патогенетическая терапия злокачественных новообразований

Гливек – патогенетическая терапия злокачественных новообразований
А.А.Мещеряков
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
В течение последних лет фундаментальные исследования привели к созданию новых
классов препаратов, блокирующих патогенетические механизмы неконтролируемого
опухолевого роста. Применение моноклональных антител (герцептин, мабтера) впервые в
клинике показало возможность достижения опухолевой регрессии путем ингибирования
рецепторов факторов роста. Другим направлением разработки новых лекарств является
создание
блокаторов
тирозинкиназной
активности
рецепторов
факторов
роста.
Гливек (CGP57148, STI571, иматиниб, Gleevec, Glivec) – первый представитель нового
класса препаратов, блокирующий тирозинкиназу трех видов рецепторов – Bcr-Abl, c-kit и
PDGFR.
Bcr-Abl (Ph, филадельфийская хромосома) – химерный ген, образованный в результате
транслокации t(9:22). Химерный белок Bcr-Abl обладает тирозинкиназной активностью и
играет ведущую роль в канцерогенезе Ph-позитивных лейкозов и опухолевой прогрессии,
а блокада тирозинкиназы Bcr-Abl приводит к резкому подавлению опухолевого роста.
Эффективность гливека у больных Ph-позитивными лейкозами столь впечатляюща, что
препарат зарегистрирован FDA для лечения этих больных в кратчайшие сроки.
Второй мишенью для гливека является тирозинкиназа рецептора c-kit (KIT, CD117).
Мутации c-kit приводят к лиганд-независимому аутофосфорилированию рецептора и
опухолевой прогрессии. Роль увеличения тирозинкиназной активности c-kit показана при
стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), семиномных опухолях
яичка, раке яичников, мелкоклеточном раке легкого. Сегодня известно, что мутация c-kit
играет ключевую роль в патогенезе стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта.
Исследования показали, что применение гливека при стромальных опухолях ЖКТ
приводит
к
выраженному
клиническому
эффекту.
Тирозинкиназа PDGF-R – третья мишень для гливека. Блокада PDGF-R изучается при
раке предстательной железы и высокодифференцированной глиоме.
Рис. 1. КТ брюшной полости больного П. до начала лечения.
Рис. 2. КТ брюшной полости больного П. до начала лечения.
Рис. 3. КТ брюшной полости больного П. от 4.12.02.
Рис. 4. КТ брюшной полости больного П. от 4.12.02.
Рис. 5. КТ брюшной полости больного П. от 13.02.02.
Рис. 6. КТ брюшной полости больного П. от 13.02.02.
Настоящая статья посвящена современным данным о применении гливека в лечении
стромальной
опухоли
ЖКТ
(СОЖКТ).
СОЖКТ – недавно выделенная группа опухолей ЖКТ мезенхимального происхождения.
До недавнего времени СОЖКТ и лейомиосаркомы брюшной полости и забрюшинного
пространства классифицировались вместе как лейомиосаркомы в связи с общими
гистологическими
характеристиками
иммуногистохимические
и
при
световой
микроскопии.
электронно-микроскопические
исследования
Последние
уточнили
гистогенез СОЖКТ – опухоль, вероятнее всего, происходит из интерстициальных клеток
Кайяла
(Cajal)
[1].
Для
подтверждения
диагноза
СОЖКТ
необходимо
иммуногистохимическое исследование: экспрессия c-kit является патогномоничным
признаком для данного вида опухоли. Оперативное удаление опухолевых узлов занимает
ведущее место в лечении больных СОЖКТ. Эффективность химиотерапии при СОЖКТ
низкая
[2].
Изучение гливека для лечения больных СОЖКТ в рамках клинического исследования
начато в июле 2000 г. [3]. Первая публикация об эффективности препарата при СОЖКТ
появилась
в
апреле
2001
г.
[4].
На конференции Американского общества по клинической онкологии (ASCO) в мае
2001 г. в Сан-Франциско применению гливека при СОЖКТ посвящена пленарная сессия.
C.Blanke и соавт. [3] сообщили о первых результатах лечения 35 больных СОЖКТ
гливеком в дозах 400 или 600 мг в сутки. В исследование включено 36 больных с
хирургически неудалимыми или диссеминированными СОЖКТ; 23 больных ранее
получали химиотерапию. Средний возраст пациентов составил 50 лет (от 25 до 79 лет).
Общее состояние больных по шкале функциональной активности ВОЗ составляло в
среднем 1 балл. По крайней мере у 54% больных отмечена частичная регрессия опухоли
(у части больных недостаточно времени для оценки эффекта) и только у 11% больных
отмечено прогрессирование болезни. Эффект лечения гливеком достигался в короткие
сроки – от 1 до 3 мес, и ни в одном наблюдении не зафиксировано прогрессирования на
фоне продолжающейся терапии. Кроме того, у 89% больных, имевших симптомы болезни
до начала терапии, отмечено клиническое улучшение. Дополнительное исследование –
ПЭТ – выявило снижение метаболической активности опухоли на 50% и более у 89% от
общего
числа
включенных
больных.
Данные, полученные C.Blanke и соавт., были подтверждены исследованием EORTC,
начатым на один месяц позже первого. Результаты представлены А.Van Oosterom на
конференции ASCO [5], а более поздние данные опубликованы в октябре 2001 г. в
журнале "Lancet" [6]. Гливек применяли у 40 больных СОЖКТ в различных дозовых
режимах: 400 мг 1 раз в день, по 300, 400 или 500 мг 2 раза в день. Максимально
переносимая доза составила 400 мг 2 раза в день. Эффективность препарата также
оказалась крайне высокой. По крайней мере у 25 (69%) из 36 больных СОЖКТ достигнута
частичная регрессия опухоли, а у 24 (88%) из 27 пациентов, имевших жалобы на момент
начала лечения, улучшилось общее состояние. Самые впечатляющие данные получены по
длительности эффекта – 29 (80%) из 36 больных получали лечение гливеком более 9 мес
без прогрессирования болезни (среднее время наблюдения за больными 9–13 мес). Только
у 11% больных отмечено прогрессирование при применении гливеком. Обращает на себя
внимание столь же быстрое наступление клинического улучшения (начиная с 1-й недели
лечения)
и
быстрое
достижение
объективного
эффекта.
Побочные эффекты гливека при СОЖКТ существенно не отличались от токсичности
препарата у больных лейкозами. Наиболее часто имели место кожная сыпь,
периферические отеки, периорбитальные отеки, поносы, тошнота, рвота, конъюнктивит,
анемия и тромбоцитопения. Тошнота, рвота, периферические отеки и кожная сыпь были
дозолимитирующими побочными эффектами при приеме 500 мг гливека 2 раза в день.
Под наблюдением РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН находится 1 пациент СОЖКТ,
получающий
лечение
Больной
П.,
39
лет,
Диагноз:
лейомиосаркома
наблюдается
желудка,
в
гливеком.
РОНЦ
состояние
РАМН
после
с
24.08.2001
оперативного
г.
лечения.
Прогрессирование заболевания – множественные метастазы в брюшной полости и
забрюшинном
пространстве,
в
печень
и
лимфатические
узлы
ворот
печени.
Гистологическое исследование №13440/01 (пересмотр готовых препаратов 6992/00,
7004/00, 6674/00 – гастрэктомия): в готовых препаратах 6674/00 – маленькие кусочки
слизистой оболочки желудка с разрастанием веретеноклеточной опухоли, вероятно,
гладкомышечной природы с изъязвлением на поверхности; в готовых препаратах 6992/00
и 7004/00 – кусочки опухоли, имеющей строение лейомиосаркомы с массивными зонами
некроза,
высокой
митотической
прорастанием
активностью,
изъязвлением
в
на
поверхности
жировую
и
клетчатку.
Исследование молекулярно-биологических маркеров 11.10.01.: опухоль является
положительной
по
c-kit.
Анамнез: 26 июня 2000 г. в Институте хирургии им. А.В.Вишневского РАМН
выполнено
оперативное
поджелудочной
вмешательство
железы,
эзофагоэнтеростомия
–
спленэктомия,
"конец
в
гастрэктомия,
резекция
бок"
дистальная
левого
на
резекция
надпочечника,
петле
по
Ру.
В июле 2001 г. выявлен рецидив заболевания. При компьютерной томографии (КТ)
брюшной полости от 28.09.01., выполненной в Медицинском радиологическом центре
РАМН Обнинска, в брюшной полости определяются множественные образования –
метастазы размерами от 6,7 до 9,7 см, сливающиеся между собой в конгломераты
размерами до 16х9 см. Образования имеют мягкотканную плотность, неоднородную
структуру. Узловые образования расположены как внутрибрюшинно, так и забрюшинно,
распространяясь от левого купола диафрагмы (занимая все левое подреберье) вниз, до
входа в малый таз. В печени, в обеих долях, имеются множественные метастазы
размерами от 3,5 до 7,2 см. В воротах печени – единичные увеличенные лимфатические
узлы
(рис.
1
и
2).
Темп роста опухоли оценен при сравнении с данными от 06.08.01. Отмечено отчетливое
прогрессирование
заболевания.
С учетом резистентности опухоли к химиотерапии, сведений литературы об
эффективности гливека при СОЖКТ, больному назначен гливек в дозе 400 мг внутрь
ежедневно. Лечение начато 20.10.01. Общее состояние пациента на момент начала
лечения
соответствовало
средней
степени
тяжести.
Через 1 нед приема препарата отмечено субъективное улучшение состояния, а через 2
нед
Через
–
уменьшение
1,5
мес
опухолевого
общее
состояние
конгломерата
больного
в
стало
брюшной
полости.
удовлетворительным.
Контрольная КТ в РОНЦ РАМН от 04.12.01.: при сравнении с представленными
томограммами от 28.09.01. отмечается сокращение размеров узлов в брюшной полости.
Структура узлов стала низкоплотной. Размеры очагов в печени существенно не
изменились в размерах, но их структура также стала низкоплотной (жидкостной), а
контуры четкими (рис. 3 и 4). Уменьшение опухолевых узлов в брюшной полости, по
классификации
ВОЗ,
составило
36%.
Данный феномен описан в литературе [4] – при многократных пункциях отмечено
образование псевдокист с единичными, дегенеративно измененными, опухолевыми
клетками.
Через 3 мес после начала лечения гливеком больной вышел на работу (работа связана с
большими
физическими
нагрузками).
13.02.02. в РОНЦ РАМН выполнена контрольная КТ: при сравнении с томограммами от
28.09.01. и от 04.12.01. отмечается дальнейшее заметное сокращение размеров
опухолевых узлов в брюшной полости. Структура узлов стала более жидкостной.
Метастазы
в
печени
без
существенной
динамики
(рис.
5
и
6).
В результате 4 мес лечения отмечена частичная регрессия опухоли – сокрашение
метастазов в брюшной полости на 55%. Стабилизация размеров метастазов в печень не
повлияла на общую оценку эффективности лечения по критериям ВОЗ в связи с
относительно
небольшими
размерами
узлов.
Клинически значимой токсичности не отмечено, пациент продолжает лечение без
перерывов
Анализ
в
литературы
и
представленное
полной
наблюдение
эффективность гливека при стромальной опухоли ЖКТ.
Литература.
1. Kindblom L et al. Am J Pathol 1998; 152: 1259–69.
2. Plaat BE et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3211–20.
3. Blanke CD et al. Proc ASCO 2001, abstr. 1.
4. Joensuu H et al. N Engl J Med 2001; 344: 1052–6.
5. Van Oosterom AT et al.Proc ASCO 2001, abstr. 2.
6. Van Oosterom AT et al. Lancet 2001; 358: 1421–3.
демонстрируют
дозе.
высокую