ДОКЛАД Опухолеродные ДНК-содержащие вирусы Онкогены ДНК - содержащих вирусов являются необходимыми вирусными генами и в отличие от РНК - содержащих не имеют клеточных гомологов. В отличие от РНК - содержащих онкогенных вирусов, трансформирующий потенциал которых не связан с продукцией вирусных частиц, онкогенные свойства ДНК - содержащих вирусов тесно связаны со способностью этих вирусов к продуктивной инфекции. Инфекция клеток, которая является пермиссивной для репликации вируса, будет приводить к образованию значительного количества вирусных частиц и к гибели клетки. В этом случае трансформирующий потенциал вирусов не может быть выражен. Феномен трансформации может проявляться только в тех случаях, когда инфекция происходит в непермиссивных условиях, при которых процесс репликации вируса ограничен. Трансформирующий потенциал онкогенных ДНК - содержащих вирусов проявляется прежде всего в их способности стимулировать покоящиеся клетки к вхождению в клеточный цикл, т.е. к нарушению контроля клеточного деления. Этот процесс является следствием функционирования вирусных онкогенов. Вирусные инфекции делятся на раннюю и позднюю стадии. В каждой из этих стадий действуют разные вирусные гены. Ранние гены кодируют белки, участвующие в репликации вирусной ДНК. Поздние гены – регулируют синтез белков вирусной оболочки. Для ДНК - содержащих вирусов только ранние гены ответственны за трансформацию клеток. Общий принцип взаимодействия ДНК-содержащих вирусов с клетками предусматривает возможность существования вирусного ДНК в клетке в двух формах: в эписомальной или в интегрированной (в составе клеточного генома). При этом в любом случае это взаимодействие предусматривает экспрессию ранних вирусных (трансформирующих) генов. Рис. 1. Общий принцип взаимодействия ДНК – содержащих вирусы с клетками. К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся: вирусы группы Папова (папиллом, полиомы, вакуолизирующий вирус обезьян SV-40), аденовирусы, герпесвирусы и др. Из патогенных для людей наиболее изучены вирусы папиллом человека (HPV), Эпштейна-Барра (EBV) и вирус гепатита В (HBV). Трансформирующие ДНК-содержащие вирусы папиллом (HPV-16; HPV-18) при реализации канцерогенного действия формируют стабильный комплекс с клеточным геномом хозяина. Если они поддерживаются в клетке в эписомальной (неинтегрированной) форме, развивается дисплазия и папилломы. Сайты интеграции ДНК HPV-16 (18), обнаруживаемых у 85% больных инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки и карциномы in situ, с ДНК клетки случайны и определяются в разных участках генома хозяина. При интеграции происходит разрыв в вирусном геноме, который необходим для встраивания последнего в геном хозяина. Разрыв осуществляется, в основном, в рамках Е1 – Е2 – локусов вирусного генома. В результате интегрированный вирус утрачивает способность к завершению своего репликационного цикла, поскольку последовательности вирусных генов, необходимый для такого завершения, прерваны в ходе интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. В то же время происходит разблокирование встроенных ранних вирусных генов Е-6 и Е-7, кодирующих транскрипцию соответствующих онкобелков. Влияние этих онкобелков на механизмы контроля клеточного цикла и обусловливают возможность злокачественной трансформации клеток. Вирус EBV поражает эпителиальные клетки полости носа, гортани и уха, а также В-лимфоциты. Его тропность в значительной степени определяется молекулой адгезии CD-21, экспрессированной на этих клетках. Поражение В-клеток, приводящее к развитию лимфомы Беркитта носит скрытый характер, при котором линейный геном EBV присутствует в Влимфоцитах в виде эписомы (плазмиды), т.е. самостоятельной кольцевой внехромосомной молекулы ДНК. Репликации вируса не происходит. Клетка приобретает бессмертие. Активно размножающаяся популяция В-лимфоцитов имеет повышенный риск мутации при транслокации t (8; 14), в результате которой ген с-myc, контролирующий пролиферацию, контактирует с одним из локусов гена Ig. Активация с-myc дает пораженным клеткам преимущества в росте, но недостаточна для малигнизации и рассматривается лишь как один из этапов в многоступенчатом процессе развития лимфомы Беркитта. Вирус HBV вызывает гепатоцеллюлярный рак, эндемичный в странах Дальнего Востока и Африки. Геном HBV не кодирует онкобелки и не обнаруживает закономерной интеграции вблизи какого-либо известного протоонкогена. Предполагается, что он оказывает непрямое и, возможно, многофакторное действие. HBV, вызывая хроническое повреждение гепатоцитов и их регенеративную гиперплазию, расширяет пул клеток, подвергающихся риску генетических изменений. В митотически активных гепатоцитах мутации могут иметь случайный характер или вызываться агентами из микроокружения, например, афлотоксинами. HBV кодирует регуляторный белок HBx, активирующих транскрипцию клеточных протоонкогенов (инициация) и протеинкиназу С (промоция).
