МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УТВЕРЖДАЮ Руководитель Департамента Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники __________________ Н.А. Крупов. «___» _____________ 2021 г. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАРМАКОПЕЦНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ Общество с ограниченной ответственностью «___________________» ФСП 42-123456003 Solutionis Aethazoli-natrii pro injectionibus, 1000 ml Раствор этазол-натрия 10% для инъекций, 1000 мл Срок введения установлен с «___» __________ 2019 г. Срок действия до «___» __________ 2019 г. Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется на раствор этазол-натрия 10% для инъекций 1000 мл, применяемый в качестве лекарственного средства. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНО ПЕРЕПЕЧАТКА ЗАПРЕЩЕНА СПЕЦИФИКАЦИЯ Раствор этазол-натрия 10% для инъекций, 1000 мл Общество с ограниченной ответственностью «__________________» Показатель Описание Метод Визуальный Норма Прозрачная бесцветная жидкость Подлинность Качественные реакции 1) 5 мл испытуемого образца упаривают до объема 1 мл. Полученный раствор дает реакцию на натрий 2) К 2 мл испытуемого образца прибавляют 0,5 мл хлорида кобальта (ll), 0,5 мл раствора серебра нитрата и 1 мл раствора сульфата меди. Образуется травянистозелёный осадок, переходящий в черный Размер частиц Оптический Не должны содержать ОФС.1.2.1.0009.15 частицы размером больше Оптическая микроскопия диаметра форменных элементов крови (5 – 9 мкм) рН Прозрачность 7,0-8,5 ГФ XIII издания Должен быть прозрачным ОФС.1.2.1.0007.15 или Прозрачность и степень опалесцирующим. мутности жидкостей Механические включения Должны выдерживать испытания по показателю « Механические включения» в соответствии с требованиями ОФС « Видимые механические слегка включения» и ОФС « Невидимые механические включения». Герметичность Все ампулы должны быть герметичными Пирогенность Согласно ОФС 1.2.4.0005.15 Бактериальные эндотоксины Согласно ОФС 1.2.4.0006.15 Микробиологическая чистота ГФ XIII издания Препарат ОФС.1.2.4.0002.15 стерильным должен быть Микробиологическая чистота Цветность Количественное ГФ XIII издания Раствор ОФС.1.2.1.0006.15 Степень отличаться от прозрачности окраски жидкостей воды Нитритометрия должен Этазол-натрия не менее определение Упаковка не 0,097 г и не более 0,103 г 5 мл или 10 мл в ампулы из бесцветного нейтрального стекла тип I с цветной точкой и насечкой. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной. 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку). Групповая и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90 «Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение». Маркировка На этикетке указывают наименование лекарственного препарата, номер серии, срок годности, способ применения, концентрацию, объем. На картонной пачке указывают наименование лекарственного препарата, наименование и адрес производителя лекарственного препарата, номер удостоверения, серии, срок номер годности, регистрационного способ применения «Следуйте прилагаемой инструкции по применению», концентрацию, объем, количество доз в упаковке, лекарственную форму («Раствор для внутривенного и внутримышечного введения»), условия отпуска, условия хранения, товарный знак, штрих-код. Предупредительные надписи: «Хранить в недоступном для детей месте», «Применять по назначению врача», «Отпускается по рецепту врача», «Стерильно», «По истечении срока годности не применять». Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96. Транспортировка В соответствии с ГОСТ 17768-90 Хранение Список Б. Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25оС, в защищенном от света месте. Срок годности 1 год Состав на 1 литр: Этазол-натрия 100,0 Натрия сульфита безводного 3,5 Натрия гидроцитрата 1,0 Воды для инъекций До 1 л Описание. Прозрачная бесцветная жидкость Подлинность. 1) 5 мл испытуемого образца упаривают до объема 1 мл. Полученный раствор дает реакцию на натрий. 2) К 2 мл испытуемого образца прибавляют 0,5 мл хлорида кобальта (ll), 0,5 мл раствора серебра нитрата и 1 мл раствора сульфата меди. Образуется травянисто-зелёный осадок, переходящий в черный. Размер частиц. Инъекционные растворы не должны содержать частицы размером больше диаметра форменных элементов крови (5 – 9 мкм). Используют фильтры, работающие под вакуумом – нутч-фильтры, под избыточным давлением – друк-фильтры и фильтры, работающие под давлением столба жидкости- фильтры ХНИХФИ. Для стерилизующей фильтрации используют мембранные фильтры. рН. Определяют потенциомерически, должен быть 7,0-8,5. Механические включения. ЛФ для парентерального применения должны выдерживать испытания по показателю « Механические включения» в соответствии с требованиями ОФС « Видимые механические включения» и ОФС « Невидимые механические включения». Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на черном и белом фоне. Ампулы или флаконы вращаются примерно 5 сек, чтобы создать в них спиралеобразный поток жидкости. После разрушения пузырьков воздуха их просматривают на черном и белом фоне при освещении матовой лампочкой в 60 Вт. На черном фоне проверяется прозрачность и механические включения белого цвета , на светлом механические включения темного цвета, цвет раствора, целостность стекла. Контроль на невидимые механические включения ( менее 100 мкм) проводят 3 методами: 1.Счетно-фотометрический метод осуществляют на приборах, которые работают по принципу светоблокировки. Фотоэлемент регистрирует поглощение или рассеивание проходящего света механическими включениями, число которых нормируется. 2. Метод электочувствительных зон ( метод Култера) основан на регистрации электрических импульсов, возникающих при прохождении частицы через калиброванное отверстие диаметром 100 мкм счетчика Култера. Величина импульса пропорциональна размеру частицы. 3.Мембранно- микроскопический метод. Метод заключается в фильтровании анализируемого раствора через мембрану с последующим подсчетом под микроскопом осевших на ней частиц. Метод является арбитражным. Позволяет определить не только размер, число, но и вид загрязнений. Это позволяет устранить их источник. Прозрачность. Раствор для инъекций должен быть прозрачным или слегка опалецирующим. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей». Прозрачность и степень мутности жидкостей определяют путем сравнения испытуемой жидкости с растворителем или эталонами визуально или инструментальным методом. Визуальное испытание проводят в одинаковых пробирках с притертой пробкой из прозрачного бесцветного и нейтрального стекла с внутренним диаметром около 15 мм. Для сравнения берут равные объемы эталона и испытуемой жидкости (5 или 10 мл). Испытание проводят при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 40 Вт, расположенной над образцом, просматривая растворы перпендикулярно вертикальной оси пробирок на черном фоне через 5 мин после приготовления эталона. Испытуемую жидкость считают прозрачной, если она по прозрачности не отличается от воды или растворителя, используемого при приготовлении испытуемой жидкости, или ее опалесценция (мутность) не превышает опалесценцию (мутность) эталона I при просмотре в описанных выше условиях. Эталонами служат взвеси из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина. Цветность. Раствор этазол-натрия должен быть прозрачным, не отличающимся от воды. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Степень окраски жидкостей». Окраску жидкостей определяют визуально одним из методов, приведенных ниже, путем сравнения с соответствующими эталонами. Бесцветной считается жидкость, если ее окраска не отличается от воды (в случае растворов – от соответствующего растворителя) или она окрашена не более интенсивно, чем эталон В9. Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром от 15 до 25 мм, используя равные слои высотой 40 мм испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения. Сравнивают окраску при рассеянном дневном свете сверху вдоль вертикальной оси пробирок на матово-белом фоне. Герметичность. Все ампулы должны быть герметичными. Контроль проводят следующими методами: 1.Ампулы помещают в кассетах капиллярами вниз в камеру. Из камеры откачивают воздух, создают разрежение. Из плохо запаянных ампул раствор выливается. 2. После запайки и стерилизации ампулы из парового стерилизатора тотчас помещают в раствор метиленовой сини комнатной температуры. Они быстро охлаждаются, внутри конденсируется пар и образуется разрежение. Если в ампулах имеются трещины, внутрь засасывается краситель, и их легко отбраковывать. Для обнаружения очень мелких трещин предлагается эту операцию проводить в стерилизаторе АП-18М, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленовой сини или другого красителя и создают избыточное давление пара. В этом случае перепад давлений значительно больше, контроль чувствительнее. Раствор красителя сливают из камеры и ампулы визуально отбраковывают. Их моют теплой водой с моющим средством для удаления гидрофобных веществ и загрязнений, мешающих качественному нанесению надписи (маркировке). 3.Метод, основанный на свечении газовой среды в ампуле под действием высокочастотного электрического поля 20-50- мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Пирогенность. Определяют путем измерения температуры тела кроликов до и после введения раствора согласно ОФС 1.2.4.0005.15 Бактериальные эндотоксины. Определяют содержание с помощью реактива, представляющего собой лизат клеток крови (амебоцитов) мечехвоста. Качественное и количественное содержание ( отсутствие) эндотоксинов в растворе определяется по методике ОФС 1.2.4.0006.15 Стерильность. Проводят микробиологическим методом прямым посевом на питательную среду. Сначала устанавливают на специальных тест-микроорганизмах наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При наличии такого действия используют инактиваторы для отделения антимикробных веществ. После этого растворы высеивают на питательные среды и контролируют рост или отсутствие роста микроорганизмов. Количественное определение. 5 мл препарата растворяют в смеси 10 мл воды и 10 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 %. Прибавляют воду до общего объема 80 мл, 1 г калия бромида и при постоянном перемешивании титруют натрия нитрита раствором 0,1 М. В начале титрования прибавляют раствор натрия нитрита со скоростью 2 мл/мин, а в конце (за 0,5 мл до эквивалентного количества) – 0,05 мл/мин. Индикатор - нейтральный красный, переход окраски от красно-фиолетовой к синей. 1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 0,007682 г этазол-натрия, которого в 1 мл препарата должно быть 0,097-0,103 г. Упаковка. 5 мл или 10 мл в ампулы из бесцветного нейтрального стекла тип I с цветной точкой и насечкой. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной. 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку). Групповая и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90 «Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение». Маркировка. На этикетке указывают наименование лекарственного препарата, номер серии, срок годности, способ применения, концентрацию, объем. На картонной пачке указывают наименование лекарственного препарата, наименование и адрес производителя лекарственного препарата, номер серии, номер регистрационного удостоверения, срок годности, способ применения «Следуйте прилагаемой инструкции по применению», концентрацию, объем, количество доз в упаковке, лекарственную форму («Раствор для внутривенного и внутримышечного введения»), условия отпуска, условия хранения, товарный знак, штрих-код. Предупредительные надписи: «Хранить в недоступном для детей месте», «Применять по назначению врача», «Отпускается по рецепту врача», «Стерильно», «По истечении срока годности не применять». Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96. Транспортировка. Согласно ГОСТ 17768-90. Условиям хранения. Список Б. Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25оС, в защищенном от света месте. Срок годности. 1 год. Фармакологическая группа. Противомикробное бактериостатическое средство, сульфаниламид. Директор ООО «____________» А.Е. Савельев «___» __________ 2021 г. СОГЛАСОВАНО: Директор Института стандартизации Научного центра экспертизы средств Медицинского применения, Доктор фарм. наук, профессор И.К. Петрова «___» __________ 2021 г.
