Создание искусственных алкалоидов. Воробьева О.
advertisement
Алкалоиды. История открытия, фармакологические свойства. История обнаружения алкалоидов в теле человека. Их разграничение. Создание искусственных алкалоидов. Реферат по фармакологии студентки 471 гр. Воробьёвой Ольги. 2008г. 1 Содержание: Общая информация………………………………………………………...1 Классификация……………………………………………………………..2 Свойства…………………………………………………………………......4 Алкалоиды, нашедшие применение в медицине в виде чистых веществ (применение, фармакологические свойства, противопоказания)………..5 Морфин …………………………………………………………………………………....5 Кокаин……………………………………………………………………………………..7 Кофеин …………………………………………………………………………………….9 Кодеин …………………………………………………………………………………....11 Хинин …………………………………………………………………………………….12 Стрихнин…………………………………………………………………………………13 Атропин ……………………………………………………………………………….....14 Галантамин ………………………………………………………………………...........16 Теин………………………………………………………………………………………..17 Теобромин ………………………………………………………………………………..17 Пахикарпин …………………………………………………………………………..….18 Растения, содержащие алкалоиды…………………………………….....18 Валериана…………………………………………………………………………………18 История исследования алкалоидов в 1800-х ……………………………….19 Убийство, положившее начало великому открытию……...……….…20 Эксперименты Жан Сервэ Стаса (Метод выделения основных растительных ядов)………………………………………………………………………………………. 21 Объяснение опытов Стаса……………………………………………………………....23 Продолжение эксперимента…………………………………………………………… 24 Борьба за разграничение отдельных алкалоидов……………………….…25 Новые методы………………………………………………………………….…………26 Поиски метода обнаружения кристаллов. Создание искусственных алкалоидов. Спектральный анализ. Рентгеноструктурный анализ.. 28 Выводы…………………………………………………………………….……………..31 Работы в области изучения алкалоидов……………………………………….31 Литература……………………………………………………………….……..………32 2 Общая информация Алкалоиды — большая группа азотсодержащих органических соединений, обладающих свойствами слабого основания, часто имеющих достаточно сложную химическую структуру и выделяемых на основании не только химических признаков. Помимо углерода, водорода и азота в молекулы алкалоидов могут входить атомы серы, реже хлора или брома. Многие алкалоиды обладают выраженной физиологической активностью, большая часть алкалоидов имеет растительное происхождение, реже алкалоиды обнаруживаются в грибах и животных. Некоторые соединения, иногда относимые к алкалоидам, синтезированы и в естественных условиях не встречаются. Среди алкалоидов мы находим и сильнейшие яды (стрихнин, бруцин, никотин), и полезные лекарства (пилокарпин – средство для лечения глаукомы, астропин – средство для расширения зрачка, хинин – препарат для лечения малярии, папаверин – сосудорасширяющее средство, помогающее при гипертонии). К алкалоидам относятся и широко применяемые возбуждающие вещества – кофеин, теобромин, теофиллин. Интересно, что некоторые алкалоиды являются противоядиями по отношению к своим собратьям. Так, в 1952 г. из одного индийского растения был выделен алкалоид резерпин, который позволяет лечить не только людей отравившихся ЛСД или другими галлюциногенами, но и больных, страдающих шизофренией. Таким образом, алкалоиды – весьма обширный класс органических соединений, оказывающих самое различное действие на организм человека. В этом состоит их важная роль, которую играют алкалоиды в химической науке в целом и в повседневной жизни в частности. 3 Классификация Единой классификации не существует, ниже приведена классификация по Орехову. 1. Алкалоиды с азотом в боковой цепи - эфедрин из различных видов эфедры, сферофизин из травы сферофизы солонцовой, колхицин и колхамин из клубнелуковиц безвременников. 2. Производные пирролидина и пирролизидина (платифиллин, сенецифилллин из крестовника плосколистного и ромболистного). саррацин, 3. Производные пиридина и пиперидина (анабазин, лобелин) из анабазиса безлистного и лобелии одутлой. 4. Алкалоиды с конденсированными пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами (производные тропана) - гиосциамин, атропин, скополамин из красавки, белены, дурмана. 5. Производные хинолизидина (пахикарпин, термопсин) - софора толстоплодная, термопсис. 4 6. Производные хинолина - хинин из хинной коры, эхинопсин из плодов мордовника. 7. Производные изохинолина - сальсолин из солянки Рихтера, морфин и папаверин из коробочек мака, алкалоиды чистотела, барбариса, мачка желтого. 8. Производные индола - алкалоиды спорыньи, барвинков, резерпин из корня раувольфии, стрихнин из семян чилибухи, катарантус розовый. 9. Производные пурина - кофеин из листьев чая и семян колы. 10. Стероидные алкалоиды - соласонин паслена дольчатого, алкалоиды чемерицы и др. 5 Свойства Растворы алкалоидов имеют слабо щелочную реакцию. Большинство алкалоидов плохо растворимы в воде. Они, как правило, лучше растворимы в растворах неорганических кислот. При этом образуются лучше растворимые соли алкалоидов. Растворы солей алкалоидов, как правило, имеют кислую реакцию, в полном соответствии с законами диссоциации солей слабых оснований с сильными кислотами. Многие алкалоиды сильно ядовиты, нередко они имеют горький вкус. Предполагается, что таким образом естественный отбор защитил животных от вырабатываемых растениями алкалоидов, в свою очередь обеспечивших защиту растения от поедания животными. В растениях алкалоиды могут откладываться в листьях, коре, корнях, семенах. Некоторые из этих ядовитых алкалоидов обладают в малых дозах теми или иными ценными фармакологическими свойствами, делающими возможным их медицинское применение. 6 Алкалоиды, нашедшие применение в медицине в виде чистых веществ Морфин Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюнером из опиума в 1804 году. Именно Ф. Сертюнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии — Морфея, сына Гипноса, бога сна. Применение Морфин был первым алкалоидом, полученным в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве «лечения» опиумной и алкогольной зависимости. Широкое применение морфина во время Американской гражданской войны, согласно предположениям, привело к возникновению «армейской болезни» (морфиновой зависимости) у более 400 тысяч человек. Фармакологические свойства Морфин является агонистом преимущественно мю-опиоидных рецепторов. Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Морфин повышает порог болевой чувствительности при стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает эйфоризирующим и умеренным снотворным действием, повышает тонус центра блуждающего нерва, возбуждает центр рвоты, угнетает дыхательный центр, вызывает сужение зрачка за счет активации центра глазодвигательного нерва, повышает тонус бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), усиливает сократительную активность миометрия, ослабляет перистальтику кишечника, тормозит секреторную активность желез желудочно-кишечного тракта. Несколько снижает основной обмен и температуру тела, стимулирует выделение антидиуретического гормона. Вызывает расширение периферических кровеносных сосудов и высвобождение 7 гистамина, что может привести к гипотензии, покраснению кожи, усилению потоотделения, покраснению белковой оболочки глаз. Усиливает влияние на центральную нервную систему средств для наркоза, снотворных, седативных, антигистаминных средств с центральным компонентом действия, анксиолитических и антипсихотических и антидепрессивных препаратов. Вызывает привыкание и лекарственную (опиоидную) зависимость (морфинизм). Противопоказания Повышенная чувствительность к опиатам. Состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением центральной нервной системы Судорожные состояния. Повышенное внутричерепное давление. Травмы головы. Острые алкогольные состояния и алкогольный психоз. Бронхиальная астма. Паралитический илеус. Сердечная недостаточность вследствие хронических заболеваний легких. Сердечные аритмии. Острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза. Состояния после хирургических вмешательств на желчевыводящих путях. Не следует применять морфин на фоне лечения ингибиторами моноаминооксидазы и еще в течение 14 дней после их отмены. При беременности, родах и периоде грудного вскармливания применение морфина допустимо только по жизненным показаниям (возможно развитие лекарственной зависимости у плода и новорожденного). Передозировка При отравлении или передозировке развивается ступорозное или коматозное состояние, гипотермия, гипотензия, наблюдается угнетение дыхания. Характерным признаком является выраженное сужение зрачков (при значительной гипоксии зрачки могут быть расширены). Морфин затрудняет выполнение работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций (вождение автотранспорта, управление механизмами, приборами и т.п.). 8 Кокаин Алкалоид, наркотик, производимый из листьев коки (Erythroxylon coca) — растения, распространённого в Южной Америке. Встречается в виде белого порошка или пасты. Оказывает эффект анестезии, препятствуя передаче информации от одной нервной клетки другой. Горький на вкус, вызывает онемение языка и дёсен при пробе «на язык». Порошок кокаина Применение В начале XX века в Европе активно использовался как местный анестетик, в частности был популярен как средство от зубной боли; Часто кокаин добавляли в блюда как приправу и сыпали в вина. Значительную популярность как наркотик кокаин получил в 1910-е годы, в том числе после введения в России сухого закона (1914); Продавался в СССР в аптеках как средство от простуды. После признания его способности вызывать наркотическую зависимость был запрещён для медицинского применения. Расшифровка его химической структуры стала толчком к синтезу таких известных местных анестетиков, как анестезин, новокаин и пр. Эффекты Кокаин начинает работать практически мгновенно — сразу после того как порошок попадает на слизистую носа. Резко повышается двигательная активность, мозг «быстрее» соображает, наблюдается общий подъем душевных и физических сил. Позитивные ощущение эйфории, подъем настроения, увеличение работоспособности, самоуверенность. 9 Негативные Кокаин является сосудосуживающим средством, то есть он сокращает кровеносные сосуды. Он повышает частоту дыхания и температуру тела и подавляет рвотный рефлекс. При высоких дозах может вызвать тремор и судороги. Эти стимуляционные эффекты могут привести к повреждению ЦНС, что вызывает угнетение дыхания и/или остановку сердца и может привести к летальному исходу. После многократного воздействия кокаина на определенные области лимбической системы, потребители кокаина становятся более подвержены приступам, напоминающим эпилептический припадок. Кокаин вызывает значительную потерю аппетита, что приводит к серьезной потере веса и дисбалансу питательных веществ. Употребление кокаина вызывает нарушения сна. Симптомы кокаинового психоза обычно включают паранойю, манию преследования, зрительные, слуховые и осязательные галлюцинации, депрессию и потерю мотивации. При введении кокаина через нос происходит сужение кровеносных сосудов; это может явиться причиной воспаления и повреждения слизистой оболочки, поэтому при совместном употреблении кокаина через нос есть риск заражения гепатитом. Если кокаин потребляется внутривенно, использование чужих шприцев может привести к следующим инфекциям и заболеваниям: ВИЧ/СПИД, гепатиты, заражение крови, воспаление сердечной выстилки и клапанов. Курение кокаиновой пасты вызывает следующие серьезные осложнения: бронхиты, продолжительный кашель, затуманенное зрение и нарушение циркуляции легких. Хроническое и неконтролируемое потребление кокаина приводит к депрессиям, нервозности и другим психологическим проблемам. Несмотря на то, что даже при длительном потреблении кокаин может не вызывать синдрома отмены, потребители часто не могут от него отказаться, пока он весь не иссякнет. При употреблении совместно с алкоголем в организме образуется вещество кокаэтилен (этилкокаин), который может привести к аритмии сердца; нередки также случаи полной остановки сердца. В связи с увеличивающейся при потреблении кокаина нагрузкой на сердце люди с сердечными проблемами, гипертензией или сердечно-сосудистыми заболеваниями более подвержены риску передозировки со смертельным исходом. Отмечаются редкие случаи кровоизлияния в мозг, вызванные резким повышением кровяного давления. 10 Кофеин Химическое название кофеина — 1,3,7-триметилксантин. Соединяясь с водой, даёт кофеидин C7H12N4O. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину, все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на ЦНС, а теофиллин и теобромин — в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонных средств. Применение В медицине кофеин (и кофеин-бензоат натрия) применяют при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечнососудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости, для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. Фармакологические свойства 1) способен связываться со специфическими пуриновыми, или аденозиновыми рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид — аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов и действие кофеина постепенно уменьшается. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина, аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др.; 2)возбуждает дофаминовые рецепторы --> возбуждение ЦНС; 3) По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведёт к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата. Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарственных веществ. Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и в ЦНС. Полагают, что стимуляция кофеином желудочной секреции тоже связана с увеличением содержания циклического АМФ в слизистой оболочке желудка Действие кофеина в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учётом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. 11 При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается, при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) сужаются. Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Кофеин понижает агрегацию тромбоцитов. Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка. При лечении апноэ у недоношенных новорожденных (при сывороточной концентрации 5-20 мг/л). Ежедневная поддерживающая доза кофеина 2,5 мг/ кг внутривенно или внутрь позволяет поддерживать концентрацию препарата на требуемом уровне). При приеме через рот цитрат кофеина полностью всасывается. У взрослых кофеин деметилируется в 1,7-диметилксантин и 1,3- диметилксантин (теофиллин); менее 2% его выводится почками в неизменном виде. У недоношенных новорожденных кофеин превращается в теофиллин. Однако около 85% препарата может выводиться с мочой в неизменном виде. Побочные реакции его обычно не встречаются при концентрации 50 мг/л. Симптомы интоксикации включают возбуждение, тахипноэ, тремор конечностей, непроизвольные движения челюстей и губ. Более 100 мг/л – тахикардия и небольшая глюкозурия. При быстром внутривенном введении кофеин вызывает снижение АД, поэтому его следует вводить медленно- в течение 15-20 мин. Противопоказания Кофеин, как и другие стимуляторы ЦНС, противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертензии и атеросклерозе, при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме. 12 Кодеин Метилморфин. Алкалоид, содержащийся в опии; получается также полусинтетическим путём. Применение Применяют главным образом для успокоения кашля. В сочетании с ненаркотическими анальгетиками, кофеином, фенобарбиталом, применяется при головных болях, невралгиях и т. п. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства. Детям до 2 лет кодеин не назначают. Для детей могут назначить сходный препарат фосфат кодеина, который являтся производным от кодеина. Фармакологические свойства После всасывания кодеин подвергается метаболизму в печени (преимущественно деметилирование с образованием норкодеина) и затем выделяется почками. В отличие от морфина он выводится в неактивной форме. Около 10% введенной дозы кодеина после деметилирования трансформируется в морфин. Именно данная фракция объясняет обезболивающее действие кодеина, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам. Кодеин обладает слабым или умеренным обезболивающим действием, его не следует применять при выраженных болях. Точно так же ограничена его способность вызывать седативный эффект, тошноту, рвоту и угнетать дыхание. Кодеин не рекомендовано вводить внутривенно, поскольку его способность стимулировать высвобождение гистамина выражена даже сильнее, чем у морфина. Энтеральный прием кодеина в дозе 15 мг оказывает выраженное противокашлевое действие. Отпускается с такими же ограничениями, как и другие наркотические анальгетики. 13 Хинин (C20H24N2O2) — основной алкалоид коры хинного дерева. Представляет собой белый кристаллический порошок с сильным горьким вкусом, обладающий жаропонижающим и обезболивающим свойствами, а также выраженным действием против малярийных плазмодиев Применение и фармакологические свойства Хинин оказывает сложное и многостороннее действие на организм человека и животных. Оказывает антиаритмическое действие, замедляет проводимость, cнижает возбудимость и автоматизм сердечной мышцы и одновременно оказывает слабое атропиноподобное действие. Относится к антиаритмическим средствам Iа класса. По антиаритмической активности хинин, однако, уступает своему изомеру хинидину, а побочных эффектов дает больше. Поэтому в качестве антиаритмического средства хинин в настоящее время полностью вытеснен хинидином. Хинин при приеме внутрь увеличивает секрецию желудочного сока и стимулирует аппетит. Понижает температуру тела, угнетая терморегулирующий центр гипоталамуса. В средние века его широко применяли как жаропонижающее и как стимулятор аппетита. Хинин cнижает возбудимость ЦНС и оказывает умеренное неспецифическое седативное действие, благодаря чему его в средние века и даже в начале XX века достаточно широко применяли в различных комбинациях с бромидами, успокаивающими травами типа валерианы, пустырника, боярышника при неврозах, «нервном истощении». Хинин оказывает неспецифическое анальгезирующее действие, особенно выраженное при головной боли, и потенцирует (усиливает) действие наркотических и ненаркотических анальгетиков. Благодаря этому, он достаточно широко применялся ранее в составе некоторых готовых лекарственных комбинаций при головной боли — например, раньше выпускались готовые таблетки «анальгин с хинином». Хинин тормозит размножение бесполых эритроцитарных форм малярийного плазмодия, что позволяет применять его при малярии. Но и в этом качестве он сегодня применяется редко, так как появились более эффективные и безопасные синтетические противомалярийные средства. 14 Стрихнин Главный алкалоид семян чилибухи (Strychnos nux-vomica), семейства логаниевых (Loganiaceae), произрастающей в тропических районах Азии и Африки. Семя чилибухи — рвотный орех (лат. semen Strychni; Nux vomica) содержит наряду со стрихнином другие алкалоиды. Количество стрихнина и бруцина составляет не менее 2,5 %. Применение Применяют стрихнин как тонизирующее средство при общем понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни, ослаблении сердечной деятельности на почве интоксикаций и инфекций, при некоторых функциональных нарушениях зрительного аппарата (амавроз и др.); при парезах и параличах (в частности, дифтерийного происхождения у детей), при атонии желудка и т. п. Ранее им широко пользовались для лечения острых отравлений барбитуратами. Фармакологические свойства Стрихнин и другие препараты чилибухи возбуждают ЦНС и в первую очередь повышают рефлекторную возбудимость. Под влиянием стрихнина рефлекторные реакции становятся более генерализованными, при больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление сильных болезненных тетанических судорог. В терапевтических дозах стрихнин оказывает стимулирующее действие на органы чувств (обостряет зрение, вкус, слух, тактильное чувство), возбуждает сосудодвигательный и дыхательный центры, тонизирует скелетную мускулатуру, а также мышцу сердца, стимулирует процессы обмена, повышает чувствительность сетчатки глаза. Действие стрихнина связано с облегчением проведения возбуждения в межнейронных синапсах спинного мозга. Он действует преимущественно в области вставочных нейронов. По современным представлениям стрихнин блокирует действие аминокислотных нейромедиаторов, главным образом глицина, играющих роль тормозящих факторов в передаче возбуждения в постсинаптических нервных окончаниях в спинном мозге. Блокируя торможение, стрихнин оказывает таким образом «возбуждающий» эффект. 15 Атропин Антихолинергическое (М - холиноблокатор) средство. Химически представляет собой тропиновый эфир d, l-троповой кислоты. В медицинской практике применяют атропина сульфат (Аtropini sulfas). Применение Применяют атропин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни, при спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез, при брадикардии, развившейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, атропин часто вводят вместе с анальгезирующими средствами. В анестезиологической практике атропин применяют перед наркозом и операцией и во время операции для предупреждения бронхиоло- и ларингоспазма, ограничения секреции слюнных и бронхиальных желез и уменьшения других рефлекторных реакций и побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва. Применяют также атропин для рентгенологического исследования желудочнокишечного тракта при необходимости уменьшить тонус и двигательную активность желудка и кишечника. В связи со способностью уменьшать секрецию потовых желез атропин употребляют иногда при повышенной потливости. Атропин является эффективным антидотом при отравлениях холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами, в том числе ФОС. В глазной практике атропин применяют для расширения зрачка с диагностической целью (при исследовании глазного дна, определении истинной рефракции и др.), а также для терапевтических целей при острых воспалительных заболеваниях (ирите, иридоциклите, кератите и др.) и травмах глаза; вызываемое атропином расслабление мышц глаза способствует его функциональному покою и ускоряет ликвидацию патологического процесса. В связи с влиянием оказываемым атропином на холинергические системы мозга, было предложено использовать его в психиатрической практике для лечения психозов (аффективных, паранойяльных, кататонических и других состояний). Так называемая атропинокоматозная терапия предусматривает применение больших доз атропина. Фармакологические свойства По современным представлениям, атропин является экзогенным лигандом антагонистом холинорецепторов. Способность атропина связываться с холинорецепторами объясняется наличием в его структуре фрагмента, роднящего его с молекулой эндогенного лиганда — ацетилхолина. 16 Основной фармакологической особенностью атропина является его способность блокировать м-холинорецепторы; он действует также (хотя значительно слабее) на нхолинорецепторы. Атропин относится, таким образом, к неизбирательным блокаторам мхолинорецепторов. Блокируя м-холинорецепторы, он делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончаний постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервов. Эффекты действия атропина противоположны поэтому эффектам, наблюдающимся при возбуждении парасимпатических нервов. Введение атропина в организм сопровождается уменьшением секреции слюнных,, бронхиальных, потовых желёз (последние получают симпатическую холинергическую иннервацию),поджелудочной железы, учащением сердечных сокращений (вследствие уменьшения тормозящего действия на сердцеблуждающего нерва), понижением тонуса гладкомышечных органов (бронхи, органы брюшной полости и др.). Действие атропина выражено сильнее при повышенном тонусе блуждающего нерва. Под влиянием атропина происходит сильное расширение зрачков. Мидриатический эффект зависит от расслабления волокон круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется парасимпатическими волокнами. Одновременно с расширением зрачка в связи с нарушением оттока жидкости из камер возможно повышение внутриглазного давления. Расслабление ресничной мышцы цилиарного тела ведёт к параличу аккомодации. Атропин проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает сложное влияние на ЦНС. Он оказывает центральное холинолитическое действие и вызывает у больных паркинсонизмом уменьшение дрожания и мышечного напряжения. Он, однако, недостаточно эффективен; вместе с тем его сильное влияние на периферические мхолинорецепторы приводит к ряду осложнений (сухость во рту, сердцебиение и др.), затрудняющих его длительное применение для этих целей. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, судороги, галлюцинаторные явления. В терапевтических дозах атропин возбуждает дыхание; большие дозы могут, однако, вызвать паралич дыхания. Противопоказания При применении атропина следует соблюдать осторожность в дозировке и учитывать возможность повышенной индивидуальной чувствительности больных. Небольшая передозировка может вызвать сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, тахикардию, затруднение мочеиспускания, атонию кишечника, головокружение. При введении атропина в конъюнктивальный мешок в виде капель следует сдавить область, слёзных путей (во избежание попадания раствора в слёзный канал и последующего всасывания). Атропин противопоказан при глаукоме. 17 Галантамин Впервые выделен из луковиц Подснежника Воронова (Galanthus woronowii) Losinsk., семейства Амариллисовые (Amaryllidaceae); содержится также в других видах подснежника и близких к нему растениях. Выпускается в виде галантамина гидробромида (Galanthamini hydrobromidum). Применение Применяют галантамина гидробромин при миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях связанных с невритами, полиневритами, радикулитами, радикулоневритами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции и другой патологии. В восстановительном резидуальном периоде острого полиомиелита и при детских церебральных параличах применение галантамина, особенно в комплексе с другими мероприятиями (лечебная гимнастика и др.) приводит к улучшению и восстановлению двигательных процессов и общему улучшению состояния больных. По имеющимся данным, применение галантамина в комплексной терапии при спастических формах церебрального паралича не только улучшает нервно-мышечную проводимость и увеличивает сократительную способность мышц, но и положительно влияет на мнестические функции. Галантамин можно применять при атонии кишечника и мочевого пузыря, а также для функциональной рентгенодиагностики при заболеваниях желудка и кишечника. Фармакологические свойства Является сильным (обратимым) ингибитором холинэстеразы, повышает чувствительность организма к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нервномышечных синапсах и восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными препаратами антидеполяризующего действия (тубокурарин, диплацин и др.); действие деполяризующих веществ (дитилина) усиливает. Галантамин проникает через гематоэнцефалический барьер, в соответствующих дозах облегчает проведение импульсов в холинергических синапсах ЦНС и усиливает процессы возбуждения, вызывает повышение тонуса гладких мышц и усиление секреции пищеварительных и потовых желез. Подобно физостигмину вызывает сужение зрачка, однако при введении раствора галантамина в конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отёк конъюнктивы. Периферические мускариноподобные эффекты галантамина снимаются холинолитическими веществами (атропин и др.), а никотиноподобные — курареподобными и ганглиоблокирующими веществами. Сравнительно с физостигмином галантамин менее токсичен. Противопоказания Галантамин, так же как и другие антихолинэстеразные препараты, противопоказан при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальнай астме, стенокардии, брадикардии. 18 Теин Теин — устаревшее название кофеина, входящего в состав чая. Ранее считалось, что это не кофеин, а отличное от него химическое соединение. Более мягкое воздействие теина на организм человека происходит благодаря его взаимодействию с дубильными веществами, которые входят в состав чайного листа. Теобромин Теобромин диметилксантин или, по Фишеру, 2,6-диокси-3,7-диметилпурин (Пурин) открыт Воскресенским в 1841 г. в семенах какао (Theobroma cacao). Точный состав и гомология с кофеином была установлена Глассоном в 1847 г. Синтетически был получен Фишером в 1882 г. из ксантинового свинца C5H2PbN4О2 и йодистого метила. Применение В медицине чистый алкалоид не употребляется, назначается, главным образом, двойная соль его с салициловокислым натрием, известная под названием диуретин. Фармакологические свойства Экспериментальные исследования показали, что теобромин, столь близкий по химическому составу к кофеину, имеет с последним аналогичное действие, вызывая в терапевтических дозах возбуждение сердечной мышцы и увеличивая путём раздражения почечного эпителия количество мочи. 19 Пахикарпин Алкалоид, содержащийся в растении Софора Толстоплодная (Sophora pachycarpa С. А. М.), сем. бобовых (Leguminosae); содержится также в Thermopsis lanceolata R. ВR. и других растениях. Используется в медицине как ганглиоблокатор. Применение Применяют пахикарпин в качестве ганглиоблокатора главным образом при спазмах периферических сосудов, а также при ганглионитах. Пахикарпин улучшает функцию мышц при миопатии. Фармакологические свойства Одной из важных особенностей пахикарпина является его способность повышать тонус и усиливать сокращение мускулатуры матки. В связи с этим пахикарпин относительно широко применяли для усиления родовой деятельности при слабости родовых схваток и при раннем отхождении вод, а также при слабости потуг. Препарат в отличие от питуитрина не вызывает повышения артериального давления и может назначаться роженицам, страдающим гипертонической болезнью. Противопоказания Пахикарпин противопоказан при беременности, нарушении функции печени и почек, при стенокардии и выраженных расстройствах сердечной деятельности. Многие алкалоиды не выделены в чистом виде за ненадобностью и малоценностью для клинической практики, но содержащие эти алкалоиды растения продолжают широко использоваться в клинической практике. Примером является валериана, содержащая среди прочих веществ алкалоиды валерин и хатинин. Валериана Род многолетних травянистых растений семейства Валериановые, включающий более двухсот видов. Препараты валерианы применяют во многих странах в качестве успокаивающего средства при бессоннице, нервном возбуждении, неврозе сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся спазмом коронарных сосудов, тахикардии, а также при эпилепсии, астме, мигрени, спазме желудочно-кишечного тракта и для лечения нейродермитов. Иногда валериану используют в комбинации с препаратами брома, сердечными и успокаивающими средствами. Валериана входит в состав капель Зеленина, валокордина, кардиовалена, других комплексных препаратов, а также в сборы. В народной медицине валериану применяют в виде настоев, отваров, экстрактов и порошков. Настой корня употребляют в климактерическом периоде, после перенесенных заболеваний как улучшающее аппетит и общеукрепляющее средство. 20 История исследования алкалоидов в 1800-х В ту пору, когда широкое развитие судебной токсикологии только начиналось, исследователи ядов уже научились понимать, что хотя каждый шаг вперед приносил успех и проливал свет на неразгаданные ранее тайны, но за то время, пока они раскрывали загадку одной группы ядов, их собственные учителя - естественные науки открывали все новые яды либо даже создавали их. Начало изучению этих ядов положил немецкий аптекарь Зертюнер, когда в 1803 г. выделил из опиума морфий. В последующие десятилетия естествоиспытатели и фармацевты выделяли - в первую очередь из экзотических растений – постоянно растущее число ядов. Так как эти яды имели единый для всех них базисный характер - были подобны щелочам, то они получили общее название алкалоидов. Все растительные алкалоиды оказывают воздействие на нервную систему человека и животных: в малых дозах действуют как лекарство, в более значительных – как смертельный яд. В 1818 г. Каванту и Пелетье выделили из рвотного ореха смертоносный стрихнин. В 1820 г. Десос нашел хинин в коре хинного дерева, а Рунге - кофеин в кофе. В 1826 г. Гизекке открыл кониин в болиголове. В 1828 г. Поссель и Райман выделили никотин из табака, а Майн в 1831 г. получил атропин из белладонны. Своего открытия еще ждали примерно две тысячи различных растительных алкалоидов - от кокаина, гиосциамина, гиосцина и колхицина до аконитина. Прошло некоторое время, пока первые алкалоиды пробили себе дорогу из небольших еще лабораторий и кабинетов ученых к врачам, химикам и аптекарям, а затем и к более широкому кругу людей. Само собой получилось так, что поначалу не только их целебными, но и ядовитыми свойствами воспользовались именно врачи. Но довольно скоро эти яды оказались и совсем в других руках, что повлекло за собой постоянный рост числа совершаемых при их помощи убийств и самоубийств. Однако каждое убийство и самоубийство лишний раз доказывало, что растительные яды приводят к смерти, не оставляя, в отличие от мышьяка и других металломинеральных ядов, никаких следов в организме умершего, которые можно было бы обнаружить. Правда, к 1850 г. токсикологам удалось найти некоторые химические реактивы, с помощью которых можно было доказать наличие алкалоидов, если они были в виде чистого вещества или относительно "чистых растворов". Дубильная кислота, сулема и другие реактивы образовывали в таких растворах осадки или вызывали некоторое их помутнение. После большого числа опытов были открыты реактивы, вызывающие в присутствии алкалоидов характерные изменения окраски. Стоило, например, добавить несколько капель азотной кислоты в раствор морфия, как он тотчас же окрашивался в красный цвет. Но где и когда при подозрительных случаях смерти можно было встретить в чистом виде вещество примененного для убийства растительного яда? Где и когда обнаруживали этот яд в напитках или им подобных растворах? Почти всегда растительные алкалоиды оказывались спрятанными глубоко в теле мертвеца, "утопленными" в его органах, в "животной материи". И всякий раз снова специалисты сталкивались с невозможностью выделить из этой материи растительные яды. Если разрушали "животную материю", подобно тому как это делали, скажем, с мышьяком, то вместе с ней разрушались и растительные алкалоиды. 21 Убийство, положившее начало великому открытию Вечером 21 ноября 1850 г. в общине Бюри, расположенной между бельгийскими городами Моне и Турнэ, в замке Битремон произошли напугавшие всех события. Бокармэ, хозяин замка,чтобы улучшить свое материальное положение, женился задолго до произошедших событий. Но через несколько лет хозяйство замка пришло в упадок, а дикие кутежи, охотничьи забавы и целая толпа челяди породили все возрастающее бремя долгов. Только кое-какие доходы от поместья давали возможность покрывать самые срочные долги. Но в 1849 г. и эта возможность была исчерпана. Последнюю свою надежду графская чета возлагала на смерть брата Лидии Гюстава, которому в свое время досталась основная часть наследства отца: если он умрет холостым, наследницей его состояния станет графиня. В свое время Гюставу ампутировали голень, и он продолжал тяжело болеть. Передвигаться он мог только на костылях. Поэтому расчеты на его быстрый конец были небеспочвенными. Однако вскоре стало совершенно ясно, что вотвот состоится его бракосочетание - и тем самым крах всех надежд супругов Бокармэ заполучить состояние Гюстава Фуньи. Гюстав по прибытии в замок был лично «накормлен» хозяевами. Через некоторое время Лидия стала звать на помощь. "Гюставу вдруг стало плохо,- объясняла она,- идите, помогите нам. По-моему, он мертв. Его хватил удар". Слуги застали Гюстава лежащим на полу столовой без признаков жизни. Граф Бокармэ велел кучеру принести из особой бочки в подвале винный уксус и снять одежду с умершего. Стаканами лил он уксус в рот Гюстава и распорядился, чтобы все его тело тоже полили уксусом. Через некоторое время в Бюри прибыл следственный судья Эгебэр. Он приказал врачам тут же произвести вскрытие трупа и установить, умер покойник естественной смертью или нет. Врачи сообщили, чтомозг Гюстава они нашли в совершенно здоровом состоянии. Поэтому не могло быть речи о том, что с ним случился удар. Рот, язык, горло и желудок умершего, наоборот, претерпели столь сильные изменения, что врачи пришли к выводу, что Гюстав Фуньи скончался вследствие вливания ему внутрь едкой жидкости. Они допускали, что при этом была применена серная кислота. Эгебэр распорядился изъять все органы умершего, которые могли понадобиться для химического исследования примененных кислот. Эгебэр обратился к профессору Жан Сервэ Стасу, работавшему на Рю-де-Шан. Именно здесь ему удалось в период с начала декабря 1850 г. по конец февраля 1851 г. сделать второе эпохальное открытие в токсикологии: разработать метод обнаружения растительных ядов - алкалоидов в телах умерших. Когда Стасу были переданы дня исследования материалы из Битремона, никто даже не подозревал, что Гюстав Фуньи мог быть умерщвлен с помощью какого-нибудь растительного яда. Эгебэр сообщил Стасу о серной кислоте как возможном орудии убийства. Так как едкие яды были к тому времени достаточно исследованы, Стас без труда смог установить, что в данном случае не может быть и речи об отравлении серной кислотой. Подобно большинству своих современников и коллег, он за неимением других 22 возможностей обнаружения химикалиев и их паров тысячекратно пробовал их на запах и вкус. Если верить чувствительности его носа, то в лучшем случае здесь применялась лишь одна кислота - уксусная. Тогда впервые у Стаса возникло подозрение, что использование больших количеств уксуса должно было скрыть признаки действия другого яда. И все же в первую очередь он направил свои усилия на то, чтобы обнаружить уксусную кислоту во рту и в органах пищеварения покойного. Чтобы не утратить и не разрушить ничего из присланного ему материала, он проводил большинство выпариваний и перегонок в сложных закрытых аппаратах. Эксперименты Жан Сервэ Стаса (Метод выделения основных растительных ядов). Переданное ему содержимое желудка, кишечника и мочевого пузыря, смешанное со спиртом, состояло из черновато-серой кашицы. Половину ее Стас отделил для возможных экспериментов в будущем. Другую же половину он смешал с водой, которую использовал для промывания желудочно-кишечного тракта, затем неоднократно профильтровал этот раствор, подогрел и дистиллировал его. Таким путем он получил жидкость красноватокоричневого цвета. Ее он разделил на несколько порций для проб. Одну из этих порций он выпарил до состояния сиропа, издававшего неимоверно острый уксусный запах. Разбавив две другие пробные порции едким кали, Стас вдруг прервал работу. От обеих проб исходил слабый запах, напоминавший запах мышиной мочи. Но с этим запахом химики встречались всякий раз, когда имели дело с кониином - ядовитым алкалоидом болиголова. Подозрения Стаса, что уксусная кислота послужила лишь для маскировки убийства при помощи какого-то гораздо более таинственного яда, усилились. А что, если Гюстав Фуньи убит с помощью растительного яда? Что, если в теле умершего один из тех ядов, которые до сих пор никогда не удавалось обнаружить в мертвом теле? Что, если случай навел его здесь на след алкалоида? С этого момента Стас дни и ночи проводил в своей лаборатории, не спуская глаз со своих реторт, тиглей, реактивов и пробирок. Следующую пробную порцию он разбавил большим количеством спирта, профильтровал, слил, добавил воды, снова профильтровал и дал фильтрату испаряться до тех пор, пока раствор не приобрел клейкую консистенцию. Тогда он добавил к нему раствор кали, и вдруг вновь появился тот особенно запомнившийся, быстро проходящий запах. Но на этот раз он был более острым, более едким и более одурманивающим. К тому времени были известны только два растительных алкалоида, которые при случае распознавали по их запаху: кониин и никотин (чрезвычайно ядовитый компонент табака, 50 миллиграммов которого достаточно, чтобы человек умер в течение нескольких минут). А летучий, едкий запах, который уловил Стас,- разве он не напоминал отчетливо запах того же никотина? Обозначившаяся возможность правильного решения поначалу показалась Стасу такой новой, а само решение таким необычным и смелым, что он от него отмахнулся. Но исключить не смог. Все же не никотин ли это? Стас поместил часть пробного экстракта в бутылку и добавил туда чистый эфир. Взболтав все это, он дал полученной эмульсии отстояться до тех пор, пока эфир не отделился; Затем он отлил половину эфира и дал ему испариться с маленького блюдца. На донышке блюдца осталось тонкое коричневатое кольцо с едким, хорошо узнаваемым запахом табака. Когда крошечное количество этого вещества Стас попробовал на язык, он 23 почувствовал жгучий привкус табака, который распространился по всему рту и держался в течение многих часов. После повторных "взбалтываний" частей исследуемого вещества с эфиром, которые все время давали тот же результат, он смешал исходный раствор массы из содержимого желудка, кишечника и мочевого пузыря с едким кали. В ставший от этого щелочным раствор он добавил такое же количество эфира и взбалтывал все до образования эмульсии. Но на этот раз он напрасно ждал отделения эфира. Лишь когда Стас догадался, что в растворе еще находятся остатки "животной материи", и устранил их путем промываний водой и спиртом и фильтрования, произошло отделение эфира. Так как, по всей видимости, именно эфир поглощал вещество со жгучим запахом табака, то Стас шесть раз повторил взбалтывание исходного материала с эфиром, чтобы избежать возможных ошибок. Каждый раз путем испарения он получал маслянистое вещество с характерным для никотина запахом и вкусом. Чтобы удостовериться, что получен именно никотин, Стас подверг маслянистое вещество действию химических реактивов, которые со времени открытия никотина были испытаны различными фармакологами на чистом веществе алкалоида. Если, например, стеклянную палочку, смоченную в соляной кислоте, приближали к никотину, то образовывались сильные белые пары. При соприкосновении же с азотной кислотой никотин превращался в густую желтую массу. Стас не удовлетворился известными уже реактивами. Он смешивал чистый никотин с самыми различными химикалиями, констатируя осадки, образование кристаллов, изменения в цвете, и сравнивал их с действием, которое те же химикалии вызывали в маслянистом веществе, полученном им из содержимого внутренностей Гюстава Фуньи. В каждом случае все полностью совпадало. Лишь только после этого Стас наполнил своим маслянистым экстрактом колбу и, снабдив ее надписью: "Никотин из органов Гюстава Фуньи", переслал Эгебэру в Турнэ. В сопроводительном письме он рекомендовал следственному судье проверить, не занимались ли когда-либо граф и графиня Бокармэ специально никотином, а также не приобретали ли они никотин, и просил уведомить его о результатах проверки. Эгебэр тотчас помчался с несколькими жандармами в Битремон, велел обыскать там все помещения и предпринял новый допрос прислуги. В ходе допроса садовник сообщил, что летом и осенью 1850 г. он помогал графу в изготовлении одеколона. Для этой цели Бокармэ купил большое количество табачных листьев и переработал их в оснащенной множеством аппаратов лаборатории, устроенной в бане замка. Оказывается, граф главным образом в период с 28 октября по 10 ноября изо дня в день, а иной раз и ночью работал в бане, чтобы из табачной жижи экстрагировать одеколон. 10 ноября он запер одеколон в столовой в шкафу. На другой день из бани исчезли все аппараты для перегонки и стеклянные колбы, которые он использовал во время работы. Граф, должно быть, сам увез их куда-то, ибо ни садовнику, ни кому-либо другому из челяди это не поручалось. Обыск всего замка жандармами и Эгебэром сам по себе сначала не привел к обнаружению хоть каких-то следов лабораторных приборов. Зато следственный судья получил важные сведения от кучера: в феврале 1850 г. Бокармэ ездил в Гент к какому-то профессору химии. Больше он ничего об этом не знал. Эгебэр тотчас поехал в Гент. Он опросил всех химиков, которые жили в этом городе, и наконец натолкнулся на профессора Лопперса, преподававшего в Гентском индустриальном училище. Лопперс вспомнил, что его неоднократно посещал некий господин из Бюри, по описанию внешности совпадавший с Бокармэ. Правда, он представился как Беран и под той же фамилией переписывался с Лопперсом. Все его письма касались исключительно проблемы извлечения никотина из табачных листьев. 24 Когда Бокармэ-Беран в феврале нанес свой первый визит Лопперсу, он объяснил, что приехал из Америки. Его тамошние родственники очень страдают от нападений индейцев, отравляющих свои стрелы растительными ядами. Он, Беран, хотел бы изучить все известные растительные яды, чтобы по возможности быть полезным своим родным. Он хотел бы также знать, правда ли, что растительные яды не оставляют в теле отравленного никаких следов, которые можно было бы обнаружить? И еще он хотел бы попытаться сам сделать такой экстракт, чтобы изучить его действие. Лопперс продемонстрировал ему метод получения никотина. Объяснение опытов Стаса Все растительные яды растворимы как в воде, так и в спирте. В противоположность этому почти все субстанции человеческого организма - от белков и жиров до целлюлозы содержимого желудка и кишечника - не растворимы ни в воде, ни в спирте, ни в них обоих вместе. Если смешать органы человека (после того как они измельчены и превращены в кашицу) или их содержимое с большим количеством спирта, в который добавлена кислота, то такой подкисленный спирт способен проникнуть в массу исследуемого материала, растворяя растительные яды - алкалоиды - и вступая с ними в соединения. Именно в таком виде случайно оказался переданный Стасу на исследование материал вследствие его хранения в спирту и вследствие переувлажнения трупа уксусной кислотой. Если подвергнуть пропитанную спиртом кашицу фильтрации и дать спирту стечь, то он унесет с собой, помимо сахара, слизи и других веществ человеческого организма, растворенных в спирте, и ядовитые алкалоиды, оставив только те вещества, которые в нем нерастворимы. Если же неоднократно смешивать этот остаток веществ со свежим спиртом и повторять фильтрацию до тех пор, пока спирт не станет больше ничего из него впитывать, а будет стекать чистым, то можно быть уверенным, что подавляющее большинство ядовитых алкалоидов, находившихся в кашице из измельченных органов умершего, перешло в спирт. Если затем выпаривать спиртовой фильтрат до сиропообразного состояния, обработать этот сироп водой и полученный таким путем раствор неоднократно профильтровать, то на фильтре останутся те компоненты человеческого тела, которые не растворимы в воде, например жир и т. п., в то время как алкалоиды вследствие своей растворимости в воде стекут вместе с ней. Чтобы получить еще более чистые, свободные от "животных" субстанций растворы искомых ядов, можно и нужно (как вскоре стало ясно Стасу) полученный водянистый экстракт выпаривать повторно и заново обрабатывать спиртом и водой, пока наконец не образуется продукт, который полностью будет растворяться как в спирте, так и в воде. Но этот раствор все еще остается кислым и кислота связывает в нем растительные алкалоиды. Если же добавить в него подщелачивающее вещество, скажем каустик или едкий кали, алкалоиды высвободятся. В тот момент, когда Стас разбавил свои пробные растворы едким кали, он впервые уловил запах улетучивающегося алкалоида, а позже - типично острый запах никотина. Чтобы выманить "ставшие свободными" растительные яды из щелочного раствора, потребовался, наконец, растворитель, который бы при взбалтывании с водой образовывал на время эмульсию, а отстоявшись, снова бы отделился от воды. Смекалка Стаса привела его в поисках такого растворителя к эфиру, который, придя из Америки, завоевал как средство для наркоза операционные во всем мире. Эфир легче воды, он смешивается с ней при взбалтывании, а затем снова от нее отделяется. Но при этом эфир абсорбирует ставшие свободными растительные алкалоиды. Дистиллируя эфир с большой осторожностью или позволяя ему испаряться на блюдце, мы в итоге получим экстракт, 25 содержащий искомый нами алкалоид,- если, разумеется, он вообще содержался в растворе. Это содержащее алкалоид вещество можно очищать еще дальше, и тогда возможно с помощью химических реактивов или иных средств установить вид искомого растительного яда. К концу ноября - началу декабря 1850 г., когда Стас обдумывал этот свой метод, он еще не мог знать, что его метод позволит токсикологам выделять и обнаруживать все основные растительные алкалоиды (а позднее и иные яды) - от атропина из белладонны до дельфинина из шпорника. Он не мог предполагать, что посредством незначительного дополнения к его способу (путем добавления нашатыря в последней фазе и применения хлороформа и амилового спирта вместо эфира) можно выделить из человеческого организма также важнейший алкалоид опиума - морфий. Когда 2 декабря Эгебэр с новыми важными известиями вошел в лабораторию Стаса, ученому как раз только что удалось обнаружить в "плотных" органах человека, а именно в печени и языке Гюстава Фуньи, яд никотина. Там было столько никотина, что его вполне хватило бы для убийства нескольких человек. Все, что следственный судья сообщил об изготовлении никотина графом Бокармэ, явилось для Стаса подтверждением его собственного успеха. Оставалось проделать лишь некоторую дополнительную работу, впрочем весьма важную и перспективную с точки зрения дальнейшего сотрудничества науки с практикой в области чисто криминалистического расследования. Продолжение эксперимента Эгебэр передал Стасу одежду убитого и семь дубовых паркетных досок, на которые замертво упал в столовой Гюстав Фуньи. Исследование одежды закончилось безрезультатно, ибо она была очень тщательно выстирана. Но на паркетинах, как было бесспорно установлено, имелись следы никотина. 7 декабря Стас исследовал брюки садовника Деблики, которые он носил, помогая графу Бокармэ в изготовлении так называемого "одеколона". На них были пятна от никотина. 8 декабря Эгебэр и его жандармы наткнулись в саду замка на погребенные останки кошек и уток, на которых Бокармэ испробовал ядовитое действие полученного никотина. Исследование этих останков показало наличие в них "улетучивающегося алкалоида со всеми признаками никотина". 27 февраля 1851 г. Стас предпринял последнюю серию экспериментов. Он умертвил собаку, введя ей в пасть никотин. Другая собака была умерщвлена таким же способом, но сразу же после смерти ей в пасть залили уксусную кислоту. Первый эксперимент показал, что никотин не дал никаких химических ожогов. Второй же эксперимент, напротив, вызвал появление таких же черноватых выжженных мест, которые были у Гюстава Фуньи. Граф, по всей вероятности, столкнул Гюстава на пол и удерживал его там, пока графиня вливала яд в рот своему брату. Последний защищался более отчаянно, чем ожидалось. Это привело к телесным повреждениям и к тому, что никотин забрызгал все вокруг. Это обстоятельство заставило супругов Бокармэ снять с мертвеца одежду и выстирать ее, но прежде всего - применить уксусную кислоту, чтобы скрыть наиболее видимые следы яда. Через несколько дней после последнего эксперимента Стаса жандармы Эгебэра нашли в потолочных перекрытиях замка Битремон столь долго разыскиваемые аппараты, которыми граф Бокармэ пользовался при производстве никотина. 26 Дело Бокармэ получило свое логическое завершение. А Жан Сервэ Стас, открыв методобнаружения никотина, завоевал себе бессмертие в царстве химии и токсикологии. Пусть его способ подвергся усовершенствованиям и дополнениям, пусть возможности применения этого метода были расширены - в первую очередь немецким исследователем Фридрихом Юлиусом Отто, профессором химии из Брауншвейга,- несмотря на это, даже в середине XX столетия способ Стаса все еще оставался основным методом"распознавания" ядовитых алкалоидов. Борьба за разграничение отдельных алкалоидов. Когда после окончания процесса по делу Бокармэ открытие Стаса получило широкую известность, начался новый этап в развитии токсикологии. Поскольку появилась универсальная возможность обнаружения алкалоидов, стало необходимым найти методы точного определения того, какой конкретно яд содержится в экстракте, полученном по способу Стаса. Многие химики в Германии, Франции, Англии, России, Швеции и не в последнюю очередь в Италии включились в начавшийся уже несколько ранее поиск более или менее типичных химических реакций для отдельных видов растительных ядов. Тысячи экспериментов, проводившихся в течение десятилетий, привели к открытию большого числа реактивов, которые, входя в соприкосновение с определенными алкалоидами, дают характерную только для того или иного алкалоида окраску. Пионерами этого направления в токсикологии были такие ученые, как Драгендорф, Хуземан, Марки, Фреде, Оливье, Мекке, Майер, Вагнер, Зонненштайн, Эрдман, Келлер, Мэрк, Витали и Пеллагри. Некоторые из этих имен дали названия определенным реактивам или определенным пробам, которые выполняются с помощью этих реактивов. Вскоре заговорили о "реактиве Мекке", "реактиве Марки", "реактиве Фреде" или "реактиве Манделена", подразумевая под этим соответственно реакции селена с серной кислотой, формалина с серной кислотой, молибдена с серной кислотой и ванадия с серной кислотой. Если добавить, например, реактив Мекке к полученному по методу Стаса экстракту, который содержит морфий, то вначале все соединение приобретает оливково-зеленую окраску, которая затем превратится в голубовато-фиолетовую, а позже - снова в оливково-зеленую, но с красной каймой. Обработка такого же экстракта, содержащего героин, реактивом Мекке даст светло-голубую окраску с зеленоватой каймой, переходящую впоследствии в оливковозеленую. Реактив Марки дает при наличии в экстракте морфия, героина, кодеина фиолетовую окраску, то есть позволяет определить таким образом целую группу растительных ядов. Другая группа ядов обнаруживает свое присутствие при проведении пробы, вошедшей в историю токсикологии под названием "пробы Витали". Экстракт, приготовленный по способу Стаса, смешивали с серной кислотой, выпаривали и полученное сухое вещество смешивали с углекислым калием. Если при этом возникала фиолетово-голубая окраска, она, безусловно, свидетельствовала о наличии атропина, гиосциамина или гиосцина. Для доказательства наличия того или иного конкретного алкалоида этой группы в свою очередь появились специальные пробы. Лаборатории стали местом, где вовсю играли краски. Для доказательства наличия одного лишь морфия существовала по меньшей мере дюжина реакций. Пожалуй, самая важная из них носила имя ее первооткрывателя Пеллагри. При этой пробе морфий обнаруживал себя ярко-красным цветом, появлявшимся, как только исследуемое вещество растворяли в дымящейся соляной 27 кислоте, смешивали с несколькими каплями концентрированной серной кислоты и выпаривали. Если же позже туда добавляли разбавленную соляную кислоту, углекислый натрий и настойку йода, то красный цвет переходил в зеленый. Происходящие при этих реакциях процессы поначалу не удавалось объяснять. Лишь через столетие, когда была изучена сложная химическая структура отдельных алкалоидов, стало возможным хотя бы догадываться о таких объяснениях. Но тысячи опытов и контропытов научили токсикологов распознавать закономерности в многоцветье игры красок. Только небольшое число растительных алкалоидов не поддавалось идентификации с помощью цветовых реакций. К ним относился и аконитин, который можно было определить лишь попробовав на язык, ибо он вызывал жаляще-парализующее ощущение столь своеобразного характера, что его нельзя было спутать ни с каким другим растительным ядом. Некоторые же другие алкалоиды нельзя было обнаруживать даже таким путем. Пробел в способах идентификации таких алкалоидов, а также других растительных ядов заставлял искать все новые методы. Новые методы Новые методы обнаружения алкалоидов в теле человека появились в результате отравления мадам де Пов в Париже в 1863 г. Расследовал дело профессор судебной медицины Амбруаз Тардьё Тардьё решил ввести частицы экстракта, полученного из органов покойной, "прямо в кровоток большой, сильной собаки и выяснить, последует ли вообще какой-нибудь отравляющий эффект". Тардьё вспомнил, что еще Стас предпринимал подобные эксперименты, правда только для подтверждения тождества алкалоидов, установленных уже иным путем. Из различных экстрактов Тардьё изготовил смесь и, сделав собаке инъекцию пяти гранов этой смеси, стал скрупулезно контролировать все ее реакции. Вначале сердце собаки билось нормально и в течение двух с половиной часов с ней ничего не происходило - ровным счетом ничего. Затем внезапно у собаки началась рвота, и, изможденная, она свалилась на пол. Сердцебиение у нее было неровным, временами прерывалось. Через шесть с половиной часов пульс упал до сорока пяти ударов в минуту. Дыхание стало неглубоким и затрудненным. Такое состояние длилось двенадцать часов. А затем собака начала приходить в себя. Итак, действие экстракта не было смертельным. Но Тардьё не сомневался, что в нем содержится яд, который поражает сердце. Но сильнее всего его взволновало совпадение с симптомами, наблюдавшимися у вдовы де Пов во время болезни, которая свела ее в могилу. У подозреваемого нашли дигиталин. Применять его разрешалось лишь в мельчайших дозах. Если же брали более значительные дозы дигиталина, то после начального возбуждения сердечной деятельности наступали паралич сердечной мышцы и смерть. Налицо вновь была параллель с симптомами смертельной болезни вдовы. После краткого раздумья Тардьё ввел часть оставшегося дигиталина из "аптеки" подозреваемого в кровь другой подопытной собаке. Теперь за поведением собаки наблюдали 28 еще напряженнее, чем в первый раз. Ровно через двенадцать часов она умерла: симптомы - рвота, беспокойство, мышечная слабость, неритмичность, а в конечном итоге - паралич сердечной деятельности. Теперь Тардьё был убежден, что вдова де Пов умерла от отравления дигиталином и что убийца выбрал именно этот растительный яд, потому что, по всей вероятности, знал, что обнаружить его пока невозможно. Однако он обладал достаточным опытом, чтобы понимать, что его личная убежденность еще не являлась доказательством. Поэтому Тардьё решил повторить свои эксперименты на лягушках, ибо фармакологи пришли к выводу, что лягушечье сердце лучше всего подходит для испытания сердечных средств и получения примерных результатов об их действии на человеческий организм. После получения новых вещественных доказательств (рвотной массы умершей), Тардьё продолжил опыты. Туда он добавил чистый спирт, профильтровал и выпарил, получив в результате жидкий экстракт. Тардьё разрезом обнажил сердца у трех лягушек и оставил их в привычной влажной среде. Число ударов сердец у них было примерно одинаково и составляло от 40 до 42 в минуту. С первой лягушкой ничего больше не делали, а второй впрыснули под кожу шесть капель раствора, состоящего из одной сотой грамма чистого дигиталина и 5 гранов воды. Третья лягушка получила 5 гранов экстракта, полученного из рвотной массы. Происшедшее устранило у Тардьё последние сомнения. В то время как сердце контрольной лягушки продолжало ритмично биться еще в течение получаса, сердце лягушки, которой ввели дигиталин, и той, которой был введен экстракт рвотной массы, вели себя одинаково: через шесть минут после инъекции сердцебиение замедлилось до 2030 ударов, через десять минут удары обоих сердец стали неритмичными, а через 31 минуту оба сердца остановились. Для полной уверенности Тардьё повторил эти эксперименты, проработав над ними еще две недели. Результаты подтвердились. Такие ученые, как, например, Генрих Килиани, который в 1863 г. был еще ребенком, посвятили большую часть своей жизни изучению тайн дигиталина. Быстрота процессов разложения чрезвычайно затрудняла возможность выделения дигиталина из тела отравленного, а это лишний раз подтверждало, что самым надежным способом обнаружения этого яда остается исследование рвотной массы, то есть тот самый метод, который помог достичь успеха Тардьё. Именем Килиани была названа и открытая им химическая цветовая реакция. Но окраска - от синей (цвета индиго) до сине-зеленой возникала при этой реакции лишь тогда, когда применялись очень большие дозы дигиталина, а поскольку даже мельчайших его доз было достаточно для наступления смерти, то неудивительно, что в большинстве случаев цветовая реакция не наступала. Поэтому, когда эксперты докладывали суду о результатах своих анализов, они опирались не на химические реакции, а на результаты таких же "физиологических экспериментов на лягушачьих сердцах", какие предпринял Тардьё. 29 Поиски метода обнаружения кристаллов. Создание искусственных алкалоидов. Спектральный анализ. Рентгеноструктурный анализ. В течение двух первых десятилетий XX века со всей определенностью выяснилось, вопервых, что многие сообщения относительно несостоятельности методов обнаружения трупных алкалоидов объясняются отсутствием чистоты проведения исследований или поверхностным наблюдением цветовой реакции; во-вторых, что совершенно исключено наличие любых алкалоидов животного происхождения в экстрактах, которые получены при правильном применении метода Стаса; в-третьих, что использование по меньшей мере шести цветовых реакций и - при необходимости - дополнительных физиологических проб абсолютно исключает всякую возможность принять растительный алкалоид за трупный. Но важнее было то, что токсикология сделала первые шаги по пути поиска абсолютно безупречных методов обнаружения ядов, который к середине XX столетия привел к поразительным успехам. Первым шагом на этом совершенно новом пути были поиски метода определения ядов по их кристаллам. Правда, еще Стас пытался осуществить идентификацию никотина посредством кристаллообразования, а американец Уормли в 1895 г. сообщил о проведении подобных же опытов, но лишь в 1910 г. этот способ привлек к себе повышенное внимание. Заинтересованная общественность впервые узнала еще об одном новом способе, основанном на том, что алкалоиды после кристаллизации плавили. Причем процесс плавления начинался у каждого алкалоида при точно определенной температуре, проходил в типичных только для него температурных пределах, что позволяло идентифицировать яды по температуре точки их плавления либо по его характеру. Этот метод предложил Уильям Генри Уилкокс. Напряженная работа в течение пяти следующих десятилетий привела к открытию таких способов обнаружения алкалоидов, о которых не могли мечтать не только первооткрыватели цветовых реакций, но и сам Уилкокс. В немалой степени этому способствовало развитие фармацевтической химии и фармацевтической промышленности, которое началось во второй четверти XX века с того, что по мере исследования натуральных растительных алкалоидов были созданы искусственные синтетические продукты, похожие как по своему терапевтическому, так и по отравляющему эффекту на растительные алкалоиды или даже превосходящие их. Итак, известные растительные яды пополнил настоящий поток "синтетических алкалоидов". Он еще больше усилился, когда в 1937 г. во Франции были выпущены первые антигистамины - искусственные активные вещества против аллергических заболеваний всех видов - от астмы до кожной сыпи. За несколько лет их число перевалило за две тысячи, и из этого количества по крайней мере несколько дюжин быстро приобрели широкую популярность как лекарства (и потенциальные яды). Они тоже являлись "искусственными алкалоидами", и им не было числа. Все это заставило судебных токсикологов стать наконец участниками постоянной борьбы между изготовлением новых ядов и открытием новых методов их обнаружения. Открытый Стасом способ обнаружения алкалоидов был усовершенствован, а это во многих случаях привело к тому, что чистота экстрактов достигла неслыханной, даже во времена Уилкокса, степени. Цветовые реакции тоже не потеряли своего значения. Их число соответственно бурному увеличению числа ядов намного возросло. Идентификация 30 алкалоидов на основе определения точки их плавления получила дальнейшее развитие благодаря таким ученым, как Остеррайхер, Фишер, Брандштетер и Раймерс, а также не в последнюю очередь благодаря Людвигу Кофлеру, умершему в 1951 г. профессору фармакологии в Инсбруке. Кофлер создал аппарат для определения точки плавления, который позволял наблюдать плавление исследуемого вещества под микроскопом и одновременно засекать на термометре точку плавления этого вещества. В этот же период в деле идентификации алкалоидов на основе их кристаллизации был достигнут совершенно явный прогресс. Англичанин Э. Кларк создал в Лондоне коллекцию не менее чем из пятисот кристаллических форм различных алкалоидов, чтобы сделать возможным быстрое сравнение с ними под микроскопом кристаллов неизвестных объектов исследования. Было опробовано около двухсот химических реактивов, с помощью которых можно было проводить кристаллизацию алкалоидных растворов. Однако самый решительный прогресс связан с наукой, которая с середины XX столетия стала завоевывать себе все больше места в токсикологии,- с физикой. Немецкими учеными Робертом Вильгельмом Бунзеном и Густавом Кирхгофом в 1859 г. было положено начало тому направлению, которое привело к спектральному анализу при помощи видимых и невидимых лучей и к применению его в судебной медицине. С тех пор прошло более ста лет. В 50-е годы XX в. такие токсикологи, как датчанин Т. Гаунг или бельгиец Лакруа, обратили внимание на чрезвычайное значение для токсикологии рентгеноструктурного анализа. Он сделал возможным простое и быстрое распознавание многих алкалоидных кристаллов и через них - самих алкалоидов. Американцы У. Барнз, Б. Марвин, Габарино и Шепард возглавили это направление и изучили характерные признаки, которые позволяли идентифицировать значительное число алкалоидов с помощью рентгеноструктурного анализа. Но это было еще, пожалуй, не самое значительное достижение. Более важное открытие носит довольно странно звучащее название "колоночной" или "бумажной хроматографии". Англичанин А. С. Кэрри в первую очередь помог этому методу триумфально вступить в область токсикологии. В 1906 г. русский ботаник Цвет занялся изучением водных растительных экстрактов, содержащих различные натуральные красители. Какой-нибудь из этих экстрактов он пропускал через наполненную измельченным мелом стеклянную трубку - "колонку". При этом мел втягивал в себя красящее вещество из экстракта. На верхнем конце меловой "колонки" возникал пестрый слой, в котором были соединены все красящие вещества, в то время как с нижнего конца "колонки" стекал чистый водянистый раствор растительного экстракта. Но затем происходило нечто совсем удивительное. Когда русский ученый подливал сверху в "колонку"-трубку воду, то пестро окрашенная зона на верхнем конце ползла вниз. Но ползла она не как единое целое. Красящие вещества отделялись друг от друга и оставались "висеть", четко разделенные между собой, на различных уровнях меловой начинки. Если же вторично добавляли воду, они смещались вниз и вытекали порознь. Цвет открыл тем самым метод разделения простым способом смеси различных веществ и разложения их на составные части. Этот метод разделения получил название "хроматографический анализ" -от греческих слов "хрома" ("цвет") и "графо" ("пишу" ). Открытие это находилось в забвении до тех пор, пока немецкий исследователь Рихард Кюн из Гейдельберга не открыл в начале 30-х годов этот метод заново. Оказалось, что 31 самые различные химические вещества можно путем хроматографии разложить на составные части и что подобным же образом отдельные составные части можно идентифицировать. Если эти составные части бесцветны, то их местоположение в "колонке" можно распознать с помощью ультрафиолетовых лучей или реактивов, которые, как и при токсикологических анализах, ведут к образованию определенной окраски. Наконец, оказалось, что "колонка" может быть заменена фильтровальной бумагой, на которой составные части исследуемых субстанций отделяются друг от друга аналогичным образом. Между 1950 и 1960 гг. новый способ взяла себе на вооружение и токсикология. Бумажная хроматография в области обнаружения алкалоидов стала, во всяком случае по признанию англичанина Кларка, "самым значительным событием со времен Стаса". Когда бумажная хроматография укоренилась в токсикологии, охота за растительными алкалоидами и множеством их синтетических преемников имела уже более чем столетнюю историю. И эта охота представляла собой не рядовой акт в драме человеческих ошибок, усилий, триумфов, новых ошибок и новых триумфов, которым посвящена книга. Речь идет о решающем акте, который предопределил развитие всей судебной токсикологии. Тем не менее и он не последний. В то время как шла борьба с алкалоидами, токсикологи научились распознавать действие многих других ядов и обнаруживать их. Из небольшого некогда ряда металломинеральных ядов эпоха химии и индустрии выковала почти необозримую по длине и ширине цепь. Она простерлась от соединений марганца, железа, никеля и меди до талия. В виде моющих и чистящих средств, дезинсектицидов или лекарств они попали в руки миллионов людей. Маленький ручеек газообразных ядов, таких, к примеру, как синильная кислота, также превратился в необозримый поток. Возглавляла группу газов все еще окись углерода, пожиравшая год за годом тысячижертв. За ней шел целый ряд сероводородных и сероуглеродных соединений вплоть до трихлорэтилена. Широкое распространение во всем мире получило и множество кислот и щелочей - от метилсульфата до салициловой кислоты, этого компонента жаропонижающего и болеутоляющего лекарства аспирина, который в течение десятилетий стоял на третьем месте среди ядов, применяемых самоубийцами, вслед за окисью углерода и барбитуратами. 32 Выводы Если взглянуть на развитие всех этих исследований в целом, то нельзя оспаривать, что из робких начинаний отдельных пионеров ныне выросла серьезная наука. И все же после всех усилий, триумфов и успехов с XIX в. остается нерешенным вопрос: достаточно ли доказать наличие яда в выделениях, крови, тканях тела живущих или умерших людей, чтобы распознать, идет ли в данном случае речь о жертве убийства с помощью яда, самоубийства, медицинского или профессионального отравления? Достаточно ли, как это подчас случалось, приблизительно определить количество обнаруженного яда, чтобы извлечь из этого столь же приблизительные выводы относительно того, какое количество яда получил потерпевший? Не следует ли поискать методы более точного определения количества обнаруженного яда? Не в этом ли заключается главная цель, венец всех усилий? Работы в области изучения алкалоидов. Большую роль в открытии алкалоидов сыграли французские фармацевты Сеген, Пелетье, Кавенту. В России в то время не было лаборатории, которая специально занималась бы алкалоидами, но исследования в этой области проводились. Профессор Харьковского университета Ф. И. Гизе (1816) первым выделил из хинной коры алкалоид цинхонин. В 1842 г. А. А. Воскресенский открыл в бобах какао теобромин, а в 1847 г. Ю. Ф. Фритче - гармин. Большой вклад в исследование строения алкалоидов внес А. Н. Вышеградский ученик известного русского химика А.М.Бутлерова. В 1889 г. магистр фармации Е. А. Шацкий создал первую монографию об алкалоидах. За период с 1930 по 1950 г. в мире было открыто более 400 алкалоидов. В 1928 г. в Москве во Всесоюзном научно-исследовательском химикофармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе (ВНИХФИ) был создан отдел химии алкалоидов, который возглавил выдающийся русский ученый акад. А. П. Орехов. Его работы и созданная им школа принесли нашей стране мировую известность. А. П. Орехова по праву называют основоположником химии алкалоидов. Было начато также изучение растений Средней Азии, Сибири и Кавказа с организацией ежегодных экспедиций. Лекарственные растения привозили в отдел химии. Ботаник П. С. Массагетов заготавливал алкалоидные растения Средней Азии, из Сибири растения доставлял фармаколог М. Н. Варлаков, а на Кавказе растения собирал ботаник Л. А. Уткин. Он первым открыл широко известное теперь растение крестовник. За одно десятилетие сотрудниками школы А. П. Орехова было обследовано на содержание алкалоидов более 900 растений; из них 152 оказались алкалоидоносными. Первый алкалоид, открытый в нашей стране - анабазин. В настоящее время центром по изучению алкалоидных растений является Ташкентский институт химии растительных веществ, где работали акад. А. С. Садыков и C. Е. Юнусов - ученики А. П. Орехова. Последователь А. П. Орехова Г. В. Лазурьевский (Молдова) изучает алкалоиды растений семейства осоковых, производных индола. Широко известны работы Р. А. Коноваловой, Г. П. Меньшикова, А. Д. Кузовкова, Н. Ф. Проскурниной, М. С. Рабиновича. За последние годы большая работа по изучению алкалоидоносных растений проводится во многих фармацевтических вузах и факультетах (Пятигорск, Москва, Ташкент, Баку). В ВИЛАРе алкалоиды плодотворно исследовали А. И. Баньковский. в БИНе (С.-Петербург) - В. С. Соколов. Успешно изучают алкалоиды грузинские ученые, а также ученые зарубежных стран. 33 Литература: Торвальд Юрген. Век криминалистики. 1974г. Швайкова М. Д. Судебная химия. М., 1965 Червяков В.Ф. История судебной медицины и судебно-медицинской экспертизы.М., 1956 Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997 Орехов А. П. Химия алкалоидов. — Изд.2. — М.: АН СССР, 1955. Кунянц И. Л. Химическая энциклопедия. — М.: Советская эциклопедия, 1988. БСЭ Энциклопедия «Кругосвет» Свободная энциклопедия Википедия Энциклопедического словаря Брокгауза и Ефрона (1890—1907) www.people.vcu.edu/~asneden/alkaloids.htm Быков Г.В., История органической химии. Открытие важнейших органических соединений. – М.: Наука, 1978 г. 34