГБУ «Российского кардиологического
научно-производственного комплекса» МЗ РФ
На правах рукописи
Капанадзе Лала Гогиевна
Особенности и прогностическая значимость показателей суточного
профиля артериального давления у больных легкой и умеренной
хронической сердечной недостаточностью с сохранной и сниженной
систолической функцией левого желудочка
14.01.05 – кардиология
Диссертация
на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук
Научный руководитель:
д. м. н., профессор В. Ю. Мареев
Научный консультант:
д. б. н., профессор А. Н. Рогоза
Москва – 2014 год.
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ ……………………………………………………………………2-3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………….4
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………...5-9
Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………..10-53
I.1
Эпидемиология ХСН……………………………………………...10-12
I.2
Факторы, влияющие на прогноз больных ХСН…………………12-18
I.2.1 Влияние уровня артериального давления на прогноз
больных с ХСН……………………………………………..18-29
I.3
Суточное мониторирование артериального давления ………….29-43
I.3.1 Исторические этапы создания неинвазивных
методов измерения артериального давления……………..29-30
I.3.2 Методы неинвазивного мониторирования АД…………...30-31
I.3.3 Показатели СМАД………………………………………….31-43
I.4
Суточный ритм АД у больных c ХСН…………………………..43-52
I.5
Заключение……………………………………………………………53
Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………..54-61
II.1. Методы исследования……………………………………………56-59
II.2. Клинико-демографическая характеристика больных,
включенных в исследование……………………………………...60-61
Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………….62-122
III.1 Наличие артериальной гипертензии у больных, включенных в
исследовании………………………………………………………62-63
III.2 Особенности показателей суточного профиля АД у больных
с ХСН………………………………………………………………63-70
III.3 Влияние величины ФВ ЛЖ на суточный профиль АД у
больных с ХСН…………………………………………………….71-76
III.4 Влияние этиологии ХСН на суточный профиль АД у
больных с ХСН…………………………………………………….77-80
3
III.5 Влияние тяжести ХСН (ФК ХСН) на суточный профиль
АД у больных с ХСН……………………………………………...80-84
III.6 Влияние наличия АГ на суточный профиль АД у больных
с ХСН……………………………………………………………..84-92
III.7 Корреляционный анализ по методу Спирмана……………………..92
III.8 Факторы, влияющие на смертность больных с лёгкой
и умеренной ХСН………………………………………………...93-122
III.8.1
Сравнение характеристик выживших и
умерших пациентов…………………………………….93-96
III.8.2
Результаты однофакторного анализа в
модели пропорционального риска Кокса……………96-117
III.8.3
Результаты многофакторного анализа……………...118-122
Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ…………………………………………………...123-145
ВЫВОДЫ……………………………………………………………………..146-147
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………148
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………..149-165
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Прогностические факторы при СН…………………...166
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Классификация хронической сердечной
недостаточности ОССН (2002г)……………………...167
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Параметры физической активности у больных с
различными ФК ХСН………………………………….168
4
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
АГ- артериальная гипертония
АД – артериальное давление
АРА – антагонисты рецепторовангиотензина II
БАБ – бета-адреноблокатор
ВАД – вариабельность артериального давления
ДАД – диастолическое артериальное давления
ДГС – декомпенсированное гипертоническое сердце
ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИВГ – индекс времени гипотонии
ИМТ – индекс массы тела
КДО – конечно-диастолический объем
КСО – конечно-систолический объем
ЛЖ –левый желудочек
МНП (МНУП) – мозговой натрийуретический пептид
ПАД – пульсовое артериальное давление
РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД – систолическое артериальное давление
СИ –суточный индекс
СМ АД –суточное мониторирование артериального давления
СН – сердечная недостаточность
СНС –степень ночного снижения
ССО – сердечно-сосудистые осложнения
ФВ – фракция выброса
ФК – функциональный класс
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭХО-КГ – эхокардиография
5
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на достижения в терапии сердечно-сосудистых заболеваний,
уровень осложнений и смертности среди больных с хронической сердечной
недостаточностью (ХСН) остается очень высоким (145). На сегодняшний день
ХСН является одной из наиболее распространенных причин заболеваемости и
смертности как в большинстве стран мира, так и в России.
По данным эпидемиологических исследований последних 10 лет,
проведенных в РФ (исследований ЭПОХА-ХСН (19 500 респондентов) и
ЭПОХА-О-ХСН), распространенность в популяции ХСН I-IVФК в РФ составила
7% случаев, это более – 7 млн. человек (13).
По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, 56,8% пациентов с очевидной
ХСН имеют нормальную сократимость миокарда (ФВ ЛЖ>50%) (24) и
предполагается, число таких пациентов будет неуклонно увеличиваться. В
основном это женщины более старшего возраста, в основе синдрома ХСН у
которых лежит преимущественно диастолическая дисфункция миокарда,
развивающаяся на фоне артериальной гипертонии и/или СД/и их сочетания с
ИБС.
Пациенты с ХСН и нормальной систолической функцией ЛЖ, по
видимому, характеризуются относительно благоприятным прогнозом по
сравнению с лицами с систолической ХСН, тем не менее их пятилетняя
выживаемость не превышает 70%, а частота повторных госпитализаций
сопоставима с таковой в группе систолической ХСН(12).
Уровень смертности среди больных ХСН на сегодняшний день остается
достаточно высоким (6). Даже в условиях специализированных стационаров
средняя годовая смертность составляет 6%, т.е. за один год в РФ умирают до
612 тыс. больных ХСН (16). А 5-летняя выживаемость больных с тяжелыми
формами ХСН составляет всего 30% (122).
В связи с высокой частотой встречаемости данной патологии, плохим
прогнозом (даже при оптимальном лечении годичная смертность – 12%, а
6
трехгодичная – 36%) и низким качеством жизни (10), поиск предикторов
неблагоприятного течения заболевания и выявление пациентов с высоким
риском смерти остается актуальной проблемой.
При определении прогноза необходимо учитывать влияние множества
факторов, прямо или косвенно действующих на выживаемость пациентов.
Основными и наиболее независимыми из них являются этиология ХСН,
тяжесть болезни (ФК ХСН), толерантность к нагрузкам, число повторных
госпитализаций в связи с обострением, нарушение сократимости (ФВ ЛЖ) и
выраженность ремоделирования сердца (размеры и объемы камер сердца),
активность нейрогормонов (МНУП, NT-проМНУП, галектин, копептин,
норадреналин), проводимая терапия (в первую очередь не назначение
ингибиторов АПФ (ИАПФ) и бета-адреноблокаторов (БАБ), состояние
центральной и периферической гемодинамики, диастолическая функция левого
желудочка (ЛЖ), желудочковые нарушения ритма, параметры ВРС (SDNN) (1).
Наряду с перечисленными выше факторами неблагоприятного прогноза у
больных с ХСН во многих эпидемиологических и когортных исследованиях
гипотония оказывается важным фактором снижающим шансы больных с ХСН
на выживаемость.
Данные многочисленных исследований практически не оставляют
сомнений в том, что более низкий уровень АД ассоциируется с повышением
смертности у больных c ХСН. При этом негативное влияние гипотонии на
прогноз больных при сниженной ФВ ЛЖ, не зависит от этиологии ХСН и
других факторов риска (119,199,44,86,139,177,125,51). Возникает вопрос:
можно ли выявить «опасный» уровень снижения АД у больных с ХСН как
предиктора плохого прогноза, и какие методы необходимо для этого
использовать?
С
одной
стороны,
нейрогормональный
дисбаланс,
нарушения
вегетативной нервной системы и барорефлекторной регуляции могут быть
причиной нарушения суточного ритма АД у больных с ХСН, с другой стороны,
наиболее эффективные лекарственные средства лечения декомпенсации
7
(ИАПФ и БАБ) имеют в основе своего действия снижение АД (60,137,183).
Связь низкого АД и плохого прогноза больных с ХСН подтверждена в
крупнейших эпидемиологических исследованиях, но не детализирована
(64,103). Поэтому тщательный анализ влияния не только уровня офисного АД,
но и изменений его суточного профиля на прогноз больных с ХСН имеет
большое значение. С этой точки зрения, метод суточного мониторирования АД,
широко используемый в клинической практике у больных с АГ, позволяет
изучить суточный ритм АД, показатель индекса времени гипотонии и, главное,
суточную вариабельность АД, отражающую характер нейрогормонального
дисбаланса. Однако, до настоящего времени имеется ограниченное количество
исследовании данной проблемы у больных с ХСН. Результаты же, полученные
в этих исследованиях не однозначны и в ряде случаев противоречивы. У
больных ХСН описывается как измененный, так и сохраненный суточный
профиль АД, при этом в разных исследованиях определялись разные суточные
ритмы АД, в различных по тяжести заболевания группах больных ХСН.
Таким образом, суточный профиль АД у больных с сохранной и
сниженной систолической функцией ЛЖ требует дальнейшего изучения, в том
числе для стратификации риска и определения прогноза при ХСН, в связи, с
чем представляется интересным изучение данного вопроса при помощи метода
СМАД.
Цель исследования
Изучить особенности показателей суточного профиля АД у больных с
ХСН II-IIIФК(по классификации ОССН) различной этиологии (ИБС, ДКМП,
декомпенсированное гипертоническое сердце) c сохранной (ФВ >45%) и со
сниженной (ФВ<40%) систолической функцией левого желудочка, установить
их значимость для 5-летнего прогноза больных с ХСН.
Задачи исследования
1. Оценить значимость метода СМАД для выявления АГ у больных с ХСН.
8
2. Выявить
особенности
показателей
суточного
профиля
АД
(среднесуточных значений, суточного ритма, вариабельности АД, индекса
времени гипотонии) у больных c ХСН II-III ФК при сохранной и сниженной
систолической функции ЛЖ.
3. Изучить особенности показателей суточного профиля артериального
давления у больных c ХСН II-III ФК различной этиологии.
4. Выявить особенности суточного профиля АД у больных с ХСН при
наличии АГ/или АГ в анамнезе.
5. Изучить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с тяжестью
ХСН, показателями систолической функции ЛЖ.
6. Оценить влияние показателей суточного профиля АД (среднесуточных
значений, суточного ритма, вариабельности АД, индекса времени гипотонии)
на прогноз больных ХСН при пятилетнем проспективном наблюдении.
Научная новизна работы
В настоящем исследовании, впервые был изучен суточный профиль АД у
относительно большого количества больных с ХСН. Впервые дана подробная
характеристика суточного профиля АД у больных с ХСН.
Выявлено, что наличие ХСН нивелирует влияние других факторов, таких
как этиология, тяжесть симптомов (II или III ФК), величина ФВ ЛЖ, характер
проводимой терапии на характеристики СМАД. Впервые предложен критерий
«пониженной» вариабельности АД.
Показано,
что
низкая
вариабельность
АД
определяет
тяжесть
клинического течения, выраженность расстройств гемодинамики и плохой
прогноз больных с ХСН в отличии от высокой вариабельности АД, который
при ХСН встречается редко. Высокая вариабельность АД не связана с тяжестью
расстройств гемодинамики, выраженностью симптомов ХСН, чаще встречается
при сопутствующей АГ и определяет группу пациентов наименьшего риска.
Подтверждена зависимость ухудшения прогноза больных с ХСН от
низкой величины офисного САД и ПАД, определены «корытообразные»
9
зависимости между смертностью и уровням САД и ПАД. Впервые среди
показателей суточного профиля АД выявлены параметры, которые, помимо
традиционных факторов риска, оказывают негативное влияние на пятилетнюю
выживаемость больных с ХСН: низкая вариабельность САД ночью и
отсутствие его снижения (колебаний) в дневные часы.
Практическая значимость
На основании результатов исследования показано, что для объективной
оценки наличия АГ у больных с ХСН целесообразно проводить СМАД, так как
ограничение только клиническим измерением АД приводит к недооценке
наличия АГ.
Были получены данные о влиянии уровня офисного САД и ПАД, САД в
ночные часы по результатам СМАД на общую смертность, в связи с чем
необходимо учитывать их при определении прогноза больных с ХСН.
Для более активного лечения следует выявлять больных с низкой
вариабельностью АД.
В качестве одного из основных способов снижения риска смерти больных
с ХСН должна рассматриваться активная терапия ИАПФ в сочетании с БАБ,
которая не приводит к чрезмерному снижению АД, в том числе и в ночные
часы.
10
Глава I.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
I.1 Эпидемиология ХСН
По данным эпидемиологических исследований последних 10 лет,
проведенных в нашей стране, ЭПОХА-ХСН (19 500 респондентов) и ЭПОХАО-ХСН (одномоментное госпитальное исследование в 22 регионах РФ),
распространенность в популяции ХСН I-IVФК в РФ составила 7% случаев
(7,9млн. человек) (13).
В результате 10-летнего наблюдения выявлено, что распространенность
ХСН в популяции растет в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год за
счет более высокой подверженности ХСН мужчин в возрастной группе от 40 до
59 лет и женщин в возрастной группе от 70 до 89 лет.
По данным Фремингемского исследования в 1989 году частота
госпитализаций по поводу ХСН в США составила 2% от всех госпитализаций, а
частота впервые выявленной ХСН возросла до 2,5-2,7 случаев на 1000
обращений (37). В РФ среди всех больных, госпитализированных в стационары
с СС заболеваниями, ХСН (по Фремингемским критериям) явилась основной
причиной госпитализации у 16,8% пациентов (4,24).
Во всех проведенных эпидемиологических исследованиях отмечается
тенденция к увеличению частоты заболеваемости ХСН с возрастом. Так, во
Фремингемском исследовании было показано, что частота встречаемости ХСН
среди пациентов в возрасте 80-89 лет в 9 раз выше, чем среди пациентов в
возрасте 50-59 лет (108). В РФ распространенность ХСН в возрастной группе от
20 до 29 лет составляет только 0,3% случаев, а в возрастной группе старше 90
лет ХСН имеют почти 70% респондентов.
В возрастных группах до 60 лет распространенность ХСН выше среди
мужчин, что ассоциируется с более ранней заболеваемостью АГ и ИБС у
мужчин (14). За счет большей продолжительности жизни число женщин с ХСН
в 2,6 раза превосходит число мужчин (72% против 28%). Более 65% больных
11
ХСН находятся в возрастной группе от 60 до 80 лет. Среди пациентов старше
80 лет число больных ХСН резко снижается за счет фактора дожития, и
гендерные различия в этой возрастной группе не обнаружены (13,14,3).
Смертность среди больных ХСН на сегодняшний день остается
достаточно высокой. Так, среди пациентов с ХСН I-IVФК средняя годовая
смертность составляет 6 % (6), при этом однолетняя смертность с клинически
выраженной
ХСН
(II-IVФК) достигает 12%.
В условиях
лечения в
специализированных стационарах, за один год в РФ умирают до 612 тыс.
больных ХСН (16). А 5-летняя выживаемость больных с тяжелыми формами
ХСН составляет всего 30% (122).
По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, в РФ 56,8% пациентов с
очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда (ФВ
ЛЖ >50%) (24). Исследования, проводившиеся в США, продемонстрировали
постоянное увеличение числа таких больных (155). В основном это женщины
более старшего возраста с плохо леченными АГ и/или СД. Среди женщин
встречаемость ХСН –с сохранной систолической функцией сердца достигает
68% (24,16).
Основными этиологическими причинами развития ХСН в РФ является
АГ (88% случаев) и ИБС (59% случаев), комбинация АГ и ИБС встречается у
половины больных ХСН (38,37).
По данным Фремингемского исследования, более чем в 90% случаев
развитию ХСН предшествует АГ(АД >140/90мм.рт.ст). У больных АГ риск
развития ХСН повышается в 2 раза у мужчин и в 3 раза у женщин. Вероятность
развития ХСН у больных АГ возрастала в 2-6 раз при наличии инфаркта
миокарда в анамнезе, электрокардиографических признаков гипертрофии
левого желудочка, клапанных пороков сердца, а у женщин также и сахарного
диабета (27).
Классические причины ХСН в ХХI веке встречаются реже. Наличие
пороков сердца как причины декомпенсации отмечено только у 4,3% больных,
12
миокардитов у 3,6% пациентов, а ДКМП всего лишь в 0,8% случаев ХСН.
Среди пациентов с ХСН III-IVФК ДКМП - как этиологическая причина
заболевания фигурировала только в 5% (Российская выборка исследования
Euro Heart Survey) - 5,4% (исследование ЭПОХА-ХСН) случаев (37,58).
В РФ можно отметить еще три важных причин развития ХСН:
хроническую обструктивную болезнь легких – в 13% случаев, СД – в 11,9%
случаев и перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения – в
10,3% случаев. Наличие большого количества ФР приводит к более раннему
развитию этиологических причин ХСН, что становится базисом для более
раннего формирования СН в возрастных группах до 60 лет с достоверно более
плохим прогнозом жизни больных в последующие десятилетия (37,40).
I.2 Факторы, влияющие на прогноз больных ХСН
Хроническая сердечная недостаточность остается одним из самых
тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений всех заболеваний
сердечно-сосудистой системы (9), по этому чрезвычайно важно оценить
прогноз в каждом отдельном случае, поскольку от этого во многом зависит
какую тактику лечения следует применять к каждому конкретному пациенту
(208).
Прогноз больных особенно неутешителен среди лиц с симптоматической
ХСН: 5-летняя смертность составляет 75% для мужчин и 60% для женщин.
Рочестерский эпидемиологический проект, изучавший распространенность и
прогноз ХСН среди стотысячного населения округа Олмстед, зарегистрировал
216 новых случаев ХСН на 1991 год. При этом расчетная выживаемость
больных составила 35%. Из этого числа у 43% ФВ ЛЖ оставалась сохранной,
но прогноз заболевания при этом не менялся (182).
Выявление факторов, способствующих снижению продолжительности
жизни или учащению госпитализаций больных ХСН, идентификация больных с
низкой вероятностью выживания, помогает клиницистам решить вопрос о тех
13
или иных терапевтических вмешательствах, позволяет выбрать тактику лечения
(2), что и обеспечивает наибольшую эффективность работы врачей: улучшается
долгосрочный прогноз больных, уменьшаются случаи смерти, улучшается
качество жизни, что наиболее полно отвечает интересам больного.
В связи с этим понятен интерес к изучению у больных ХСН
прогностического значения различных показателей.
На сегодняшний день накоплено огромное количество клинических
прогностических
популяционных
факторов,
полученных
эпидемиологических
в
основном,
исследований
по
и/или
результатам
клинических
испытаний.
1998 году Cowburn и соавт. (63) суммировали результаты более чем
200 исследований, посвященных проблеме прогнозирования ХСН, выявили
большое количество клинических переменных, влияющих на прогноз
заболевания. Удалось выделить факторы неблагоприятного прогноза с
высокой предсказывающей способностью, к которым относятся этиология
ХСН, гипонатриемия, значительное снижение ФВ ЛЖ и высокий уровень
нейрогормонов (в первую очередь норадреналина в плазме). Факторами с
менее мощной прогностической способностью оказались функциональный
класс ХСН по NYHA, размеры ЛЖ, наличие фибрилляции предсердии,
пиковое потребление кислорода, давление заклинивания легочной артерии,
почечная дисфункция, нарушение диастолической функции ЛЖ, гипотония,
возраст и пол.
Раздел, касающийся оценки прогноза при ХСН, в Национальных
Рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН
(четвертый пересмотр) от 2013г. обобщает основной научный опыт в виде
таблицы, включившей наиболее изученные ФР неблагоприятного исхода при
ХСН (Приложение 1). Большинство из этих показателей просты, и их можно
определить очень быстро (такие как пол, возраст, причина СН, ФК,
определение ФВ ЛЖ, наличие сопутствующих заболеваний, определение
14
уровня натрийуретических гормонов) (25).
Основываясь на данных Фремингемского исследования прогноз женщин
с ХСН оказался лучше чем у мужчин. 5- летняя смертность для женщин
составила 45% по сравнению 59% у мужчин (123). В других исследованиях
также наблюдалась аналогичная тенденция (43). Тем не менее, единого мнения
по поводу влияния пола на прогноз до сих пор нет. Многие исследователи
полагают,
что
разница
в
выживаемости
обусловлена
неравномерным
распределением пациентов в протоколах.
Возраст является одним из важных прогностических факторов при ХСН.
В Фремингемском исследовании с возрастом отмечалось увеличение риска
смерти на 27% и 61% с каждой декадой для мужчин и женщин соответственно
(123). В исследовании SOLVD годичная смертность лиц в возрасте от 21 до 55
лет составляла 16,6% и увеличивалась до 38,4% среди лиц старше 76 лет (194).
Результаты исследований по взаимосвязи этиологии и выживаемости
больных с ХСН показывают, что до 90-х годов наихудший прогноз был у
пациентов с ДКМП, 3-х летняя смертность при которой составляла 80,9%.
Несколько лучше был прогноз при ХСН, связанной с ИБС: 3х -летняя
смертность составила 62,7%, и наилучшим - при ХСН, ассоциированной с РПС,
при которых 3-х летняя смертность составляла - 52,35% (8,11). В 90-е годы
прогноз при ДКМП стал более благоприятным, чем при ИБС, что связано со
значительными успехами в области терапии ДКМП, позволившими повысить
выживаемость на 29%. У пациентов с ИБС удалось увеличить выживаемость
всего на 4% (7,8,11) что может быть обусловлено тем, что без восстановления
адекватного
коронарного
кровотока
эффективная
терапия
сердечной
недостаточности при ИБС невозможна.
Связь функционального класса ХСН с выживаемостью больных
признают практически все исследователи. Так, при «мягкой» (I-IIФК) СН
годичная смертность составляет 5-10%, а среди пациентов с выраженными
симптомами заболевания этот показатель возрастает до 30-40% (62). Кажется
15
очевидным и не требующим доказательств тот факт, что чем тяжелее
декомпенсация и выше ФК ХСН, тем хуже прогноз. Однако линейная
зависимость между ФК ХСН и смертностью больных прослеживается не
всегда. Результаты сравнительного исследования выживаемости 1964 больных
ИБС с симптомами декомпенсации и без признаков ХСН, проведенного R.
Califf и соавт.(193) показали, что только терминальные стадии (IV ФК ХСН)
играют роль независимого предиктора плохого прогноза (80% смертности в
течение 3 лет), в то время как при I-III ФК показатели выживаемости примерно
одинаковые: смертность составляет 38 - 42% соответственно. Таким образом,
самостоятельное отрицательное прогностическое значение имеют лишь самые
тяжелые, терминальные стадии сердечной недостаточности.
Наряду с ФК ХСН, другим важнейшим предиктором выживаемости
является сократимость миокарда - фракция выброса левого желудочка (ФВ
ЛЖ). При этом, она не является полностью самостоятельным прогностическим
фактором ХСН: при равной ФВ ЛЖ относительный риск смерти у больных с
III-IV ФК ХСН в 3,5 раза выше, чем при I-II ФК ХСН.
Известно, что наиболее частыми причинами смерти пациентов с ХСН
являются декомпенсация сердечной недостаточности и внезапная сердечная
смерть, основной причиной которой являются желудочковые аритмии.
Причиной смерти больных с ХСН III-IV функционального класса, в течение 5
лет после установления диагноза, в 35-65% случаев являются желудочковые
нарушения ритма (48). Пробежки желудочковой тахикардии, множественные
политопные или ранние (R на Т) желудочковые экстрасистолы, выявляемые
при
суточном
неблагоприятными
мониторирование
факторами,
ЭКГ,
являются
свидетельствующими
о
прогностически
высоком
риске
внезапной сердечной смерти (134).
Более независимыми и строгими предикторами плохого прогноза
являются показатели толерантности и газообмена при нагрузке, некоторые
биохимические параметры (гипонатрийемия) и ряд нейрогормонов. Доказано,
16
что
шансы
на
благополучный
прогноз
у
больного
с
сердечной
недостаточностью уменьшаются пропорционально росту концентрации НА в
плазме. Согласно некоторым данным, "критический" уровень НА для больного
с дисфункцией миокарда составляет в среднем 600 пг/мл (167). Превышение
этого уровня сопровождается повышением риска смерти вне зависимости от
тяжести декомпенсации или величины ФВ ЛЖ. Одним из механизмов
ухудшения
прогноза
при
гиперкатехоламинемии
является
усиление
желудочковой эктопической активности и повышение риска внезапной
аритмической смерти.
Результаты
проведенных
к
настоящему
времени
исследований
показывают, что нарушение функции вегетативной нервной системы также
играть важную роль в прогнозе декомпенсированных больных. В крупном
проспективном протоколе UK-HEART было показано, что снижение SDNN
менее 100 мс сопровождается увеличением риска общей смертности в 2,4 раза,
а снижение SDNN менее 50 мс - в 9,4 раза (148). Значимость SDNN сохранялась
как при однофакторном, так и при многофакторном анализе и являлась лучшим
предиктором,
чем
традиционные
маркеры
неблагоприятного
прогноза.
Исследование прогностической значимости ВРC в сравнении с ФВ ЛЖ и
пиковым
потреблением
кислорода
во
время
кардио-пульмонального
тренированного теста показало, что SDNN обладает большей прогностической
ценностью, чем ФВ ЛЖ и VO2 max. Kruger C. и соавторы считают, что
измерение ВРС улучшает стратификацию риска у больных с ХСН (117).
Более 20 лет у больных с сердечно-сосудистой патологией изучается
прогностическая ценность значении МНП в плазме крови (120). Самые
убедительные доказательства прогностической роли МНП были отмечены при
анализе результатов исследования Val-HeFT (46). Авторами было установлена,
что среди 4300 пациентов смертность в группе с МНП более 238пг/мл, была
достоверно выше (32,4% против 9,7%). Через 4 мес., при повторном
определении уровня МНП, среди пациентов с повышением его уровня в плазме
17
крови, составившем более 30% от исходного, смертность составила 19,1%, а
при снижении уровня МНП более чем на 45% - 13,6% (р<0,0001). Даже при
лечении больных с тяжелой дисфункцией ЛЖ высокими дозами ИАПФ и БАБ
концентрация МНП в плазме крови остается независимо связанной с риском
смерти и с вероятностью прогрессирования ХСН (68). Однако, прогностическое
значение МНП имеет гендерные различия (54).
До недавнего времени вероятная продолжительность жизни оценивалась
в большей степени качественно, чем количественно. Количественная оценка ее
обычно являлась обобщенной, не проводилась индивидуальная оценка
выживаемости (39). Для наиболее тяжелого контингента больных (начиная с
IIIФК) был предложен алгоритм (69), позволяющий оценить выживаемость с
целью определения показаний к трансплантации сердца- HFSS(The heart failure
survival score):
HFSS=1(при наличии ИБС) или 0 (если ИБС нет) 0,6931 + 1(при наличии
ПБЛНПГ) или 0 (если нет)  0,6083 + (ФВ ЛЖ, %)  ЧСС  0,0216 +
(содержание натрия в крови)  (-0,0464 ) + (среднее АД) (-0,0255) + (пиковое
VO 2) (-0,0546)
Риск неблагоприятного исхода расценивается как низкий при HFSS >8,10, как
средний при 7,20<HFSS<8,09, и как высокий при HFSS<7,20.
В последние годы предпринимаются попытки создания простых
алгоритмов прогнозирования выживаемости при ХСН, основанных на
небольшом количестве показателей, доступных в повседневной практике.
В марте 2006г. W.C.Levy с соавт. опубликовали разработанной ими
Сиэттлскую модель СН (Seattle Heart Failure Model), с помощью которой,
можно рассчитать вероятную продолжительность жизни отдельного пациента с
ХСН с точностью до года (124). При расчете учитывается совокупность 28
параметров (из них 13-клинические признаки, 15-варианты текущей терапии).
Этот модель имеет ограничения-возраст 85лет и старше, и другой недостаток –
18
отсутствие в ряде учитываемых признаков такого показателя, как МНП,
который на сегодняшний день признан важнейшим ФР при ХСН.
Сотрудниками научно-исследовательской лаборатории СН ФГУ ФЦСКЭ
им. В.А. Алмазова проведена оценка влияния 150 показателей клиникоинструментально-лабораторного статуса на выживаемость пациентов с ХСН в
течение 2,5 лет в ходе проспективного наблюдения 104 больных 75 лет и
старше с неклапанной ХСН. Был проведен последовательный анализ, и после
исключения несущественных в отношении прогноза переменных регрессионная
модель Кокса выделила два наиболее значимых предиктора выживаемости:
возраст и уровень МНП в крови, на основании чего, разработан алгоритм
оценки прогноза HEBA-75 (МНП – возрастная модЕль ВыживаЕмости):
S=e(0,143xB+0,001xK)xH(t), где S-вероятность выживания, В-возраст в годах,
К- концентрация МНП в пг/мл, Н(t) – базовый риск, зависящий от количества
месяцев, на которой составляется прогноз.
Сегодняшний уровень знаний относительно такой распространенной
патологии, как ХСН, не предоставляет возможность прогнозировать течение
заболевания, используя некую универсальную формулу, тем не менее
индивидуальный подход для оценки прогноза и оптимизации тактики лечения в
каждом конкретном случае ХСН необходим (39).
I.2.1 Влияние уровня артериального давления на прогноз больных с ХСН
Во многих эпидемиологических и когортных исследованиях на первый
план одним из предикторов неблагоприятного прогноза у больных с ХСН
выходит – уровень артериального давления (АД). При этом в отличие от
пациентов без ХСН, фактором плохого прогноза служит не повышенное АД,
а наоборот - гипотония. Прежде чем перейти к рассмотрению вопроса о
неблагоприятном влиянии гипотонии на прогноз больных, необходимо
обратиться к физиологии и проблеме регуляции АД, в том числе у больных
ХСН.
19
В норме системное АД определяется ударным объемом (УО) и
периферическим сосудистым сопротивлением (ПСС). У больных с ХСН с
дисфункцией ЛЖ сопротивление периферических сосудов возрастает до такой
степени, что АД зависит в основном только от УО (61,121). По мере ухудшения
функции ЛЖ и снижения УО, начинает снижаться АД. У больных с тяжелой
ХСН (III-IV ФК) снижение сопротивления не может быть компенсировано
увеличением УО для поддержания АД, так как УО остается неизменным
(«плато» и нисходящая часть кривой Франка – Старлинга). В свою очередь
кровоток (и снабжение тканей кислородом) прямо пропорционален разнице
давлений и обратно пропорционален сопротивлению (кровоток = ΔP/R). У
здоровых людей механизм автономной регуляции кровотока работает даже при
низком системном АД, обеспечивая адекватный уровень перфузии органов и
тканей. С увеличением возраста и при ХСН механизм автономной регуляции
нарушается и остается эффективным только при высоком пороговом уровне
системного АД (66,93).
Снижение
АД
может
приводить
как
к
появлению
симптомов
ортостатической гипотензии, так и к нарушению перфузии почек и сердца с
последующим нарушением их функции (113, 205). О механизме нарушения
автономной регуляции при ХСН и ее значении для перфузии органов на
сегодняшний день информации недостаточно. Тем не менее, известно, что
кровоток в коронарных артериях пропорционален разнице давления между
проксимальным и дистальным отделами сосуда. Давление в проксимальном
отделе зависит от диастолического АД в аорте, а в дистальном – от
внутримиокардиального давления. При ХСН давление в желудочках в фазу
диастолического расслабления увеличивается, поэтому давление в дистальном
отделе
коронарных
артерий
возрастает.
В
то
же
время
основная
медикаментозная терапия ХСН (и ИАПФ/АРА, и БАБ и высокие дозы
антагонистов альдостерона) способствует снижению систолического АД в
аорте. Более того, кровоток в органах больных с ХСН ≥ IIФК может
20
существенно падать даже при незначительном снижении АД на фоне лечения.
Дополнительным
неблагоприятным
атеросклеротическое
поражение
фактором
коронарных
может
артерий,
что
служить
усугубляет
имеющиеся нарушения кровотока и их способность к ауторегуляции (201). В
этой связи больные с ХСН ишемической этиологии могут быть намного
чувствительнее к снижению уровня АД, что может иметь негативное
прогностическое значение.
Аналогичным
образом
нарушается
перфузия
почек,
скелетной
мускулатуры и головного мозга. Снижение сократительной способности
миокарда, нарушение механизмов ауторегуляции, как и гипотензивный эффект
большинства лекарственных препаратов, применяемых для лечения пациентов
ХСН, являются основными причинами падения перфузионного давления в
различных органах и тканях больных с ХСН.
Тем не менее, современные рекомендации Американской коллегии
кардиологов/Американской
кардиологической
ассоциации
(104,42)
и
Европейского Общества кардиологов, указывая на важность контроля
артериального давления при ХСН, как основного фактора риска, не упоминают
об
возможных
осложнениях
влияния
низкого
систолического
или
диастолического АД (как результата тяжелой ХСН или назначения препаратов,
угнетающих избыточную нейрогормональную активность) у больных с СН.
Продолжает преобладать точка зрения, что именно высокое артериальное
давление
является
независимым
фактором
риска
сердечно-сосудистых
осложнений у кардиологических больных, хотя при ХСН наблюдается
парадоксальный эффект в оценке риска смертности. Так, при изучении
факторов, влияющих на выживаемость при ХСН в условиях замкнутой
популяции (округ Олмстед, Миннесота) логарифмический многофакторный
регрессионный анализ данных 248 пациентов показал, что артериальная
гипертония – независимый предиктор улучшения выживаемости больных,
страдающих ХСН (182). Аналогичные результаты были получены в Роттердаме
21
(ОР – 0,95 95% ДИ 0,85-1,07) (114) и Хиллингдоне (Великобритания) (ОР –
0,88; 95% ДИ 0,83-0,94
p<0,001) (65). Данные этих исследований так же
свидетельствуют о том, что повышение системного АД сопровождается
увеличением выживаемости больных с ХСН.
Согласно результатам одного из последних мета-анализов, посвященного
исследованию взаимосвязи между артериальным давлением и смертностью при
ХСН, более высокое САД у больных с ХСН является благоприятным
прогностическим признаком, в отличие от остальной популяции (50). В первую
очередь
это
касается
представляющих
включенных
в
пациентов
большинство
этот
с
систолической
больных
мета-анализ
в
дисфункцией
клинических
(средняя
ФВ
ЛЖ
ЛЖ,
испытаниях,
составила
28,3%)(119,67,176,105,116,175,57,192,173,200). В то же время, в исследованиях,
в которых участвовали больные с сохранной ФВ ЛЖ и артериальной
гипертонией, как основным этиологическим фактором ХСН, положительная
связь прогноза у пациентов с более высоким уровнем АД не была очевидной
(105,116).
В этом случае закономерно возникает предположение о различном
влиянии исходного уровня АД на прогноз больных со сниженной и сохранной
ФВ ЛЖ.
Одним из ярких примеров негативного влияния на прогноз больных с ХСН
и систолической дисфункции ЛЖ низкого АД является ретроспективный
анализ известного исследования DIG (119). Оказалось, что общая смертность
(35,9%) в этом протоколе была тем выше, чем ниже были исходные уровни
систолического (менее 110 мм рт.ст; р < 0,001) и диастолического (менее 60 мм
рт.ст; р < 0,001) АД. Важно отметить, что у пациентов с уровнем ДАД <60мм
рт.ст. в дневное время и <50мм рт.ст. в ночное время суток частота
госпитализации, длительность пребывания в БИТ и риск смерти значимо
повышались (198). Аналогичная точка разделения для неблагоприятного
22
прогноза при ХСН (САД <110мм рт.ст.) была использована и при анализе
результатов исследования VaL-HeFT (44).
В 2006 г. Gheorghiade M и соавт. были опубликованы данные о
прогностической роли АД при поступлении больного в стационар с
симптомами декомпенсации ХСН. Согласно результатам этих авторов,
включивших в анализ 5791 стационарного больного из 259 клиник США,
низкое САД (<120 мм рт.ст.) в момент госпитализации предопределяло
высокий риск смерти и развития сердечно-сосудистых осложнений в течение
последующих 90 дней (14,0% и 5,4% , p<0,001) (87). Аналогичный
показатель неблагоприятного уровня САД у больных с ХСН (<120мм рт.ст.)
как исходно, так и через 4 месяца терапии (p <0,0312), был выявлен при
ретроспективном анализе данных исследования COMET (139).
Анализ другого известного клинического испытания COPERNICUS
также показал достоверный рост смертности на 18% (p<0,0001) у больных с
исходно низким уровнем САД(177). Однако максимальный прирост риска
смерти больных с тяжелой ХСН был отмечен при гораздо более низких
уровнях систолического АД, находившихся в пределах 85 – 95 мм рт.ст.
В отличие от предыдущих клинических протоколов, в исследовании
MUSIC достоверной взаимосвязи базового САД и внезапной сердечной
смерти, а также смерти по любой причине выявить не удалось. Однако
авторами было показано, что снижение базового САД на 1мм рт. ст.
сопровождается увеличением риска ожидаемой сердечной смерти на
4%(125).
Взаимосвязь низкого АД с негативным прогнозом была выявлена и в
нескольких проспективных исследованиях у пациентов с ХСН (87,86). При
анализе влияния исходного АД на двухлетний прогноз у больных с ХСН
было выявлено, что уровни АД у умерших (128±27/80±13мм рт.ст) были
значимо ниже, чем у выживших пациентов (158±31/102±18мм рт.ст.; p <
0,05) (86). Еще более интересные результаты были получены в небольшом
23
проспективном исследовании с участием 38 больных с тяжелой ХСН IV ФК,
в котором использовались данные суточного мониторирования АД (СМАД).
Оказалось, что средний безопасный порог снижения САД в этой работе
составил 105мм рт.ст. - при САД ниже этого уровня риск смерти возрастал в
7,6 раза. При этом среди умерших пациентов степень снижения ночного АД
была выше, чем у выживших(51).
Таким образом, данные многочисленных исследований практически не
оставляют сомнений, что более низкий уровень АД ассоциируется с
повышением смертности у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ независимо от
этиологии и других факторов риска. Однако остается вопрос: можно ли
выявить «опасный» уровень снижения АД у больных с ХСН как предиктора
неблагоприятного прогноза или работает принцип «чем ниже – тем хуже»?
Попытка проверить эту гипотезу была предпринята в НИИ кардиологии
им. А.Л. Мясникова на основании данных 30-летнего ретроспективного анализа
и/б 1118 больных с ХСН II-IV ФК (26). Были обследованы пациенты в
основном с «классическим» ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ
(средняя ФВ ЛЖ в этом исследовании составила 38%).
При первоначальном распределении пациентов соответственно исходно
нормальному или сниженному АД было показано, что риск смерти больных с
уровнем САД >120 мм рт.ст. на 39,1%, а ДАД > 80 мм рт. ст. - на 35% ниже,
чем у пациентов с исходно более низким АД. Важно отметить, что пульсовое
АД, так же влияло на прогноз, и риск смерти был на 26,8% ниже у больных с
пульсовым АД > 40мм рт. ст.
При распределении пациентов на 4 группы в зависимости от уровня
систолического АД - менее 110 мм рт.ст., от 110 до 120 мм рт.ст., от 120 до 140
мм рт.ст и выше 140 мм рт.ст. - была выявлена прямая зависимость
выживаемости пациентов от исходного уровня САД. Минимальная смертность
была
зарегистрирована
у
больных
с
уровнем
CАД>140мм
рт.ст.,
а
максимальная - у пациентов с исходно низким уровнем систолического
24
АД<110мм рт. ст. Снижение ОР смерти для первой группы составило 20% (95%
ДИ 1,0-35,3%), p<0,001, по сравнению с группой больных с САД<110мм рт.ст.,
Аналогичная взаимосвязь прослеживалась и с уровнем диастолического АД.
Лучший прогноз имели пациенты с ХСН и ДАД >90 мм рт.ст., а наихудший больные с исходным уровнем диастолического АД менее 70мм рт.ст., снижение
ОР для группы с более высоким ДАД по сравнению с группой с более низким
составило - 20,3% (95% ДИ 12,2%-27,6%, p<0,001).
Результаты последующего анализа показали, что прогноз у больных с
ХСН при наличии АГ в анамнезе (АД >140/90 мм рт.ст.) оказывается намного
благоприятней, и снижение риска смерти в этой группе составляет 29,8% (при
95% ДИ от 16,3 до 29,3; р < 0,001) по сравнению с остальными пациентами.
Аналогичные данные были получены и в других исследованиях, в
которых АГ выступала в качестве одного из важных предикторов более
благоприятного прогноза у больных с ХСН. В частности, в одном из них у
пациентов с ХСН при наличии систолической дисфункции ЛЖ увеличение
САД на 20 мм рт. ст. и ДАД на 10 мм рт. ст. снижало риск смерти на 60%. Для
больных с сохранной систолической функцией эта тенденция не достигала
уровня статистической значимости (70).
Анализ самой большой базы данных Национального Проекта по
Сердечной Недостаточности, опубликованный в 2010 году, в который вошли
данные о госпитализированных 56 942 больных с ХСН старше 65 лет за период
1998-2001г., показал, что максимальная годичная смертность регистрировалась
у пациентов с исходным уровнем систолическое АД <90мм рт.ст. (69,7%), а так
же у больных с САД от 90 до 119мм рт.ст.(55,5%). В то же время,
несопоставимо более высокая годичная выживаемость наблюдалась у больных
с ХСН и АГ в анамнезе. В зависимости от уровня АД смертность за 1 год
наблюдения составляла 21,3%-25,5% и 29,1%. При этом тенденция, выявленная
ранее в других исследованиях при ХСН, четко прослеживалась и в этом
анализе: чем выше АД, тем выше выживаемость больных с ХСН (198).
25
Важно отметить, что связь между более благоприятным прогнозом при
более высоком уровне АД не зависила от этиологии и проводимой терапии.
При многофакторном анализе уровень САД оказался одним из независимых
факторов, достоверно влияющих на прогноз. При учете всех факторов, включая
проводимое
лечение
(модель
Кокса),
только
4
фактора
определяли
неблагоприятный прогноз у больных с ХСН:
- низкое САД (β – коэффициент = -0,0102; р<0,001);
- отсутствие терапии БАБ (β – коэффициент =-0,5974; р<0,001);
- ФК ХСН (β – коэффициент = +0,2864; р=0,001);
- терапия вазодилататорами (β – коэффициент = +0,3533; р=0,004).
Эти данные подтверждают роль гипотонии, как независимого предиктора
неблагоприятного прогноза у больных с ХСН и одновременно поднимают еще
один важный вопрос - о динамике АД в процессе лечения, и о влияния
снижения АД в результате медикаментозного лечения на прогноз у пациентов с
ХСН. Последнее особенно важно с практической точки зрения, так как
согласно мнению ряда исследователей, даже умеренное снижение АД может
значительно увеличивать риск смерти больных с ХСН (50).
Как правило, низкое САД встречается у больных с тяжелой ХСН,
выступая одним из патофизиологических звеньев, лежащих в основе
утяжеления течения сердечной недостаточности, являясь триггером увеличения
активности
нейрогормональных
систем,
способствующих
усугублению
поражения миокарда (80,141).
В то же время, применение нейрогормональных модуляторов (НГМ),
несмотря на возможное снижение АД, оказывает положительное влияние на
прогноз. В упоминавшемся мета-анализе были выявлены парадоксальные
результаты: максимальный эффект и снижение смертности (-18%) при
применении ИАПФ и БАБ наблюдались именно в нижней квартиле АД
(среднее САД 109мм рт.ст), в то время как минимальный эффект (-10%)
26
отмечался в верхней (среднее САД 145мм рт.ст) квартили у больных с ХСН и
повышенным уровнем АД (50).
Чрезвычайно важные тенденции изменения уровня АД при длительном
применении ИАПФ и БАБ были выявлены в целом ряде крупных клинических
испытаний по ХСН. В исследовании MUSIC именно в группе больных с ХСН и
минимальным исходным САД (≤110мм рт.ст.) на фоне лечения ИАПФ и БАБ
удалось достичь значительного увеличения САД, ДАД и ФВ ЛЖ в течение года
наблюдения. В то же время в группе пациентов с уровнем САД >125мм рт.ст.
подобные изменения не выявлены.
В исследовании COPERNICUS положительный эффект карведилола
отмечался и у пациентов с исходным уровнем САД 85мм рт.ст., и АД в этом
случае даже увеличивалось к 6-му месяцу лечения(177).
В исследовании MERIT–CHF метопролол сукцинат замедленного
действия снижал САД, но в меньшей степени, чем плацебо (на 1,7 и 4,8 мм
рт.ст. соответственно; р<0,0001). Вероятнее всего, такая положительная
динамика уровня САД связана с улучшением функции миокарда в результате
нормализации избыточной активности катехоламинов и компонентов ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что постепенно компенсирует
и нивелирует непосредственное снижение АД (гипотензивный эффект
применения НГМ), и в меньшей степени обусловлено различным ответом на
терапию или индивидуальными особенностями больных с ХСН (102).
Еще
более
сложная
ситуация
возникает
при
комбинированном
назначении нескольких нейрогормональных модуляторов.
В исследовании Val-HeFT снижение АД в ходе лечения в подгруппе
трёхкомпонентной
нейрогормональной
терапии
(валсартан+ИАПФ+БАБ)
сопровождалось увеличением смертности пациентов с ХСН.
Наиболее вероятные причины ухудшения прогноза при применении
тройной НГ блокады у больных преимущественно легкой ХСН в последующем
были выявлены при анализе исследования САДКО-ХСН (33,34). Результаты
27
исследования
показали,
регистрировалось
что
при
прогрессирующее
трёхкомпонентной
увеличение
комбинации
индекса
времени
систолической гипотонии (ИВГ) САД(САД ниже 90мм рт.ст. в дневное и ниже
80мм рт.ст. в ночное время суток) в ночное время, что являлось основной
причиной уменьшения величины и пульсового АД только в этой группе
больных и мог быть неблагоприятным в отношении прогноза, особенно у
больных
с
ХСН
ишемической
этиологии
(156,138). Другим
важным
компонентом отрицательного влияния на прогноз у этих пациентов, согласно
авторов, могло быть активация нейрогормональных систем, что имеет
известное самостоятельное негативное прогностическое значение.
Сопоставление данных нейрогормонального исследования с результатами
суточного мониторирования АД и проведение корреляционного анализа
позволило выявить тесные прямые взаимосвязи между изменением ИВГ САД и
изменением
активности
основных
компонентов
РААС
(АРП,
АII
и
альдостероном) у пациентов с ХСН. В то же время, между изменением уровня
пульсового АД в ночное время и изменением концентрации адреналина
существовала
тесная
отрицательная
корреляционная
связь,
свидетельствовавшая о том, что, чем меньше становилось у больного значение
пульсового АД, тем выше была концентрация адреналина. В данном случае,
повышение активности и A-II, и адреналина, выступало в качестве механизма
компенсации, направленного на стабилизацию АД и поддержание адекватного
перфузионного давления в жизненно важных органах (33).
Проблема, затронутая в этом и других исследованиях, заключается в том,
что любое снижение САД у больных ХСН, получающих медикаментозную
терапию, независимо от исходного уровня АД, может нивелировать общее
благоприятное действие препаратов. Определение степени влияния препаратов
различных классов (бета-адреноблокаторов, блокаторов ангиотензиновых
рецепторов/ингибиторов АПФ, антагонистов альдостерона) с учетом известных
28
побочных влияний на САД и прогноз при ХСН, безусловно, нуждается в
дальнейших исследованиях.
Важно также учитывать влияние этиологии ХСН на последствия снижения
АД. Так, снижение АД (в частности, ДАД) у больных с ишемической и
дилатационной кардиомиопатией приводит к различным исходам. Поскольку
кровоснабжение миокарда зависит от ДАД, гипоперфузия коронарных артерий
при его снижении хуже влияет на больных ИБС со стенозированными
артериями, чем на больных с неишемической кардиомиопатией.
В исследовании H.Goldberg и соавт.(91) у больных с ишемической
кардиопатией было обнаружена обратная связь между уровнем АД и риском
внезапной
сердечной
смерти
(который
снижался
после
имплантации
кардиовертера-дефибриллятора). В международном исследовании верапамила
и трандолаприла, включавшего 22 576 больных АГ и ИБС, при изучении
влияния терапии на исходы, снижение ДАД менее 80мм рт.ст. сопровождалось
развитием феномена кривой J для смертности от всех причин, нефатальным
инфарктом миокарда и инсультом (138). Следует отметить, что больные,
которым до включения в исследование была проведена реваскуляризация
коронарных артерий, лучше переносили низкое ДАД, чем остальные
участники. Это дает основание полагать, что у больных с неишемической
кардиомиопатией медикаментозное снижение АД должно в меньшей степени
ухудшать прогноз, но эта гипотеза пока не подтверждена и нуждается в
дальнейшем изучении.
В седьмом отчете Объединенного национального комитета США по
диагностике и лечению АГ(53) и рекомендациях Европейского общества по
лечению АГ – Европейского кардиологического общества (75) отмечается, что
у больных с ХСН и АГ целевое АД должно быть <130/80мм рт.ст., однако, в
настоящее время порог снижения АД при ХСН не установлен. Рабочие
рекомендации по медикаментозной терапии ХСН у больных со сниженной
функцией ЛЖ направлены на поддержание пороговых значений САД ≥110мм
29
рт.ст. и ДАД ≥70 мм рт.ст. Эти уровни являются эмпирическими и разработаны
на основании клинического опыта лечения ХСН (205).
Суточное мониторирование артериального давления
I. 3
I. 3.1 Исторические этапы создания неинвазивных методов измерения
артериального давления.
Суточное
мониторирование
артериального
давления
(СМАД)
–
функциональная методика автоматического, неинвазивного, многочасового
динамического контроля за уровнем артериального давления с помощью
использования
носимых
програмируемых
регистраторов
в
условиях
повседневной жизнедеятельности человека. Так как измерение показателей, как
правило, проводится в течение 24-часового периода, в русскоязычной
литературе
методика
обозначается
аббревиатурой
«СМАД»
(суточное
мониторирование артериального давления) (92).
Первый прибор для неинвазивного измерения АД компрессионным
методом был предложен в 1833г. J. Herisson. В 70-х гг. XIX века E. Marey
создал прибор для количественного неинвазивного определения АД на основе
анализа
амплитуды
пульсации
(осцилляций)
различных
артерий
при
меняющемся внешнем компрессионном давлении. В дальнейшем этот и
аналогичные ему подходы получили название осциллометрических. Открытие
Н.С.
Коротковым
в
1905г.
закономерностей
звуковых
явлений
при
декомпрессии плечевой артерии легло в основу аускультативного метода,
ставшего основным способом неинвазивного контроля АД.
В начале 1960-х гг. был создан полуавтоматический монитор АД «Remler
M2000» с аускультативным методом определения АД. Практически сразу после
этого было опубликовано несколько работ о клиническом значении СМАД.
Они продемонстрировали значительный разброс значений АД за сутки и их
малую корреляцию с отдельными измерениями в клинических условиях.
30
Неинвазивные приборы с полностью автоматизированным процессом
измерения АД по методу Короткова появились уже в начале 70-х годов.
С начала 1990-х гг. началось широкое внедрение метода СМАД в
медицинскую практику.
В России производство приборов для СМАД начато в 1991г.(30).
За последние 20-25 лет из метода для научных исследований СМАД
превратилось в один из важных способов стратификации риска сердечнососудистых заболеваний и выработки терапевтических подходов у врачей
самых
разных
специальностей.
Основными
причинами
повышения
клинической значимости СМАД явились: сохранение высокой актуальности
проблемы более точной оценки АД для раннего выявления нарушений его
регуляции и разработки оптимальных вариантов лечения, наличие доказанных
клинико-прогностических преимуществ, выпуск и совершенствование качества
недорогих, носимых автоматических регистраторов АД, способных обеспечить
корректное
выполнения
этой
процедуры
в
различных
условиях
жизнедеятельности обследуемого (28).
I. 3.2 Методы неинвазивного мониторирования АД
Для неинвазивного мониторирования АД в амбулаторных условиях чаще
всего применяются автоматические регистраторы на основе аускультативного и
осциллометрического методов.
При аускультативном методе автоматически оценивается динамика
звуковых явлений, а при осциллометрическом – амплитуда пульсовых
колебаний стенки плечевой артерий с помощью находящегося под манжетой
датчика пульсовой волны или путем их передачи через воздушное
пространство манжеты по воздуховодной трубке в регистратор. Каждый из
способов имеет свои преимущества и ограничения, в связи с чем часть
приборов для повышения точности измерения АД работает на основе
комбинации осциллометрического с аускультативным методом (45).
31
Достоинством
аускультативной
методики,
является
его
общепризнанность как эталона неинвазивного измерения АД, большая
устойчивость метода к вибрациям и движениям руки пациента, что
способствует высокому проценту (до 90-95%) успешных измерений АД во
время выполнения функциональных проб. Также, более высокая стабильность
результатов при измерении АД у пациентов с выраженными формами аритмии.
К
недостаткам
относятся
повышенная
чувствительность
к
внешним
артефактным шумам, местоположению микрофона относительно артерии,
наличие звуковых феноменов: « аускультативный провал», «бесконечный тон».
Осциллометрический метод измерения АД относительно устойчив к
шумовым нагрузкам, а также позволяет определять АД в случаях слабых тонов
Короткова. К недостаткам метода относится низкая устойчивость к вибрации,
движениям руки и физическим нагрузкам.
Ни аускультативный, ни осциллометрический метод не позволяют точно
регистрировать АД при выраженных нарушениях ритма.
В настоящее время, по данным Ng Kim-Gau (114), приборы на основе
осциллометрического метода составляют 81% от всех автоматических и
полуавтоматических измерителей АД. Среди носимых суточных мониторов
этот процент снижается до 30% ("SpaceLabs 90202, 90207", "ABPM-02,04"),
аускультативный метод определения АД используется в 38% ("Accutracker II",
"Pressurometer IV"), комбинированный – в 24% приборов ("ABPM-630"; "ТМ2421", "ТМ-2425 AND") (97).
I. 3.3 Показатели СМАД
Показатели, рассчитываемые по итогам суточного мониторирования АД,
подразделяются на три класса(28):
Первый класс означает доказанную значимость в популяционных и
проспективных исследованиях, а также одобрение на международных
согласительных конференциях. К этому классу эксперты Европейского
32
общества изучения гипертонии отнесли только величины средних значений АД
в дневные, в ночные часы и в целом за 24часа и в меньшей степени - показатели
суточного ритма АД (149).
Ко второму классу отнесены показатели, имеющие доказательства
пользы,
полученные
в
клинико-физиологических
или
единичных
проспективных исследованиях, и официально утвержденные в некоторых
национальных рекомендациях по СМАД. К этому классу относят индексы
нагрузки давлением, параметры вариабельности АД, среднее пульсовое АД,
показатель жесткости (ригидности) магистральных артерий (AASI).
Наименее значимыми считаются показатели третьего класса, так как
изучение их роли проводилось только в рамках небольших клинических
исследований. К показателям этого класса относят ряд модифицированных
индексов
нагрузки
давлением,
показатели
утренней
динамики
АД,
комбинированные показатели АД и ЧСС, спектральные показатели суточного
профиля АД и ЧСС (31).
Коротко остановимся на методах определения и клинической значимости
нескольких наиважных показателей СМАД по классам значимости:
Показатели 1 класса значимости:
- Средние значения АД
Средние значения АД в течение суток, дня и ночи могут определяться как
среднее арифметическое, медиана и мода, значений АД в выделенные
временные интервалы.
В настоящее время не существует общепризнанного единого стандарта
нормативных критериев для параметров СМАД, а используемые оценки в
различных программах обработки данных базируются на величинах, носящих
только рекомендательный характер. Для пациентов с высоким суммарным
риском ССО, при сочетании нескольких факторов риска и наличии
сопутствующих заболеваний (таких, как СД) целевыми являются более низкие
оптимальные величины АД.
33
В рекомендациях Европейского общества изучения гипертонии 2007г.
приведены различные границы гипертензии для клинического АД и данных
СМАД (30)(Таблица 1).
Таблица 1 - Рекомендуемые нормальные значения показателей СМАД для
взрослых
Оптимальное
Нормальное
Ненормальное
(гипертензия)
Бодрствование
<130/80
<135/85
≥140/90
Сон
<115/65
<120/70
≥125/75
Возможно в ближайшем будущем будет произведена их коррекция, а до этого
рекомендуется ориентироваться на приведенные выше пороговые значения
(18).
В отличие от верхних, нижние границы нормального диапазона
амбулаторного АД изучены гораздо меньше. O Brien et al., (1991) рекомендует
использование значений, дифференцированных в зависимости от пола и
возраста пациентов, другие авторы считают, что нижняя граница «нормы» не
зависит от пола и возраста. J. Staessen с соавт. (1996) рекомендует считать
гипотонию при средних цифрах АД ниже 100/60мм рт.ст. днем и 85/47мм рт.ст.
ночью, а за сутки в целом 96/56 мм рт.ст. (186).
При обработке результатов СМАД с помощью программы «Dabl»
пониженный уровень АД диагностируется при его среднедневных значениях
менее 100/65мм рт.ст., и средне ночных – менее 90/50мм рт.ст. (130).
Средние показатели 24-часового АД, полученные в условиях привычной
жизнедеятельности, безусловно, более точно отражают «истинный» уровень
АД, чем однократные измерения, поэтому в большом количестве исследований
с использованием метода СМАД, установлена тесная связь между степенью
органных изменений и уровнем АД (149).
Для средних величин систолического и диастолического АД доказана
корреляция с такими факторами риска развития сердечно-сосудистых
34
осложнений,
как
масса
миокарда
и
нарушение
функции
ЛЖ(204),
церебральными и почечными поражениями, тяжестью ретинопатии (28).
В работах S. Giaconi с соавт. (1989) увеличение средних показателей АД,
является фактором риска повреждения почек с более частым развитием микро –
и макро-протеинурии(88). В других исследованиях также была выявлена
взаимосвязь между уровнем креатинина в плазме крови, СКФ и показателями
среднесуточных значений АД (174).
- Показатели суточного ритма АД
При анализе данных, накопленных при проведении СМАД, было
установлено, что в течение суток регистрируется 2 пика АД – утренний, когда
АД достигает максимальных значений, и менее выраженный – вечерний, а
также ночной минимум АД во время сна, между 2 и 4ч, после которого
наблюдается резкий скачок АД и к 6ч. достигается дневной уровень давления.
Таким образом, суточные колебания АД имеют двухфазный ритм (18).
Выраженность суточного ритма оценивается степенью ночного снижения
АД (СНС) или суточным индексом (СИ), которые рассчитываются как
относительное снижение АД в ночные часы по следующей формуле (отдельно
по систолическому и диастолическому давлению)
СИ=(АД день- АД ночь) х100%/АД день.
На основе полученных данных все пациенты классифицируются на
следующие типы:
1. Пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы (“dipper”)
10%<СИ<20%.
2.
Пациенты
с
недостаточным
ночным
падением
АД
(“non-dipper”)
0%<СИ<10%.
3. Пациенты с повышенной степенью ночного снижения АД (“over-dipper”)
СИ>20%.
4. Пациенты с устойчивым повышением ночного АД (“night-peaker”) СИ<0%.
(28).
35
Большая часть обследуемых лиц в популяции (в среднем 60%) относится
к группе с физиологическим (нормальным) типом ночной реакции АД(190),
около 25% - к группе с недостаточным снижением АД в ночные часы (150),
около 10% -к группе с чрезмерным снижением АД (110), и небольшая часть
(около 5%) имеет патологический вариант - СИ<0% (“night-peaker”) (153).
Анализ
суточного
профиля
АД
приобрел
большое
клинико-
прогностическое значение. Данные последних лет подтвердили, что отсутствие
адекватного снижения АД в ночные часы является мощным независимым
фактором
риска
сердечно-сосудистых
осложнений
у
больных
с
АГ.
Установлена линейная взаимосвязь между смертностью от ССЗ и степенью
снижения АД в ночные часы. В целом каждое увеличение соотношения
ночь\день для САД или ДАД на 5% ассоциировалось с увеличением риска
смерти на 20% и это соотношение сохранялось даже в тех случаях, когда
средние значения АД за 24часа не превышали норму (135\80мм.рт.ст) (45).
Кроме того, показано, что отсутствие адекватного снижения АД в ночные часы
у пациентов с АГ ассоциируется с более частым развитием гипертрофии
миокарда левого желудочка (21), а также более частым выявлением
микроальбуминурии, являющейся наиболее ранним маркером сосудистого
поражения почек (181). E.O’Brien (152) продемонстрировал существенное
увеличение числа цереброваскулярных осложнений у больных АГ с ночным
снижением АД менее 10%: частота инсультов у нон-дипперов была 24% по
сравнению с 3% у дипперов. В ряде длительных проспективных исследований
было подтверждено, что именно отсутствие ночного снижения АД является
причиной поражения органов-мишеней (82).
Показатели 2 класса значимости:
- Показатели «нагрузки давлением»
Концепция «нагрузки давлением» была разработана для оценки времени,
в течение которого у пациента регистрируется повышенное или пониженное
АД (202).
36
В ряде исследований было установлено, что индексы нагрузки
«повышенным давлением» обладают как минимум такой же прогностической
значимостью, как и средние величины АД, однако пока относятся экспертами
по СМАД ко II классу клинической значимости (151).
«Нагрузка давлением» оценивается по:
- индексу времени (ИВ)
- индексу измерений (ИИ)
- индексу площади (ИП).
Показатель ИВ определяет процент времени, в течение которого
величины АД превышают критический (безопасный) уровень. В качестве
критических значений АД в настоящее время принято использовать дневное
АД 140/90мм рт.ст. и ночное – 120/80мм рт.ст (W.White, 1990) (202).
Индекс измерений (ИИ) – процент измерений от их общего количества, при
которых величины АД выходили за рамки принятых верхних и нижних
пороговых значений в анализируемом периоде времени (28). При этом
необходимо
отметить
важность
методически
правильного
определения
индивидуальных интервалов периода сна и бодрствования (135).
Тесная взаимосвязь показателей «нагрузки давлением» с усредненными
величинами АД приводит к появлению у этих индексов т.н. «эффекта
насыщения», он заключается в том, что при высоких цифрах АД значения
индексов приближается к 100% и перестают отражать рост нагрузки на органымишени – теряют информативность.
В рекомендациях Американского общества по изучению гипертонии
верхние значения индексов нагрузки повышенным давлением одинаковы для
дневного и ночного периодов времени, составляя при пограничном повышении
АД 15-30%, а при несомненной гипертензии – более 30% (163).
Индекс площади (ИП) – величина «площади под кривой» суточного
профиля АД в мм/час (площадь фигуры, ограниченная сверху кривой АД, снизу
–кривой пограничного уровня АД. В отличие от индексов времени и измерений
37
ИП не имеют нормативных значений, однако, благодаря отсутствию «эффекта
насыщения»
при
увеличении
средних
цифр
АД
их
считают
более
чувствительными и информативными независимо от уровня АД. В тоже время,
величина ИП, определяемого отдельно для дневного и ночного периодов суток,
существенно зависит от точности оценки времени ночного сна, поэтому для
стандартизации этого показателя и исключения ошибок при расчетах А.Н.
Рогоза и соавт. (1997) (32) предложили расчет т.н. «нормированного индекса
площади»,
определяемого
как
результат
деления
ИП
на
время
мониторирования (день, ночь, сутки).
Многочисленные исследования доказали, что длительность повышения
АД в течение суток является важным фактором риска ССО. White WB и соавт.
установили более тесную корреляционную связь между индексом массы
миокарда левого желудочка, максимальной скоростью наполнения ЛЖ и
индексом левого предсердия с «нагрузкой давлением», чем с абсолютными
показателями АД (202).
Индексы
гипотонии
рассчитываются
аналогично
гипертоническим
индексам и оценка выраженности гипотонических эпизодов (периоды
превышения величин индексов измерений или времени более 15-30%)
проводится отдельно для дневного и ночного времени суток. Для правильной
оценки индексов гипотонии важным является учет уровня исходного АД,
наличие
патологических
отклонения
его
средних
значении
(по
гипотоническому типу), а также связь наблюдаемых периодов гипотонии с
ухудшением самочувствия пациента.
- Пульсовое АД
В последние годы получены убедительные данные о связи повышенных
значений данного показателя с поражением органов-мишеней и повышенных
частотой ССО при проспективных наблюдениях у больных с АГ (107). По
данным исследования PIUMA, при снижении пульсового давления менее 53 мм
38
рт.ст. риск сердечно-сосудистой смертности уменьшается более чем в 6 раз
(197).
По данным Фремингемского исследования, пульсовое АД является
важным фактором риска развития ФП в общей популяции (142).
О важности этого показателя указывают изменения в последних
рекомендациях по диагностике и лечению АГ – величина пульсового давления
(ПАД) добавлена в список ФР ССЗ у пожилых (17).
- Показатели вариабельности АД
АД, как и всем физиологическим параметрам организма, свойственны
колебания (вариабельность). Вариабельность, или нестабильность АД отражает
все колебания АД в течение определенных промежутков времени (минут,
часов, дней, ночей, суток, месяцев и т.д.) и может быть выявлена только при
СМАД.
Вариабельность АД многокомпонентна: кратковременная вариабельность
АД характеризует изменения АД в течение секунд, минут или часов, в то время
как
долговременная
представлена
двухфазным
суточным
ритмом
с
характерным снижением АД в ночное время.
Кратковременная
вариабельность
АД
чаще
определяется
обстоятельствами поведения человека, такими как физическая и эмоциональная
активность.
В формировании долговременной вариабельности принимает участие
многоконтурная
система
регуляции
АД,
включающая
центральную
и
периферическую нервную систему, систему сопряжения сердечного выброса и
общего периферического сопротивления (118). На молекулярном уровне
существенное
влияние
на
вариабельность
АД
оказывают
баро-
и
хеморецепторы, a- и b-рецепторы.
Выявлена отрицательная корреляционная связь между эффективностью
синокаротидного барорефлекса и вариабельностью АД. По заключению
G.Manchia и G.Bertinieri, кратковременная вариабельность АД контролируется
39
синокаротидным
барорефлексом
через
воздействие
как
на
общее
периферическое сопротивление, так и на ЧСС (128). Со стороны гуморальных
факторов на вариабельность АД влияют ренин-ангиотензиновая система,
альдостерон, кортизол. В то же время не отрицается роль механических
(связанных с дыхательным циклом) и местных сосудистых влияний.
Th.Pickering и соавт. (164) отмечали и более значительные колебания АД в
дневное время по сравнению с ночным как у лиц с нормальным уровнем АД,
так и у пациентов с АГ.
Кратковременная вариабельность АД увеличивается с возрастом, что
одни авторы связывают с "повреждением" синокаротидного рефлекторного
поля в процессе старения, а другие – со снижением барорефлекторной
чувствительности,
обусловленным уменьшением растяжимости
крупных
артерий у пожилых (29).
Для расчета вариабельности АД применяют стандартное отклонение от
средней величины АД. Но при этом методе выявлена высокая взаимная
корреляция вариабельности с суточным ритмом АД (r=0,58, p<0,001) и низкая
устойчивость к изменениям интервалов между измерениями (202). Необходимо
максимально полное разделение изменений АД, связанных с суточным ритмом
и вариабельностью, так как в последнее время доказана независимая от
суточного ритма АД прогностическая значимость вариабельности АД.
Программа обработки результатов СМАД, разработанная в РКНПК,
использует для анализа вариабельности расчет стандартного отклонения АД от
кривой суточного ритма. Этот индекс представляет собой истинную
вариабельность, практически не коррелирующую с суточным ритмом АД
(r=0,05).
По данным Verdecchia P. et al нормальный уровень вариабельности САД,
рассчитанный как STD, составляет 11,9 мм рт.ст. в дневные часы и 9,5мм рт.ст.
в ночные (18). На сегоднешный день в качестве верхней границы
вариабельности АД у пациентов с мягкой и умеренной АГ предложены: для
40
САД днем и ночью 15 мм рт. ст, для ДАД – 14 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст.
ночью.
Пациенты
относятся
к
группе
повышенной
вариабельности
при
превышении хотя бы одного из четырех критических значений (30).
В ряде исследований продемонстрированы более высокие значения
вариабельности АД у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми.
Большинство исследователей отмечают рост вариабельности АД по мере
прогрессирования АГ.
Показана связь вариабельности АД с гипертрофией и аномальной
геометрией левого желудочка при АГ. В одном из исследований, за 7-летний
период наблюдения у 73 пациентов с АГ было отмечено, что кратковременная
вариабельность АД явилась фактором, связанным с массой миокарда левого
желудочка, уровнем креатинина плазмы и степенью изменений глазного дна
(202).
При повышенной вариабельности АД, по данным РКНПК, следует
ожидать существенного увеличения частоты атеросклеротических поражений
сонных артерий.
Таким образом, повышенная вариабельность АД является независимым
фактором риска поражения органов-мишеней у больных с АГ(30).
Показатели 3 класса значимости:
- Показатели утренней динамки АД
Многочисленные исследования свидетельствуют, что большинство
сердечно-сосудистых катастроф приходится на утренние часы. В это время
отмечается максимальное по сравнению с другими периодами суток число
инсультов, злокачественных сердечных аритмий, которые могут стать
причиной внезапной смерти даже у гипертоников без клинических проявлений
коронарной болезни сердца, симптомной и бессимптомной ишемии миокарда,
инфарктов миокарда (206,133,180,146).
41
Анализ суточных кривых АД свидетельствует о выраженном росте АД в
ранее утренние часы: приблизительно в период с 4 до 10ч происходит подъем
АД
от минимальных
значений
до дневного
уровня, который
часто
рассматривается как пусковой механизм развития осложнений (18).
Патофизиологической основой этих утренних осложнений является
целый комплекс нейрогуморальных сдвигов, прежде всего связанных с
активацией
симпато-адреналовой
и
ренин-ангиотензин-альдостероновой
систем, снижением парасимпатической активности (131) и соответственно, с
изменениями гемодинамики (203). В результате этого наблюдается увеличение
АД, ЧСС, сердечного выброса, периферического сосудистого сопротивления ( в
том числе коронарных и мозговых артерий), миокардиальной сократимости, и в
конечном счете, потребности миокарда в кислороде (90). Физиологическая
активация симпатоадреналовой и РААС систем в утренние часы, приводит к
повышению
агрегационной
способности
тромбоцитов,
снижению
фибринолитической активации крови (195,109). Эти физиологические реакции,
безопасные для здорового человека, приобретают критические значение для
лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Наиболее изученной характеристикой утреннего пика АД является его
величина, определяемая по разнице между максимальным и минимальным АД
в период с 4 до 10ч. утра.
Поскольку показатель ВУП мало информативен у пациентов с
монотонным суточным профилем АД и трудно определим при большом
разбросе разовых величин АД, был предложен интегральный показатель – т.н.
«скорость утреннего подъема (СУП)» САД и ДАД, достоинством которого
является независимость от суточного ритма и абсолютных цифр АД и связь
только с величиной и временем возрастания АД.
СУП определяется по следующей формуле:
СУП САД (ДАД)=САД(ДАД)макс-САД(ДАД)мин(мм рт.ст)/tмакс-tмин (ч) (92).
42
Исследователи
РКНПК
предлагают
использовать
более
сложный
интегральный индекс «неблагополучия» в утренние часы – индекс утренних
часов (ИУЧ). Он представляет собой тройное произведение таких потенциально
неблагоприятных факторов, как повышенный уровень АД, ЧСС и скорость
изменения АД.
При анализе суточной динамики ИУЧ в группе больных артериальной
гипертонией выявлены не только утренние, но и вечерние пики данного
показателя, при этом отмечается схожесть суточной динамики ИУЧ и частоты
сердечно-сосудистых катастроф (18).
Нормативные значения параметров утренней динамики АД, имеют
рекомендательный характер. Ряд исследователей считает, что верхний предел
ВУП для САД не должен превышать величину 56мм рт.ст, а для ДАД - 30-36
мм рт.ст. При этом скорость утреннего подъема САД не должна быть больше
10мм рт.ст./час, а для ДАД – 6мм рт.ст./час (18,41).
На практике можно пользоваться и относительным критерием оценки, в
соответствии с которым патологической является ВУП АД более 20% от средне
ночного уровня (22).
В ряде исследований было показано, что большая величина и высокая
скорость роста АД в ранние утренние часы являются независимыми факторами
риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка (92).
K. Kario и соав. (2003) при длительном наблюдении за больными АГ
выявили положительную корреляционную связь между частотой мозговых
инсультов и величиной утреннего подъема АД. При этом степень повышения
утреннего АД не зависела от уровня среднесуточного АД и ряда других
показателей. По мнению авторов, ВУП АД является независимым и
прогностически значимым ФР развития мозговых осложнений (111).
Поэтому, несмотря на то, что показатели утренней динамики АД, по
своей практической значимости в настоящее время относятся только к III
43
классу,
это,
скорее
всего,
связано
с
недостаточным
количеством и
доказательным статусом выполненных исследований (28).
I.4 Суточный ритм АД у больных c ХСН
Как известно, ритмичность физиологических процессов является одним
из фундаментальных свойств живой материи, которое появилось в результате
эволюции и приспособления форм жизни в окружающей среде, изменяющейся
по определенным периодам времени –день, месяц, год (157).
Ведущую роль в координации циклических процессов в организме
играют циркадные колебания функциональной активности нервной системы.
Суточные колебания тонуса вегетативной нервной системы тесно связаны с
циклом свет - темнота и, соответственно, сон-бодрствование.
Баланс активности симпатической и парасимпатической нервной системы
особенно важен в формировании значений АД и ЧСС. При возрастании
активности САС (о чем можно судить по уровню катехоламинов плазмы) и
уменьшении парасимпатической, происходит резкое нарастание значений АД и
ЧСС в ранние часы.
В ряде работ была показана тесная связь между снижением значений АД
в ночные часы и уменьшении других показателей активности САС, таких как
концентрация катехоламинов плазмы, ЧСС, сердечный выброс (159,161,196).
Известна роль центральных, вегетативных механизмов и системы
барорефлекса в поддержании нормального циркадного ритма АД.
Оценка гемодинамических изменений в течение 24-х часового периода
имеет наибольшее клиническое значение и связана с понятиями суточного
ритма.
В формировании результирующих изменений гемодинамики принимают
участие
биоритмы
многоконтурной
системы
регуляции
АД,
включая
центральную и периферическую нервную систему, а также механизмы
сопряжения
сердечного
выброса
и
периферического
сосудистого
44
сопротивления. Главенствующая роль в этом отношении принадлежит
центральным
нервным
механизмам,
тесно
связанным
с
определенной
периодичностью процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга
и ретикулярной формации.
Многочисленные исследования ритмической деятельности вегетативной
нервной системы у человека позволили сделать однозначный вывод о том, что
активность симпатического ее отдела преобладает днем, а парасимпатического
–в ночное время суток (100).
Общеизвестно, что симпатические влияния играют особенно активную
роль в регуляции АД. Как у здоровых лиц, так и у больных ХСН отмечена
высокая степень внутренней синхронизации околосуточных биоритмов
нескольких уровней регуляции (концентрацией катехоламинов в плазме,
уровнем содержания цАМФ, плотностью бета-адренорецепторов в сосудистых
стенках) (172).
К определяющим фактором молекулярного звена нейрорегуляции
относят цикличность изменений активности баро-и хеморецепторов сосудов,
альфа – бета-рецепторов сердечно-сосудистой системы. Из них важнейшим
признается волнообразное изменение в течение суток чувствительности
барорецепторов (157).
Кратко обратимся к физиологическим основам автономной регуляции
кровообращения. Кровообращение находится в постоянной зависимости от
импульсации, поступающей в вазомоторные центры ствола мозга из различных
рецепторных зон. Рефлекторные системы контроля при этом представлены
несколькими
рецепторными
зонами,
которые
включают
в
себя:
(1)
артериальные барорецепторы сонных артерии и дуги аорты, основной ролью
которых является ингибируюшее влияние на СНС и активация вагуса в ответ на
повышение АД, (2) сердечно-легочные рецепторы «зон низкого давления» –
рецепторы
растяжения,
функция
которых
сродни
артериальным
барорецепторам (3), периферические и центральные хеморецепторы – сенсоры
45
изменения газового состава крови (имеют небольшое значение в контроле
активности СНС) (4) эргорецепторы (метаболические рецепторы) скелетной
мускулатуры – увеличивают тонус СНС и ослабляют вагусные влияния
(особенно при физических нагрузках).
В нормальных условиях ингибирующие влияния артериальных и
кардиопульмональных барорецепторов, а также стимулирующие эффекты
каротидных
хеморецепторов
и
мышечных
метаболических
рецепторов
координируют деятельность эфферентной симпатической и парасимпатической
нервной систем (23). В результате у здоровых лиц в состоянии покоя
доминируют вагусные влияния. При этом наибольший вклад в обеспечении
ваготонии будут иметь артериальные и кардиопульмональные барорецепторы
(94,178,136,166).
При развитии ХСН ситуация меняется в обратную сторону. Повышение
симпатической
являющееся
и
одним
подавление
из
парасимпатической
основных
эфферентных
патогенетических
механизмов
систем,
ХСН,
предполагает как ослабление ингибирующих, так и усиление стимулирующих
влияний со стороны различных рецепторных зон или их сочетание. Одной из
первых начинают страдать механизмы барорефлекторной регуляции. В
исследованиях по оценке чувствительности артериального барорефлекса
методом инфузии фенилэфрина (мезатон) у больных с ХСН не происходит
характерного для здоровых лиц урежения ЧСС в ответ на подъем АД, что
говорит о снижении их чувствительности (76,74,132,143). S. Shoper и соавт.
(185) установили, что стимуляция каротидных барорецепторов у больных с
ХСН вызывает достоверно меньшее урежение ЧСС, чем у здоровых людей. K.
Osterziel
и
соавторы
отметили
тесную
связь
между
снижением
чувствительности каротидного барорефлекса и тяжестью ХСН (154). То же
самое справедливо и для кардиопульмональных рецепторов, что было показано
в экспериментах при создании отрицательного давления на нижнюю часть тела
(ОДНТ) (78,71,189). Одновременно с этим растет вклад эргорецепторов
46
скелетной мускулатуры в увеличении симпатического тонуса, что, повидимому обусловлено их активацией органическими и биохимическими
изменениями в поперечно полосатых мышцах (165,95,101). Падает также
чувствительность вазомоторного центра к составу газов крови, что вместе со
снижением скорости кровообращения ведет к симпатикотонии (характерный
клинический пример – дыхание Чейн-Стокса при тяжелой сердечной
недостаточности) (184,55,56). Таким образом, результирующим итогом этих
изменений становится смещение симпатовагального баланса в сторону
симпатического звена автономной неровной системы.
Нарушение барорефлекторой регуляции кровообращения у больных с
сердечной недостаточностью играет важную роль в нейрогуморальной
гиперактивации и прогрессировании заболевания (143,79,99,49). Доказано, что
снижение чувствительности артериального барорефлекса у больных ХСН,
наряду с уже вошедшими в стратификацию риска неинвазивными маркерами,
такими как вариабельность ритма сердца и турбулентность ритма сердца,
свидетельствует
о
тяжелой
вегетативной
дисфункции
и
является
самостоятельным и независимым фактором плохого прогноза, в основном
определяя повышенный риск внезапной сердечной смерти (ВСС).
Системы нейрогуморальной регуляции типа гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой и ренин-ангиотензин-альдостероновой, также, претерпевая
достаточно закономерные ритмические изменения, играют важную роль как в
формировании эндогенного, так и экзогенного компонентов профиля АД (28).
Выявлена корреляция между уровнем АД, и концентрацией нейрогормонов:
норадреналина и адреналина, ангиотензина II (126,160), активностью ренина
плазмы и уровнем ПНП (171). Несомненно, что уровень вазоактивных
гормонов имеет значение для повышения АД в ранние утренние часы. По
данным Dodt et al., 1997г, при пробуждении и вставании уровень
норадреналина значительно увеличивается (на 180%), в то время, как уровень
адреналина увеличивается менее значительно (46%) (72). Установлено наличие
47
циркадного ритма как адреналина, так и норадреналина, с двумя пиками
секреции, что соответствовало акрофазам АД (J.Sauerbier и H.Mayersbach 1977).
Роль центральных механизмов в формировании циркадного ритма АД
подтверждается его утратой у больных, перенесших инсульт, а также наличием
жесткой связи суточных колебаний АД с биоритмами цикла сон-бодрствование.
Из экзогенных факторов, способных влиять на характер двухфазного
ритма относят режим активности, психоэмоциональный фактор, курение (129),
употребление алкоголя (160,19,98), положения тела, высокое содержание
натрия в пище (162,160). По данным J.Staessen и соавт.(187) у лиц старше 70
лет ночное снижение АД исчезает или становится менее выраженным.
Анализ суточного ритма АД приобрел большое клинико-прогностическое
значение. Данные последних лет подтвердили, что отсутствие адекватного
снижения АД в ночные часы является мощным независимым фактором риска
смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с артериальной
гипертонией. Установлена линейная взаимосвязь между смертностью от ССЗ и
степенью снижения АД в ночные часы. В целом каждое увеличение
соотношения ночь\день (для САД или ДАД) на 5% ассоциировалось с
увеличением риска смерти на 20%, при этом, это соотношение сохранялось
даже в тех случаях, когда средние за 24часа значения АД не превышали норму
(135\80мм.рт.ст) (30). Кроме того, показано, что отсутствие адекватного
снижения АД в ночные часы у пациентов с АГ ассоциируется с более частым
развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, более частым выявлением
микроальбуминурии, являющейся наиболее ранним маркером сосудистого
поражения почек (181).
Несмотря
на
большую
клинико-прогностическую
значимость
патологических типов изменений ночного АД у больных с АГ, в доступной нам
литературе имеется ограниченное количество данных о характере суточного
ритма АД у больных с ХСН.
48
По литературным данным у больных с ХСН выявляется как измененный,
так и сохраненный суточный ритм АД.
Так, одним из первых исследований суточного ритма АД у больных с
ХСН явилось исследование, проведенное Caruana M.P (52) в 1988 году. В
исследование было включено 20 больных с ХСН II-IV ФК ишемической
этиологии. В группу контроля было включено 22 человека. У больных ХСН по
сравнению с группой контроля, было выявлено уменьшение степени ночного
снижения АД, зависящее от тяжести ХСН. Так же выявлена корреляция между
степенью ночного снижения АД и сократительной способностью ЛЖ,
давлением в легочной артерии.
Позднее были получены подтверждающие данные о нарушении
суточного ритма АД у больных с ХСН.
В исследование Borne включались более тяжелые пациенты с ХСН (n=29)
- III-IV ФК по NYHA. Было отмечено нарушение циркадного ритма АД с
недостаточной степенью ночного снижения АД (158).
Нарушенный циркадный ритм АД, зависящий от тяжести заболевания,
был выявлен и группой исследователей под руководством Giles T.D. (89). В
1991 г. он показал, что больные ХСН по результатам СМАД могут быть
разделены на две группы. В первой группе оказались в основном больные ХСН
II-IIIФК. У этих больных суточный ритм АД соответствовал таковому у
здоровых людей. Во второй группе, в которой в основном оказались больные с
более выраженной степенью тяжести ХСН, не наблюдалось снижение значении
АД и ЧСС в ночные часы, но корреляция между ФВ ЛЖ и суточным ритмом не
прослеживалась.
В другом исследовании (25 пациентов с тяжелой ХСН, средняя ФВ ЛЖ –
17%) 64% (16) были отнесены к «non-dippers», а остальные 36% (9) больных
имели сохраненный суточный ритм АД. Из контрольной группы без ХСН
(n=25) только 5 больных принадлежали к группе «non-dippers» (p <0.01). В
среднем снижение САД ночью составило 96 мм рт.ст. в группе больных ХСН,
49
а в контрольной группе было достоверно выше - 188 мм рт.ст. ( p<0,0005).
Однако, корреляции изменения суточного ритма АД с тяжестью ХСН выявлено
не было. В работе был также сделан вывод, что степень снижения ночного САД
может быть самостоятельным прогностическим фактором у больных с ХСН
(106).
При изучении суточного ритма АД у 40 больных на 3-4 е сутки острого
инфаркта миокарда с зубцом Q, (ФВ ЛЖ <40%), выявлено абсолютное
преобладание монофазной (82%) суточной кривой с СИ менее 10%. Средние
величины СИ САД и ДАД составляли 5,9 и 7,7 %, что свидетельствует о
недостаточном снижении АД в ночное время (5).
В НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова Константиновой Е.В (2000 г.)
проведено изучение параметров суточного профиля артериального давления у
нормотензивных пациентов с умеренной стабильной ХСН (II-IIIФК по NYHA)
и синусовым ритмом сердца. В исследовании не ставилась задача исследовать
особенности суточного ритма АД у больных с ХСН, а только изучить влияние
различных видов терапии на данные параметры. Тем не менее, у большинства
пациентов был выявлен нарушенный суточный ритм АД с недостаточным
снижением АД в ночное время (20).
Противоречат приведенным выше данным результаты, полученные
Moroni C и др. в 1998 г. (144). В этом исследовании отмечен сохраненный
циркадный ритм АД и отсутствие изменений со стороны вариабельности АД у
19 больных с тяжелой ХСН (III-IVФК по NYHA).
По некоторым литературным данным суточный ритм АД у больных ХСН
зависит от наличия или отсутствия артериальной гипертонии. С.Н. Терещенко
с соавт. исследовали суточный профиль АД у 100 больных с III-IVФК ХСН
постинфарктного происхождения с синусовым ритмом. При анализе данных
СМАД не было выявлено достоверная взаимосвязь между суточным ритмом
АД и тяжестью сердечной недостаточности, однако, в 45% случаев выявили
«монотонность» суточной кривой АД со снижением СИ САД до 5,50,9% и СИ
50
ДАД до 7,60,8% в ночное время у больных ХСН с артериальной гипертонией
(среднесуточное АД - САД/ДАД24ч -146,55,1/91,22,8 мм рт.ст.), а в группе
больных ХСН без артериальной гипертонии нарушений циркадного ритма
выявлено не было (СИ САД 10,80,6% и СИ ДАД -120,8%) (35,36).
Как уже отмечено выше, в формировании суточного профиля АД, наряду
с вегетативной нервной системой, участвуют ряд нейрогормонов. Так в
исследовании, проведенном Giles T.D. et al. показана обратная корреляционная
зависимость между суточным профилем АД и уровнем ПНП и НА (89).
Portaluppi et al. исследовали циркадный ритм ПНП и суточный ритм АД.
Было выявлено, что у пациентов с ХСН II-IV ФК, по сравнению с группой
контроля изменен суточный профиль АД на фоне отсутствия циркадных
колебаний ПНП (170).
По данным ряда исследований, снижение или даже отсутствие ночного
снижения АД у некоторых лиц связано с чрезмерным потреблением натрия и
чувствительностью к соли (179,188). Fukuda с соавт. (84) выдвинули
интересную гипотезу, согласно которой отсутствие ночного снижения АД
объясняется ухудшением экскреции натрия в дневное время. Следовательно,
для поддержания 24-часового натриевого баланса, АД повышается ночью, что
способствует выделению натрия ночью. Снижение секреции натрия можно
объяснить или нарушением функции почек, со
снижением скорости
клубочковой фильтрации, или усилением тубулярной реабсорбции натрия.
Бэнкир Л.с соавт. (127) с целью изучения связи между уровнем ночного
АД, степенью ночного снижения АД и экскрецией натрия с мочой, у 325 лиц
африканского происхождения из 73 семей проводили мониторирование АД и
измеряли экскрецию электролитов с мочой в дневное и ночное время. С
использованием мультивариантного анализа показали связь между дневной
концентрацией натрия и калия в моче и уровням ночного САД и СНС САД (p <
0.05 для каждой). На основании этих данных, сделано предположение, что
способность экскреции натрия в дневное время, и более того, концентрация
51
натрия в моче, является важным фактором, определяющим уровень ночного АД
и СНС АД.
Kimura G. исследовал соотношение АД (ночь\день) и экскреции натрия
ночь\день у лиц со статусом «dipper» и «non-dipper». У «dipper»-ов
соотношение АД ночь\день и экскреция натрия было <0,9, наблюдался
нормальный суточный ритм с адекватным ночным снижением АД, несмотря на
повышенного потребления поваренной соли. С другой стороны, у «non-dipper»ов соотношение экскреции натрия ночь\день была > 1, что указывает на
повышенной экскреции натрия ночью, и уменьшение потребления натрия
привадил к значительному снижению разницы АД ночь\день. Так как,
гломерулярная фильтрация один из главных факторов, определяющий натрийчувствительность, степень ночного снижения АД может быть признаком
снижения скорости клубочковой фильтрации.
Исходя из вышесказанного, основными почечными механизмами,
определяющими нарушение суточного ритма типа «non-dipper», по-видимому,
являются: 1. Снижение СКФ и 2. увеличение тубулярной реабсорбции натрия
(115).
Недавно, было признано, что почечная дисфункция, даже умеренной
степени выраженности, является сильным предиктором сердечно-сосудистых
событий и их риск увеличивается с ухудшением функции почек. Однако,
точные механизмы почечной дисфункции, как причины сердечно-сосудистых
событии остаются неизвестными. Многие исследователи сообщали, что при
гипертонической
болезни
у
«non-dipper»-ов
риск
сердечно-сосудистых
осложнений выше, чем у «dipper»-ов. Kimura G, выдвигает гипотезу, что
недостаточное ночное снижение АД, как результат снижения СКФ, может быть
одним из главных механизмов, вызывающих сердечно-сосудистые события
(140).
В литературе нет аналогичных данных о возможных механизмов
формирования статуса «dipper»- « non-dipper» у больных с ХСН.
52
К сожалению, нам не удалось найти исследования о взаимосвязи
различных патологических типов суточных кривых АД с структурнофункциональными изменениями в сердечно-сосудистой системе у больных с
ХСН, по аналогии поражения органов-мишеней у больных с АГ, нет так же
данных о возможного влияния СНС АД на прогноз больных с ХСН.
Возможно, монотонная суточная кривая АД у больных с ХСН является
компенсаторно-приспособительной реакцией для защиты жизненно важных
органов, в первую очередь сердца, почек и головного мозга от гипоперфузии
(18). С другой стороны, согласно высказанной гипотезе, недостаточное ночное
снижение АД также можно рассмотреть, как нарушение функции почек у
больных ХСН и, как было отмечено выше, одним из главных причин сердечнососудистых событии у больных ХСН.
Таким образом, на сегодняшний день нет достаточных данных о
характере изменения суточного ритма АД и его истинной прогностической
ценности у больных с ХСН, очевидно, что необходимы дополнительные
клинические исследования, сопоставление данных СМАД в рамках одного
исследования, с учетом традиционных факторов риска.
53
I.5
Заключение
Подводя итог обзору можно заключить, что ХСН по-прежнему остается
широко распространенным и прогнотически неблагоприятным осложнением
различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, в связи с чем
продолжается поиск предикторов смертности для выявление пациентов с
высоким риском прогрессирования заболевания и развития летального исхода с
целью их более активного медикаментозного и немедикаментозного лечения.
На сегодняшний день нет достаточных данных о характере суточного
профиля АД у больных с ХСН, результаты полученные в исследованиях часто
носят противоречивый характер - в разных исследованиях определялись разные
суточные ритмы АД, в различных по тяжести заболевания группах больных с
ХСН.
Таким образом, суточный профиль АД у больных с сохранной и
сниженной систолической функцией ЛЖ требует дальнейшего изучения.
Недостаточно изучена и роль показателей суточного профиля АД для
стратификации риска и определения прогноза при ХСН, в связи с чем
представляется интересным изучение данного вопроса при помощи метода
суточного мониторирования АД.
54
Глава II.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с
хронической сердечной недостаточностью II-IIIФК по классификации ОССН,
развывшейся
на
почве
ИБС,
дилатационной
кардиомиопатии,
декомпенсированного гипертонического сердца, обследованных в отделе
заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им.
А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ в период с 1997 по 2006г. С целью
изучения влияния показателей СМАД на прогноз больных ХСН проводилось
проспективное наблюдения за этими пациентами в течение 5 лет после
проведения им суточного мониторирования АД.
Для решения поставленных задач была использована регистрационная
форма обследования больных, разработанная и апробированная в отделе
заболеваний
миокарда
и
сердечной
недостаточности
совместно
с
математической группой лаборатории автоматизации клинических иследований
ВКНЦ РАМН для проведения исследований по проблемам ХСН (15).
Диагностика ХСН проводилась согласно общепринятым представлениям
и рекомендациям общества специалистов по сердечной недостаточности
(ОССН).
Критериями включения в исследование были:
- возраст от 18 до 75лет;
- наличие ХСН II-IIIФК (по классификации ОССН);
- наличие синусового ритма;
- фракция выброса левого желудочка менее 40% и больше 45% по данным
ЭХОКГ;
Критериями исключения явились:
- фибрилляция предсердий;
55
- нестабильная стенокардия;
- хроническое легочное сердце;
- гипертрофическая кардиомиопатия;
- гемодинамически значимые стенозы клапанного аппарата сердца;
- симптоматическая артериальная гипертензия;
- cахарный диабет I типа;
- онкологические заболевания.
План исследования включал:
1. Отбор историй болезни пациентов с хронической сердечной
недостаточностью, обследованных в отделе заболеваний миокарда и сердечной
недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ
РФ в период с 1997 по 2006г.
2. Оформление индивидуальных карт (регистрационная форма) для
каждого больного с указанием в них:
- данных анамнеза (пол, возраст больного, диагноз, анамнез заболевания,
наличия АГ, СД II типа, проводимое лечение)
-
результатов
клинико-инструментальных
методов
обследования
(клиническое АД, ЧСС, данные Эхо-КГ, суточное ЭКГ- мониторирование,
показатели СМАД)
3. Выяснение исхода основного заболевания через 5 лет после проведения
СМАД посредством опроса больных или их родственников по телефону или
при повторной госпитализации. При установлении документированного факта
смерти больного в карту вносилась дата и причина летального исхода.
Учитывались случаи смертей от всех причин, вследствие прогрессирования
ХСН, инфаркта миокарда и ВСС.
56
Дизайн исследования
Анализ историй болезни пациентов с ХСН II-IIIФК (по классификации ОССН),
обследованных в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности в
период с 1997 по 2006г., оформление индивидуальных карт для каждого
больного
Суточное мониторирование артериального давления
Наблюдение 5 лет
Выяснение исхода основного заболевания посредством опроса больных или их
родственников по телефону, или при повторной госпитализации
II.1 Методы исследования
Всем пациентам проводилось обследование, соответственно цели и
задачам исследования:
Оценка функционального статуса пациента включала определение
функционального класса ХСН по классификации ОССН (Приложение 2).
Для
более
объективной
оценки
фнкционального
класса
ХСН
использовался тест 6 - минутной ходьбы. Дистанция, пройденная пациентом за
6 минут являлась критерием определения его функциональных возможностей и
соответственно функционального класса ХСН (Приложение 3).
Измерение клинического (офисного) АД стандартным методом
57
Короткова.
Эхокардиографическое исследование
проводилось по стандартной
методике на приборе ATL (США) с датчиком 3.0 Мгц. Регистрация
изображения велась в М-, В- режимах на видеокассету со скоростью 100см/сек
с синхронной записью ЭКГ. По стандартной методике определялись конечносистолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого
желудочка (ЛЖ), фракция выброса (ФВ) левого желудочка. В соответствии с
заложенной программой, объемные и функциональные показатели ЛЖ
рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом
правилам Симпсона.
Cуточное ЭКГ - мониторирование проводилось с двухканальной
записью ЭКГ в отведениях V1 и V5 с использованием системы “Rozin” США.
Использовано программное обеспечение АО “Медитек” 1996 Astrocard.
Суточное мониторирование АД проводили на оборудовании фирмы
AND (Япония). Процедуру начинали в 9-10 часов утра и продолжали в течение
24 часов. Регистрацию исследуемых параметров осуществляли с интервалом в
15 минут днем и 30 минут ночью. При анализе результатов период
бодрствования и сна (ночь) устанавливали индивидуально в соответствие с
дневниками пациентов.
Анализировали следующие показатели суточного профиля АД: средние
показатели
за
сутки,
дневное
и
ночное
систолическое
АД
(САД),
диастолическое АД (ДАД), а также показатели суточного ритма АД.
Выраженность суточного ритма АД определялась на основании степени
ночного снижения АД [суточный индекс (СИ)] отдельно для САД и ДАД.
Расчет проводился по следующей формуле:
СИ = ( АДдень - АДночь) х 100%/АДдень.
Вариабельность АД (ВСАДдень/ночь, ВДАДдень/ночь) рассчитывалась
на основании стандартного отклонения от среднего значения АД. Верхней
границей нормы считали: для ВСАД 15/15 мм рт.ст. день/ночь; ВДАД 14/12 мм
58
рт.ст. день/ночь. При повышении хотя бы одного из четырех критических
значений, пациенты относились к группе повышенной вариабельности АД.
Для выявления эпизодов гипотонии у больных с ХСН изучался индекс
времени гипотонии (ИВГ), который определялся как процент измерений,
превышающих допустимое снижение уровня АД ниже пороговых значений. В
данной работе мы применили достаточно низкие пороговые значения САД и
ДАД, которые потенциально сопряжены с гипоперфузией жизненно важных
органов: в дневное время это 90мм рт.ст. и 50 мм рт.ст. для САД и ДАД и в
ночное время 80 мм рт.ст. и - 40мм рт.ст. соответственно.
Оценивались и индексы времени гипертонии и показатели утренней
динамики АД.
Статистическая
обработка
данных:
Статистическая
обработка
полученных результатов проводилась с помощью пакета статистических
программ «STATISTICA 8.0» (StatSoft Inc, OA, USA) согласно рекомендациям
по проведению биомедицинской статистики.
Для сравнения средних значений непрерывных величин с нормальным
распределением использовался t-тест; значения переменных представлялись
как M±SD. В случаях, когда при помощи логорифмирования привести
распределение
к
нормальному
не
удавалось,
использовались
непараметрические ранговые критерии Манна-Уитни (для независимых
величин). Значения переменных представлялись в виде медиан с указанием 25го и 75-го перцентилей их распределения.
Для исследования выживаемости пациентов с ХСН был выбран 5-летний
период наблюдения. Для построения кривых дожития применялся метод
Каплана-Мейера. Для сравнения кривых дожития в двух группах использовался
критерий Coх-Mantel. Для определения прогностических факторов, влияющих
на
прогноз
выживаемости
больных
с
ХСН,
использовалась
модель
пропорциональных рисков Кокса с определением относительного риска смерти,
59
границы ДИ и значение критерия статистической значимости. Достоверность
параметров оценивалась при р<0,05.
В многофакторный анализ включались переменные, для которых
значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе
составили <0,05, а также признаки, которые могли быть связаны с изучаемым
исходом
по
данным
предшествующих
исследований.
Многофакторный
регрессионный анализ выполнялся пошаговым методом.
Статистический анализ
(пошаговый регрессионный анализ)
Сравнение характеристик выживших и умерших больных
Клинико-демографические
переменные
Показатели СМАД
Однофакторный анализ
Однофакторный анализ
Многофакторный анализ
Многофакторный анализ
p<0,05
p<0,05
МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ
НЕЗАВИСИМЫЕ ПРЕДИКТОРЫ
60
II.2 Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в
исследование
Всего в исследование были включены 327 пациентов: 234 мужчин (72%)
и 93 женщин (28%) в возрасте от 18 до 75 лет, средний возраст составил
58,6(10,4)лет. Основной этиологической причиной развития ХСН явилась ИБС
- 73%, у 17% пациентов ХСН развилась в результате ДКМП и у 10% - в
результате артериальной гипертонии с формированием декомпенсированного
гипертонического сердца. Большинство пациентов (79%) имели низкую ФВ ЛЖ
(<40%) и 21% больных - сохранную ФВ ЛЖ(>45%). Средняя ФВ ЛЖ для
первых составила 32,8% и для вторых 50%. Тяжесть основной части пациентов
соответствовала IIФК: 77% имели IIФК, и 23% - IIIФК ХСН. 31% (n=101)
больных страдали сахарным диабетом IIтипа. Ниже приведена клиникодемографическая характеристика пациентов, включенных в исследование
(Таблица 2).
Таблица
2
-
Основные
клинико-демографические
характеристики
пациентов включенных в исследовани (n=327)
Показатель
Значение
Средный возрасть, лет
58,6 (10,4)
Пол (м/ж),[%(n)]
72 (234)/28 (93)
Этиология ХСН,[%(n)]
ИБС/ ДКМП/ ДГС
73(239)/ 17(54)/ 10(34)
ФК ХСН II/III,[%(n)]
77(251)/ 23(76)
ФВ ЛЖ,[%(n)]
<40% / >45%
79 (257)/ 21 (70)
Сахарный диабет IIтипа,[%(n)]
31 (101)
АГ/АГ в анамнезе,[%(n)]
40(131)/17(55)
Клиническое САД, мм рт. ст.
120 [115;130]
Клиническое ДАД, мм рт.ст.
80 [70;80]
Подавляющее большинство пациентов получало стандартную терапию,
включающую ингибиторы АПФ и БАБ. Частота назначения лекарственных
средств представлена в таблице 3.
61
Таблица 3 - Медикаментозная терапия
Терапия
Диуретики
Ингибиторы АПФ/АРА
Бета-блокаторы
Дигоксин
Спиронолактон
Антагонисты Са
Нитраты
Всего
66,7%
52,3%/5,8%
60,2%
18,0%
26,6%
11,0:
13,1%
62
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
III.1 Наличие артериальной гипертензии у больных, включенных в
исследовании
Средние показатели офисного (клинического) АД по результатам
измерения АД по методу Короткова на приеме у врача представлены в
таблице 4:
Таблица 4 - Показатели офисного АД у больных с ХСН
Показатель
Значение Med (25%;75%).
Систолическое АД (мм рт. ст.)
120 [115;130]
Диастолическое АД (мм рт. ст.)
80 [70;80]
Повышенное АД - ≥140/90мм рт. ст. по результатам измерения АД по
методу Короткова (клиническое АД) была выявлена всего у 14% (n=45)
больных.
Для уточнения наличия АГ проанализированы результаты суточного
мониторирования АД. Средние значения показателей АД по результатам
СМАД приведены в таблице 5.
Таблица 5 - Средние значения показателей АД по результатам СМАД (Med
[25%;75%])
Показатель
Значение
САД 24ч (мм рт.ст.)
119 [111;129]
САД день (мм рт.ст.)
122 [115;132]
САД ночь (мм рт.ст.)
112 [103;123]
ДАД 24ч (мм рт.ст.)
73 [69;79]
ДАД день (мм рт.ст.)
76 [71;81]
ДАД ночь (мм рт.ст.)
68 [62;74]
Пульсовое АД 24ч (мм рт.ст.)
46 [39;53]
Пульсовое АД день (мм рт.ст.)
46 [40;53]
Пульсовое АД ночь (мм рт.ст.)
44 [38;52]
О наличии АГ при оценке результатов СМАД свидетельствует
среднесуточное АД ≥130/80 мм рт. ст., дневное АД >135мм рт. ст. и ночное АД
>120/70 мм рт. ст.
63
Нами проведено сравнение частоты выявления артериальной гипертензии
по результатам клинического измерения АД и СМАД у больных с ХСН.
Результаты анализа приведены в таблице 6.
Таблица 6 - Наличие АГ у больных с ХСН по результатом клинического
измерения АД и СМАД
Клиническое АД
Среднесуточное АД
р
(140/90 мм рт. ст)
( 130/80 м рт. ст)
14% (45)
26% (86)
0,0002
АГ по данным СМАД, выявлено в 26% случаев против 14% по
результатам клинического измерения АД по методу Короткова, разница
статистически значимая (p=0,0002).
При снижении пороговых значений АД для диагностики АГ: клиническое
АД≥130/80мм рт.ст. и среднесуточное АД ≥125/80 мм рт. ст., по аналогии
«целевым уровням АД для лечения больных с высоким и очень высоким
риском ССО» выявление АГ по результатам клинического измерения АД
увеличивается до 40% (n=126); p<0,001 и по СМАД до 33% (n=106); p=0,05; при
этом, выявляется существенное совпадение результатов двух методов
исследования: 33% случаев выявления АГ (по результатам кл. измерения АД)
против 40% (по СМАД), p=0,114; коэф. Каппа 0,65.
Таким образом, для объективной оценки наличия АГ у больных с легкой и
умеренной ХСН, находящихся на стандартном терапии ХСН (включающем
ИАПФ, БАБ), необходимо проведение СМАД. При использовании более
«жестких» критериев диагностики АГ, возрастает процент выявления АГ по
результатам клинического измерения АД и СМАД.
III. 2 Особенности показателей суточного профиля АД у больных с ХСН
В рамках исследования анализировались усредненные показатели
систолического и диастолического АД за сутки, день, ночь, суточный индекс
(степень ночного снижения АД) САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД днем
и ночью, индекс времени гипотонии САД и ДАД.
64
У пациентов с ХСН были выявлены более низкие средние значения АД
по сравнению с «нормой». Результаты анализа приведены в таблице 7.
Таблица 7 - Усредненные показатели АД за сутки, день, ночь у больных с
ХСН
Показатели
ХСН
«Норма»
САД 24(мм рт.ст.)
119 [111;129]
<130
САД день(мм рт.ст.)
122 [115;132]
<135
САДночь(мм рт.ст.)
112 [103;123]
<120
ДАД 24ч (мм рт.ст.)
73 [69;79]
<80
ДАД день (мм рт.ст.)
76 [71;81]
<85
ДАД ночь (мм рт.ст.)
68 [62;74]
<70
У больных с легкой и умеренной ХСН (II-IIIФК) выявлено нарушение
суточного ритма АД с преобладанием суточной кривой с СИ <10% «нондиппер». Нормальный суточный ритм САД («диппер») зарегистрирован у
138 (42%) пациентов. Недостаточная степень ночного снижения САД
диагностирована у 46% (n=151) больных и 9% (n=29) больных относились к
группе «найтпикер» - с подъемом АД в ночное время. Таким образом
отсутствие адекватного ночного снижения САД зарегистрировано у 180(55%)
пациентов. Чрезмерное снижение САД – «овердиппер» выявлено лишь у 2,4%
(n=8) больных.
По СИ ДАД нормальный суточный ритм АД выявлен у 145(44%)
пациентов, при этом 36%(n=118) больных принадлежали к группе «нондиппер»
и 8% (n=26) к «найтпикер». Всего 144 больной (44%) не имели адекватного
ночного снижения АД. При этом 37 (11%) больных по профилю ДАД могли
быть отнесены к группе «овердиппер» (Таблица 8).
Таблица 8 - Показатели суточного ритма (СИ) АД у больных с ХСН (n=326)
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
Группа СИ(САД),%(n)
Диппер
Нондиппер
Овердиппер
Найтпикер
8[3;14]%
11,5[5;17]%
42(138)
46(151)
2,4 (8)
9 (29)
65
Продолжение таблицы 8
Группа СИ(ДАД)
Диппер
Нондиппер
Овердиппер
Найтпикер
44(145)
36 (118)
11 (37)
8 (26)
Средние показатели СИ САД и ДАД имели значения 8[3;14]% и
11,5[5;17]% соответственно.
Существенных отклонений от нормальных значений вариабельности АД
не получены (Таблица 9). Средняя вариабельность САД и ДАД составили днем:
13 [11;16] мм рт.ст. и 11[9;13] мм рт.ст. и ночью: 10[8;12] мм рт.ст. и 9 [7;10]мм
рт.ст. соответственно.
Повышенная вариабельность АД в дневные часы (>15 мм рт.ст. для САД
и >14 мм рт.ст для ДАД) выявлена у 30% (n=98) больных, а в ночные часы (>15
мм рт.ст. для САД и >12 мм рт.ст для ДАД) у 15% (n=50). Вариабельность в
течение суток (либо по САД, либо по ДАД) повышена у 37% (n=121) больных с
ХСН.
Таблица 9 - Показатели вариабельности АД у больных с ХСН (n=327)
ВСАД день (мм.рт.ст.)
ВСАД ночь (мм.рт.ст.)
ВДАД день (мм.рт.ст.)
ВДАД ночь (мм.рт.ст.)
Группа повышенной ВАД, [%(n)]
День
Ночь
День и ночь
13 [11;16]
10[8;12]
11[9;13]
9 [7;10]
30 (98)
15 (50)
37(121)
Повышенная вариабельность САД днем выявлена у 31%(n=100) и ночью
у 11%(n=36) больных с ХСН, а повышенная вариабельность ДАД днем
регистрировалась у 4%(n=14) и ночью у 7%(n=23) больных.
66
Нами была выделена группа «пониженной» вариабельности АД - ВСАД
<7,5мм рт ст днем и ночью и ВДАД < 7,0 днем и <6,0 ночью. У 27% больных
ВАД «понижена», из них у 22% больных она понижена ночью. Пониженная
вариабельность САД днем выявлена у 1%(n=3) и ночью у 15%(n=49) больных с
ХСН, всего у 16% (n=52). Пониженная вариабельность ДАД регистрировалась
всего у 11,5% (n=36) пациентов: у 4%(n=13) днем и у 7%(n=23) больных ночью.
Для оценки возможного влияния проводимой терапии на суточный
профиль АД, мы проанализировали эти показатели в зависимости от терапии
ИАПФ/ИАПФ+БАБ, сравнили группу лечения ИАПФ/комбинированного
лечения ИАПФ + БАБ с группой не получавшей ИАПФ/ ни ИАПФ ни БАБ
(Таблица 10,11).
Таблица 10 - Средние показатели АД в зависимости от терапии ИАПФ
ИАПФ (n=171)
нет ИАПФ (n=127)
САД 24ч (мм рт.ст)
118[111;128] *
121[113;134]
САД день (мм рт.ст)
121[114;130] *
124[116;136]
САД ночь (мм рт.ст)
110[101;121] *
115[105;127]
ДАД 24ч (мм рт.ст)
73[69;78]
74[69;81]
ДАД день (мм рт.ст)
76[71;81]
77[71;83]
*- статистически значимые различия между группами.
Таблица 11 - Средние показатели АД в зависимости от терапии
ИАПФ+БАБ
ИАПФ+БАБ ( n=107)
нет ИАПФ+БАБ (n=38)
САД 24ч (мм рт.ст)
118[112;127]*
127[116;134]
САД день (мм рт.ст)
122[114;129]*
130[121;139]
САД ночь (мм рт.ст)
109[103;121]*
119[111;127]
ДАД 24ч (мм рт.ст)
73[69;79]
77[70;82]
ДАД день (мм рт.ст)
76[71;80]
79[72;84]
ДАД ночь (мм рт.ст)
68[63;72]
71[62;77]
*- статистически значимые различия между группами.
Выявлено снижение АД (на терапии ИАПФ+БАБ) за сутки на 9/4 мм
рт.ст. для САД и ДАД соответственно, но лишь показатели ср. САД24ч, днем и
67
ночью были статистически значима ниже в группе больных, принимающих
ИАПФ или комбинацию ИАПФ+БАБ (р<0,05), при отсутствии достоверных
отличий по уровню ДАД.
Средние показатели СИ САД и СИ ДАД имели значения 9[3;14] и
12[5;17] у больных на терапии ИАПФ против 8[3;12] и 10[5;17] без ИАПФ,
р>0.05. 8[2;13]% и 8[5;16]% у больных на комбинированой терапии против
8[3;14]/12[5;16]% у больных без ИАПФ+БАБ, при отсутствии достоверных
отличий между группами (Таблица 12).
Таблица 12 - Показатели суточного индекса АД в зависимости от терапии
ИАПФ+БАБ
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
Группы СИ(САД),[%(n)]
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
Группа СИ(ДАД),[%(n)]
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
ИАПФ+БАБ (n=107)
8[3;14]
12[5;16]
нет ИАПФ+БАБ (n=38)
8[2;13]
8[5;16]
43% (46)
46% (49)
10% (11)
1% (1)
32% (12)
47% (18)
16% (6)
5% (2)
44% (47)
39% (42)
5 % (5)
12% (13)
37% (14)
39% (15)
16% (6)
8% (3)
Как видно из таблицы, пациенты, находившиеся на оптимальной терапии
чаще имели нормальный суточный ритм АД (на 11% больше по САД и на 7% по ДАД), при этом количество пациентов с избыточным снижением ночного
АД («овердиппер») достоверно не увеличивалось. Всего 12%(n=13) больных,
принимавших ИАПФ+БАБ принадлежали к группе «овердиппер» по ДАД.
Не было обнаружено статистически значимых различий между группами
по ВСАДд, ВСАДн, ВДАДд, ВСАДн (Таблица 13,14).
68
Таблица 13 - Показатели вариабельности АД в зависимости от терапии
ИАПФ
ИАПФ ( n=107)
нет ИАПФ (n=38)
ВСАД день (мм рт.ст.)
13,5[11;17]
13[11;16]
ВСАД ночь (мм рт.ст.)
11[8;13]
10[9;13]
ВДАД день (мм рт.ст.)
10[8;12]
10[8;12]
ВДАД ночь (мм рт.ст.)
9[7;10]
9[7;10]
Таблица 14 - Показатели вариабельности АД в зависимости от терапии
ИАПФ+БАБ
ВСАД день (мм рт.ст.)
ВСАД ночь (мм рт.ст.)
ВДАД день (мм рт.ст.)
ВДАД ночь (мм рт.ст.)
Таким образом,
ИАПФ+БАБ ( n=107) нет ИАПФ+ БАБ(n=38)
13[11;17]
14[11;16]
11[8;14]
10[8;12]
10[8;12]
10[9;12]
9[7;10]
9[7;10]
терапия ИАПФ/комбинацией ИАПФ+БАБ в нашем
исследовании не являлась фактором достоверно влияющим на суточный
профиль (СИ) и вариабельность АД у больных с ХСН.
Чрезвычайно важной представляется оценка значений АД для выявления
признаков гипотензии (АД <90/50 мм рт.ст. днем и <80/40 мм рт.ст. ночью) у
больных с ХСН. Для выявления эпизодов гипотонии у больных с ХСН изучался
индекс времени гипотонии (ИВГ).
В таблице приведены минимальные значения АД и количество больных с
наличием одного и более эпизодов выраженной гипотонии (Таблица 15,16):
Таблица 15 - Минимальные значения АД по результатам СМАД у
больных с ХСН
Показатель
САД 24ч (мм рт.ст.)
САД день (мм рт.ст.)
САД ночь (мм рт.ст.)
ДАД 24ч (мм рт.ст.)
ДАД день (мм рт.ст.)
ДАД ночь (мм рт.ст.)
Пульсовое АД 24ч (мм рт.ст.)
Значение (Med [25%;75%])
91 [83;99]
95 [88;103]
94 [85;105]
50 [44;56]
55 [49;61]
53 [48;59]
23 [21;29]
69
Таблица 16 - Частота встречаемости 1 и более эпизодов гипотонии в
течение суток у больных с ХСН (n=327)
Показатель
ИВ гипотонии САД24ч≥1
ИВ гипотонии ДАД24ч≥1
Значение, [%(n)]
29 (94)
24 (79)
В таблице 17. приведено количество больных с 1 и более эпизодов
дневной гипотонии:
Таблица 17 - Частота встречаемости 1 и более эпизодов дневной
гипотонии у больных с ХСН(n=327)
Показатель
ИВ дневной гипотонии САД=1
ИВ дневной гипотонии САД >1
Всего дневная гипотония (по САД)
ИВ дневной гипотонии ДАД=1
ИВ дневной гипотонии ДАД >1
Всего дневная гипотония (по ДАД)
Значение, % (n)
7,4 (24)
19,3 (63)
26,7(87)
5,5(18)
20 (66)
25,5(84)
Большое значение при ХСН имеет выявление эпизодов ночной
гипотензии, так как дальнейшее снижение и так низкого ночного АД
потенциально
опасно
развитием
гипоперфузионных
осложнений,
а
клиническое проявление гипотонии в ночное время, может быть маскировано и
отчасти быть бессимптомной (Таблица 18.)
Таблица 18 - Частота встречаемости 1 и более эпизодов ночной
гипотонии у больных с ХСН
Показатель
ИВ ночной гипотонии САД=1
ИВ ночной гипотонии САД >1
Всего ночная гипотония (по САД)
ИВ ночной гипотонии ДАД=1
ИВ ночной гипотонии ДАД >1
Всего ночная гипотония (по ДАД)
Значение,[% (n)]
0,9 (3)
11(35)
12(38)
1,2(4)
2,8 (9)
4,0(13)
70
При сравнении частоты встречаемости эпизодов гипотонии в дневные и в
ночные часы, оказалось, что чаще эпизоды гипотонии у этих больных
встречаются в дневное время, разница статистически значимая: p=0,004 для
ИВГ САД и p<0,001 для ИВГ ДАД (Рисунок 1).
Рисунок 1 - Эпизоды гипотонии по данным СМАД
Таким образом, из 327 больных у 39% (n=128) зарегистрирован эпизод
гипотензии по ИВГ САД либо ДАД.
Как видно из таблицы 16, 29% (n=94) больных с ХСН имеют хотя бы
один эпизод выраженной гипотензии по САД и 24% (n=79) больных по ДАД в
течение суток.
Таким образом, по данным СМАД минимум 33% больных с ХСН II-IIIФК
имеют признаки повышенного артериального давления, в то время, как
минимум 39% больных в течение суток имеют эпизод(ы) существенной
гипотензии по ИВГ, более чем у половины больных отмечается невысокий
уровень АД, отсутствие достаточного снижения АД ночью (тип «нондиппер»)
или его повышение (тип «найтпикер»), при отсутствии различий в
зависимости от проводимой терапии. У 37% больных вариабельность АД в
течение суток повышена, а у 27% - понижена.
71
III. 3 Влияние величины ФВ ЛЖ на суточный профиль АД у
больных с ХСН
Согласно задачам настоящего исследования, больные были разделены на 2
группы в зависимости от значения ФВ ЛЖ: группа с сохранной (ФВ >45%) и со
сниженной (ФВ <40%) систолической функцией ЛЖ (Таблица 19).
Таблица 19 - Данные 327 больных ХСН в зависимости от величины ФВ ЛЖ
ФВ<40%(n=257)
ФВ >45% (n=70)
Этиол. ХСН,[%(n)]
ИБС
72 (185)
76(53)
ДКМП
21(54)
ДГС
7% (17)
24(17)
ФК ХСН, [%(n)]
II
72(186)
93(65)
III
28 (71)
7(5)
Пол, м., [%(n)]
76 (194)
56 (39)
*Возраст, лет
57,8 (10,7)
61,5 (8,7)
ИМТ (кг/м2)
27,8 [25,8;30,65]
28,85 [26,2;33,05]
Диагноз АГ, [%,n]
34 (88)
57(43)
АГ в анамнезе
16 (42)
19(13)
СД IIтипа, [%,n]
30(74)
39 (27)
Кл. САД (мм рт.ст)
120[110;130]
130[120;138]
Кл. ДАД (мм рт.ст.)
80[70;80]
80[71;80]
Клин. ЧСС(уд/мин)
72[66;80]
67,5[61;76]
Данные в таблице представлены в виде М[Lq;Uq],
p
н.д.
<0,001
<0,001
0,0003
<0,001
0,001
0,007
0,010
<0,001
н.д.
н.д.
<0,001
н.д.
0,015
* - Данные в таблице представлены в виде М±m.
Больные в сравниваемых группах различались по полу, возрасту, тяжести
и причине развития заболевания.
В группе больных со сниженной ФВ ЛЖ<40% (n=257) преобладали
мужчины -76% (n=194) более молодого возраста с более высоким ФК ХСН.
Причиной развития ХСН у больных с сохранной ФВ ЛЖ>45% (n=70) было в
24%(n=17) случаев - ДГС против 7% (n=17) в группе со сниженной ФВ ЛЖ,
72
(p<0,001); чаще имела место сопутствующая АГ (57% против 34%) и цифры
офисного САД были у них значимо выше (130мм рт.ст. против 120мм.рт.ст);
p<0,001. ИБС явилась преобладающей причиной ХСН как при сниженной
72%(n=185), так и при сохранной ФВ ЛЖ 76%(n=53). В группе с ФВ ЛЖ<40%
больные чаще принимали диуретики, дигоксин, спиронолактон и реже БАБ,
ИАПФ, чем в группе больных с сохранной ФВ ЛЖ (Таблица 20).
Таблица 20 - Терапия в зависимости от ФВ ЛЖ
ФВ ЛЖ<40%(n=257) ФВ ЛЖ >45%(n=70)
р
БАБ, [%(n)]
63(145)
80 (52)
0,011
ИАПФ/АРА,[%(n)]
51 (119)/ 6 (14)
80 (52)/ 0,2 (5)
<0,001/ н.д.
Диуретики, [%(n)]
82 (189)
45 (29)
<0,001
Спиронолактон
32 (75)
18(12)
0,032
Дигоксин, [%(n)]
24 (56)
5(3)
<0,001
Нитраты, [%(n)]
16 (36)
11(7)
н.д.
Средние показатели АД по результатом СМАД представлена в таблице
21.
Таблица 21 - Средние показатели АД в зависимости от ФВ ЛЖ
САД 24ч (мм рт.ст)
САД день (мм рт.ст)
САД ночь (мм рт.ст)
ДАД 24ч (мм рт.ст)
ДАД день (мм рт.ст)
ДАД ночь (мм рт.ст)
ФВ ЛЖ<40%
119,5[111;129]
122,5[115;132]
112[102;125]
74[69;79]
76[71;81]
68[62;75]
ФВ ЛЖ >45%
119[112;129]
122[115;133]
112[104;120]
73[70;76]
75[71;79]
68[63;72]
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
Больные в сравниваемых группах не отличались ни по средним
значениям АД, ни по частоте встречаемости повышенного АД. В группе
больных со сниженной систолической функцией ЛЖ cр. САД днем составило
122,5[115;132]мм рт.ст. и ночью - 112,0[102;125] мм рт.ст и ср. ДАД (день) 76,0[71;81]мм рт.ст. и ср. ДАД (ночь) - 68,0[62;75]мм рт.ст., а в группе больных
с сохранной систолической функцией ЛЖ: 122,0[115;133] мм рт.ст. и
112,0[104;120] мм рт.ст., и 75,0[71;79] и 68,0[63;72]мм рт. ст. соответственно.
73
Повышенное САД24ч(≥130мм.рт.ст.)/ДАД24ч(≥80мм.рт.ст.) определялось у
27%(n=68)/20%(n=51) больных со сниженной ФВ ЛЖ и у 24%(n=17)
/16%(n=11) больных с сохранной ФВ ЛЖ соответственно.
Больные в сравниваемых группах статистически значимо различались по
ср. ЧСС 24ч, ночь (Таблица 22):
Таблица 22 - Среднее ЧСС24ч, день, ночь в зависимости от ФВ ЛЖ
ФВ ЛЖ<40%
ЧСС 24ч (уд/мин)
70[65;77]
ЧСС день (уд/мин)
73[67;80]
ЧСС ночь (уд/мин)
64[58;72]
*-статистически значимая разница: р<0,05
ФВ ЛЖ >45%
67[60;74]*
70,5[63;77]
58[54;67]*
Нормальный ритм АД зафиксирован лишь у 43 % больных со сниженной
и у 40% с сохранной ФВ ЛЖ. Недостаточная степень ночного снижения АД
выявлена - по САД у 46% больных из группы с ФВ ЛЖ <40%, и у 47% больных
из группы с ФВ ЛЖ > 45% (н.д.). Остальные 8% больных из группы со
сниженной ФВ ЛЖ и 11% из группы с сохранной ФВ ЛЖ относились к группе
«найтпикер» и 3% из группы с ФВ<40% и 1% больных с ФВ ЛЖ >45% - к
группе «овердипепер» c избыточным снижением АД ночью.
Похожие цифры получены и при анализе СИ ДАД. Недостаточное ночное
снижение(«нондиппер»)
или
даже
повышение
ДАД
(«найтпикер»)
зафиксировано у 43% больных со сниженной и 50% с нормальной ФВ ЛЖ.
(Таблица 23).
Таблица 23 - Показатели суточного ритма АД в зависимости от ФВ ЛЖ
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
Группа наруш. СИ,%(n)
Группа СИ(САД), %(n)
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
ФВ ЛЖ<40%(n=256)
8[3;14]
12[5;17]
72% (183)
ФВ ЛЖ >45%(n=70)
8[4;14]
9,5[6;16]
77% (54)
43% (110)
46% (118)
8% (21)
3% (7)
40% (28)
47% (33)
11% (8)
1% (1)
74
Продолжение таблицы 23
Группа СИ(ДАД), %(n)
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
46% (118)
34% (87)
9% (22)
12% (29)
39%(27)
44% (31)
6% (4)
11% (8)
Средние показатели СИ САД и ДАД имели значения 8[3;14]% и
12[5;17]% у больных с ФВ ЛЖ <40% против 8[4;14]%/9,5[6;16]% у больных с
ФВ ЛЖ >45% (р>0,05).
Существенных отклонений от нормальных значений вариабельности АД
не получено, межгрупповые различия не выявлены (Таблицу 24).
Таблица 24 - Показатели вариабельности АД в зависимости от ФВ ЛЖ
ВСАД день (мм рт.ст.)
ВСАД ночь (мм рт.ст.)
Группа повыш. ВСАД, %(n)
День
Ночь
День и ночь
ВДАД день (мм рт.ст.)
ВДАД ночь (мм рт.ст.)
Группа повыш. ВДАД, %(n)
День
Ночь
День и ночь
ВЧСС (уд/мин)
ВЧСС день (уд/мин)
ВЧСС ночь (уд/мин)
ФВ ЛЖ <40%
13[11;16]
11[8;14]
ФВ ЛЖ > 45%
14[11;16]
12[9;13]
21% (53)
4% (11)
8% (21)
10[9;12]
9[7;10]
26% (18)
1% (1)
3% (2)
10[8;11]
9[7;11]
4% (9)
4% (9)
0,8% (2)
12[9;15]
11[9;15]
6[4;9]
3% (2)
11[8;14]*
11[8;14]*
6[4;7]*
Вариабельность САД (ВСАД) у больных со сниженной систолической
функцией ЛЖ в дневные часы была 13[11;16]мм рт.ст.; вариабельность ДАД
(ВДАД) – 10[9;12]мм рт.ст; в ночные часы – ВСАДн – 11[8;14]мм рт.ст; ВДАДн
– 9[7;10]мм рт.ст. В группе СН-СCФ-ЛЖ - в дневные часы ВСАД -14[11;16]мм
75
рт.ст; ВДАД-10[8;10]мм рт.ст; в ночные часы – ВСАД-12[9;13]мм рт.ст; ВДАД
– 9[7;11]мм рт.ст.
Вариабельность ЧСС у больных с ФВ ЛЖ<40% была выше по сравнению
с группой с ФВ ЛЖ>45%, по цифрам различие выглядели не большими, но
разница оказалась статистически значимой.
При анализе признаков гипотензии в подгруппах больных в зависимости
от ФВ ЛЖ, по минимальным значениям АД разница была статистически
незначима. Мин. САД24ч составила 91мм рт.ст. и ДАД 24 ч. - 51мм рт.ст. в
группе с ФВ ЛЖ<40% и 89/48мм рт.ст. в группе с ФВ ЛЖ>45% соответственно.
1/3 больных независимо от значения ФВ ЛЖ в течение суток имеют хотя
бы один эпизод выраженной гипотензии по ИВГ САД: 29%(n=74) больных с
ФВ ЛЖ <40% и 29% (n=20) больных с ФВ ЛЖ >45%; p=1,0 и 22% (n=57) и 31%
(n=22) больных соответственно - по ИВГ ДАД (p=0,164) (Таблица 25).
Таблица 25 - Частота встречаемости 1 и более эпизодов гипотонии по
ИВГ в зависимости от ФВ ЛЖ
ФВ ЛЖ<40% (n=257)
ФВ ЛЖ >45% (n=70)
р
ИВГ САД24ч, %(n)
29 (74)
29(20)
н.д
ИВГ ДАД 24ч, %(n)
22(57)
31(22)
н.д
ИВГ САДд, %(n)
26 (68)
27 (19)
н.д
ИВГ ДАДд, %(n)
23 (60)
34(24)
н.д
ИВГ САДн, %(n)
12(31)
10 (7)
н.д
ИВГ ДАДн, %(n)
4%(9)
6(4)
н.д
По индексам гипертензии, показателям утренней динамики АД группы не
различались между собой.
Однако, статистически значимая разница в частоте назначения ИАПФ,
БАБ, мочегонных могла повлиять на полученные результаты, в связи с чем
были проанализированы показатели суточного профиля АД в зависимости от
проводимой терапии (сравнение групп с сохранной и со сниженной ФВ ЛЖ,
принимавших комбинированное лечение: ИАПФ+БАБ+Мочегонные) (Таблица
26).
76
Таблица 26 - Показатели суточного профиля АД в зависимости от ФВ ЛЖ
у больных ХСН, принимавших ИАПФ+БАБ+мочегонные
САД24ч(мм рт.ст)
САДд (мм рт.ст)
САДн (мм рт.ст)
ДАД24ч(мм рт.ст)
ДАДд (мм рт.ст)
ДАДн (мм рт.ст)
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
СИ САД, [%(n)]
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
ВСАДд (мм рт.ст.)
ВСАДн(мм рт.ст.)
ВДАДд (мм рт.ст.)
ВДАДн (ммрт.ст.)
ИВГ САД24ч
ИВГДАД 24ч
ФВ ЛЖ<40% (n=55)
121[112;130]
124[115;133]
112[106;127]
75[69;80]
78[72;82]
68[64;73]
8[12;14]
11[4;16]
ФВ ЛЖ>45% (n=14)
119[115;122]
120[15;126]
112[103;117]
76[70;80]
78[72;83]
67[64;73]
9[5;15]
13[6;20]
44(24)
44(24)
13(7)
13[11;18]
11[8;14]
10[9;12]
9[7;10]
24%(13)
16%(9)
43(6)
43(6)
14(2)
12[10;14]
10[8;13]
9[8;10]
10[7;10]
28,5%(4)
21%(3)
р
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
Кроме ср. показателей АД, которые были относительно ниже у больных,
принимавших препараты, статистически значимых различий между группами
по средним значениям СИ САД и ДАД, вариабельности АД, по частоте
выявления нарушений суточного ритма АД обнаружено не было.
Таким образом, почти в 50% случаях у больных легкой и умеренной ХСН
(II-IIIФК) как с сохранной, так и со сниженной ФВ ЛЖ выявляются нарушения
суточного ритма АД в виде недостаточной степени снижения САД или его
подъема в ночное время. Значение ФВ ЛЖ не влияет ни на характер изменения
суточного ритма АД, ни на частоту эпизодов выраженной гипотонии по ИВГ
САД и ДАД у этих больных.
77
III. 4 Влияние этиологии ХСН на суточный профиль АД у больных с ХСН
Из 327 больных причиной развития ХСН в 70% (n=229) случаев был
постинфарктный
кардиосклероз
(ПИКС),
в
3%(n=10)
–
ишемическая
кардиопатия (ИКМП), 17% (54) - ДКМП и 10%(34) – ДГС. В связи с
малочисленностью группы больных с ИКМП (n=10) в дальнейшем анализе
больные с ПИКС и ИКМП нами были объединены в одну группу - пациентов с
ишемической болезнью сердца и проведено сравнение показателей суточного
профиля АД между группами в зависимости от диагноза ХСН: ИБС, ДКМП, и
ДГС. В таблице 27. приведены клинико-демографические характеристики
пациентов в зависимости от диагноза ХСН:
Таблица 27 - Основные клинико-демографические характеристики
пациентов в зависимости от этиологии ХСН
ДГС
ДКМП
(n=34)
(n=54)
Пол(м),n(%)
50(17)
74(40)
Возраст,лет
61(9,5)
48(13)
ФК
II/III, 76(26)/
68(37)/
%(n)
24(8)
31(17)
САД
130
120
(мм рт.ст.)
[130;140] [110;125]
ДАД
80
80
(мм рт.ст.)
[80;90]
[70;80]
ФВ ЛЖ(%) 41[33;65] 28[24;33]
БАБ, %(n)
66(21)
69(36)
ИАПФ,%(n)
58(19)
20(10)
Диуретики,
76(25)
83(43)
%(n)
АГ(есть/ в
85(29)/
анамн),%(n)
15(5)
Как и ожидалось, ср. значения
ИБС
(n=239)
74(177)
60,5(9,2)
79(188)/
21(51)
120
[114;130]
78
[114;130]
36[30;40]
67(140)
66(142)
71(150)
ДГС/
ДКМП
0,024
<0,001
н.д
ДГС/
ИБС
0,004
н.д
н.д
ДКМП/
ИБС
н.д
<0,001
н.д
<0,001
<0,001
н.д
0,003
<0,001
н.д
<0,001
н.д
<0,001
н.д
0,005
н.д
н.д
н.д
<0,001
н.д
<0,001
н.д
43(102)/
<0,001 <0,001 <0,001
21(50)
АД были выше в группе больных, где
причиной развития ХСН была АГ (129/76мм рт.ст.) чем в группах ДКМП
(119/72мм рт.ст.) или ИБС (118/73мм рт.ст.), при этом две последние группы не
отличались почти ни по одному среднему показателю СМАД(Таблица 28),
78
несмотря на разницу в проводимой терапии (пациенты с ДКМП достоверно
реже принимали ИАПФ) (Таблица 27).
Таблица 28 - Показатели суточного профиля АД в зависимости от
этиологии ХСН
САД24
(мм рт.ст.)
САДд
(мм рт.ст.)
САДн
(мм рт.ст.)
ДАД24
(мм рт.ст.)
ДАДд
(мм рт.ст.)
ДАДн (мм
рт.ст.)
ВСАДд
(ммрт.ст.)
ВСАДн
(ммрт.ст.)
ВДАДд
(ммрт.ст.)
ВДАДн
(ммрт.ст.)
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
СИ САД,
%(n):
диппер/
нондиппер/
найтпикер/
овердиппер
СИ ДАД,
%(n):
диппер/
нондиппер/
найтпикер/
овердиппер
ДГС
(n=34)
129[121;140]
ДКМП
(n=54)
119[111;128]
ДГС/
ДКМП
<0,001
ДГС/ИБС
ДКМП
/ИБС
<0,001
н.д
<0,001
<0,001
н.д
<0,001
<0,001
н.д
72[68;79]
ИБС
(n=239)
118
[110;128]
121
[114;130]
110
[101;122]
73[69;78]
131[123;143]
122[115;133]
127[117;135]
109[104;120]
76[72;86]
0,011
0,007
н.д
78[74;89]
75[71;81]
76[71;81]
0,020
0,010
н.д
71[67;79]
67[59;74]
67[62;73]
0,005
0,002
н.д
15[13;18]
14[11;16]
13[11;16]
0,018
0,003
0,012
12[9;14]
10[7;10]
11[9;13]
0,004
н.д
н.д
11[9;12]
10[9;12]
10[8;11]
н.д
0,030
н.д
9[7;12]
9[7;10]
9[7;10]
0,036
н.д
н.д
7[1;10]
10[5;14]
8[5;13]
11[5;17]
8[3;14]
12[5;17]
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
29(10)/
59(20)/
9(3)/
-
43(23)/
50(27)/
7(4)/
-
44(105)/
44(104)/
9(22)/
3(8)
41(14)/
35(12)/
12(4)/
9(3)
46(25)/
33(18)/
7(4)/
13(7)
44(106)/
37(88)/
8(18)/
11(27)
н.д
н.д
н.д.
Нами не было выявлено каких-либо достоверных различий (с учетом
проводимой терапии)в профиле суточного ритма CАД (СНС АД): во всех
группах преобладал тип «нондиппер»: 59% больных из группы ДГС, 50% - из
группы ДКМП и 44% - из группы ИБС.
79
Ср. значения вариабельности АД были статистически значимо выше у
больных с ДГС по сравнению с больными с ДКМП или с ИБС.
Повышенная вариабельность АД (либо по САД, либо по ДАД) днем и
ночью значимо чаще наблюдалась у больных с ДГС.
Ср. значение мин. АД были выше в группе больных, где причиной
развития ХСН была АГ(98,2(2,1)/55,7(1,4)мм рт.ст.) чем в группах ДКМП
(92,9(1,6)/ 49,6(1,1) мм рт.ст.) или ИБС (89,7(0,8)/ 49,9(0,6) мм рт.ст.), разница
статистически значимая (р<0,05) (Таблица 29).
Таблица 29 - Средние значения минимального АД и ИВГ в зависимости от
диагноза ХСН
САД 24ч (мм.рт.ст.)
ДАД 24ч (мм.рт.ст.)
ИВГ САД 24ч ≥1, %(n)
ИВГ ДАД 24ч ≥1, %(n)
ДГС
(n=34)
ДКМП
(n=54)
ИБС
(n=239)
98,2(2,1)
55,7(1,4)
15%(5)
12%(4)
92,9(1,6)
49,6(1,1)
22%(12)
28%(15)
89,7(0,8)
49,9(0,6)
32%(76)
24%(58)
р
ДГС/
ДКМП
0,045
0,001
н.д
н.д
р
ДГС/
ИБС
0,0001
0,0002
0,043
н.д
р
ДКМП
/ИБС
н.д.
н.д.
н.д
н.д
Эпизоды гипотензии по ИВГ намного чаще регистрировались у
больных с ишемической этиологией ХСН, чем у больных с ДКМП и ДГС:
32%(n=76) по ИВГ САД24ч против 22%(n=12) и 15%(n=5) соответственно
(Рисунок 2).
Рисунок 2 - Эпизоды гипотонии у больных с ХСН по ИВГ в зависимости
от диагноза ХСН
80
Таким образом, этиология ХСН влияет на характер изменения суточного
профиля АД у больных II-III ФК ХСН. Пациенты с ДГС имеют более высокие
цифры АД, высокую вариабельность АД и меньшее число эпизодов гипотонии.
У пациентов с ИБС чаще всего наблюдаются эпизоды гипотонии по САД24ч.
Суточный профиль АД у больных с ДКМП можно охарактеризовать как
«монотонную гипотонию» с индексом серьезной гипотонии и минимальной
вариабельностью АД и днем и ночью.
III. 5 Влияние тяжести ХСН (ФК ХСН) на суточный профиль АД у
больных с ХСН
Так как все пациенты по тяжести ХСН принадлежали ко II или IIIФК
ХСН было проведено сравнение характеристик пациентов по этому признаку
(Таблица 30).
Таблица
3
-
Основные
клинико-демографические
характеристики
пациентов в зависимости от ФК ХСН
IIФК ХСН
(n=251)
III ФК ХСН
(n=76)
р
Этиол. ХСН, [%(n)]
ИБС
75 (188)
67 (51)
н.д.
ДКМП
15 (37)
23 (17)
ДГС
10 (26)
11 (8)
Пол, м. [%(n)]
74(180)
66 (49)
н.д.
Возраст, лет
59(51-66)
61(53-68)
н.д.
АГ, [%(n)]
42 (106)
33 (25)
нетАГ
41 (104)
49 (37)
н.д.
АГ в анамнезе
17 (41)
18 (14)
СД IIтипа, [%(n)]
31 (78)
30 (23)
н.д.
Клин.САД(ммрт.ст)
122[115;130]
120[105;130]
0,005
Клин.ДАД(ммрт.ст)
78[74;80]
78[70;80]
н.д.
Клин.ЧСС (уд/мин)
70[64;76]
69[63;75]
<0,001
ср. ФВ ЛЖ (%)
37[31;40]
26[22;35]
<0,001
Достоверных различий по полу, возрасту, этиологии ХСН между
группами пациентов с различными ФК ХСН получено не было. Больные с III
81
ФК ХСН имели более низкую ФВ ЛЖ (средняя ФВ ЛЖ у них составила – 26
[22;35]%
против
37[31;40]%),
меньшие
значения
офисного
САД:
120[105;130]мм рт.ст. против 122[115;130]мм рт.ст. и ЧСС – 69[63;75]уд/мин
против 70 [64;76] уд/мин, по сравнению больными II ФК ХСН.
Больные в группе IIIФК ХСН чаще принимали спиронолактон, дигоксин,
что можно объяснить их более тяжелым состоянием по сравнению с группой
IIФК ХСН (Таблица 31).
Таблица 31 - Терапия в зависимости от ФК ХСН
IIФК ХСН (n=251) IIIФК ХСН (n=76)
р
БАБ
61% (154)
57% (43)
н.д.
ИАПФ/АРА
55% (138)/ 5% (13)
43% (33)/ 8% (6)
н.д.
Диуретики
64% (161)
75% (57)
н.д.
Верошпирон
22% (55)
42% (32)
0,001
Ант. Са
13% (32)
5% (4)
н.д.
Дигоксин
14% (35)
32% (24)
0,003
Нитраты
12% (31)
16% (12)
н.д.
Сравнение показателей СМАД в зависимости от ФК ХСН представлено в
таблице 32.
Таблица 32 - Средние показатели АД и ЧСС в зависимости от ФК ХСН (IIIII)
IIФК ХСН (n=251) III ФК ХСН (n=76)
р
САД 24ч (мм рт.ст)
120[112;129]
118[110;128]
н.д.
ДАД 24ч (мм рт.ст)
74[69;79]
72[69;79]
н.д.
Ср. ЧСС 24ч (уд/мин)
69[64;76]
72[65;80]
н.д.
Ср. ЧСС день (уд/мин)
72[67;79]
73[65;80]
н.д.
Ср. ЧСС ночь (уд/мин)
62[56;69]
68[60;76]*
<0,001
* -статистически значимая разница.
Как видно из таблицы 31, больные c IIIФК ХСН имели относительно
более низкие ср. показатели АД, как и при клиническом измерении АД, однако
разница не достигала статистической значимости (р>0,05). Ср. ЧСС ночью
была выше в группе больных с IIIФК ХСН.
Наблюдалось нарушение суточного ритма CАД в обеих группах:
нормальный профиль АД -«диппер» - регистрировался менее, чем у половины
82
больных: 42% с II ФК и 44% с III ФК ХСН, а недостаточное ночное снижение
или повышение АД у 55% (n=138) и 56%(n=42) соответственно. Чрезмерное
ночное снижение АД «овердиппер» зафиксировано лишь у 3% больных со II
ФК ХСН. Нарушение суточного ритма ДАД, с преобладанием суточной кривой
с СИ <10% -выявлена у 37% больных IIФК ХСН и у 33% больных IIIФК ХСН,
остальные 8% и 9% соответственно характеризовались ночным подъемом АД тип «найтпикер». Избыточная степень ночного снижения ДАД «овердиппер»
выявлена у 12% больных из 1-ой группы и 8% из 2-ой группы.
По средним показателям СИ САД и СИ ДАД группы не различались. СИ
САД и ДАД имели значения 8[3;14] и 11[6;17] у больных IIФК ХСН и
8[3;12]/11[5;16] у больных IIIФК ХСН, соответственно (Таблица 33).
Таблица 33 - Показатели суточного ритма АД в зависимости от ФК ХСН
(II-III)
IIФК ХСН(n=251)
8[3;14]
11[6;17]
III ФК ХСН (n=75)
8[3;12]
11[5;16]
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
Группа СИ(САД),[%(n)]
Диппер
42 (105)
44(33)
Нондиппер
45 (112)
52 (39)
Найтпикер
10 (26)
4(3)
Овердиппер
3 (8)
Группа СИ(ДАД),[%(n)]
Диппер
43 (108)
49 (37)
Нондиппер
37 (93)
33 (25)
Найтпикер
8 (19)
9 (7)
Овердиппер
12 (31)
8 (6)
Не получено существенных отклонений от нормальных значений
показателей вариабельности АД в группах, межгрупповые различия также не
выявлены. Вариабельность САД (ВСАД) у больных IIФК ХСН в дневные часы
была 13[11;16]мм рт.ст., вариабельность ДАД (ВДАД) – 10[8;12]мм рт.ст.; в
ночные часы – ВСАДн – 11[8;13]мм рт.ст; ВДАДн – 9[7;10]мм рт.ст. В группе
IIIФК ХСН - в дневные часы ВСАДд -14[12;16]мм рт.ст; ВДАДд-10[9;11]мм
83
рт.ст; в ночные часы – ВСАДн-11[9;13]мм рт.ст; ВДАДн – 9[7;10]мм рт.ст.
Вариабельность ЧСС ночью у больных с III ФК ХСН была выше по сравнению
с группой больных IIФК ХСН, разница статистически значима (Таблица 34).
Таблица 34 - Показатели вариабельности АД в зависимости от ФК ХСН
(II-III)
IIФК ХСН (n=251)
13[11;16]
11[8;13]
10[8;12]
9[7;10]
ВСАД день (мм рт.ст.)
ВСАД ночь (мм рт.ст.)
ВДАД день (мм рт.ст.)
ВДАД ночь (мм рт.ст.)
Группа повыш. ВСАД
День
22% (54)
ночь
4% (10)
день и ночь
6% (14)
Группа повыш. ВДАД
День
2% (6)
ночь
2% (5)
день и ночь
2% (4)
ВЧСС (уд/мин)
12[9;15]
ВЧСС день (уд/мин)
11[9-;5]
ВЧСС ночь (уд/мин)
6[4;8]
* -статистически значимая разница (p=,001).
IIIФК ХСН (n=76)
14[12;16]
11[9;13]
10[9;11]
9[7;10]
20% (15)
3% (2)
12% (9)
4% (3)
5% (4)
13[9;15]
12[10;16]
6[5;10]*
По минимальным значениям АД и по частоте встречаемости эпизодов
выраженной гипотензии (ИВГ≥1) разница между группами была статистически
незначима. Ср. значения мин. АД (день, ночь) приведены в таблице 35.
Таблица 35 - Средние значения минимального АД(день,ночь) в зависимости
от ФК ХСН ( II-III)
IIФК ХСН (n=251)
IIIФК ХСН (n=76)
САД день (мм рт.ст.)
96[88;103]
94[87;102]
САД ночь (мм рт.ст.)
95[85;106]
91[85;103]
ДАД день (мм рт.ст.)
55[49;61]
55[48;60]
ДАД ночь (мм рт.ст.)
53[48;59]
54[48;60]
Минимальное САД24ч составила 91 [83;100]мм рт.ст для больных со
IIФК ХСН и -89[81;98]мм рт.ст для б-х с IIIФК ХСН и мин. ДАД 24ч –
84
51[44;56] мм рт.ст. и 50[44;55] мм рт.ст. соответственно. 28%(n=70) больных с
IIФК ХСН и 32% (n=24) больных с IIIФК ХСН имели хотя бы один эпизод
выраженной гипотензии по САД и 24% (n=60) и 25% (n=19) больных
соответственно по – ДАД (p>0,05).
По частоте встречаемости повышенного АД группы не различались
между собой. Повышенное суточное САД24ч/ДАД24ч определялось у 26%/18%
больных в группе со IIФК ХСН и у 24%/23% в группе с IIIФК ХСН.
Статистически
значимые
отличия
по
индексов
гипертензии,
по
показателям утренней динамики АД также не получены.
Таким образом, у больных с легкой и умеренной ХСН различной этиологии
выявлено нарушение суточного ритма АД в виде недостаточной степени
снижения САД в ночное время, тяжесть ХСН не влияет на характер
изменений суточного ритма АД.
III. 6 Влияние наличия АГ на суточный профиль АД у больных с ХСН
Согласно задачам настоящего исследования, в зависимости от наличия
АГ больные с ХСН были разделены на 3 группы: группу пациентов с
сопутствующей АГ, без нее и группу пациентов с наличием АГ в анамнезе. В
таблице 36 приведены клинико-демографические характеристики пациентов в
зависимости от наличия АГ/АГ в анамнезе.
Таблица
36
-
Основные
клинико-демографические
характеристики
пациентов в зависимости от наличия АГ/АГ в анамнезе
Эт. ХСН
ИБС
ДКМП
ДГС
АГ
40%
(n=131)
без АГ
43%
(n=141)
АГ в анам.
17%
(n=55)
p
АГ/
безАГ
p
безАГ/
АГ в
анам.
p
АГ/
АГ в
анам.
78%(102)
22% (29)
62% (87)
38% (54)
-
91%(50)
9% (5)
0,04
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,037
0,037
н.д
н.д.
85
Продолжение таблицы 36
Муж,%(n)
63 (83)
80(113)
69(38)
0,002
н.д.
н.д.
Возраст,лет
61,5(8,7)
55 (11)
61 (9,8)
<0,001
0,002
н.д.
ФК ХСН
II
III
78%(102)
19% (25)
72%(102)
25% (35)
75%(41)
25%(14)
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
СД II
43% (56)
12%(16)
53%(29)
<0,001
<0,001
н.д.
Офис.САД
(мм рт.ст)
130
[125;138]
118
[110;120]
118
[110;120]
<0,0001
н.д.
<0,001
Офис.ДАД
(мм рт.ст)
Офис.ЧСС
ФВ ЛЖ
<40%
>45%
Больные
80
[78;86]
70[64;79]
75
[70;80]
72[66;78]
78
[70;80]
71[62;78]
<0,0001
н.д.
н.д.
н.д.
<0,001
н.д.
67% (88)
90%(126)
76%(42)
<0,0001
0,012
н.д.
33% (43)
10% (14)
24%(13)
<0,0001
0,012
н.д.
в сравниваемых группах статистически значимо различались по
этиологии ХСН. Пациенты без сопутствующей АГ были моложе больных
остальных групп. Сахарный диабет чаще встречался у больных с АГ и АГ в
анамнезе. Показатели офисного АД у больных с АГ по сравнению больными
остальных групп были выше.
Больные в группе с сопутствующей АГ и АГ в анамнезе чаще принимали
БАБ и ИАПФ. 45% больных группы с АГ в анамнезе принимали
спиронолактон, что можно объяснить более тяжелой ХСН, по причине более
низкой ФВ ЛЖ (76% больных из группы АГ в анамнезе имели ФВ ЛЖ <40%),
разница между группами статистически значимая (Таблица 37).
Таблица 37 - Терапия в зависимости от наличия АГ/АГ в анамнезе
АГ
40%
(n=131)
БАБ
ИАПФ
АРА
70%(88)
66% (83)
8%(10)
БезАГ
АГ в
p
p
p
43%
анам.
АГ/без
без
АГ/АГ в
(n=141) 17%(n=55)
АГ
АГ/АГ в анамнезе
анамнезе
58%(67) 78%(42) <0,001
0,009
н.д.
38%(45) 78%(43) <0,001 <0,001
н.д.
4%(5)
7%(4)
н.д.
н.д.
н.д.
86
Диуретики
72%(90)
Верошпирон
29%(36)
Ант. Са
24%(30)
Дигоксин
12%(15)
Нитраты
13%(6)
Показатели СМАД в
73%(84) 80%(44)
н.д.
22%(26) 45%(25)
н.д.
3%(3)
6%(3)
<0,001
29%(33) 20%(11) <0,001
12%(14)
25%(1)
н.д.
группах по признаку наличия
н.д.
н.д.
0,002
0,036
н.д.
0,004
н.д.
н.д.
0,025
0,045
АГ приведены в
таблице 38.
Таблица 38 - Средние показатели АД и ЧСС больных в зависимости от
наличия АГ
АГ
40%
(n=131)
САД 24ч
(мм рт.ст.)
САДд
(мм рт.ст.)
САДн
(мм рт.ст.)
ДАД24ч
(мм рт.ст.)
ДАДд
(мм рт.ст.)
ДАДн
(мм рт.ст.)
ЧСС 24ч
(уд/мин)
ЧССд
(уд/мин)
ЧССн
(уд/мин)
Как и
БезАГ
43%
(n=141)
АГ в анам.
17%
(n=55)
p
АГ/без
АГ
p
p
безАГ
АГ/
/АГ в
АГ в
анам. анам.
н.д.
<0,001
129
116
117
<0,001
[117;139]
[109;123]
[109;123]
130
119
120
<0,001
н.д.
[120;142]
[113;126]
[111;126]
120
109
108
<0,001
н.д.
[110;133]
[101;117]
[100;116]
76
72
72
<0,001
н.д.
[71;83]
[68;76]
[68;78]
78
74
74
<0,001
н.д.
[73;84]
[71;79]
[71;81]
70
64
67
<0,001
н.д.
[65;78]
[61;71]
[63;72]
69
70
71
н.д.
н.д.
[65;75]
[65;77]
[62;78]
72
73
73
н.д.
н.д.
[67;79]
[67;80]
[65;81]
63
64
64
н.д.
н.д.
[57;69]
[56;73]
[56;73]
ожидалось больные в группе с сопутствующей АГ
<0,001
<0,001
<0,001
0,018
0,010
н.д.
н.д.
н.д.
имели
относительно более высокие ср. показатели АД по сравнению больными
остальных групп: САД24ч -129 [117;139]мм тр.ст., ДАД24ч – 76[71;83]мм рт.ст.
против 116[109;123]мм рт.ст. и 72[68;76] мм рт.ст. у больных без АГ (р<0,001)
87
и 117[109;123]мм рт.ст. и 72[68;78]мм рт.ст. у больных с АГ а анамнезе,
соответственно (р<0,001).
По средним показателям СИ САД и СИ ДАД группы не отличались
между собой, СИ САД и ДАД имели значения 8 [2;14]/10[5;17] в первой группе,
8,5[4;14]/12[6,5;16]-во второй и 8[2;14]/12[4;19] в третей группе больных.
Процент «дипперов» как по САД, так и по ДАД не достигал половины ни
в одной из групп больных, при этом, неожиданно, больные с АГ, без АГ и с
повышением АД в анамнезе достоверно не различались по суточному ритму
АД. Недостаточная степень ночного снижения САД выявлена у 47% больных
из группы АГ, у 46% из группы без АГ и у 44% больных из группы АГ в
анамнезе, а ДАД, у 38%, 34% и 36%, соответственно. Ночное повышение САД
«найтпикер» встречалось у 9%, 7% и 13%, а ДАД у 10%, 7% и 5% при АГ, без
АГ и с АГ в анамнезе, соответственно. Чрезмерное ночное снижение САД во
всех трех группах встречалось редко, а ДАД у 9% больных с АГ и по 13%
больных без АГ или наличием повышения АД в анамнезе (Таблица 39).
Таблица 39 - Показатели суточного ритма АД в зависимости от наличия
АГ
СИ САД (%)
СИ ДАД (%)
Группа наруш. СИ
Группа СИ(САД), [%(n)]
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
Группа СИ(ДАД), [%(n)]
Диппер
Нондиппер
Найтпикер
Овердиппер
АГ
БезАГ
40% (n=131) 43% (n=140)
8[2;14]
8,5[4;14]
10[5;17]
12[6,5;16]
74%(97)
72%(101)
АГ в анам.
17% (n=55)
8[2;14]
12[4;19]
73%(40)
40(52)
47(62)
9(12)
4(5)
45(63)
46 (65)
7(10)
2(2)
42(23)
44(24)
13(7)
2(1)
43 (56)
38(50)
10(13)
9(12)
45(64)
34(48)
7(10)
13/(18)
45(25)
36(20)
5(3)
13(7)
p
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
88
Существенных
вариабельности
АД
отклонений
не
от
нормальных
получено,
выявлены
значений
межгрупповые
показателей
различия:
показатели ВСАД и ВДАД были относительно выше у больных с АГ, при этом,
статистически значимо отличаясь они и от группы пациентов без АГ, и от тех, у
кого повышение АД фиксировалось в анамнезе. Вариабельность САД у
больных с АГ в дневные часы была равна 14[12;17]мм рт.ст.; вариабельность
ДАД (ВДАД) – 11[9;12]мм рт.ст.; в ночные часы – ВСАДн – 12[9;14]мм рт.ст;
ВДАДн – 9[7;11]мм рт.ст. В группе без АГ- в дневные часы ВСАДд -13[8;13]мм
рт.ст; ВДАДд-10[8;11]мм рт.ст; в ночные часы – ВСАДн-10[8;13]мм.рт.ст;
ВДАДн – 9[7;10]мм.рт.ст. и в группе АГ в анамнезе- ВСАДд -12[10;15]мм рт.ст;
ВДАДд-9[8;10]мм рт.ст; в ночные часы – ВСАДн-11[8;10]мм рт.ст; ВДАДн –
9[8;10]мм рт.ст.(Рисунок 3). По вариабельности ЧСС группы не различались
между собой.
Вариабельность АД у больных с ХСН в
зависимости от наличия АГ
*
16
14
*
*
12
12
*
*
12
*
11
13
10
мм рт. ст.
8
;
11
9
10
9
9
9
АГ
без АГ
АГ в анам
4
0
ВСАДд
ВСАДн
ВДАДд
ВДАДн
* p < 0,05
Рисунок 3 - Вариабельность АД у больных с ХСН в зависимости от
наличия АГ
Повышенная вариабельность САД (либо днем, либо ночью, либо днем и
ночью) также чаще наблюдалась у больных с наличием АГ: 40% (n=52) против
89
29%(n=41) и 24% (n=13) у больных без АГ и с АГ в анамнезе (р<0,05) (Таблица
40).
Таблица 40 - Вариабельность АД в зависимости от наличия АГ
Повыш.ВСАД
День
Ночь
День и ночь
Повыш. ВДАД
День
Ночь
День и ночь
АГ
40%
(n=131)
Без АГ
43%
(n=141)
АГ в анам.
17%
(n=55)
p
АГ/
без АГ
p
безАГ
/АГ в
анам.
p
АГ/АГ
в анам
24%(31)
4%(5)
12%(16)
22%(31)
4%(6)
3%(4)
16%(9)
2%(1)
5%(3)
н.д.
н.д.
0,005
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
4%(5)
5%(6)
2%(3)
2%(3)
1%(2)
1%(1)
2%(1)
2%(1)
-
н.д.
0,051
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
Больные в группе сопутствующей АГ имели относительно высокие ср
показатели минимального АД и статистически значимо различались от
остальных групп: САД24ч - 94[87;104]мм тр.ст., ДАД 24ч – 52[45;58] мм рт.ст.
против 88[81;95]мм рт.ст. 48[42;54]мм рт.ст. и 88[77;95]мм рт.ст. и 50[45;55]мм
рт.ст. соответственно (Таблица 41).
Таблица 41. Средние значения минимального АД в зависимости от наличия
АГ
САД 24ч
(мм рт.ст.)
САДд
(мм рт.ст.)
САДн
(мм рт.ст.)
ДАД 24ч
(мм рт.ст.)
АГ
40%
(n=131)
94
[87;104]
99
[91;107]
102
[90;112]
52
[45;58]
Без АГ
43%
(n=141)
88
[81;95]
93
[86;100]
90
[83;99]
48
[42;54]
АГ в
p
p
p
анам.
АГ/безАГ безАГ/АГ АГ/АГ в
17%(n=55)
в анам.
анам.
88
<0,001
н.д.
<0,001
[77;95]
92
<0,001
н.д.
0,001
[83;102]
90
<0,001
н.д.
<0,001
[80;101]
50
<0,001
н.д.
н.д.
[45;55]
90
Продолжение таблицы 41
ДАДд (мм
рт.ст.)
ДАДн (мм
рт.ст.)
55
[49;63]
54
[49;58]
55
[48;62]
н.д.
н.д.
н.д.
55
[51;62]
51
[45;57]
52
[48;60]
<0,001
н.д.
н.д.
В таблице 42 приведены количество больных с наличием 1 и более
эпизодов выраженной гипотонии:
Таблица 42. Сравнение эпизодов гипотонии по ИВГ в зависимости от
наличия АГ
ИВГ
САД
24ч. (≥1)
ИВГ САДд
(≥1)
ИВГ САДн
(≥1)
ИВГ
ДАД
24ч. (≥1)
ИВГ ДАДд
(≥1)
ИВГ ДАДн
(≥1)
АГ
40%
(n=131)
без АГ
43%
(n=141)
АГ в
анам.17%
(n=55)
p
АГ/без
АГ
18%(24)
17%(23)
34%(48)
31%(44)
40%(22)
37%(40)
0,006
0,008
н.д.
н.д.
0,003
0.004
6%(8)
12%(17)
24%(13)
н.д.
0,037
0,0005
24%(32)
23%(33)
25%(14)
н.д.
н.д.
н.д.
33%(25)
25%(35)
29%(16)
н.д.
н.д.
н.д.
4%(5)
5%(7)
5%(3)
н.д.
н.д.
н.д.
p
p
безАГ/АГ АГ/АГ в
в анам.
анам.
У больных с АГ в анамнезе чаще наблюдались эпизоды гипотонии по
сравнению с больными остальных групп: ИBГ САД 24ч – у 40% больных с АГ
в анамнезе против 18% и 34% у больных с АГ и без нее соответственно. При
этом частота по всем эпизодам систолической гипотонии, как за сутки, так и
днем и ночью была минимальной в группе больных с АГ и не отличалась в
двух других группах (без АГ и с АГ в анамнезе).
91
Повышенное САД24ч/ ДАД24ч выявлено у 50%/31% больных из группы
АГ и только у 11%/9% из группы без АГ и у 7%/15% из группы АГ в анамнезе.
Как и ожидалось гипертензия встречалась статистически значимо чаще у
больных с АГ, в то время как две другие группы по ИВ Гипертензии и
показателям утренней динамики АД не различались между собой: индекс
утренних часов, величина утреннего подъема АД и утренний максимум САД и
ДАД были выше у больных с АГ и разница по данным параметрам была
статистически значима (Таблица 43).
Таблица 43 - Индексы времени гипертензии и показатели утренней
динамики АД в зависимости от наличия АГ
АГ
40%
(n=131)
33[6;60]
Без АГ
43%
(n=141)
5[1;18]
ИВГ САД
24ч (%)
ИВГ ДАД 18[7;40]
6[1;17]
24ч (%)
Макс. ИУЧ
856
675
САД24
[581;1326] [509;997]
(усл.ед)
Макс. ИУЧ
395
335
ДАД24
[281;565] [243;498]
(усл.ед)
Велич.
45
41
Утренного
[34;56]
[32;51]
подъема
САД
(мм рт.ст)
Утр. Макс.
156
140
САД24 (мм [140;171] [130;152]
рт.ст)
Утр. Макс.
97
89
ДАД24(мм
[88;105]
[85;96]
рт.ст.)
АГ в
p
p
p
анам.
АГ/безАГ безАГ/АГ АГ/АГ
17%(n=55)
в анам. в анам.
0
<0,001
н.д.
<0,001
0[0;1]
<0,001
н.д.
0,002
611
[413;934]
0,034
н.д.
0,004
312
[213;462]
0,027
н.д.
0,021
37
[29;51]
н.д.
н.д.
0,024
140
[129;150]
<0,001
н.д.
<0,001
91
[85;97]
<0,001
н.д.
0,001
92
Таким образом, у больных с АГ как и ожидалось, средние, минимальные,
максимальные значения АД, так же, показатели утренней динамики АД выше
по сравнению с больными остальных групп (без АГ и АГ в анамнезе). Во всех
группах выявлено нарушение суточного ритма АД в виде недостаточной
степени снижения САД в ночное время, при этом по числу нондипперов, найтпикеров и овердипперов группы не различались. Повышенная вариабельность
АД в течение суток чаще встречалась у больных с АГ и соответственно
показатели ВСАД и ВДАД были относительно выше у этой категории больных
при отсутствии различия между пациентами без АГ и с АГ в анамнезе. У
больных с АГ в анамнезе чаще наблюдались эпизоды гипотонии по сравнению с
больными остальных групп.
III. 7 Корреляционный анализ по методу Спирмана
Для выявления корреляционной связи между изучаемыми показателями
суточного профиля АД и тяжестью ХСН, ФВ ЛЖ, КДР, КСР, КСО, КДО,
наличием
АГ,
вариабельностью
ритма
сердца
–
SDNN
проведен
корреляционный анализ по методу Спирмана. Выявлена очень слабой силы
корреляция между перечисленными выше показателями.
Таким образом, по данным этого анализа ни один из изучавшийся
показателей суточного профиля АД при легкой и умеренной тяжести ХСН
(II-IIIФК ХСН) не показал себя значимым фактором определяющим
клиническую тяжесть и состояние гемодинамики у этих больных.
93
III. 8 Факторы, влияющие на общую смертность больных с легкой и
умеренной ХСН
Проводился
анализ
пятилетней
смертности
327
пациентов,
включенных в исследование.
За все время наблюдения умерли 57 (17,4%) больных. От сердечнососудистых причин умерли 48 пациентов (14,7%), из них - 22 человека (38,5%
среди умерших от сердечных причин) умерли внезапно. В 3% случаях (10
пациентов) причиной смерти был фатальный инфаркт миокарда, 16 больных
умерли по причине прогрессирования ХСН (28%) и 4 пациента вследствие
нарушения мозгового кровообращения (7%), 5 пациентов - от хирургической
патологии – несердечная смерть (Таблица 44).
Таблица 44 - Причины смертельных исходов в исследовании
Причина смерти
Всего от общего
количества больных
(%)
Сердечно-сосудистая смерть
48 (14,7%)
• Прогрессирование ХСН
16 (4,9%)
• Внезапная смерть
22 (6,7%)
• Инфаркт миокарда
10 (3,0%)
Несердечная смерть
9 (2,8%)
• Хирургическая патология
5 (1,5%)
• Инсульт
4 (1,2%)
Доля от общего
количества умерших
(%)
84,2%
28,0%
38,5%
17,5%
15,8%
8,8%
7,0%
III. 8. 1 Сравнение характеристик выживших и умерших пациентов
Сравнение характеристик умерших и выживших пациентов представлено
в таблице 45.
Пациенты не различались по возрасту и полу. Клинически более тяжелые
больные были в группе умерших, соответственно ФК ХСН у этих больных был
выше (42% имели IIIФК ХСН), а ФВ ЛЖ – ниже (29%). Все больные, у которых
причиной развития ХСН была ДГС оказались в группе выживших (13% против
94
0%, р=0,004) и у 61 % из них имела место сопутствующая АГ (39% в группе
умерших).
Таблица 45 - Сравнение характеристик выживших и умерших пациентов
по клиническим, гемодинамическим показателям
Показатель
Выжившие
(n=270)
Умершие
(n=57)
р
Возраст*
Пол (муж)
Этиология
58,7 ± 10,3
70% (189)
57,7± 10,7
80% (45)
н.д.
н.д.
73% (196)
15% (40)
13% (34)
75% (43)
25% (14)
-
н.д.
н.д.
0,004
79% (212)
21% (58)
58% (33)
42% (24)
0,002
<0,001
39% (106)
43% (117)
17% (47)
28,3[26,1;31,6]
36[30;42]
211[162;254]
136[100;178]
6,6[6,0;7,2]
5,3[4,5;6,0]
122 [115;130]
61% (35)
25% (14)
14% (8)
27,1[25,0;29,4]
29[25;36]
255[213;289]
180[136;213]
7,0[6,4;7,6]
5,7[4,9;6,3]
116[105;130]
0,003
0,012
н.д.
0,028
<0,001
<0,001
<0,001
0,014
0,020
0,009
80[72;80]
78[70;80]
н.д.
70[64;78]
72[69;78]
0,035
60(161)
63(36)
н.д.
57(154)/ 7(18)
30(17)/ 1,75(1)
0,0002/0.011
ФК ХСН
II
III
АГ
нет
есть
в анамнезе
ИМТ(кг/м2)
ФВ ЛЖ ( %)
КДО(мл)
КСО(мл)
КДР (см)
КСР(см)
клин. САД
(мм рт.ст)
клин. ДАД
(мм рт.ст)
клин.ЧСС(уд/мин)
БАБ, %(n)
ИАПФ/АРА, %(n)
Представлено в виде медианы с 25-й и 75-й перцентилями распределения
* Данные приведены в виде M  m
95
Среднее значение ФВ ЛЖ среди выживших составило 36[30;42]%, а
среди умерших – 29[25;36]%, p<0,001. Объемы и размеры сердца у умерших
больных были статистически значимо больше, чем у выживших больных: КСР
ЛЖ среди выживших составил - 5,3[4,5;6,0]см, против 5,7[4,9;6,3]см, p=0,019.
Среднее значение КДР, КСО, КДО среди выживших и умерших приведены в
таблице 45. Больные из группы выживших чаще принимали ИАПФ/АРА.
По средним показателям АД (по результатам СМАД), по СИ САД или
ДАД, вариабельности АД группы не различались между собой.
Показатели «нагрузки повышенным давлением» у выживших больных
были достоверно выше по сравнению с больными из группы умерших (Таблица
46).
Таблица 46 - Сравнительная характеристика выживших и умерших
пациентов по ИВ гипертонии и утренней динамики АД
Показатель
ИВ гипертонии ДАД
день
ИВГ ДАД ночь
Макс. ИУЧ САД24
Велич. Утренн. Подъема
САД 24
Велич. Утренн. Подъема
ДАД 24
Повыш.
ВУП ДАД
>36мм.рт.ст.
Выжившие
(n=270)
5[0;16]
Умершие
(n=57)
4[0;18]
р
0,0218
17[3;43]
702[468;1007]
44[32;54]
17[0;53]
899[568;1395]
38[31;47]
0,0352
0,0264
0,0407
33[27;41]
31[26;37]
0,0416
44%(118)
30%(17)
0,05
Сравнительная характеристика выживших и умерших пациентов по
наличию 1 и более эпизодов гипотонии представлены в таблице 47.
96
Таблица 47 - Сравнительная характеристика выживших и умерших
пациентов по наличию эпизодов гипотонии по ИВГ
Показатель
Выжившие
(n=270)
29% (77)
23% (62)
10% (27)
20% (55)
80% (53)
1% (4)
ИВ САД24ч
ИВ САД день
ИВ САД ночь
ИВ ДАД 24ч
ИВ ДАД день
ИВ ДАД ночь
Умершие
(n=57)
12% (7)
12% (7)
2% (1)
16% (9)
16% (9)
2% (1)
р
0,008
н.д.
0,051
н.д.
н.д.
н.д.
По остальным, анализируемым показателям СМАД межгрупповых
отличий выявлено не было.
III. 8. 2 Результаты однофакторного анализа в модели пропорционального
риска Кокса
Переменные,
которые
при
проведении
межгруппового
сравнения
(выжившие и умершие) дали достоверные различия, мы включили в
однофакторный анализ модели пропорциональных рисков Кокса. Для всех
показателей, оказавших статистически значимое влияние на прогноз, мы
построили кривые выживаемости Каплана-Майера.
Влияние пола и возраста
В нашем исследовании, возраст и пол не показали достоверного влияния
на прогноз больных с ХСН.
Влияние этиологии ХСН
В группе больных, у которых главной этиологической причиной ХСН
явилась АГ (n=34) не было ни одного случая смерти. Смертность больных с
ИБС и ДКМП достоверно не отличалась, хотя ОР был выше у больных с
ДКМП: 1,53 (95% ДИ 0,92-2,55), p=0,166, имевших максимальные изменения
суточного профиля АД (тип «монотонной гипотонии»).
97
Влияние функциональный класса ХСН на прогноз больных с ХСН
При проведении регрессионного анализа в модели пропорциональных
рисков Кокса, ОР смерти для больных с III ФК ХСН увеличивался в 2,8 раза
(ОР= 2,76 95%ДИ 1,77-4,30; p=0,0001).
При построении графиков выживаемости в зависимости от ФК ХСН, 5летняя выживаемость было достоверно хуже у пациентов с III ФК ХСН
(Рисунок 4). Смертность в этой группе пациентов (n=76) составила 32%(n=24)
против 13%(33) в группе больных с IIФК ХСН (n=251), р=0,0013.
Выживаемость в зависимости от Ф К ХСН
1,0
Выживаемость
0,9
0,8
ОР=2,76
95% ДИ 1,77-4,30
p=0,000154
0,7
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000
ДНИ
1200
1400
1600
1800
2000
II Ф К ХСН
III Ф К ХСН
Рисунок 4 - Выживаемость больных в зависимости от ФК ХСН( II-III)
Влияние фракции выброса левого желудочка на прогноз больных с
ХСН
Взаимосвязь ФВ ЛЖ и прогноза оценивалась путем сравнения кривых
дожития. При анализе 5 летней выживаемости больные с ФВ ЛЖ>45%
демонстрировали значимо лучшую выживаемость по сравнению с больными
ФВ ЛЖ<40%, снижение ОР смерти для них составило 94% (OР 0,064 95% ДИ
0,01-0,34; р=0,006).
98
В ходе нашего исследования был также проведен анализ смертности
пациентов с ХСН в зависимости от величины ФВ ЛЖ, медиана которого была
равна 35,3%. Обнаружено значительное и статистически значимое увеличение
смертности в группе больных с ФВ ЛЖ>35,3% (n=147) - 28% (n=41) против
10% (n=15) среди больных с ФВ ЛЖ≥35,3% (n=147), p=0,0001. Больные, ФВ
ЛЖ которых была выше или равна этому значению, демонстрировали значимо
лучшую выживаемость –снижение ОР смерти для них составило 72 % (OР-0,28
95% ДИ 0,16-0,47; р=0,00005) по сравнению с группой с ФВ ЛЖ<35,3%
(Рисунок 5).
Выживаемость в зависимости от Ф В ЛЖ
1,0
Выживаемость
0,9
0,8
0,7
ОР=0,28 ОР-72%
95%ДИ 0,16-0,47
р<0,0001
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000 1200 1400 1600 1800 2000
ДНИ
Ф В ЛЖ <35,3%
Ф В ЛЖ >=35,3%
Рисунок 5 - Выживаемость больных с ХСН в зависимости от величины ФВ
ЛЖ
Для более точного анализа больные были поделены на квартили в
соответствии со значениями 25-го, 50-го и 75-го процентиля ФВ ЛЖ:
≤28%(n=81), 29-35,3%(n=66), 35,4-40%(n=85) и >40%(n=62) соответственно.
Разница в смертности между группой больных с ФВ ЛЖ≤28% (нижний
квартиль) и группой больных с ФВ ЛЖ>40% (верхний квартиль) было
статистически значимая (33%(n=27) против 2%(n=1), р=0,00001. Для 4-го
квартиля по сравнению с 1-м наблюдалось снижение ОР смерти на 66% (OР-
99
0,34 95% ДИ 0,19-0,60; р=0,0017, а для 3-го квартиля по сравнению с 1-м
наблюдалось снижение ОР смерти на 39% (OР-0,61 95% ДИ 0,46-0,80; р
=0,003), смертность: 33%(n=27) против 16% (n=14) р=0,0116) (Рисунок 6).
Выживаемость в зависимости от различных значений Ф В ЛЖ
1,0
ОР=0,34 ОР-66%
95%ДИ 0,19-0,60
р=0,0017
Выживаемость
0,9
0,8
0,7
ОР=0,61 ОР-39%
95%ДИ 0,46-0,80
р=0,003
0,6
0,5
0,4
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
<=28%
29-35,3%
35,4-40%
>40%
Time
Рисунок 6 - Выживаемость больных с ХСН в зависимости от различных
значений ФВ ЛЖ
Выявляется линейная зависимость смертности от значений ФВ ЛЖ: чем
ниже ФВ ЛЖ, тем выше смертность больных с ХСН (Рисунок 7).
Рисунок 7 - Смертность больных с ХСН в зависимости от различных
значений ФВ ЛЖ (линейная регрессия)
100
Влияние индекса массы тела на прогноз больных с ХСН
Как и при сравнении выживших и умерших больных, так и при
однофакторном регрессионном анализе ИМТ оказалось фактором достоверно
влияющим на прогноз больных с ХСН. Выживаемость достоверно хуже у
пациентов с низким ИМТ. Прогноз оказался наихудшим для больных с ИМТ
≤25,9кг/м2 (Рисунок 8). Снижение ОР смерти больных с ИМТ 26-31,4кг/м2
составило 55% (95% ДИ 0,28-0,73; р=0,006) и больных с ИМТ>31,4кг/м2 56%
(ОР=0,44 95% ДИ 0,31-0,64, р=0,0002) по сравнению с группой больных ИМТ ≤25,9кг/м2.
Выживаемость в зависимости от различных значений ИМТ
1,0
Выживаемость
0,9
ОР=0,44
95%ДИ 0,31-0,64
р=0,0002
0,8
0,7
0,6
ОР=0,45
95%ДИ 0,28-0,73
р=0,006
0,5
0,4
0,3
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
ДНИ
1800
2000
<=25,9кг/м2
26,0-31,4кг/м2
>31,4 кг/м2
Рисунок 8 - Выживаемость больных с ХСН в зависимости от различных
значений ИМТ
Смертность в группе пациентов с ИМТ≤25,9кг/м2 (n=76) составила
30%(n=23), а в группе больных с ИМТ>31,4кг/м2(n=74) лишь 9%(n=7), p=0,001.
Влияние средней ЧСС за 24часа на прогноз больных с ХСН
При анализе ср. ЧСС отмечалось достоверное улучшение прогноза у
больных с более низкими значениями ЧСС. Для более подробного анализа
больные были разделены по квартилям ср. ЧСС: первый квартиль 60уд/мин,
101
(n=80); второй квартиль – 61-65уд/мин (n=90); третий квартиль с ср. ЧСС 6671уд/мин (n=64) и четвертый квартиль ср. ЧСС>71 уд/мин (n=76). Разница в
смертности между группой больных с ЧСС≤ 60уд/мин (нижний квартиль) и
группой больных с ЧСС>71уд/мин (верхний квартиль) было статистически
значимая - 10%(n=8) против 32%(n=24), р=0,0009 (Рисунок 9).
Рисунок 9 - Смертность больных с ХСН в зависимости от различных
значений ср. ЧСС 24ч.
Такие же результаты получены и при анализе кривых дожития (Рисунок 10).
Выживаемость в зависимости от различных значений ср.ЧСС
1,0
Выживаемость
0,9
0,8
0,7
ОР=1,50
95%ДИ 1,15-1,97
р=0,002
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000
ДНИ
1200
1400
1600
1800
2000
<=60уд/мин
61-65уд/мин
66-71уд/мин
>71уд\мин
Рисунок 10 - Выживаемость больных с ХСН в зависимости от различных
значений ср. ЧСС 24ч. (по ХМ-ЭКГ)
102
Риск смерти больных с ЧСС > 71уд/мин был в 1,5 раз выше по сравнению
с больными с ЧСС60уд/мин (ОР=1,50 95% ДИ 1,15-1,97 р=0,002).
Влияние уровня офисного САД на прогноз больных с ХСН
Анализ влияния офисного систолического АД на прогноз больных с ХСН
выявил, что выживаемость достоверно лучше у больных с САД>115мм рт.ст.
Снижение ОР смерти для пациентов этой группы составило 54% (ОР=0,46 95%
ДИ 0,29-0,72, р=0,004) по сравнению с группой больных с САД ≤115мм рт.ст.
(Рисунок 11).
Выживаемость больных с ХСН в зависимости от уровня кл.
САД
Выживаемость
1,0
0,9
0,8
ОР=0,46 ОР-54%
95%ДИ 0,29-0,72
р=0,004
0,7
0,6
0
200
400
600
800
1000 1200 1400 1600 1800 2000
ДНИ
САД <=115мм рт .ст .
САД >115мм рт .ст .
Рисунок 11 - Влияние САД на выживаемость больных с ХСН
Снижение смертности больных с более высокими значениями САД
подтвердилась и при анализе смертности в зависимости от разных значении
САД (больные были разделены по квартилям САД). Смертность больных с
САД ≤115 мм рт.ст (n=97) составила 27% (n=26), а в группе больных с САД
121-134мм рт.ст (n=90) – 11%(n=10), разница статистически значимая (р=0,006)
и снижение ОР смерти для больных с САД -121-134 мм рт.ст. составило 40%
103
(ОР=0,60 95% ДИ 0,44-0,81; p=0,0056) по сравнению с больными с САД ≤115
мм рт.ст.
Влияние офисного ДАД на прогноз больных с ХСН
Медиана ДАД больных составила 80мм рт.ст. Соответственно этому
значению
пациенты
были
поделены
на
две
группы
для
сравнения
выживаемости.
При анализе кривых дожития не было обнаружено статистически
значимой разницы между группой с ДАД<80мм рт.ст. (n=149) и группой с ДАД
≥80мм рт.ст. (n=164), р=0,122.
Аналогичные
результаты
получены
и
при
анализе
смертности:
смертность в группе больных с ДАД<80мм рт.ст. составила 21%(n=34) против
15%(n=24) в группе больных с ДАД≥80мм рт.ст. р=0,167. Однако установлено
обратная линейная зависимость между смертностью и уровнем ДАД – чем
выше ДАД, тем ниже смертность, уравнение регрессии у=-3,3х+26; r=0,96;
p<0,01.
Надо отметить, что зависимость между смертностью и уровнем САД у
больных с ХСН имеет форму корытообразной кривой, самая высокая
смертность наблюдается при значении САД ≤115 мм рт. ст., самая низкая при
уровне САД 121-134 мм рт. ст., а по мере дальнейшего повышения САД, вновь
выявляется
тенденция постепенного увеличения
смертности,
а между
смертностью и уровнем ДАД – зависимость - линейная, чем выше ДАД, тем
ниже смертность (Рисунок 12).
104
Рисунок 12 - Смертность больных с ХСН в зависимости от различных
значений офисного САД и ДАД
Выявлено, что зависимость смертности от уровня клинического АД при
разных ФК ХСН(II-III) сохраняет свою «корытообразную форму» для САД и
«линейную» для ДАД, т. и. зависимость смертности от разных значений
офисного АД у больных с ХСН(II-IIIФК) не зависит от тяжести ХСН (Рисунок
13,14).
Рисунок 13 - Смертность в зависимости от уровня офисного САД при
разных ФК ХСН
105
Рисунок 14 - Смертность в зависимости от уровня офисного ДАД при
разных ФК ХСН
Влияние пульсового АД на прогноз больных с ХСН
Помимо самостоятельного влияния САД и ДАД, для прогноза больных
ХСН мы проанализировали и значение пульсового АД (пульсовое АД=САД –
ДАД), медиана которого была равна 44мм рт.ст. Разница в смертности больных
в зависимости от различных значении ПАД была выраженной, но лишь
незначительно не достигала статистической значимости: смертность в группе
больных с ПАД ≤44 мм рт.ст. (n=160) - 22% ( n=35) против 14% (n=21) среди
больных с ПАД >44 мм рт. ст. (n=153), p=0,06. Больные, ПАД которых была
выше этому значению, демонстрировали значимо лучшую выживаемость –
снижение ОР смерти для них составило 42 % по сравнению с больными с
ПАД≤44 мм рт.ст. (ОР=0,58 95%ДИ 0,37-0,92 р=0,049) (Рисунок 15).
106
Влияние ПАД на 5-лет. выживаемость больных с ХСН
1,05
1,00
Выживаемость
0,95
0,90
0,85
0,80
ОР=0,58 ОР-42%
95%ДИ 0,37-0,92
р=0,049
0,75
0,70
0,65
0
200
400
600
800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
<=44мм рт.ст.(n=160)
>44 мм рт.ст.(n=153)
Time
Рисунок 15 - Влияние пульсового АД на выживаемость больных с ХСН
При линейной регрессии так же выявлено обратная связь между
смертностью и уровнем ПАД (Рисунок 16).
Рисунок 16 - Смертность больных с ХСН в зависимости от различных
значений ПАД
Для более точного анализа больные были поделены на квартили в
соответствии со значениями 25-го, 50-го и 75-го процентиля ПАД: <40, 40-43,
107
44-49, ≥50мм рт.cт. соответственно. Разница в смертности между группой
больных с ПАД < 40 (n=66) (нижний квартиль) и группой больных с ПАД 44-49
мм рт.cт (n=89) (третий квартиль) было статистически значимая: 29%(n=19)
против 10%(n=9); р=0,003. Для 3-го квартиля по сравнению с 1-м наблюдалось
снижение ОР смерти на 42 % (OР-0,58 95% ДИ 0,42-0,81; р=0,008).
Таким образом, выживаемость больных с ХСН значительно хуже при
значениях офисного САД ≤115мм рт.ст. и пульсового АД ≤44 мм рт.ст. и
зависимость имеет форму корытообразной кривой, а между смертностью и
уровнем офисного ДАД зависимость линейная.
Влияние наличия АГ на прогноз больных с ХСН
На прогноз больных с ХСН благоприятно влияло наличие АГ. 5-летняя
выживаемость лиц с АГ (n=131) была статистически значимо лучше, и
снижение относительного риска смерти для них составило 65 % (ОР =0,35 95%
ДИ 0,19-0,65; р=0,0009) по сравнению с группой больных, не имеющих АГ
(n=141) (Рисунок 17).
Влияние АГ на выживаемость больных с ХСН
1,0
Выживаемость
0,9
0,8
0,7
ОР=0,35 ОР-65%
95%ДИ 0,19-0,65
р=0,0009
0,6
0,5
0
200
400
600
800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
ДНИ
нет АГ (n=141)
наличие АГ (n=131)
АГ в анамнезе (n=55)
Рисунок 17 - Влияние АГ на выживаемость больных с ХСН
Смертность больных с АГ составило 11% (n=14) против 25%(n=35) в группе
больных без АГ, разница статистически значимая, p=0,0031. А АГ в анамнезе, в
нашем исследовании, не являлся фактором, достоверно влияющим на
108
выживаемость. Риск смерти этих больных был выше, чем при ХСН с АГ
(ОР=1,43
95% ДИ 0,69-2,71; p=0,42) и ниже, чем при ХСН с низким или
нормальным АД (ОР=0,73 95% ДИ 0,53-1,016; р=0,116) (р=0,423).
Влияние терапии на прогноз больных с ХСН
Из проводимой терапии лишь применение ИАПФ оказывало достоверное
влияние на прогноз, снижая риск смерти больных с ХСН на 72% (р=0,002). В
нашем исследовании, ни при сравнении групп выживших и умерших, ни при
однофакторном анализе терапия БАБ не являлась фактором улучшающим
прогноз этих больных.
Влияние средних значений АД в течение суток, дня, ночи на прогноз
больных с ХСН
Для более подробного анализа определялись медианы и квартили для
этих показателей, соответственно которыми пациенты были поделены на две
или 4 группы для сравнения выживаемости.
Выявлено влияние только значения ср. САД ночью на выживаемость
больных с ХСН. Снижение ОР смерти составила 54% (ОР=0,46 95% ДИ 0,240,90 р=0,05) для больных с САДн≤103 мм рт.ст. по сравнению с больными с
САДн 104-112 мм рт.ст.(Рисунок 18).
Выживаемость в зависимости от разных значений ср.САДн
1,0
Выживаемость
0,9
0,8
0,7
ОР=0,46 ОР-54%
95%ДИ 0,24-0,90
р=0,05
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000 1200 1400 1600 1800 2000
ДНИ
<=103 мм рт.ст.
104-112 мм рт.ст.
Рисунок 18 - Выживаемость больных с ХСН в зависимости от различных
значении САДночью
109
В
зависимости
от
различных
значений
ДАД24ч, ДАДд,
ДАДн
достоверной разницы в выживаемости не выявлено.
Влияние суточного индекса на прогноз больных с ХСН
Для анализа влияния СИ САД на прогноз больных с ХСН больные были
поделены на квартили в соответствии со значениями 25-го, 50-го и 75-го
процентиля СИ САД: ≤3, 4-8, 9-14, >14%. соответственно. Разница в
выживаемости между группами больных было статистически незначимым.
Влияние вариабельности АД на прогноз больных с ХСН
Для изучения влияния вариабельности АД на прогноз больных с ХСН,
больные были поделены на квартили в соответствии со значениями 25-го, 50-го
и 75-го процентиля ВСАДд (≤11мм рт.ст.; 12-13мм рт.ст.; 14-16мм рт.ст. и
>16мм рт.ст соответственно) и ВСАДн (<9мм рт.ст.; 9-11мм рт.ст.; 12-13мм
рт.ст. и >13мм рт.ст соответственно). Разница между группами больных с
ВСАДн >13мм рт.ст (верхняя квартиль) и группой больных с ВСАДн<9мм рт.ст
(нижняя квартиль) было выраженной, однако не достигала статистической
значимости р=0,084.
По
результатам
однофакторного
анализа
ВСАДн<7,5мм
рт.
ст.
статистически достоверно влиял на 5 летнюю выживаемость больных (Таблица
49).
Таблица 48 - Результаты однофакторного анализа
ВСАДн<7,5мм рт.ст.
OP
95% ДИ
p
1,85
1,09-3,12
0,04
Отмечается снижение смертности больных с ХСН и более высокими
значениями вариабельности САДн (>15мм рт. ст) на 76%
(ОР=0,24
95%
ДИ=0,08–0,69, р=0,027) по сравнению с больными с ВСАДн<7,5мм рт. ст.
(Рисунок 19).
110
Выживаемость в зависимости от значений ВСАДн
1,0
Выживаемость
0,9
0,8
ОР=0,24 ОР-76%
95% ДИ 0,08-0,69
р=0,027
0,7
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
<7,5 мм рт.ст.
>15 мм рт.ст.
ДНИ
Рисунок 19 - Сравнение кривых дожития в зависимости от значений
вариабельности CАД ночью (<7,5мм рт. ст. и >15мм рт. ст.)
Анализ смертности так же показал, что мало меняющееся САД ночью у
больных с ХСН ассоциируется с худшим прогнозом: 5 летняя смертность у
больных с ВСАДн <7,5мм рт. ст. (n=49) составила 27%(13) против 8% (3) - у
больных с ВСАДн >15 мм рт.ст.(n=36), p= 0,03.
Учитывая значимое влияние низкой вариабельности САДн на прогноз
больных с ХСН, мы сравнили характеристики больных в зависимости от
значения вариабельности САДн: с повышенной, «нормальной» (≥7,5мм рт.ст. ≤15мм рт.ст.) и пониженной вариабельностью САДн. Данные приведены в
таблице 49.
Таблица 49 - Сравнение клиническо-демографических показателей больных
с ХСН в зависимости от значении вариабельности САД ночью
Этиол. ХСН
ИБС
ДКМП
ДГС
I
<7,5мм
рт.ст. (n=49)
II
≥7,5 - ≤15мм
рт.ст.(n=240)
III
>15мм рт.ст.
(n=36)
p
I/II
p
I/III
p
II/III
67% (33)
29% (14)
4% (2)
74%(178)
15%(37)
10%(25)
75% (27)
8,3% (3)
17% (6)
н.д
0,02
н.д
н.д
0,02
0,03
н.д
111
Продолжение таблицы 49
Пол,
м.
[%(n)]
ФК ХСН
II
III
Возраст
АГ
Нет АГ
АГ
в
анамнезе
СД IIтипа
БАБ
ИАПФ/АРА
Клин.САД
(мм рт.ст)
Клин. ДАД
(мм рт.ст)
Клин. ЧСС
(уд/мин)
Разница
71 (35)
74(178)
56(20)
н.д
н.д
0,03
80% (39)
20% (10)
78%(186)
22%(54)
69% (25)
31% (11)
н.д
н.д
н.д
55(9,6)
18%(9)
61%(30)
20%(10)
59(10,5)
42%(100)
41%(99)
17%(41)
61 (9,6)
58% (21)
31% (11)
11% (4)
0,005
0,002
0,01
н.д
0,0063
0,0003
0,0076
н.д
н.д
30%(14)
51%(23)
56%(25)/
2%(1)
115[110;122]
30%(71)
70%(151)
57%(126)/
6%(14)
122[115;130]
42%(15)
73%(22)
58%(18)/
10%(3)
130[119;140]
н.д
0,01
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
н.д
<0,001
<0,001
0,02
74[70;80]
80[73;80]
80[76;80]
0,0007
0,008
н.д
72[66;78]
70[64;78]
73[67;80]
н.д
н.д
н.д
между
группами
с
«нормальной»
и
н.д
повышенной
вариабельностью была минимальной и она касалась только пола и уровня
офисного САД, которая была выше у больных с «нормальной» ВАД. При
сравнении групп с «нормальной» и повышенной ВСАДн с группой пониженной
ВСАДн выявлялась статистически значимая разница по возрасту: (59(10,5) и 61
(9,6) против 55(9,6)лет), р<0,01. Этиологической причиной развития ХСН в
группе больных с повышенной вариабельностью САДн чаще выступает ДГС
(17% против 4%, р=0,03) и соответственно, реже встречается ДКМП (8,3%
против
29%,
р=0,02)
по
сравнению
с
группой
больных
с
низкой
вариабельностью САДн. Также редко встречается ДКМП и у больных с
«нормальной» ВСАДн (15% против 29% ,р=0,02) по сравнению с группой
больных с низкой вариабельностью САДн. У больных с повышенной и
«нормальной» ВСАДн чаще есть указания на наличие АГ ( 58% и 42% против
18%, р<0,01) и показатели офисного САД и ДАД у этих больных выше по
сравнению с группой с пониженной ВСАДн: офисное САД 130[119;140]мм рт.
112
ст. и 122[115;130]мм рт.ст. против 115[110;122], р<0,01 и ДАД 80[76;80]мм
рт.ст. и 80[73;80]мм рт.ст. против 74[70;80], р=0,008.
У больных с пониженной вариабельностью САДн размеры и объемы ЛЖ
были больше и, соответственно, ФВ ЛЖ ниже по сравнению с группой больных
с повышенной ВСАДн, разница статистически значимая (таблица 50).
Таблица 50 - Сравнение ЭХО-КГ показателей пациентов в зависимости от
вариабельности САД ночью
I
< 7,5мм
рт.ст.(n=49)
КДО (мл)
КСО (мл)
КДР (см)
КСР (см)
ФВ ЛЖ(%)
235
[180;289]
157
[121;199]
7,0[6,4;7,3]
5,4[4,8;6,3]
33[28;36]
II
III
>7,5ммрт.ст. ВСАДн>15мм
< ≤15мм
рт.ст.
рт.ст.(n=240)
(n=36)
219
188
[180;267]
[157;238]
146
124
[115;194]
[93;153]
6,7[6,1;7,5]
6,2[5,7;6,8]
5,4[4,7;6,2]
5,1[4,2;5,9]
36[27;40]
38[34;40]
p
I/II
p
I/III
p
II/III
н.д
0,024
н.д
н.д
0,004
0,05
н.д
н.д
н.д
0,009
н.д
0,003
н.д
н.д
н.д
Относительно низкие цифры АД зарегистрированы у больных с
пониженной вариабельностью АД и по данным СМАД(Таблица 51).
Таблица 51 - Сравнение средних значений АД пациентов в зависимости от
вариабельности САД ночью
САД24ч
(мм рт.ст.)
САДд
(мм рт.ст.)
САДн
(мм рт.ст.)
ДАД24ч
(мм рт.ст.)
ДАДд
(мм рт.ст.)
ДАДн
(мм рт.ст.)
I
<7,5мм
рт.ст. (n=49)
116[109;124]
II
≥7,5 - ≤15мм
рт.ст.(n=240)
119[111;129]
III
ВСАДн>15мм
рт.ст. (n=36)
128[114;141]
p
I/II
0,03
p
I/III
0,0002
p
II/III
0,003
120[112;127]
122[115;131]
129[119;144]
0,03
0,0004
0,007
106[101;114]
113[103;122]
126[106;132]
0,02
0,0001
0,002
71[69;78]
73[69;79]
76[71;84]
н.д
0,020
н.д
74[72;79]
76[71;81]
78[74;86]
н.д
0,045
н.д
64[61;71]
68[62;74]
69[64;78]
н.д
0,016
н.д
По суточному индексу группы не различались между собой (Таблица 52).
113
Таблица 52 - Сравнение показателей суточного ритма АД в зависимости
от вариабельности САД ночью
I
<7,5мм рт.ст.
(n=49)
II
≥7,5 - ≤15мм
рт.ст.(n=240)
III
>15мм рт.ст.
(n=36)
43%(21)/
41%(20)/
4%(2)/1
2%(6)
43%(104)/
46%(111)/
2%(5)/
8%(20)
41%(20)/
35%(17)/
18%(9)/
6%(3)
43%(103)/
38%(92)/
11%(26)/
8%(19)
СНС САД
Диппер/
нондиппер
/овердип/
найтпикер
СНС ДАД
Диппер/
нондиппер
/овердип/
найтпикер
p
I/II
p
I/III
p
II/III
36%(13)/
53%(19)/
3%(1)/
8%(3)
н.д
н.д
н.д
61%(22)/
22%(8)/
6%(2)/
11%(4)
н.д
н.д
0,04
н.д
н.д
н.д
Необходимо отметить, что среди больных с пониженной ВСАДн, почти
на 12% реже встречаются «нондипперы» по САД - разница очевидная, хотя не
достигает статистической значимости.
Эпизоды гипотонии по САДд одинаковой частотой встречались во всех
трех группах.
По наличию эпизодов гипертонии (индексу времени гипертонии) и
показателям утренней динамики АД группы высоко статистически значимо
различались между собой. У больных с повышенной ВСАДн чаще выявлялись
эпизоды повышения АД (р<0,001) (Таблица 53)
Таблица 53 Индексы времени гипертонии в зависимости от
вариабельности САД ночью
ИВГ САД24ч (%)
ИВГ САД день (%)
ИВГ САД ночь (%)
ИВГ ДАД 24ч (%)
ИВГ ДАД день (%)
ИВГ ДАД ночь (%)
ВСАДн >15
мм рт.ст. (n=36)
33[9;68]
20[6;68]
50[14;70]
16[7,5;46]
11[3,5;36]
25[10,5;55,5]
ВСАДн <7,5
мм рт.ст. (n=49)
4[0;12]
4[0;11]
0[0;4]
4[1;13]
2[0;10]
3[0;19]
р
0,0000
0,000019
0,0000
0,00028
0,00045
0,00041
Ни ВДАДд, ни ВДАДн не влияли на 5-летнюю выживаемость больных с
ХСН.
114
Таким образом, при однофакторном анализе на прогноз отрицательно
влияли низкие ночные значения САД (<103 мм рт.ст.), низкая вариабельность
ночного САД (<7,5 мм рт.ст.). Выявляется связь вариабельности АД с
этиологией
ХСН
(у
больных
с
повышенной
вариабельностью
САДн
этиологической причиной развития ХСН статистически значимо чаще
выступает ДГС и соответственно реже встречается ДКМП по сравнению с
группой больных с низкой вариабельностью САДн), с гемодинамикой (размеры
и объемы ЛЖ были больше и, соответственно, ФВ ЛЖ ниже у больных с
пониженной ВСАДн по сравнению с группой повышенной ВСАДн).
Влияние эпизодов гипотонии по ИВГ на прогноз больных с ХСН
При сравнении кривых дожития больных в зависимости от индексов
времени гипотензии по САД24ч было выявлено снижение ОР смерти на 51%
для больных с наличием эпизодов гипотензии САД(n=94) по сравнению с
больными не имеющими их(n=232) (ОР=0,49 95%ДИ=0,27-0.89, р=0,047).
Сходные результаты наблюдались при анализе 5 летней выживаемости в
зависимости от наличия эпизодов гипотензии САД в дневные часы (ИВГ по
САДд) (Рисунок 20).
Выживаемостьбольных с ХСН в зависимости от наличия эпизодов
гипотензии по ИВГ САДд
1,05
1,00
Выживаемость
0,95
0,90
0,85
ОР=0,46 ОР-54%
95%ДИ 0,25-0,87
р=0,042
0,80
0,75
0,70
0,65
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
ДНИ
нет
есть
Рисунок 20 - Сравнение кривых дожития в зависимости от наличия
эпизодов гипотензии по САДднем
115
При наличии эпизодов гипотензии по САД днем ОР смерти больных
снижается на 54% по сравнению с больными, не имеющими их(ОР=0,46
95%ДИ=0,25 – 0,86, р=0,042).
При анализе выживаемости больных ХСН с эпизодами гипотензии - по
ИВГ САДн, по ДАД24ч, ДАДд, ДАДн статистически значимых различий
обнаружено не было.
Нами проанализирована 5 - летняя смертность больных в зависимости от
наличия эпизодов гипотензии САД и ДАД по ИВ гипотензии. Статистически
значимо различались группы по смертности только при наличии эпизодов
гипотензии САДднём (Таблица 54)
Таблица 54 - Смертность в зависимости от ИВ гипотензии САД днем
Смертность %(n)
Нет эпизодов гипотензии
73% (239)
21 (49)*
≥1 эпизода гипотензии
27%(87)
9(8)
* - p=0,013
Достоверных отличий в смертности больных с ХСН с эпизодами
гипотонии по ДАД за сутки, днем или ночью и их отсутствием выявлено не
было.
Для объяснения возможных причин лучшей выживаемости в этой группе,
нами проведено сравнение характеристик больных с наличием и отсутствием
эпизодов гипотонии по САДд. (Таблица 55).
Таблица 55 - Сравнение характеристик больных в зависимости от наличия
эпизодов гипотонии по САДд
Этиология ХСН
ИБС/ДКМП/ДГС, %
Возраст, лет
Мужчины, %
Ср. ФВ ЛЖ, %
АГ/нет АГ/АГ в
анамнезе,%
нет эпизодов гипотонии
(n=239)
есть эпизоды гипотонии
(n=87)
69 / 8 / 13
59 (± 10,2)
71
36[28;40]
45 / 40 / 15
83* / 13 / 4*
59,5(± 10,9)
72
35[26;40]*
26 / 51* / 23
116
Продолжение таблицы 55
САД, мм рт.ст.
125 [116;134]
120 [110;125]*
ДАД, мм рт.ст.
80 [74;80]
78 [70;80]*
52
70*
ИАПФ,%
* - р<0,05.
По возрасту, полу, ФК ХСН группы не различались между собой.
Сопутствующая АГ чаще встречалась у больных с отсутствием эпизодов
гипотонии по ИВГ, а ишемическая этиология ХСН - у пациентов с эпизодами
дневного снижения АД (83% против 69%, р<0,05). Все показатели СМАД (ср.
САД24, день, ночь, ДАД24ч, день, ночь, мин САД, мин. ДАД) были ниже у
больных, имевших эпизоды гипотонии (р<0,001).
Различия в терапии касались только приема ИАПФ: 70% в группе с
эпизодами гипотонии против 52% у больных с отсутствием эпизодов гипотонии
по ИВГ САДд(р=0,0032).
Анализ данных показал, что выживаемость больных с эпизодами
гипотонии, принимавших ИАПФ лучше, по сравнению с больными, с
отсутствием эпизодов гипотонии, не принимавших их, смертность - 3,5%(2)
против 32%(33), р=0,0001.
Для исключения влияния терапии, мы проанализировали прогноз
больных с ХСН, не принимавших ИАПФ (n=127) в зависимости от наличия
эпизодов гипотонии. Смертность больных с эпизодами гипотонии (n=24)
составил - 25%(n=6) против 32%(n=33) не имеющих их (n=103), разница
незначимая, p=0,504.
Дальнейший
анализ
показал,
что
смертность
среди
больных,
принимавших ИАПФ (n=170) в группе с отсутствием эпизодов гипотонии
(n=113) составил - 13%(n=15) против 3,5%(n=2) – в группе с эпизодами
гипотонии САДд(n=57), разница статистически значимая, p=0,046. Сравнение
характеристик больных, принимавших ИАПФ, в зависимости от наличия
эпизодов гипотонии представлена в таблице 56.
117
Таблица 56 - Сравнение характеристик больных, принимавших ИАПФ в
зависимости от наличия эпизодов гипотонии по САДд
Нет эпизодов
гипотонии (n=113)
Эт. ХСН, [%(n)]
ИБС/ДКМП/ДГС,
ФК II/III, [%(n)]
Возраст, лет
Мужчины, [%(n)]
Ср. ФВ ЛЖ, %
АГ/нет АГ/АГ в
анамнезе, [%(n)]
Кл.САД, мм рт.ст.
Кл.ДАД, мм рт.ст.
ЧСС(уд/мин)
САД24, мм рт.ст.
САДд, мм рт.ст.
САДн, мм рт.ст.
ДАД24, мм рт.ст.
ДАДд, мм рт.ст.
ДАДн, мм рт.ст.
БАБ, [%]
Диуретики, [%]
Спиронолактон,[%]
Антагон Са, [%]
Нитраты, [%]
Есть эпизоды
гипотонии (n=57)
p
83(94)/5(6)/11,5(13)
84(48)/7(4)/9(5)
н.д.
82(93)/18(20)
79(45)/21(12)
н.д.
60,7±9,5
60±10,6
н.д.
72(81)
77(44)
н.д.
39(33-45)
36(31-40)
н.д.
18(20)/57(64)/26(29) 42(24)/33(19)/25(14) 0,0009/0,0036/127(118-134)
78(76-80)
72(64-80)
123(116-131
125(120-135)
114(106-127)
75(71-79)
78(73-82)
68(63-74)
68
72
42
17
15
119(110-130)
80(70-80)
68(64-76)
109(105-115)
113(107-118)
102(96-108)
70(67-73)
73(69-76)
64(60-69)
61
61
30
9
23
<0,0001
н.д.
н.д.
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
<0,0001
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
н.д.
Как видно из таблицы, больные в сравниваемых группах не различались
по возрасту, полу, тяжести ХСН, ФВ ЛЖ и этиологическим причинам ХСН. По
частоте приема БАБ, диуретиков, спиронолактона, антаг.Са и нитратов также
не было выявлено достоверных различий между группами, а учесть
дозирование препаратов используемых в лечении, к сожалению, не явилось
возможным (ретроспективный анализ).
Таким образом наличие эпизодов гипотензии по ИВГ САДд (на фоне
терапии ИАПФ) в нашем исследовании улучшало выживаемость этих больных.
118
III. 8. 3 Результаты многофакторного анализа
В исследуемой группе больных с ХСН был проведен многофакторный
анализ 5-летней выживаемости с использованием модели пропорциональных
рисков Кокса. На первом этапе в анализ многофакторной модели были
включены расширенные клинические параметры: пол, возраст пациента,
этиология ХСН и переменные, которые при однофакторном анализе имели
уровень значимости <0,05: ФК ХСН, ФВ ЛЖ, ИМТ, ср.ЧСС, САД, ДАД,
наличия АГ. Анализ этих переменных показал, что в настоящей работе значимо
оказывают влияние на выживаемость лишь несколько факторов: ФК ХСН
(р=0,005), ФВ ЛЖ (0,015), ИМТ(р=0,037) (Таблица 57).
Таблица 57 - Результаты многофакторного анализа с учётом влияния пола
и возраста
Фактор
Бета-коэффициент
ФК ХСН (III)
0,74429
ФВ ЛЖ( ≥35,3%)
-2,30394
2
ИМТ>25,9кг/м
-0.07081
пол
0,16800
возраст
-0,00383
При учете охарактеризованных выше клинических
р
0,007
0,024
0,038
0,646
0,774
факторов риска,
проводимую терапию, так же показателей СМАД, которые по данным
однофакторного анализа влияли на прогноз больных, самостоятельное
прогностическое значение сохранили только принадлежность IIIФК ХСН, ФВ
ЛЖ<35,3%, терапия ИАПФ, а среди показателей СМАД: низкая вариабельность
ночного САД (<7,5мм рт.ст.) и отсутствие дневных эпизодов гипотензии по
САД (Таблица 58,59).
Таблица 58 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным
многофакторного анализа (1)
ОР
95% ДИ
р
ФК ХСН (III)
2,28
1,43-3,64
0,004
ФВ ЛЖ( <35,3%)
2,11
1,24-3,96
0,021
Отсутствие ИАПФ
2,41
1,46-3,96
0,004
Нет эпизодов гипотензии по САДд
1,99
1,05-3,77
0,077
119
Таблица 59 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным
многофакторного анализа (2)
ОР
95% ДИ
р
ФК ХСН (III)
2,20
1,37-3,52
0,006
ФВ ЛЖ( <35,3%)
1,91
1,12-3,27
0,047
Отсутствие ИАПФ
2,67
1,63-4,38
0,001
ВСАД н <7,5мм рт.ст.
1,79
1,06-3,03
0,064
Как видно, в обоих случаях параметры СМАД утрачивали свое влияние на
прогноз больных с ХСН в присутствии фактора «терапия ИАПФ». При его
удалении, все три оставшихся показателя: тяжесть ХСН, сократимость ЛЖ и
низкая вариабельность САДн или отсутствие эпизодов гипотонии сохраняли
влияние на прогноз (Таблица 60).
Таблица 60 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным
многофакторного анализа (3)
ОР
95% ДИ
р
ФК ХСН (III)
2,25
1,41-3,59
0,004
ФВ ЛЖ( <35,3%)
2,74
1,63-4,63
0,001
Нет эпизодов гипотензии по САДд
2,37
1,26-4,45
0,024
Включение всех трех предикторов в регрессионный анализ, увеличивал
риск смерти больных 2,9 раз (ОР=2,9 95% ДИ 1,27-6,60) р=0,0034. При
отсутствии этих факторов риска у больных со II ФК ХСН, ФВ ЛЖ>35,3% и
сохранной вариабельностью АД смертность составила 11,5% (n=12) против
30% (n=6) (р=0,040) в группе больных с ХСН IIIФК, с ФВ ЛЖ<35,3% и низкой
вариабельностью АД. При отсутствии сочетания IIIФК, ФВ ЛЖ<35,3%,
отсутствие эпизодов ИВГ по САДд (n=20) ОР смерти снижается на 66% ( ОР 0,34 95% ДИ 0,15-0,79; р=0,0034)(Рисунок 21).
120
5-летняя выживаемость в зависимости от комбинации факторов
Custom Text
NYHA II+Ф В ЛЖ>35,3%+эпизоды гипот.по ИВГ САДд
1,0
Выживаемость
0,9
ОР=0,34 ОР-66% (95%ДИ 0,15-0,79) р=0,0034
0,8
0,7
NYHA III+Ф В ЛЖ <35,3%+нет эпизодов гипот. по ИВГ САДд
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
ДНИ
Рисунок 21 - 5-летняя выживаемость больных с ХСН в зависимости
от комбинации факторов
При сочетании только двух независимых предикторов высокого риска
смерти больных с ХСН (ее тяжести-IIIФК и отсутствие эпизодов гипотонии по
ИВГ САДд) (Таблица 61) ОР смерти повышается в 9,2раза (95% ДИ 3,29-25,6,
р=0,0004), а смертность с 4,2%(n=3) до 38%(n=18) (р<0,0001) (Рисунок 22).
Таблица 61 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным
многофакторного анализа (4)
ОР
95% ДИ
р
ФК ХСН (III)
2,95
1,89-4,60
<0,001
Нет эпизодов гипотензии по САДд
2,37
1,26-4,45
0,024
121
5-летняя выживаемость в зависимости от комбинации факторов
NYHA II+эпизоды гипотонии по ИВГ САДд
1,0
Выживаемость
0,9
ОР=9,2 (95%ДИ 3,29-25,6) р=0,0004
0,8
0,7
NYHA III+ нет эпизодов гипотонии по ИВГ САДд
0,6
0,5
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
ДНИ
Рисунок 22 - 5-летняя выживаемость больных с ХСН в зависимости от
комбинации факторов
При сочетании большей тяжести ХСН (III ФК ХСН) и сниженной ВАДн
(ВСАДн<7,5мм рт.ст.) риск смерти увеличивается 3,9 раза (95% ДИ 1,39-10,67
;р=0,028) (Таблица 62) (Рисунок 23).
Таблица 62 - Относительный риск смерти больных с ХСН по данным
многофакторного анализа (5)
ОР
95% ДИ
р
ФК ХСН (III)
2,83
1,82-4,42
<0,001
ВСАДн<7,5мм рт.ст.
1,92
1,14-3,23
0,039
122
5-летняя выживаемость в зависимости от комбинации факторов
Custom Text
1,0
Выживаемость
NYHA II+ВСАДн>7,5 мм рт.ст.
0,9
ОР=3,9 (95%ДИ 1,39-10,67)
0,8
0,7
р=0,028
NYHA III+ВСАДн<7,5 мм рт.ст.
0,6
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
ДНИ
Рисунок 23 - 5-летняя выживаемость больных с ХСН в зависимости от
комбинации факторов
Таким образом, наиболее важными факторами, негативно влияющими
на прогноз больных с ХСН, среди показателей СМАД при однофакторном
анализе и сохраняющими свою значимость при многофакторном анализе
явились – низкая вариабельность САД ночью (<7,5мм рт. ст.) и отсутствие
эпизодов гипотензии по САД днем (на фоне терапии ИАПФ).
123
Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ
Целью нашего исследования явилось изучение особенности показателей
суточного профиля АД: среднесуточных значений АД, суточного ритма,
вариабельности АД, индекса времени гипотонии у больных ХСН II-III ФК (по
классификации ОССН), различной этиологии с сохранной и сниженной
систолической функцией ЛЖ, а также влияния этих показателей СМАД,
наряду с традиционно известными предикторами неблагоприятного прогноза,
на пятилетнюю выживаемость больных с ХСН.
Для достижения поставленной цели проведен ретроспективный анализ
историй болезни 327 больных с ХСН, а также проспективное наблюдение за
этими пациентами в течение 5 - лет после проведения им суточного
мониторирования АД.
В главе «материалы и методы исследования» нами достаточно подробно
охарактеризована исследуемая группа - 327 больных. В указанной группе
было выявлено преобладание лиц мужского пола: 72% (n=234) мужчин и 28%
(n=93) женщин. Средний возраст женщин с ХСН был достоверно больше 61,6(9,8) года против 57,4(10,4) года у мужчин, р<0,001. Большая
подверженность ХСН лиц мужского пола в нашем исследовании согласуется с
данными крупных эпидемиологических исследований (44,197). Как известно
из литературных данных, распространенность ХСН среди мужчин выше, чем
среди женщин в возрастных группах до 60 лет, что ассоциируется с более
ранней заболеваемостью АГ и ИБС у мужчин (14), чем и можно объяснить
преобладание процента мужчин в исследуемой нами группе больных.
Ведущей причиной развития ХСН у этих больных является ИБС – 73%
(n=239). Помимо ИБС, этиологической причиной развития ХСН в нашем
исследовании в 17% (n=54) случаев являлась ДКМП и в 10%(n=34) случаев АГ
с
формированием
декомпенсированного
гипертонического
31%(n=101) больных страдали сахарным диабетом II типа.
сердца.
124
Из 327 больных 79% (257) имели низкую фракцию выброса ЛЖ (<40%),
а остальные 21% (70) - сохранную ФВ ЛЖ (>45%). В этой группе больных с
ХСН преобладали женщины - 44% (n=31) против 24% (n=62), р<0,001.
57%(n=43) больных имели АГ против 34% (n=88), р<0,001, и 39% ( n=27) СДII типа. Причиной развития ХСН у них выступает в 76% (n=53) случаев
ИБС против 72% (n=185) и в 24% (n=17) случаев – гипертоническая болезнь
против 7% (n=17), р<0,001. В последнее время увеличивается число таких
больных (с сохранной систолической функцией ЛЖ). В РФ 56,8% пациентов с
очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда.
Значимость метода СМАД для выявления АГ у больных с ХСН
О наличии АГ при оценке результатов измерения АД по методу
Короткова на приеме у врача свидетельствует АД ≥140/90мм рт.ст, а при
СМАД - среднесуточное АД ≥130/80 мм рт. ст.
При использовании общепринятых пороговых критериев диагностики
АГ(офисное АД ≥140/90мм рт.ст. и среднесуточное АД≥130/80мм рт.ст. по
результатам СМАД) у14% (n=45) больных с ХСН II-IIIФК выявляется АГ по
результатам клинического измерения АД против 26% (n=86) по результатам
СМАД, расхождение между результатами двух методов исследования
статистически значимо: р=0,0002. При снижении пороговых значений для
диагностики АГ, по аналогии «целевым уровням АД для лечения больных с
высоким и очень высоким риском ССО» (клиническое АД≥130/80мм рт.ст. и
среднесуточное АД ≥125/80 мм рт. ст.) существенно возрастает процент
выявления АГ по результатам клинического измерения АД (до 40% (n=126);
p<0,001) и СМАД (до 33% (n=106) ; p=0,05.
Степень согласованности (степень совпадения результатов двух методов
исследования) мы анализировали используя коэффициент Каппа: к=0,65,
выявлено «существенное» совпадение результатов СМАД и клинического
измерения АД. Из 126 больных, у которых при клиническом измерении АД
125
зарегистрированы
повышенные
цифры
АД,
у
64%
(n=65)
больных
подтвердилось наличие АГ по результатам СМАД.
Таким образом, для объективной оценки наличия АГ у больных с легкой и
умеренной ХСН, находящихся на стандартном терапии ХСН (включающем
ИАПФ, БАБ), необходимо проведение СМАД.
Особенности показателей суточного профиля АД у больных с ХСН
Для выявления особенностей суточного профиля АД у больных с легкой
и умеренной ХСН различной этиологии, нами проанализированы показатели
среднесуточного, дневного и ночного АД. У пациентов с ХСН были выявлены
более низкие средние значения АД по сравнению с «нормой» (САД -119
[111;129]мм рт.ст., 122 [115;132]мм рт.ст, 112[103;123]мм рт.ст и ДАД:
73[69;79]мм рт.ст, 76[71;81]мм рт.ст, 68[62;74]мм рт.ст.).
При сравнении групп больных в зависимости от ФВ ЛЖ (<40%/>45%),
достоверная взаимосвязь перечисленных показателей с систолической функции
ЛЖ не выявлено. Однако, статистически значимая разница в частоте
назначения ИАПФ, БАБ, мочегонных могла повлиять на полученные
результаты, в связи с чем были проанализированы показатели суточного
профиля
АД
в
зависимости
от
проводимой
терапии
(ИАПФ+БАБ+Мочегонные). Ср. показатели АД, были ниже у больных,
принимавших эти препараты, но разница не достигала статистической
значимости.
При сопоставлении характеристик пациентов с различными ФК ХСН,
оказалось, что больные c IIIФК ХСН имеют относительно более низкие ср.
значения АД, однако, разница не достигает статистической значимости (118/72
мм рт.ст. против 120/74 мм рт.ст., р>0.05).
Выявлено взаимосвязь этих показателей с этиологией ХСН: ср. значения
АД, были выше в группе больных, где причиной развития ХСН была АГ
126
(131,7/79,5 мм рт.ст ) по сравнению с группами ДКМП (120,3/73,3 мм рт.ст) или
ИБС (119,0/74,0 мм рт.ст), р<0.05.
По литературным данным у больных с ХСН выявляется как измененный,
так и сохраненный суточный профиль АД(СНС АД). В исследование Borne
(пациенты- III-IV ФК) было отмечено нарушение циркадного ритма АД с
недостаточной степенью ночного снижения АД, кроме того, выявлены более
низкие значения САД24, САДд и САДн у больных с ХСН по сравнению с
группой контроля (158).
В нашем исследовании более чем у половины больных с ХСН нарушен
суточный ритм АД и доминирующим является нарушение суточного ритма АД
в виде недостаточной степени ночного снижения САД и ДАД, что совпадает с
данными литературы. Caruana M.P(52) в 1988 году выявил уменьшение степени
ночного снижения АД у больных с ХСН по сравнению с группой контроля,
зависящее от тяжести ХСН, так же выявлена корреляция между сократительной
способностью ЛЖ и степенью снижения ночного АД.
Нарушенный циркадный ритм АД, также зависящий от тяжести
заболевания, был выявлен и группой исследователей под руководством Giles
T.D., но корреляция между ФВ ЛЖ и суточным ритмом не прослеживалась (89).
В другом исследовании из 25 пациентов с ХСН так же не была выявлена
корреляция изменения суточного ритма АД с тяжестью (106).
В нашем исследовании при анализе данных СМАД в подгруппах в
зависимости от тяжести сердечной недостаточности, ФВ ЛЖ и этиологии ХСН
нами не были выявлены каких-либо достоверных различий в профиле
суточного ритма АД (СНС АД). Средние показатели СИ САД и ДАД имели
значения 8[3;14]% и 11,5[5;17]% соответственно.
По некоторым литературным данным суточный профиль АД у больных
ХСН зависит от наличия или отсутствия артериальной гипертонии. С.Н.
Терещенко с соавт. выявили отсутствие ночного снижения АД у больных ХСН
127
с артериальной гипертонией. В группе больных ХСН без артериальной
гипертонии нарушений циркадного ритма выявлено не было (35,36).
В нашем исследовании, в отличие от других авторов, не были выявлены
различия по СИ АД: больные с АГ, без АГ и с повышением АД в анамнезе
достоверно не различались по суточному ритму как по САД, так и по ДАД.
Недостаточная степень ночного снижения САД выявлена у 47% больных в
группе АГ, у 46% из группы без АГ и у 44% больных с АГ в анамнезе, а по
ДАД - у 38%, 34% и 36%, соответственно. Ночное повышение САД
«найтпикер» встречалось у 9%, 7% и 13%, а ДАД у 10%, 7% и 5% при АГ, без
АГ и с АГ в анамнезе, соответственно.
Однако, если для больных с ХСН и АГ это означает повышенное АД с
недостаточным его ночным снижением в 56% случаев, для больных же с ХСН
без АГ это значит наличие «монотонной гипотонии» в 53% случаев, что
прослеживается и у 57% в группе лиц с повышением АГ в анамнезе.
Чрезмерное ночное снижение САД во всех трех группах встречалось редко.
Таким образом, ФВ ЛЖ, этиология и тяжесть ХСН не влияют на характер
изменения суточного ритма АД (СНС АД) у этих больных.
Учитывая
доказанную,
высокую
прогностическую
значимость
вариабельности АД у больных с АГ, нам представлялась интересным, изучить
особенности этого показателя у больных с ХСН.
Как известно, при сердечной недостаточности максимально повышен
тонус СНС и снижена парасимпатическая регуляция, одними из первых
начинают страдать механизмы барорефлекторной регуляции, что играет
важную роль в нейрогуморальной гиперактивации и прогрессировании
заболевания (143,99,49). Нарушение равновесия между симпатическим и
парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы может отразиться
и на профиле АД больных ХСН, по аналогии с ВРС и будет отдавать картину
«стабильного» ритма АД. В качестве критерия «пониженной» вариабельности
АД мы впервые предложили значения: <7,5мм рт.ст. для ВСАД днем и ночью и
128
<7,0мм рт.ст. днем и <6,0мм рт.ст. для ВДАД ночью, которые соответствуют
15-му процентилю распределения этого показателя.
Нами проанализированы показатели вариабельности САД и ДАД день,
ночь. Существенных отклонений от нормальных значений вариабельности АД
не получены (средняя вариабельность САД и ДАД составили днем: 13[11;16] и
11[9;13]мм рт.ст. и ночью: 10[8;12] и 9[7;10]мм рт.ст. соответственно).
Отсутствие изменений со стороны вариабельности АД было отмечено и в
исследовании Moroni C. (144).
У 37% (n=121) больных с ХСН выявлена повышенная вариабельность АД
в течение суток (либо по САД, либо по ДАД). Чаще наблюдается повышение
ВСАД и преимущественно днем. У 27% больных ВАД «понижена», из них у
22% больных она понижена ночью. В16%(n=52) случаев понижена ВСАД и
в15%(n=49) случаев из них - за счет ВСАД ночью.
Достоверная взаимосвязь между вариабельностью АД и систолической
функции ЛЖ, так же с тяжестью ХСН ( ФК ХСН) не выявлена.
Выявлено связь вариабельности АД с этиологией ХСН, с наличием АГ:
Значения вариабельности АД были статистически значимо выше у больных с
ДГС, по сравнению с больными с ИБС или ДКМП, повышенная вариабельность
АД( либо по САД, либо по ДАД) днем и ночью статистически значимо чаще
наблюдалась у больных с ДГС, так же при наличии АГ в сравнении с
пациентами, имевшими ХСН с нормальным и низким АД или с наличием АГ в
анамнезе, причем две последние группы между собой не различались: 40%
(n=52) против 24%(n=33) и 24% (n=13) у больных без АГ и с АГ в анамнезе
(р<0,05), что согласуется с результатами других исследований (35,36).
Ряд исследователей описывает улучшение суточного профиля АД на
фоне длительной терапии ИАПФ (89). Так как целю нашей работы было
выявление особенностей суточного профиля АД у больных с ХСН и больше
половины больных в нашем исследовании находились на терапии ИАПФ/
ИАПФ+БАБ, что могло в какой то степени сказаться на полученные
129
результаты, нами проанализированы данные суточного профиля АД в
зависимости от терапии ИАПФ, ИАПФ+БАБ: кроме средних показателей
САД24ч, день, ночь, которые были ниже в группе больных, принимающих
препараты,
статистическти
значимых
различий
между
группами
по
вариабельности АД, по частоте выявления нарушений и типа нарушения
суточного ритма АД(СИ САД и ДАД) обнаружено не было.
При этом достоверно не увеличивалось и количество больных с
избыточным снижением ночного АД (тип «овердиппер» по ДАД): 12% (n=13)
при лечении ИАПФ+БАБ.
Таким образом, терапия комбинацией ИАПФ+БАБ в нашем исследовании
не являлась фактором достоверно влияющим на суточный ритм (СИ АД) и
вариабельность АД у больных с ХСН.
Признаки гипотензии по данным СМАД
Чрезвычайно важной представляется оценка значений АД для выявления
признаков гипотензии у больных с ХСН (особенно с низкой ФВ ЛЖ), так как
основная медикаментозная терапия ХСН (ИАПФ, БАБ, АРА, диуретики,
антагонисты альдостерона) способствует еще большему снижению и так
низкого системного АД у этих больных, что может иметь негативное
прогностическое значение.
Рост
эпизодов
гипотензии,
вероятно,
вследствие
снижения
перфузионного АД, приводит к реактивации ряда нейрогормонов. Разумеется и
риск осложнений при этом значительно возрастает, что делает чрезвычайно
актуальным анализ признаков гипотензии у этих больных.
Для выявления эпизодов гипотонии у больных с ХСН изучался индекс
времени гипотонии (ИВГ). В данной работе мы применили достаточно низкие
пороговые значения САД и ДАД, которые потенциально сопряжены с
гипоперфузией жизненно важных органов: в дневное время это 90мм рт.ст. и 50
130
мм рт.ст. для САД и ДАД и в ночное время 80 мм рт.ст. и - 40мм рт.ст.
соответственно.
Из 327 больных у 39% (n=128) был зарегистрирован эпизод гипотензии
по ИВГ САД либо ДАД. Было выявлено, что 27% (n=87) больных из общей
группы имели хотя бы один эпизод гипотензии по САД и 26% (n=84) - по ДАД
в дневное время.
Большое значение имеет выявление эпизодов ночной гипотензии, так как
дальнейшее снижение и так низкого ночного АД потенциально опасно
развитием
гипоперфузионных
осложнений,
а
клиническое
проявление
гипотонии в ночное время, может быть маскировано и отчасти быть
бессимптомной. В ночное время эпизоды гипотензии зарегистрированы только
у 12% (n=38) больных по САД и у 4%(n=13) по ДАД соответственно.
При сравнении частоты встречаемости эпизодов гипотонии в дневные и в
ночные часы, оказалось, что чаще эпизоды гипотонии у этих больных
встречаются в дневное время, разница статистически значимая (p=0,004 для
ИВГ САД и p<0,001 для ИВГ ДАД ). Возможно, это связанно с проводимой
терапией ХСН и приемом лекарственных средств, который, как правила,
осуществляется в дневное время суток.
Дальнейший анализ данных показал, что частота наличия эпизодов
гипотензии не зависит от ФВ ЛЖ. Примерно с одинаковой частотой они были
зарегистрированы как у больных со сниженной ФВ ЛЖ (ИВГ САД 24ч.
29%(n=74) и 22% (n=57) – по ИВГ ДАД24ч.), так и у пациентов с сохранной ФВ
ЛЖ (ИВГ САД 24ч. 29% (n=20) и 31% (n=22) по ИВГ ДАД24ч. соответственно),
разница статистически недостоверная (р=0,164).
Так же не выявлено связь частоты эпизодов гипотензии с тяжестью
заболевания. Статистически значимая разница между группами II-IIIФК ХСН
по наличию эпизодов гипотензии ИВГ получена не была.
Надо отметить, что намного чаще эпизоды гипотензии регистрировались
у больных с ишемической этиологии ХСН, чем у больных с ДКМП или ДГС:
131
32%(n=76)по ИВГ САД против 19%(n=17) в группе с ХСН неишемической
этиологии, р=0,021. Последнее, вероятнее всего, связанно с проводимой
терапией: больные с ИБС достоверно чаще принимали нитраты: 20%(n=40)
против 4%(n=3) и ИАПФ: 67%(n=142) против 35%(n=29). Дополнительный
прием нитратов (плюс к ИАПФ) может явиться причиной ночной гипотонии,
что у больных с ишемической этиологии ХСН чревато ухудшением
коронарного кровотока.
Также чаще наблюдались эпизоды гипотонии у больных с АГ в анамнезе
по сравнению с больными остальных групп (ИBГ САД 24ч – у 40% больных с
АГ в анамнезе против 18% и 34% больных с АГ и без нее соответственно).
Таким образом, более чем у половины больных ХСН II-IIIФК отмечается
невысокий уровень АД, отсутствие достаточного снижения АД ночью (тип
«нондиппер») или его повышение (тип «найтпикер»), при отсутствии различий
в зависимости от величины ФВ ЛЖ, выраженности декомпенсации ХСН и
проводимой терапии.
Этиология ХСН влияет на характер изменения суточного профиля АД у
больных II-IIIФК ХСН. Пациенты с ДГС имеют более высокие цифры АД,
высокую вариабельность АД и меньшее число эпизодов гипотонии. У
пациентов с ИБС при отсутствии ночного снижения АД (в 53% случаев), чаще
всего наблюдаются эпизоды гипотонии по САД24ч (32%). Суточный профиль
АД у больных с ДКМП можно охарактеризовать как «монотонную
гипотонию» с индексом серьезной гипотонии (у 22%) и минимальной
вариабельностью АД (в 57% случаев) и днем и ночью.
Наличие сопутствующей АГ при ХСН определяет не только более
высокие цифры АД, но и большую вариабельность давления с наименьшей
частотой эпизодов гипотоний на протяжении суток. Больные с ХСН, имевшие
в анамнезе АГ, исчезнувшую со временем не отличаются от пациентов с ХСН
без АГ по цифрам АД и типам изменений суточного профиля АД, демонстрируя
тип «монотонной гипотонии» на протяжении суток.
132
Оптимальная терапия ХСН (ИАПФ+БАБ) незначительно снижает
средний уровень АД, не меняя достоверно его суточных колебаний.
Факторы, влияющие на 5-летнюю выживаемость больных с легкой и
умеренной ХСН различной этиологии, с сохранной и со сниженной ФВ ЛЖ
В данной работе было предпринята попытка помимо наиболее важных
клинических факторов, выявить показатели СМАД, влияющие на прогноз
больных с ХСН.
Проводился анализ пятилетней смертности 327 пациентов, включенных в
исследование. За все время наблюдения - 5 лет - умерли 57 (17,4%) больных.
Этот
показатель
ниже,
чем
в
большинстве
подобных
исследований
(15,60,64,103).
Относительно невысокая смертность больных в нашем исследовании
может частично объясняться умеренной выраженностью симптомов (IIФК –
77%), молодым возрастом (ср. возраст - 58 (10,3) лет) с меньшим количеством
сопутствующих заболеваний и факторов риска, умеренно сниженной ФВ ЛЖ
(36,1%), проводимой терапией (58,1% - больных принимали блокаторы РААС и
60,2%– БАБ) и тщательным контролем за пациентами в процессе длительной
терапии.
Анализ причин смертности в нашем исследовании обнаружил известные
к настоящему времени закономерности в распределении причин смертности
при ХСН (137,183,147). Подавляющее большинство смертей были сердечной
причины (84,2% от общего количества умерших) и 15,8% смертельных исходов
относились к несердечным. Из всего количества сердечных смертельных
исходов 38,5% приходилось на ВСС, 28% на смерть в результате
прогрессирования ХСН и 17,5% на фатальный ИМ. Распределение механизмов
смерти соответствует данным по общей и внезапной смертности в клиническом
исследовании ATLAS (169), где доля ВСС составила 48%.
133
Для выявления возможных предикторов неблагоприятного исхода
заболевания проводилось сравнение характеристик выживших (n=270) и
умерших (n=57) больных: пациенты не различались по возрасту и полу. В тоже
время у умерших чаще регистрировался III ФК ХСН (42% против 21%,
р<0,001), более низкая ФВ ЛЖ (29% против 36%), увеличенные размеры ЛЖ и
более низкий уровень офисного САД (116 против 122мм рт ст). Все больные, у
которых причиной развития ХСН была ДГС оказались в группе выживших
(13% против 0%, р=0,004) и у 61 % из них имела место сопутствующая АГ
(39% в группе умерших).
Переменные, которые при проведении межгруппового сравнения дали
достоверные различия мы включили в однофакторный анализ модели
пропорциональных рисков Кокса.
По результатам однофакторного анализа, возраст и пол, в нашем
исследовании, не показали достоверного влияния на прогноз больных с ХСН.
Как и ожидалось, независимым предиктором плохой выживаемости,
среди клинических факторов риска, являлась принадлежность к более
высокому
ФК
ХСН,
что
подтверждено
данными
крупномасштабных
протоколов (15,193, 207). Пятилетняя выживаемость пациентов с III ФК ХСН
(смертность 32% (n=24) была достоверно (р=0,0013) хуже выживаемости
больных со IIФК ХСН (смертность 13% (n=33). При регрессионном анализе в
модели пропорциональных рисков Кокса, ОР смерти для больных с III ФК ХСН
увеличивался в 2,8 раза.
До настоящего времени спорны и противоречивы данные о влиянии ФВ
ЛЖ на прогноз больных с ХСН (60,112,193). При анализе 5 летней
выживаемости обнаружено значительное и статистически значимое увеличение
смертности в группе больных c ФВ ЛЖ < 35,3%(n=147)(Медиана): 28% ( n=41)
против 10% (n=15) среди больных с ФВ ЛЖ ≥35,3%, p=0,0001. Больные, ФВ
ЛЖ которых была выше или равна этому значению, демонстрировали значимо
лучшую выживаемость – снижение ОР смерти для них составило 72 %.
134
В нашем исследовании, сниженный ИМТ оказался фактором, достоверно
влияющим на прогноз больных с ХСН. Смертность в группе пациентов с ИМТ
≤25,9кг/м2 (n=76) составила 30%(n=23), а в группе больных с ИМТ
>31,4кг/м2(n=74) достоверно меньше - 9% (n=7), p=0,001, при этом, снижение
ОР смерти больных с ИМТ 26-31,4кг/м2 составило 55% (95% ДИ 0,28-0,73;
р=0,006) по сравнению с группой больных с значением ИМТ (≤25,9кг/м2). Как
известно из литературы, низкий индекс массы тела (ИМТ) является одним из
главных независимых факторов риска повторных госпитализаций и смертности
больных с ХСН (73). По данным исследования SOLVD (Studies of Left
Ventricular Dysfunction, 1984-1990), снижение массы тела на 6% и более у
пациентов
с
ХСН
является
фактором,
отрицательно
влияющим
на
выживаемость (59).
Достоверно лучший прогноз отмечался у больных с более низкими
значениями ср. ЧСС. При делении по квартилям ср. ЧСС, смертность у
пациентов с ЧСС > 71уд/мин (верхний квартиль) составила 32% (n=24) против
10% (n=8), по сравнению с больными с ЧСС ≤ 60 уд/мин (нижний квартиль)
(р=0,0009).
В подавляющем большинстве литературных источников преобладает
точка
зрения,
что
именно
высокое
артериальное
давление
является
независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Исследования
последних десятилетия убедительно продемонстрировали неблагоприятное
прогностическое значение высокого САД в увеличении риска сердечнососудистой и общей смертности у больных с АГ (81), хотя в случае с ХСН
наблюдается прямо противоположное влияние АД на прогноз.
Во многих эпидемиологических и когортных исследованиях фактором
плохого прогноза выступает не повышенное АД, в отличие от больных с АГ, а
наоборот - гипотония.
Способность поддерживать высокое АД при тяжелой СН считается
показателем относительно сохранной насосовой функцией сердца при наличии
135
соответствующей
периферической
компенсации,
соответственно,
САД
используется в качестве одного из параметров для прогнозирования
выживаемости у больных с ХСН.
У
больных,
включенных
в
исследование,
отмечалась
лучшая
выживаемость при более высоких цифрах офисного АД: для группы с САД
>115 мм рт.ст. снижение ОР смерти составило 54% по сравнению с больными с
САД ≤115 мм рт.ст.
Эти результаты совпадают с данными мета-анализа, по данным которого
более высокое САД (у больных с систолической дисфункцией ЛЖ) является
благоприятным прогностическим признаком в отличие от остальной популяции
(50). Аналогичные результаты были получены в условиях замкнутой популяции
(округ Олмстед, Миннесота) (182), в Роттердаме (145) и Хиллингдоне
(Великобритания)(65). Данные этих исследований также свидетельствуют о
том,
что
повышение
системного
АД
сопровождается
улучшением
выживаемости больных с ХСН.
В нашем исследование смертность больных с САД ≤115 мм рт.ст (n=97)
составила 27% (n=26), а в группе больных с САД 121-134 мм рт.ст (n=90) –
11% (n=10), разница статистически значимая (р=0,006) и снижение ОР смерти
для больных с САД -121-134 мм рт.ст составило 40% (ОР=0,60 95% ДИ 0,440,81; p=0,0056) по сравнению с больными с САД ≤115 мм рт.ст.
Необходимо отметить, что зависимость между смертностью и уровнем
САД у больных с ХСН имеет форму коритообразной кривой, самая высокая
смертность в нашем исследовании наблюдается при значении САД ≤115 мм
рт.ст., самая низкая при уровне САД 121-134 мм рт.ст., а по мере дальнейшего
повышения САД, выявляется тенденция постепенного увеличения смертности.
Выявленная нами «корытообразная» зависимость смертности от САД у
больных
с
ХСН
также
согласуются
данными
других
исследований.
Наименьшая смертность от всех причин у больных с легкой и умеренной
систолической дисфункцией ЛЖ (30%≥ ФВ ЛЖ > 50%) зарегистрирована в
136
диапазоне 130-140 мм рт. ст., со значительным увеличением смертности у
пациентов с САД ниже 110 мм рт. ст. (DIG), 120 мм рт. ст. (EPRP),
достоверным увеличением смертности при САД выше 150 мм рт. ст. (в базе
данных EPRP) и тенденцией к увеличению смертности в том же диапазоне по
базе данных DIG (47).
U-образную взаимосвязь САД со смертностью можно объяснить двумя
возможными механизмами: с одной стороны, АГ – известный фактор риска,
который отрицательно влияет на выживаемость (один конец U), и с другой
стороны – уровень САД, снижение которого указывает на нарушение насосной
функции сердца в условиях декомпенсированной или тяжелой дисфункции ЛЖ,
в результате чего повышается смертность (второй конец U). В той же работе
была установлена линейная взаимосвязь САД со смертностью у больных с
тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ < 30%), где более высокое
САД указывает на лучший прогноз (47).
При анализе кривых дожития не было обнаружено статистически
значимой разницы между выживаемостью больных с ДАД<80мм рт.ст. (n=149)
и ≥80мм рт.ст. (n=164) р=0,122. Однако, при регрессионном анализе
установлена обратная линейная зависимость между смертностью и уровнем
ДАД: чем выше ДАД, тем ниже смертность (уравнение регрессии у=-3,3х+26;
r=0,96; p<0,01)
В последние годы получены убедительные данные о связи повышенных
значений пульсового АД с поражением органов-мишеней и повышенных
частотой ССО при проспективных наблюдениях у больных с АГ(107). Как
известно, пульсовое давление отражает степень ригидности стенок крупных
артерий, их жесткость и отчетливо коррелирует с развитием фатальных
сердечно-сосудистых осложнений. По данным исследования PIUMA, при
снижении пульсового давления менее 53 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистой
смертности у больных с АГ уменьшается более чем в 6 раз 97).
137
Мы изучали влияния пульсового АД на прогноз больных с ХСН. В
отличие от больных с АГ, при ХСН не повышенное, а низкое ПАД
ассоциируется с плохим прогнозом – ОР смерти был на 42% ниже у больных с
ПАД>44 мм рт.ст. по сравнению с больными с ПАД ≤44 мм рт.ст. Зависимость
смертности от значений ПАД так же имеет форму корытообразной кривой: чем
ниже ПАД, тем выше смертность до определенного его значения. В нашем
исследовании самая низкая смертность определялся при значений ПАД - 44-49
мм рт. ст. а далее она аналогично офис. САД увеличивается.
На прогноз благоприятно влияло в нашем исследовании и наличие АГ.
Пятилетняя выживаемость лиц с ХСН и АГ (n=131) была статистически
значимо лучше, и снижение относительного риска смерти для них составило
65% (ОР =0,35 95% ДИ 0,19-0,65; р=0,0009) по сравнению с больными, не
имеющими АГ (n=141). Промежуточное положение занимала подгруппа
больных с ХСН, имевшая АГ в анамнезе (n=55). Риск смерти этих больных был
выше, чем при ХСН с АГ (ОР=1,43 95% ДИ 0,69-2,71; p=0,42) и ниже, чем при
ХСН с низким или нормальным АД (ОР=0,73 95% ДИ 0,53-1,016; р=0,116).
Роль АГ как одного из важных предикторов лучшего прогноза больных ХСН
выявлялась и в других работах (96, 26).
Из проводимой терапии лишь применение ИАПФ оказывало достоверное
влияние на прогноз, снижая риск смерти больных с ХСН на 72% (р=0,002). В
нашем исследовании, ни при сравнении групп выживших и умерших, ни при
однофакторном анализе терапия БАБ не являлась фактором улучшающим
прогноз этих больных, хотя во многих исследованиях лечение БАБ также
снижало риск смерти (26).
Таким образом, фактором негативного прогноза у больных с ХСН, в
отличие от больных с АГ выступает не повышенное АД, а наоборот гипотония. Уровень офисного САД (≤115мм рт. ст.) и ПАД (≤44мм рт. ст.)
статистически значимо ухудшают 5-летнюю выживаемость больных с ХСН
138
II-IIIФК, что не зависит от этиологии, тяжести ХСН, величины ФВ ЛЖ и
терапии. Наличие АГ у больных с ХСН - определяет лучший прогноз.
Среди многочисленных изучаемых параметров СМАД только низкие
ночные значения САД (<103 мм рт.ст.), низкая ВСАД ночью, и отсутствие
эпизодов гипотонии по ИВГ САД днем отрицательно влияли на выживаемость
больных с ХСН.
В отличие от больных с АГ, у которых отсутствие адекватного снижения
АД в ночные часы и особенно его повышение, являются независимыми
факторами риска ССО (30), нам не удалось выявить взаимосвязи между типами
изменений ночного АД (СИ САД и ДАД) со смертностью больных с ХСН.
Наоборот, повышенное САДн, выступало как фактор улучшения выживаемости
у этих больных. При значениях САД ночью >103мм рт.ст. ОР смерти снижался
на 54% (р=0,05).
Как известно из литературных данных, низкая вариабельность ритма
сердца у больных с ХСН ассоциируется с плохим прогнозом (148,168,191).
Предполагается, что «монотонный» суточный ритм АД, по аналогии низкой
ВРС, также может влиять на прогноз больных с ХСН.
Общеизвестно,
что
системы
нейрогуморальной
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
и
ренин
регуляции
–
типа
ангиотензин
-
альдостероновой, также, претерпевая достаточно закономерные ритмические
изменения, играют важную роль в формировании и в регуляции эндогенного и
экзогенного компонентов профиля АД (28). К определяющим факторам
молекулярного
звена
нейрорегуляции
относят
цикличность
изменений
активности баро-и хеморецепторов сосудов, альфа – бета-рецепторов сердечнососудистой системы. Из них важнейшим признается волнообразное изменение
в течение суток чувствительности барорецепторов (157).
При развитии ХСН одними из первых начинают страдать механизмы
барорефлекторной регуляции, что играет важную роль в нейрогуморальной
гиперактивации и прогрессировании заболевания (143,79,99,49).
139
В крайних ситуациях стресса, таких как сердечная недостаточность, когда
нарушена равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами
вегетативной нервной системы (максимально повышен тонус СНС и снижена
парасимпатическая регуляция), все механизмы мобилизованы, и находятся в
крайней степени напряжения для поддержания гомеостаза, система не обладает
дополнительным резервом к изменчивости (вариабельности) и это может
отразится и на профиль АД, по полной аналогией с ВРС и будет отдавать
картинку «стабильного» ритма АД.
По результатам однофакторного анализа ВСАДн <7,5мм рт. ст.
статистически достоверно влияла на 5 летнюю выживаемость больных с ХСН.
Отмечалось снижение смертности у больных с более высокими значениями
вариабельности САДн (>15мм рт. ст) на 76% (ОР=0,24 95% ДИ=0,08–0,69,
р=0,027) по сравнению с больными с ВСАДн<7,5мм рт. ст.
Немаловажную роль в изменении ВАД в дневные часы играют и
психоэмоциональные, социальные факторы, питание, физическая активность, в
связи с чем она не может отражать истинную ВАД больных с ХСН. Лишь в
состоянии покоя - ночью, когда этих активностей нет, в большей степени
проявляется истинно «ригидный» ритм АД, отражающий нарушение и
дисрегуляцию вегетативной нервной системы, что определяет повышение
риска смерти больных с ХСН и ВСАДн <7,5 мм рт. ст. на 85% (р=0,04).
Пятилетняя смертность у больных с ВСАДн <7,5мм рт. ст. (n=49)
составила 27% против 8% - у больных с ВСАДн>15 мм рт.ст. (n=36), (p= 0,03).
Учитывая значимое влияние низкой вариабельности САДн на прогноз
больных с ХСН, мы сравнили характеристики больных в зависимости от
значения вариабельности САДн. Больные с низкой ВСАДн были достоверно
моложе: 55 (9,6) против 61 (9,2) лет (р<0,01), чаще имели в качестве причины
ХСН ДКМП (29% против 8,3% р=0,03) и реже ДГС (4%, против 17% р=0,03), у
них ХСН реже сочеталась с наличием АГ (18% против 58% р<0,001). Не
удивительно, что показатели офисного САД: 115[110;122] мм рт.ст., против
140
САД 130[119;140] (р<0,01) и ДАД 74[70;80] мм рт.ст., против ДАД 80[76;80]
(р=0,008) были достоверно ниже у пациентов с ХСН и с сниженной ВСАДн.
При СМАД разница в САДн между больными со сниженной (106[101;114]мм
рт. ст) и сохранной ВСАДн (126[106;132] мм рт. ст) достигала 20мм рт. ст
(р=0,0001) и на 12% реже отмечалось не снижение давления ночью (тип «нондиппер»).
Важно,
что
больные
с
низкой
вариабельностью
ночного
САД
характеризовались достоверной дилатацией сердца (КДР ЛЖ 7,0[6,4;7,3] см
против 6,2[5,7;6,8] см, р=0,009) и сниженной ФВ ЛЖ (33[28;36]% против
38[34;40]%, р=0,003), в сравнении с теми у кого ВСАДн была сохранена или
повышена, хотя достоверной корреляционной взаимосвязи между показателями
СМАД и ФВ ЛЖ, объемами сердца выявлено не было.
Очевидно, что с прогрессированием ХСН происходит ремоделирование
сердца, снижение сердечного выброса, уровня системного АД, нарушается
регуляция сосудистого тонуса и утрачивается барорефлекторный ответ,
соответственно снижается вариабельность АД, что является маркером
повышенного риска смерти. Низкая вариабельность САДн выявляется гораздо
раньше, чем мы видим снижение средних показателей АД и может
использоваться как предиктор ухудшения состоянии больных с ХСН и
прогрессирования болезни.
Факт
отрицательного
влияния
повышенной
вариабельности
АД
(независимый фактор риска поражения органов-мишеней) на прогноз у
больных с АГ хорошо известен (30). В нашем исследовании удалось установить
взаимосвязь «пониженной» вариабельности систолического АД в ночные часы
у больных с ХСН с отягощенным прогнозом, даже у пациентов с легкой и
умеренной ХСН (II—III ФК ХСН ), у которых регуляция АД нарушена меньше,
чем при финальных стадиях декомпенсации. Иными словами, даже в пределах,
все еще «нормального», «сохранного» состояния больных, нам удалось найти
закономерность, прямо противоположную той, что наблюдается при АГ, где
141
именно повышенная вариабельность АД связана с ухудшением прогноза
больных.
В отличие от больных с АГ, высокие значения показателей утренней
динамики АД: утр. максимум САД24, ДАД24, величина утр. подъема САД и
ДАД, макс. скорость изменения САД, ДАД, которые были характерны для
группы больных с повышенной вариабельностью, так же определяли лучшую
выживаемость больных с ХСН.
Таким образом, низкая вариабельность АД определяет тяжесть
клинического течения, выраженность расстройств гемодинамики и плохой
прогноз больных с ХСН, а нормальная и высокая вариабельность АД при ХСН
не связана с показателями гемодинамики, выраженностью симптомов ХСН,
чаще встречается при сопутствующей АГ и определяет группу пациентов
наименьшего риска.
Сравнение кривых дожития больных в зависимости от ИВГ по САД 24ч
показало на первый взгляд парадоксальный результат - снижение ОР смерти на
51% для больных с наличием эпизодов гипотензии по сравнению с больными
не имеющими таковых (ОР=0,49
95%ДИ=0,27-0.89, р=0,047). В результате
более детального подгруппового анализа выяснилось, что на смертность
больных влияет лишь наличие эпизодов гипотензии в дневное время суток.
Смертность больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ САДд (n=239)
составила 21% (n=49) против 9% (n=8) в группе больных с эпизодами
гипотензии(n=87), p=0,013; (ОР=0,46 95% ДИ=0,25 – 0,86, р=0,042).
Полученные результаты в известной степени меняют наше представление
об истинной опасности эпизодов гипотонии в дневные часы у больных с ХСН,
особенно находящихся на терапии препаратами, способствующими снижению
АД. Ожидаемого ухудшения прогноза, в результате ограничения кровотока в
жизненно важных органах (ишемия мозга, миокарда и почек) не происходит.
Для объяснения возможных причин лучшей выживаемости в этой
группе, нами проведено сравнение характеристик больных с наличием и
142
отсутствием эпизодов гипотонии по САДд. По возрасту, полу, ФК ХСН группы
не различались между собой, сопутствующая АГ чаще встречалась у больных с
отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ(45% против 26%, р<0,05), а
ишемическая этиология у пациентов с эпизодами дневного снижения АД (83%
против 69%, р<0,05). Все показатели СМАД (ср. САД24, день, ночь, ДАД24ч,
день, ночь, мин САД, мин. ДАД) были ниже у больных, имевших эпизоды
гипотонии (р<0,001). То есть у этих больных абсолютное снижение САД до
достижения выбранного критерия «гипотония» составляло 20-35 мм рт.ст (25%75% процентиль).
Главные различия между группами касались терапии ХСН, а именно
частоты приема ИАПФ: 70% в группе с эпизодами гипотонии против 52% у
больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ САДд (р=0,0032). Роль
положительного влияния ИАПФ на прогноз больных с ХСН, особенно при
сниженной систолической функции ЛЖ, не вызывает сомнений (85).
Аналогичные результаты опубликованы и для пациентов с сохранной ФВ ЛЖ
(83). В нашем исследовании риск смерти у больных, находившихся на терапии
ИАПФ был достоверно снижен, на 72%: ОР = 0,28 (95% ДИ 0,168-0,451,
p=0,000017). Для исключения влияния терапии, мы проанализировали прогноз
больных с ХСН, не принимавших ИАПФ (n=127) в зависимости от эпизодов
гипотонии. В этом случае смертность у пациентов с эпизодами гипотонии
(n=24) и без них (n=103) достоверно не различалась: 25% против 32% (р=0,504).
Хотя и в этом случае наличие дневного снижения АД не ухудшало прогноза.
Можно предположить, что при фиксированном и низком сердечном выбросе,
когда повышение АД невозможно, эпизоды гипотонии могут отражать
сохранную вариабельность ритма. Кроме того, у больных с ХСН меньшее
внутриаортальное
давление
(снижение
посленагрузки)
даже
облегчает
систолическое опорожнение скомпрометированного левого желудочка. Видимо
реально опасную гипотонию при ХСН нужно определять не по цифрам АД, а
143
по маркерам ухудшения кровоснабжения и функции органов мишеней
(тропонин, креатинин, МНУП, мозговой кровоток и тп).
Смертность среди больных, принимавших ИАПФ (n=170) в группе с
отсутствием эпизодов гипотонии (n=113) составила 13%(n=15) против
3,5%(n=2) (p=0,046) в группе лиц с эпизодами гипотонии (n=57). Одним из
объяснений этому может служить тот факт, что при применении более,
«высоких» рекомендуемых доз ИАПФ, обеспечивающих улучшение прогноза,
одновременно растет и риск эпизодов гипотонии. К сожалению, ограничением
ретроспективных анализов является невозможность учесть все изменения
терапии и тем более доз препаратов, используемых в лечении, но связь между
эффективностью
ИАПФ
и
возможным
снижением
АД
косвенно
подтверждается тем, что при одновременном включении в многофакторный
анализ фактора «терапия ИАПФ» (с ФК ХСН, ФВ ЛЖ и наличием эпизодов
гипотонии по САДд), последний утрачивал свою статистическую значимость
влияния на прогноз (р=0,077).
Таким образом, среди всех изучаемых параметров суточного профиля
АД, по данным однофакторного анализа, на 5-летний прогноз отрицательно
влияли только низкие ночные значения САД (<103мм рт.ст.) и низкая
вариабельность АД.
Сниженная
ВАД
днем
характеризуется
отсутствием
эпизодов
гипотонии, в условиях фиксированного низкого сердечного выброса, да еще на
фоне лечения нейрогормональными модуляторами. При этом, снижение АД
довольно хорошо переносится больными с ХСН, т.к. снижение посленагрузки,
как уже сказано выше, облегчает работу скомпрометированного левого
желудочка.
Сниженная вариабельность АД ночью наблюдается преимущественно
при сниженной ФВ ЛЖ и имеет такое же значение, как и днем. Иными
словами, «точка перехода» от АГ к ХСН по регуляции сосудистого тонуса
выявляется гораздо раньше появления необратимых клинических проявлений
144
декомпенсации (II-III ФК). В этих случаях появление «монотонной гипотонии»
(проявляющейся уже у пациентов с ХСН и АГ в анамнезе) может
использоваться как предиктор плохого прогноза больных с ХСН и стимул к
более активному лечению.
Многофакторный анализ
Все представленные выше клинические параметры и показатели СМАД,
которые при однофакторном анализе имели уровень значимости <0,05, были
включены в многофакторную модель определения пропорционального риска по
методу Кокса. При введении поправки на пол, возраст и с учетом типа терапии,
из всех рассматриваемых клинических факторов в настоящей работе
самостоятельное прогностическое значение сохранили только принадлежность
IIIФК ХСН, ФВ ЛЖ<35,3%, терапия ИАПФ, а среди показателей СМАД:
низкая вариабельность ночного САД (<7,5 мм рт.ст.) и отсутствие дневных
эпизодов гипотензии по САД.
Надо отметить, что в присутствии фактора «терапия ИАПФ», оба
параметра СМАД, отражающие низкую вариабельность АД, утрачивали свое
влияние на прогноз больных с ХСН. При его удалении, все три оставшихся
показателя: тяжесть ХСН, сократимость ЛЖ и низкая вариабельность АДн или
отсутствие эпизодов гипотонии днем сохраняли влияние на прогноз. Иными
словами, низкая вариабельность АД продолжает оставаться предиктором
плохого прогноза пациентов с ХСН, наряду с тяжестью декомпенсации и
выраженности снижения сократимости миокарда.
Включение всех трех предикторов в регрессионный анализ, увеличивало
риск смерти 2,9 раза (ОР=2,9 95% ДИ 1,27-6,60) р=0,0034. При отсутствии этих
факторов риска у больных со IIФК ХСН, ФВ ЛЖ>35,3% и сохранной ВАД
смертность составила 11,5% (n=12) против 30% (n=6) (р=0,040) в группе
больных с ХСН IIIФК, с ФВ ЛЖ<35,3% и низкой ВАД.
145
При сочетании только двух независимых предикторов высокого риска
смерти больных с ХСН(ее тяжести-IIIФК и низкой вариабельности АД днем отсутствие эпизодов гипотонии по ИВГ САДд) ОР смерти повышается в
9,2раза (95% ДИ 3,29-25,6, р=0,0004), с 4,2%(n=3) до 38%(n=18) (р<0,0001).
При сочетании прогностических факторов: III ФК ХСН и ВСАДн<7,5 мм
рт.ст. ОР смерти увеличивается 3,9 раза ( 95% ДИ 1,39-10,67 ;р=0,028).
Таким образом, наиболее важными факторами, негативно влияющими
на прогноз больных с ХСН, среди показателей СМАД при однофакторном
анализе и сохраняющими свою значимость при многофакторном анализе
явились – низкая вариабельность САД ночью (<7,5мм рт. ст.) и отсутствие
эпизодов гипотензии по САД днем (на фоне терапии ИАПФ).
146
ВЫВОДЫ
1.У больных с ХСН II-III ФК в среднем отмечается невысокий уровень АД в
течение суток. По данным СМАД 26% больных имеют повышенное АД, в
сравнении с 14% по данным офисного измерения АД. Более высокий уровень
среднесуточного, дневного, ночного АД имеют место у больных с ДГС, в
сравнении с больными ИБС и ДКМП, которые не различаются по
характеристикам суточного ритма АД.
2. Больные с ХСН II-IIIФК характеризуются измененным суточным профилем
АД с отсутствием достаточного снижения АД ночью (тип «нондиппер») или его
повышением (тип «найтпикер») более чем у половины больных. Изменения
суточного ритма АД при ХСН не зависят от величины ФВ ЛЖ, выраженности
декомпенсации (ФК ХСН) и проводимой терапии ИАПФ + БАБ.
3. Повышенная вариабельность АД (либо по САД, либо по ДАД) в течение
суток регистрируется у 37% больных с ХСН, статистически значимо чаще в
группе больных с ДГС, по сравнению с группами ИБС и ДКМП. У 27%
выявлена пониженная вариабельность АД с ВСАД <7,5мм рт ст., при которой
размеры и объемы ЛЖ были достоверно больше и ФВ ЛЖ соответственно ниже
по сравнению с больными с нормальной и повышенной вариабельностью АД.
4. Эпизод(ы) существенной гипотензии по ИВГ на протяжении суток
встречаются у 39% больных с ХСН II-IIIФК, достоверно наиболее часто у
больных с ИБС (32%), в сравнении с ДКМП (22%) и, тем более, ДГС (12%).
5. У больных с ХСН и АГ регистрируются более высокие цифры офисного АД,
высокая вариабельность АД с ночной гипертонией и редкими эпизодами
гипотонии на протяжении суток, в то время как у больных с ХСН без АГ и с АГ
147
в анамнезе имеет место одинаковый тип суточного профиля АД в виде
«монотонной гипотонии».
6. Взаимосвязь офисного САД и ПАД с 5-летней смертностью у больных с
ХСН II-IIIФК имеет «корытообразную» форму с минимумом в диапазоне 121134 мм рт. ст. для САД и 44-49 мм рт. ст. для ПАД, и эта связь сохраняется
независимо от ФВ ЛЖ, этиологии и тяжести ХСН. Низкий уровень офисного
САД(≤115мм рт.ст.) и ПАД(≤44мм рт.ст.) статистически значимо ухудшают, а
наличие АГ - улучшает пятилетнюю выживаемость больных с ХСН.
7. При однофакторном анализе среди параметров суточного профиля АД, на
прогноз отрицательно влияют низкие ночные значения САД (<103 мм рт.ст.),
низкая вариабельность ночного САД (<7,5 мм рт.ст.) и отсутствие дневных
эпизодов гипотензии по САД.
8. Основными факторами определяющими негативный пятилетний прогноз
больных с ХСН при многофакторном анализе (модель Кокса), оказались: IIIФК
ХСН, ФВ ЛЖ<35,3%, отсутствие терапии ИАПФ и два показателя СМАД –
низкая ВСАД ночью <7,5 мм рт. ст и отсутствие эпизодов гипотензии в
дневные часы.
8. Сочетание трех независимых предикторов: тяжесть ХСН (IIIФК), низкая ФВ
ЛЖ<35,3% и отсутствие эпизодов гипотензии в дневные часы достоверно
увеличивает риск 5-летней смертности больных с ХСН (в 2,9 раза). Сочетание
только тяжести ХСН (III ФК) с низкой вариабельностью САД ночью
увеличивает риск смерти в 3,9 раз, а с отсутствием эпизодов гипотензии днем в 9,2 раза.
148
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных с легкой и умеренной ХСН различной этиологии, с сохранной и
со сниженной систолической функцией ЛЖ и синусовым ритмом, находящихся
на стандартном терапии ХСН (включающем ИАПФ, БАБ) необходимо
проведение СМАД, позволяющее:
- более точно выявлять наличие АГ
- оценивать суточный ритм АД и его вариабельность в дневные и ночные часы.
2. Больные с ХСН и АГ имеют лучший прогноз, но требуют коррекции
гипертонии, в том числе в ночные часы. Больные с ХСН при наличии АГ в
анамнезе, исчезнувшей в процессе прогрессирования декомпенсации, имеют
аналогичные показатели суточного профиля АД, параметры гемодинамики и
особенности течения болезни и прогноз, как и пациенты с ХСН при
нормальном и низком уровне АД (ХСН без АГ).
3. При оптимизации терапии больных ХСН необходимо учитывать высокую
распространенность нарушения суточного ритма АД в виде недостаточного
ночного снижения АД и/или ночного повышения АД с формированием кривой
суточного АД по типу «монотонной гипотонии», являющейся предиктором
плохого прогноза больных.
3. Лечение больных с ХСН должно проводиться с использованием
оптимальных доз нейрогормональных модуляторов ИАПФ (и БАБ), несмотря
на возможные эпизоды снижения АД, тк подобная терапия достоверно
улучшает выживаемость пациентов с декомпенсацией.
4. Формальное наличие эпизодов гипотонии не ухудшает прогноз больных с
ХСН и для определения потенциальной опасности гипотонии у больных с ХСН,
необходимо ориентироваться на маркеры поражения органов – мишеней
(тропонин и МНУП, креатинин и СКФ, трансаминазы, мозговой кровоток и тп).
149
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Агеев Ф.Т, Беленков Ю.Н.,Эпидемиология и прогноз
хронической
сердечной недостаточности
2. Агеев Ф.Т. Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Мареев В.Ю.,
Мартыненко А. В., Ситникова М.Ю., Фомин И.В., Шляхто Е.В. Хроническая
сердечная недостаточность. "ГЕОТАР-Медиа", М.,2010.-336c
3. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В и др. Распространенность
хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской
Федерации – данные ЭПОХА-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность.
2006;7(1):112-115.
4. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической
сердечной
недостаточностью
в
российской
амбулаторной
практике:особенности контингента, диагностики и лечения ( по материалам
исследования ЭПОХА –О-ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность.
2004;5(1):4-7.
5. Александрия Л.Г., Терешенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С.
Особенности суточного профиля артериального давления у больных острым
инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка./Кардиология 2000;
6. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке
Нижегородской области (данные 1998-2002годов). Всероссийская конференция
ОССН:”Сердечная недостаточность, 2005 год” –М., 2005. – с.31-32.
7. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. , Мареев В.Ю., Знакомтесь: диастолическая
сердечная недостаточность. Журнал Сердечная недостаточность. 2000;2:1-9
8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. , Мареев В.Ю., Парадоксы сердечной
недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков.Сердечная
недостаточность . 2000;Т1, №1, с 4-6
9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения
прогноза больных хронической сердечной недостаточностью./Москва, Инсайт,
1997-80c
10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в XXI
веке:
достижения,
вопросы
и
уроки
доказательной
медицины.
Журнал”Кардиология”,2008;2: 6-16
11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. ,Даниелян М.О. от имени рабочей
группы ОССН. Первые результаты национального эпидемиологического
исследования – эпидемиологическое обследование больных с ХСН в реальной
практике (по обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. ЖСН,2003;3(4):116-120.
150
12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная
недостаточность. Избранные лекции. "ГЕОТАР-Медиа", М.,2006.
13. Беленков Ю.Н., Фомин И.В. Мареев В.Ю. и др. Первые результаты
Российского эпидемиологического исследования по ХСН. Журнал Сердечная
Недостаточность. 2003;4(1):26-30.
14. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность
хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской
Федерации – данные ЭПОХА-ХСН (часть 2). Журнал Сердечная
Недостаточность. 2006;7(3):3-7.
15. Герасимова В.В. оценка функционального состояния и прогноз больных с
выраженой сердечной недостаточностью (ретроспективное десятилетнее
наблюдение): Автореф. Дис…канд.мед.наук. Москва, 1991;20с
16. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности
(данные 20-и летнего наблюдения). Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва.2001.
17. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК
(третий пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7 (Прил. 2): 31.
18. Кобалава Ж.Д,. Котовская Ю.В «Мониторирование артериального
давления: методические аспекты и клиническое значение»/ Москва-1999г
19. Комаров Ф. И., Ольбинская Л. И., Чапаев Б. А. Влияние курения и
употребления кофе на показатели артериального давления при суточном
мониторировании. Клин. Мед. 1995; 73: 46-48.
20. Константинова Е.В. Сравнительная эффективность эналаприла, карведилола
и их комбинации в комплексной терапии больных с хронической сердечной
недостаточности //дисс. канд. мед.наук. 2000г.
21. Котовская Ю. В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической
болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста
рецепторов ангиотензина II лозартана и диуретика индапамида. Дисс.
Канд.мед.наук М. 1997.
22. Кукушкин С.К. Маношкина Е.М. Суточное мониторирование артериального
давления (учебное пособие)ю под общей редакцией В.М.Шамарина,
МГМСМУ, 2001.
23. Лопатин Ю. М., Рогоза А.Н., Атьков О. Ю., Беленков Ю.Н.
Барорефлекторные механизмы регуляции кровообращения при хронической
сердечной недостаточности// Кардиология 1993; 8: 55-60.
24. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы
исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН
в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового
151
исследования ЭПОХА-О-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность.
2006;7(4):164-171.
25. Национальные рекомендации ЩССН, РКО и РНМОТ по диагностике и
лечению ХСН (четвёртый пересмотр). Журнал «Сердечная недостаточность»
2013; 81(7):379-472.
26. Пертухина А.А. Прогноз и лечение хронической сердечной
недостаточности (данные 30-летного наблюдения): Автореф. Дис…канд. наук.
Москва, 2008.
27. Преображенский Д.В.,Столярова И.И., Сидоренко Б.А.Шарошина А.И.,
Стеценко Т.М. “Особенности лечения хронической сердечной недостаточности
у больных артериальной гипертензией”. Журнал
“Справочник
поликлинического врача» 2004; 5:17-21.
28. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. “Суточное мониторирование артериального
давления”, -М : ИД»Медпрактика-М» 2007г.
29. Ратова Л.Г, Дмитриев В.В, С.Н.Толпыгина, И.Е.Чазова «Суточное
мониторирование артериального давления в клинической практике», Consilium
Medicum, Том 3/N 13/2001. Приложение
30. Рогаза А.Н, Ощепкова Е.В. Цагареишвили, Ш.Б.Гориева «Современные
неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики
артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной
терапии», пособие для врачей -2007г
31. Рогоза А.Н, Суточное мониторирование артериального давлени. Сердце
2002;1(5):240-243.
32. Рогоза А.П.,Никольский В.П., Ощепкова Е.И. и др. Суточное
мониторирование артериального давления при гипертонии (методические
вопросы). Под ред. Г.Г. Арабидзе, О.Ю. Атькова. М. Москва, AND, 1997; cт. 52
33. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А.,
Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных
групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной
умеренной хронической сердечной недостаточностью? (по результатам
исследования САДКО-ХСН). Терапевтический архив 2006;9:61-71.
34. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А.,
Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных
групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной
умеренной хронической сердечной недостаточностью? Терапевтический архив
2006;8:14-19.
152
35. Терешенко С.Н., Демидова И.В., Борисов Н.Е. и соавт. Клиникогемодинамическая эффективность карведилола у больных с застойной
сердечной недостаточностью.//Кардиология 1998;2:43-46
36. Терешенко С.Н.,Кобалава Ж.Д., Демидова И.В,Моисеев В.С. //Тер. Архив
1997; 12: 40-43
37. Фомин И.В. Агеев Ф.Т. и соавт. Эпидемиология хронической сердечной
недостаточности в Российской Федерации. В кн.:Хроническая сердечная
недостаточность М.: ГЕОТАР-Медия, 2010. с. 7-77.
38. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской федерации – последные
10 лет. Что дальше? Сердце. 2007;6(3):1-6.
39. Шляхто Е. В., Ситникова М.Ю. Современные методы оценки прогноза при
сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2009; 6(56):
322-334.
40. Щербинина У.В., Бадин Ю. В., Вайсберг А.Р., и др. Динамика
этиологических причин формирования ХСН в репрезентативной выборке
Нижегородской области за 9 лет наблюдения (1998-2007гг). Всероссийская
конференция ОССН:”Сердечная недостаточность, 2007 год” –М., 2007. – с.38.
41. Ярынкина Е.А. Суточные колебания артериального давления у больных
эссенциальной гипертензией и особенности его нейрогуморальной регуляции в
утренние часы: автореф. Дис. Канд.мед.наук. Киев 2000.
42. Adams JF Jr, Lindenfeld J. Heart Failure Society of America 2006
comprehensive heart failure practice guideline. J Cardiac Failure 2006;12:10-38
43. Adams KF, Dunlap SH, Sueta CA, et al: Relation between gender, etiology, and
survival in patients with symptomatic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996;
28:1781-1788.
44. Anand IS, Rector TS, Kuskowski M, et al. Effect of baseline and changes in
systolic blood pressure over time on the effectiveness of valsartan in the Valsartan
Heart Failure Trial. Circ Heart Fail 2008;1:34-42.
45. Anwar Y.A., White W.B. Ambulatory Monitoring of Bloot Pressure. In: White
WB, ed Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics.
Totowa, NJ: Humana Press, 2001:57-75.
46. Arnand IS, Fisher LD, Chiang Y-T et al. Changes in brain natriuretic peptide and
norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure
trial (Val-HeFt). Circulation. 2003;107(9):1278-1283.
47. Ather S., Chan W,. Chillar A., Aguilar D., Pritchett. M. , Ramasubbu K.,
Wehrens X., Deswal A., Bozkurt B. Association of SBP with mortality in patients
with HF with reduced systolic function. Am H J 2011; 161:567
153
48. Bigger JT Jr. Diuretic therapy, hypertension,and cardiac arrest. N Engl.J Med
1994;330:1899-900
49. Binkley PF, Nunziata E, Haas GJ, Nelson SD, Cody RJ. Parasympathetic
withdrawal is an integral component of autonomic imbalance in congestive heart
failure: demonstration in human subjects and verification in a paced canine model. J
Am Coll Cardiol. 1991;18:464-472.
50. C. E. Raphael, Z.I. Whinnett , M Fontana..Quantifying the paradoxical effect of
higher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure. Heart 2009;95:5662
51. Canesin MF, Giorgi D, Oliveira MT Jr, et al. Ambulatory blood pressure
monitoring of patients with heart failure. A new prognosis marker. Arq Bras Cardiol
2002;78:83-9.
52. Caruana M.F. Dante G. et al. Ambulatory blood pressure monitoring of patients
with congestive heart failure. A new prognosis marker\\Arq. Bras.
Cardiol.2002;78:153-166
53. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al.
National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood
Pressure Education Program Coordinating Committee The Seventh Report of the
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560-71.
54. Christ M, Laule-Kilian K, Hochholzer W et al. Gender-specific risk stratification
with B-type natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea: insights from
the B-type nartiuretic peptide for acute shortness of breath evaluation study. J Am
Coll Cardiol. 2006;48(9):1808-1812.
55. Chua TP, Clark AL, Amadi A, Coats AJS. Relationship between chemosensitivity
and the ventilatory response to exercise in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol
1996;27:650-657.
56. Chua TP, Ponikowski PP, Webb-Peploe K, et al: Clinical characteristics of
chronic heart failure patients with an augmented peripheral chemorflex. Eur Heart J
1997;18:480-486.
57. Cicoira M, Davos C, Florea V, et al. Chronic heart failure in the very elderly:
clinical status, survival, and prognostic factors in 188 patients more than 70 years old.
Am Heart J 2001; 142:174-80.
58. Cleland JG, Swedberg K, Follath et al. The EuroHeart Failure survey programme
a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1:
patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003; 24(5): 442-463.
154
59. Clugston G.A. Global nutrition problems and novel foods / G.A. Clugston, Т.Е.
Smith // Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 2002. - Vol.11, suppl.6. -P100111.
60. Cohn J.N., Archibald D.G.,Ziesche S. et al CIBIS-II Investigators and
Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised
trial. Lancet 1999; 353:9-13
61. Cohn JN. Blood pressure and cardiac performance. Am J Med 1973; 55:351-61.
62. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. On
behalf of the membership of the advisory council to improve outcomes nationwide in
heart failure. Am J Cardiol. 1999;83(2A):115-119.
63. Cowburn PJ, Cleland JGF, Coats AJS, Komajda M: Risk stratification in heart
failure. Eur Heart J 1998; 19:696-712.
64. Cowie M.R., Fox KF, Wood DA et al. Hospitalization of patients with heart
failure: a population-based study. Eur Heart J. 2002; 23 (11): 877-885.
65. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, et al. Survival of patients with a new diagnosis
of heart failure: a population based study. Heart 2000;83:505-10.15.
66. Cruickshank JM. The role of coronary perfusion pressure. Eur Heart J
1992;13(Suppl D):39-43.
Davos CH, Doehner W, Rauchhaus M,et al. Body mass and survival in patients with
chronic heart failure without cachexia: the importance of obesity. J card Fail
2003;9:29-35.
67. Davos CH, Doehner W, Rauchhaus M,et al. Body mass and survival in patients
with chronic heart failure without cachexia: the importance of obesity. J card Fail
2003;9:29-35.
68. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH. The prognostic value of B-type
nartiuretic peptide in patients with acute cjrjnary syndromes. N Engl J Med.
2001;345(14):1014-11021.
69. Deng MC, De Meester JM, Smits JM et all. Effect of receiving a heart transplant:
analysis of a national cohort entered on to a waiting list, stratifitied by heart failure
severity. Comparative Outcome and Clinical Profiles in Transplantation (COCPIT)
Study Group. BMJ. 2000;321(7260):540-545.
70. Diaz R.A.,Obasohan A.,Oakley C.M.Prediction of outcome on dilated
cardiomyopathy. Heart J 1987;58:393-399.
71. Dibner-Dunlap M: Arterial or cardiopulmonary control of sympathetic nerve
activity in heart failure? Am J Cardiol 1992;70:1640-1642.
72. Dodt C., Breckling U, Derad I, . et al. Plasma epinephrine and norepinephrine
concentrations of healthy humans associated with nighttime sleep and morning
arousal. Hypertension.1997;30:71-76.
155
73. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection
fraction and congestive heart failure. / The SOLVD Investigators. // N Engl J Med
1991; v. 325: p. 293-302.
74. Ellenbogen KA, Mohanty PK, Szentpetery S, et al: Arterial baroreflex
abnormalities in heart failure: reversal after orthotopic cardiac transplantation.
Circulation 1989:7951-58.
75. ESH-ESC Guidelines Committee. 2003 European Society of
HypertensiondEuropean Society of Cardiology. Guidelines for the management of
arterial hypertensio´n. J Hypertension 2003;21:1011-53.
76. Ferguson DW, Abbound FM, Mark AL. Selective impairment of baroreflexmediated vasoconstrictor response in patients with ventricular dysfunction.
Circulation 1984;69:451-460.
78. Ferguson DW, Berg WJ, Roach PJ, et al: Effects of heart failure on baroreflex
control of sympathetic neural activity. Am J Cardiol 1992;69:523-531.
79. Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS. Clinical and hemodynamic correlates of
sympathetic nerve activity in normal humans and patients with heart failure: evidence
from direct microneurographic recordings. J Am Coll Cardiol. 1990;16:1125-1134
80. Ferrari R, Ceconi C, De Giuli F, Panzali A, Harris P. Temporal relations of the
endocrine response to hypotension with sodium nitroprusside. Cardioscience
1992;3:51-9.
81. Franklin S.S., Khan S.A., Wong N.D., et al. Is pulse pressure useful in predicting
risk of coronary heart-disease? The Framingham Heart Study // Circulation. — 1999.
— Vol. 100. — P. 354-360.
82. Fratolla A,Parati G,Cuspidi C.et al. Prognostic value of 24-hour pressure
variability. J Hypertens 1993;11:1133-7.
83. Fu M, Zhou J, Sun A et al., Efficacy of ACE inhibitors in chronic heart failure
with preserved ejection fraction –A meta analysis of 7 prospective clinical studies.
International Journal of Cardiology 2012;155: 33–38.
84. Fukuda M, Goto N, Kimura G. Hypothesis on renal mechanism of non-dipper
pattern of circadian blood pressure rhythm. Med Hypotheses. 2006;67:802– 806.
85. Garg R.Yusuf S.,for the Cjllaborative Group jn ACE Inhibitor Trials.Overview of
randomizedtrials ot angiotensin-conventing enzynie inhibitors on mortality and
morbidity in patients with heart failure. //JAMA1995;v. 273-p.1450-1456
86. Ghali JK, Kadakia S, Bhatt A, et al. Survival of heart failure patients with
preserved versus impaired systolic function: the prognostic implication of blood
pressure. Am Heart J 1992;123:993-7.
156
87. Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et al. Systolic blood pressure at
admission, clinical characteristics, and outcomes in patients hospitalized with acute
heart failure. JAMA 2006;296:2217-26.
88. Giaconi S, Levanti C,Fommei E et al. Microalbuminuria and casual and
ambulatory blood pressure monitoring in normotensives and in patients with
borderline and mild essential hypertention. Am J Hypertens. 1989; 2(4):259-61.
89. Giles T.D.,Kerut E.K.,Roffidel L. et al. The influence of dose of
angiotensinconverting enzyme inhibitor on systolic blood pressure variability in heart
failure: a substady of the ATLAS trial.\\Blood Press. Monit.2001;2001;6:81-4
90.Glasser SP. Circadian variations and ahronotherapeutic implications for
cardiovascular management. A focus on COER verapamil. Heart Dis. 1999;1:226232.
91. Goldenberg H, Moss AJ, McNitt S, et al. for the MADIT-II investigators. Inverse
relationship of blood pressure levels to sudden cardiac mortality and benefit of the
implantable cardioverter-defibrillator in patients with ischemic left ventricular
dysfunction. J Am Coll Cardiol 2007;49:1427-33.
92. Gosse P, Ansoborlo P, Lemetayer P, Clementy J. Left ventricular mass is better
correlated with arising blood pressure than with office or occasional blood pressure.
Am J Hypertens 1997; 10:505-510.
93. Gould KL. Quantification of coronary artery stenosis in vivo. Circ Res
1985;57:341-53
94. Grassi G, Giannattasio C, Saino A, et al: Cardiopulmonary receptor modulation
of plasma rennin activity in normotensive and hypertensive subjects. Hypertension
1988;11:92-99.
95. Grieve DAA, Clark AL, McCann GP, Hillis WS. The Ergoreflex in patients with
chronic stable heart failure. Int J Cardiol 1999;68:157-164.
96. Grogsn M,Smyth H.C.,Gersh B.J.,Wood D.L. Left ventricular dysfunktion due to
atrial fibrillation in patients initially believed to have idiopathic dilated
cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1992;69 :1570-1573.
97. Gropelli A, Omboni S, Parati G, Manchia G. Evaluation of noninvasive blood
pressure monitoring devices Space labs 90202 and 90207 versus resting and
ambulatory 24-hour intraarterial blood pressure. Hypertension 1992; 20 (2): 22732.
98. Gropelli A. et al. Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking. J.
Hypertens. 1992; 10: 495-499.
99. Guzzetti S, Cogliati C, Turiel M, Crema C, Lombardi F, Malliani A. Sympathetic
predominance in the progression of chronic heart failure. Eur Heart J. 1995;16:11001107.
157
100. Hartikainen J,Tarkiainen I, Tahvanainen K et al. Circadian variation of cardiac
autonomic regulation during 24h bed rest. Clin Physiol. 1993;13:185-196.5
101. Heistad DD, Abboud FM, Mark AL, Schmid PG. Interaction of baroreceptor
and chemoreceptor reflexes: modulation of the chemoreceptor reflex by changes in
baroreceptor activity. J Clin Invest 1974;53:1226-1236.
102. Herlitz J, Wikstand J, Denny M, et al. Effects of metoprolol CR/XL on mortality
and hospitalizations in patients with heart failure and history of hypertension. J Card
Failure 2002;8:8-14.
103. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W. B., Levy D. The epidemiology of heart failure.
The Framingham Study.//J Am Coll Cardiol 1993; v. 22 (suppl A), p. 6-13.
104. Hunt SA. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management
of chronic heart failure in the adult: a report of the AmericanCollege of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing
Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of
Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2005;46:1-82.
105. Huynh BC, Rovner A, Rich MW. Long-term survival in elderly patients
hospitalized for heart failure: 14-year follow-up from a prospective randomized trial.
Arch intern Med 2006; 166:1892-8.
106. J. Kastrup, H. Wroblewski, J. Rolighed Christensen and N. Wiinberg\\ Diurnal
blood pressure profile in patients with severe congestive heart failure: Dippers and
non-dippers// Scand. J.Clinical & Laboratory Investigation1993; 53:577-583
107. Jolda-Mydlowska B, Kobusiak-Prokopowicz M, Slawuta A,Witkowka M. Pulse
pressure as a prognostic indicator of organ damage in patients with essential
hypertension . Pol Arch Med Wewn. 2004;111 (5): 527-35
108. Kannel W.B.,Abbott R.D., Savage D.D., McNamara P.M. Coronary heart
disease and atrial fibrillation: The Framingham Study.//Am Heart J 1983; 106: 389396.
109. Kapiotis S, Jilma B, Quehenberger P. et al. Morning hypercjagulability and
hypofibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin
fragment FI+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex. Circulation 1997;96:19-21
110. Kario K, Matsua T, Kobayashi H, et al. Noctural fall of blood pressure and silent
cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients: advanced silent
cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996;27:130-135.
111. Kario K, Pickering TG, Umeda Y. et al . Morning surge in blood pressure as a
predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A
prospective study. Circulation 2003; 107:1401-1406.
112. Kelly T.L.,Cremo R., Nielsen C., Shabetai R. Prediction of outcome in latestage
cardiomyopathy.// Am Heart J 1990; v. 19: p 1111-1121.
158
113. Kihara M, Takahashi M, Nishimoto K, et al. Autonomic dysfunction in elderly
bedfast patients. Age Ageing 1998;27:551-5.
114. Kim-Gau NG. Survey of automated noninvasive blood pressure monitors. J Clin
Eng 1994; 452-75.
115. Kimura G. Sodium, kidney, and circadian rhythm of blood pressure. Clin Exp
Nephrol. 2001;5:13-18.
116. Koike A, Koyama Y, Itoh H, et al. Prognostic significance of cardiopulmonary
exercise testing for 10-year survival in patients with mild to moderate heart failure.
Jpn Circ J 2000; 64:915-20.
117. Kruger C.,Lahm T., Zugek C et al. Heart rate variability enhances the prognostic
value of established parameters in patients with chronic heart failure// Eur Heart J.
1999; 20(Supp): 90.
118. Langdon CG, Packard RS. Doxazosin in hypertension: Results of a general
practice study in 4809 patients. Br J Clin Pract 1994; 48 (6): 293-8.
119. Lee TT,Chen J,Cjhen DJ,et al. The association between blood pressure and
mortality in patients with heart failure. Am Heart j 2006;151:76-83.
120. Lee WH, Packer M. Prognostic importance of serum sodium concentracion and
its modification by converting-enzyme inhibition in patients with severe chronic heart
failure. Circulation. 1986;73(2):257-267.
121. Levine TB, Francis GS, Goldsmith SR, et al. Activity of the sympathetic
nervous system and renin-angiotensin system assessed by plasma hormone levels
and their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J
Cardiol 1982;49: 1659-66.
122. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al: Long term trends in the incidence of
and survival with heart failure. N Heart J Suppl 2002; 347:1397-1402.
123. Levy D.,Kenchaiah S., Larson M/G/. Et al. Long –term trends in the incidence
of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002; 347:1887-1889.
124. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT et al. The Seattle Heart Failure Model:
prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006;113(11):1424-1433.
125. Lilian Grigorian-Shamagian, MD, PhD, Jose Ramon Gonzalez-Juanatey.
Association of Blood Pressure and Its Evolving Changes With the Survival of
Patients With Heart Failure, Journal of Cardiac Failure Vol. 14 2008;7; 561-568.
126. Linsell C.R., Lightman S.L.,Muller P.E., Bronn M.J. Causon R.D. Circadian
rhythm of epinephrine and norepinephrine in man // J. Clin Endocrinol Metab.
1985;60:1210-5
127. Lise Bankir, Murielle Bochud, Marc Maillard, Pascal Bovet, Anne Gabriel,
Michel Burnier Nighttime Blood Pressure and Nocturnal Dipping Are Associated
159
With Daytime Urinary Sodium Excretion in African Subjects \\ Hypertension April
2008 p-891-898
128. Manchia G, Bertinieri G. Mechanisms of blood pressure measurements
variability in man. Clin Exp Theor Pract 1985; A7: 167-78.
129. Mann S.J., James G. D., Wang R. S., Pickering T. G. Elevation of ambulatory
systolic blood pressure in hypertensive smokers: a case-kontrol study. JAMA.
1991;265: 2226-2228.
130. Mansoor G. Review of Spacelabs medical
ambulatory blood pressure
monitoring software version 2.00.03 for Win 98,Win 98SE,Win2K and Win XP.
Blood Press Monit. 2003; 8: 135-136.
131. Marfella R, Gualdiero P, Siniscalchi M, Verza M, Varzano S, Esposito K,
Giugliiano D. Morning blood pressure peak, QT intervals,and sympathetic activity in
hypertensive patients. Hypertension. 2003;41(2):237-43.
132. Marin-Neto JA, Pintya AO, Gallo L Jr, et al: Abnormal baroreflex control of
heart rate in decompensated heart failure and reversal after compensation. Am J
Cardiol 1991;67:604-610.
133. Marler JR, Price TR, Clark GL et al. Morning increase in onset of ischemic
stroke.Stroke.1989;20(4):473-6.
134. Massie BM,Edep ME, Shah NB, Tateo IM Differences between primary care
physicians and cardiologists in management of congestive heart failure:relation to
practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 1997 Aug;30(2):518-26
135. May O., Arieldsen H. The diurnal variation in blood pressure should be
calculated from individually given day- and nighttime. Mat. Of XIXth Congress of
the Euopean Society of Cardiology, Aug 24-28, 1997,Stockholm, Sweden. Abst. P.
37-63.
136. McCloskey DI, Mitchell JH. Reflex cardiovascular and respiratory responses
originating in exercising muscle. J Physiol 1972; 224:173-187.
137. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:
Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart failure
(MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-07.
138. Messerli FH, Mancia G, Conti R, et al. Dogma disputed: can aggressive
lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be
dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884-93.
139. Metra M, Torp-Pedersen C, Swedberg K, et al. Influence of heart rate, blood
pressure, and beta-blocker dose on outcome and the differences in outcome between
carvedilol and metoprolol tartrate in patients with chronic heart failure: results from
the COMET trial. Eur Heart J 2005;26:2259-68
160
140. Michio Fukuda *, Norihiko Goto, Genjiro Kimura Hypothesis on renal
mechanism of non-dipper pattern of circadian blood pressure rhythm\\ Medical
Hypotheses (2006) 67, 802–806
141. Minaker KL, Meneilly GS, Young JB, Landsberg L, Stoff JS, Robertson GL, et
al. Blood pressure, pulse, and neurohumoral responses to nitroprusside-induced
hypotension in normotensive agingmen. J Gerontol 1991;46:151-4.
142. Mitchell G.F., Vasan R.S., Keyes M.J. et al. Pulse Pressure and Risk of NewOnset Atrial Fibrillation. JAMA. Feb. 21, 2007;297:709-715.
143. Mohanty PK, Arrowood JA, Ellenbogen KA, et al: Neurohumoral and
hemodynamic effects of lower body negative pressure in patients with congestive
heart failure. Am Heart J 1989;118:78-85.
144. Moroni C.,De Biase L.,Pannarale G et al. blood pressure circadian rhythm and
variability in subjects with severe congestive heart failure.\\Blood Press 1998;7:282285.
145. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, et al. The prognosis of heart failure in the general
population: The Rotterdam Study. Eur Heart J 2001;22:1318-27.
146. Muller JE. Circadian variation in cardiovascular events. Am J Hypertens. 1999
Feb; 12(2Pt2): 35S-42S
147. Naraang R., Cleland JGF, Erhardt L, et al. Mode of death in chronic heart
failure. A request and proposition for more accurate classification. Eur Heart J 1996;
17: 1390-403.
148. Nolan J, Batin PD, Andrews R et al. Prospective study of heart rate variability
and mortality in chronic heart failure: Results of the United Kingdom Heart Failure
Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart). Circulation 1998; 98:1510.
149. O Brien E, Asmar R, Beilin L,et al. on behalf of the European Society of
Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of
Hypertension Recommendations for Conventional, Ambulatory and Home Blood
Pressure Measurement. J. Hypertens 2003;21:821-848
150. O Brien E, Scheridan J, O Malley K. Dippers and nondippers (letter). Lancet
1988;2:397.
151. O Brien E,Asmar R., Beilin L. et al. Practice guidelines of the European Society
of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement
Hypertension 2005;23:697-701.
152. O’Brien E, Sheridan J. O’Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet 1988;
2:327.
153. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N, Minami N, et al. Relation
between noctural decline in blood pressure and mortality. Am J Hypertens
1997;10:1201-1207.
161
154. Osterziel K.J., Rohrig N., Dietz R., et al. Influence of captopril on the arterial
baroreceptor reflex in patients with heart failure// Europ. Heart J. 1988; 9 (10): 11371145.
155. Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in prevalence and outcome of
heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006; 355(3):251-259.
156. Owens P, O’Brien E. Hypotension in patients with coronary disease: can
profound hypotensive events cause myocardial ischemic events? Heart 1999; 82:
477-81.
157. Parati G.,Di Rienzo M,Bertinieri G,Pomidossi G,Casadei R,Groppelli A,Pedotti
A,Zanchetti A,Mancia G. Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24-hour
intraarterial blood pressure monitoring in humans. Hypertension. 1998
Aug;12(2):214-22
158. Philippe van de Borne,Michel Abramowicz,Serge Degre et al/ Effects of chronic
congestive heart failure on 24-houer blood pressure and heart rate patterns: a
hemodynamic approach.\\Am Heart J. 1992;123:998-1004
159. Pickering
T.G. Sleep, Circadian rhythms and cardiovascular disease
//Cardiovasc Rev Reports 1980;1: 37-47
160. Pickering T.G. James G.D. Determinants and consequences of the diurnal
rhythm of blood pressure. Amer. J. Hypertens. 1993. V.6; 6: 1665-1695.
161. Pickering T.G. The clinical significance of diurnal blood pressure variations.
Dippers and non-dippers. // Circulation 1990; 81: 700-2
162. Pickering T.G. The influence of daily activity on ambulatory blood pressure.
Am Heart J. 1988; 116: 1143.
163. Pickering TG., Kaplan NM.,Krakoff LR. Et al. American Society of
hypertension Expert Panel. Conclusion and recommendations on the clinical use of
home (self) and ambulatory blood pressure monitoring. Am J. Hypertens 1996; 9(1):
1-11.
164. Pickering Th, Harshfield G, Blank S. et al. Behavioral determinants of 24 hour
blood pressure patterns in borderline hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8
(Suppl. 5): 589-92.
165. Piepoli M, Clark A, Volterrani M, et al: Contribution of muscle afferents to the
hemodynamic, autonomic and ventilatory responses to exercise in patients with
chronic heart failure. Circulation 1996; 93:940-952.
166. Piepoli M, Clark FL, Coats AJS. Muscle metaboreceptors in hemodynamic,
autonomic, and ventilatory responses to exercise in man. Am J Physiol
1995;269:1428-1436.
162
167. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic
congestive heart failure. Cohn J., Levine T., Olivari M., et al. N Engl J Med
1984;311:819-23.
168. Ponikowski P., Anker SD., Chua TP., et al. Depressed heart rate variability as an
independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to
ischemic or idiopatic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79: 1645-1650.
169. Poole-Wilson PA, Uretsky BF, Thygesen K, et al: Mode of death in heart
failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003; 89: 42-48.
170. Portaluppi F., Montanari L.,Firlini M. et al. Consistent changes in the circadian
rhythms of blood pressure and atrial natriuretic peptide in congestive heart
failure\\Chronobiol.Int. 1991;8:432-9
171. Portaluppi F.,Bagni B. ,degli UE.,Montanari L., Cavallini R., Transforini G. et
al. Circadian rhythms of atrial natriuretic peptide, renin, aldo- sterone, cortisol, blood
pressure and heart rate in normal and hyper- tensive subjects. J Hypertens
1990;8(1):85 – 95.
172. Portaluppi F.,Vergnani L.,ManfrediniR. Et al. Endokrine mechanisms of blood
pressurebrhythms. Ann NY Acad Sci.1996;783:113-131.
173. Pousset F, Masson F, Chavirovskaia O, et al. Plasma adrenomeduliin, a new
independent predictor of prognosis in patients with chronic heart failure. Eur Heart J
2000; 21:1009-14.
174. Redon J, Gomez-Sanchez M,Baldo E. et al. Microalbuminuria is correlated with
left ventricular hyperthrophy in male hypertensive patients. J. Hyperthens 1991;9
(Suppl 6):S 148-9
175. Rickli H, Kiowski W, Brehm M, et al. Combining low-intensity and maximal
exercise test results improves prognostic prediction in chronic heart failure. J Am
Coll Cardiol 2003; 42:116-22.
176. Robbins M,Francis G, Pashkow FJ, et al. ventilator and heart rate responses to
exercise: better predictors of heart failure mortality than peak oxygen consumption.
Circulation 1999; 100:2411-7
177. Rouleau JL, Roecker EB, Tendera M, et al. Influence of pretreatment systolic
blood pressure on the effect of carvedilol in patients with severe chronic heart failure:
the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) study.
J Am Coll Cardiol 2004;43:1423-9.
178. Rowell LB, O’Learly DS. Reflex control of circulation during exercise:
chemoreflexes and mechanoreflexes. J Appl Physiol 1990;69:407-418.
179. Sachdeva A, Weder AB. Nocturnal sodium excretion, blood pressure dipping,
and sodium sensitivity. Hypertension. 2006;48:527–533.
163
180. Schillaci G, Verdecchia P,Benemio G, Porcellati C. Blood pressure rise and
ischemic stroke. Lancet. 1995;346:1366-7
181. Schmieder R.E.,Veelken R., Gatzka Ch.D.et al. Predictors for hypertensive
nephropathy: results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J.
Hypertens .1995.V.13, N-3.P.357-365.
182. Senni M, Tirboulloy CM, Rodeheffer RJ, et al: Congestive Heart Failure in the
community: trends, incidence, and survival in a 10 year period. Arch Inter Med 1999;
159:29-34.
183. Solomon S. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure
patients. Circulation. 2004; 110: 2180.
184. Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Interaction of baroreceptor and
chemoreceptor reflex control of sympathetic nerve activity in normal humans. J Clin
Invest 1991;87:1953-57.
185. Sopher S.M., Smith M.L., Eckberg D. L. et al. Autonomic pathophysiology in
heart failure: carotid baroreceptor-cardiac reflexes//Amer. J. Physiol. -1990; 259:
H689-H696.
186. Staessen J A,Bieniaszewski L,O Brien ET. Et al/ An epidemiological approach
to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study. Blood
Pressure Monitoring 1996;1:13-26
187. Staessen J. Bieniaszewski L. O’Brien E. et al. Nocturnal blood pressure fall on
ambulatory monitoring in a large international database. Hypertention 1997; 29:3039.
188. Staessen JA, Birkenhager W, Bulpitt CJ, Fagard R, Fletcher AE, Lijnen P, Thijs
L, Amery A. The relationship between blood pressure and sodium and potassium
excretion during the day and at night. J Hypertens. 1993;11:443– 447.
189. Sterns DA, Ettinger SM, Gray KS, et al: Skeletal muscle metaboreceptor
exercise responses are attenuated 195. in heart failure. Circulation 1991; 84:20342039.
190. Synder P.,Hobson JA, MorrisonDP, et al. Changes in respirations,heart rate, and
sistolic pressure in human sleep. J Appi Physiol 1964;19:417-422.
191. Szabo B., van Veldhuisen D., van der Veer N., et al: Prognostic value of heart
rate variability in chronic congestive heart failure secondary to idiopatic or ischemic
dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79: 978-980.
192. Terrovitis JV, Fnastasiou-Nana MI, Alexopoulos GP, et al. Prevalence and
prognostic significance of anemia in patients with congestive heart failure treated
with standart vs high doses of enalapril. J Heart Lung Transplant 2006; 25:333-8.
164
193. The prognosis in the presence of coronary artery disease. Califf R., Bounous P.,
Harrell F., et al. Congestive heart failure (ed. By Braunwald E., Mock B., Watson J.),
New York, Grune and Stratton, 1982;31-40.
194. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on survival in patients with
reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med.
1991;325:293
195. Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI, et al. Concurrent morning increase in
platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden cardiac death.
N Engl J Med. 1987;316:1524-1518.
196. Tuck M.L., Stem N., Sowers J.R. Enhanced 24-hour norepinephrine and renin
secretion in young patients with essential hypertension: Relation with the circadian
pattern of arterial blood pressure. // Am J. Cardiologie 1985;55:112-5.
197. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Pede S, Porcellati C.
Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of total cardiovascular risk in
hypertension. Hypertension 1998; 32: 983–8.
198. Vida n M,T,.Bueno H.,Wang Y. et al The relationship between systolic blood
pressure on admission and mortality in older patients with heart failure. Eur J Heart
Fail 2010;12:148-155.
199. Vinay Thohan, William C Little. Is a higher blood pressure better in heart
failure? Heart January 2009 Vol 95 ;1:4-5
200. Walsh JT, Charlesworth A, Andrews R, et al. Relation of daily activity levels in
patients with chronic heart failure to long-term prognosis. Am J Cardiol 1997;
79:1364-9.
201. Wayne L. Miller, MD, PhD AND Hadi N. Skouri, MD »Chronic Systolic Heart
Failure, Guideline-Directed Medical Therapy, and Systemic Hypotension Less
Pressure but Maybe More Risk (Does This Clinical Scenario Need More
Discussion?)» Journal of Cardiac Failure Vol. 15 2009;2: 101-107.
202. White WB, Dey HM, Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load
as a determinant of cardiac function in patients with mild to moderate hypertension.
Am Heart J 1989;118:782-795
203. White WB. Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early
morning surge in blood pressure and rate. Blood Press Monit. 2001;6:63-72.
204. Wiinberg N,bang LE, Wachtell K. et al. 24-h Ambulatory blood pressure in
patients with ECG – determined left ventricular hyperthrophy:left ventricular
geometry and urinary albumin excretion –a LIFE substudy. J Hum Hypertens.
2004;18 (6):391
205. Williams BR, Nichol MB, Lowe B, et al. Medication use in residential care
facilities for the elderly. Ann Pharmacother 1999;33:149-55.
165
206. Willich SN, Linderer T, Wegascheider K, et al. Increased morning incidence of
myocardial infarction in the ISAM study. Absence with prior beta-adrenergic
blockade. ISAM study group. Circulation. 1989;80:853-858.
207. Wilson J.R.,Schwartz J.S.,Sutton S.J. et al. Prognosis in severe heart failure:
Relation to hemodynamic measurements and ventricular ectopic activity. //J Am Coll
Cardiol 1983; v.2: p403-410.
208. Young JB, Farmer JA: The diagnostic evaluation of patients with heart failure.
In Hospendud JD, Greenberg BH (eds): Congestive Heart Failure. 1994, SpringerVerlag, New York, pp 597-621.
166
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Прогностические факторы при СН
(представлены лишь наиболее изученные факторы)
Демографические характеристики, данные
Электрофизиологические показатели
анамнеза и клинического обследования
 Ширина комплекса QRS
 Пол, возраст, расовая принадлежность,
 Гипертрофия ЛЖ
ФК
по
NYHA,
ИМТ,
низкая
 ФП
приверженность к лечению
 Сложные желудочковые аритмии
 Признаки
задержки
жидкости,
 Вариабельность ритма сердца
набухание шейных вен, третий тон Показатели визуализирующих методов
сердца, низкое САД, повышение ЧСС
исследования
 Сахарный
диабет,
почечная
 Конечно-диастолический
размер
и
недостаточность, депрессия, ХОБЛ,
фракция укорочения ЛЖ
синдром обструктивного апноэ сна,
 Кардиоторакальный
индекс
при
периодическое
(волнообразное)
рентгенографии грудной клетки
дыхание
 Индекс движения стенок ЛЖ3
 Ишемическая этиология СН, ранее
 ФВ
перенесенный ИМ
 Размер левого предсердия
Стандартные лабораторные анализы
 Рестриктивный
тип
наполнения
 Натрий сыворотки
ЛЖ/короткое
время
замедления
 Ферменты печени, билирубин
кровотока раннего диастолического
 Креатинин сыворотки/клиренс
наполнения ЛЖ
креатинина/ расчетная СКФ
 Функция ПЖ3
 Азот мочевины крови/мочи и маркеры
 Воспаление
(МРТ
с
повреждения трубочек нефронов
контрастированием), содержание железа
 Альбумин сыворотки
(МРТ при талассемии)
 Мочевая кислота
 Амилоидоз (МРТ с контрастированием)
 Гемоглобин
 Наличие ишемии и «Уснувшего»
 Гематокрит
миокарда, аритмогенного субстрата
 Тропонин I/T
 Соотношение содержания альбумина и
Показатели, связанные с пробами с
креатинина в моче
физической нагрузкой (покой/нагрузка)
Нейрогормоны и цитокины1
 Максимальное
потребление
 Активность ренина плазмы
кислорода(VO2; в норме >20мл/кг/мин)4
 Ангиотензин II
 Наклон
кривой
вентиляционного
 Альдостерон
эквивалента/VCO2
 Катехоламины
 Тест 6-минутной ходьбы(в норме
>600м)4
 Эндотелин -1
 Сердечный
индекс
(в
норме
 Адреномодуллин
2
2
>2,5л/мин/м
)
 Натрийуретические гормоны
 Конечно - диастолическое давление в
 Вазопрессин/Ко-пептин
ЛЖ/давление заклинивания легочной
 Провосполительные цитокины
артерии ( в норме <12 мм рт.ст.)
 Растворимый ST-2
 Галектин-3
 Маркеры баланса коллагена
1
– Этот список не полный, и многие другие циркулирующие факторы также могут иметь
прогностическое значение.
2
- повышение уровня BNP и NT-proBNP.
3
- нет унифицированных нормативных значений и «точек разделения» для нормы и патологии.
4
- переносимость физической нагрузки в значительной степени зависит от уровня тренированности,
возраста и пола больного; здесь указаны нормальные значения для лиц моложе 65 лет.
Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый
пересмотр)
Журнал
Сердечная
Недостаточность.
2013;
81(7):
379-472.
167
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Классификация хронической сердечной недостаточности ОССН (2002г)
Функциональные классы ХСН
I Функциональный класс ХСН – ограничение физической активности
отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой
утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку
больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/ или
замедленным востановлением сил.
II Функциональный класс ХСН – незначительное ограничение физической
активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность
сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением.
III Функциональный класс ХСН – заметное ограничение физической
активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей
интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается
появлением симптомов.
IV Функциональный класс ХСН – невозможность выполнить какую-либо
физическую
нагрузку
присутствуют в
без
появлениея
дискомфорта;
симптомы
СН
покое и усиливаются при минимальной физической
активности.
Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению
ХСН (четвертый пересмотр.) Журнал Сердечная Недостаточность. 2013;
81(7): 379-472.
168
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Параметры физической активности у больных с различными ФК ХСН
ФК ХСН
Дистанция 6- минутной ходьбы, м
I
426 - 550
II
301 – 425
III
151 – 300
IV
<150
Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН
(третий пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. 2009; 2(52):64106.