1. Гранулирование как технологический процесс и как стадия технологического процесса 2. Назначение гранулирования и его виды 3. Гранулы как ЛФ. Определение, достоинства, недостатки, перспективы производства Гранулы – твердая дозированная или недозированная лекарственная форма в виде крупинок (агрегатов частиц порошка) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащая одно или несколько действующих веществ с добавлением вспомогательных веществ. Гранулы предназначены для приема внутрь или для приготовления жидких лекарственных форм для приема внутрь. Гранулы должны быть однородны по окраске, если нет других указаний в фармакопейных статьях или нормативной документации. Размер гранул должен быть указан в фармакопейной статье или нормативной документации в соответствующем разделе. Гранулы могут выпускаться в однодозовых или многодозовых упаковках. В зависимости от наличия оболочки различают гранулы без оболочки (гранулы) и гранулы, покрытые оболочкой. По характеру высвобождения действующего вещества различают гранулы с обычным высвобождением и гранулы с модифицированным высвобождением. Гранулы, покрытые оболочкой, – гранулы, покрытые одним или несколькими слоями, состоящими из смеси различных вспомогательных веществ, предназначенные для приема внутрь. Гранулы с модифицированным высвобождением действующего вещества – гранулы, покрытые специальными оболочками или содержащие специальные вещества, или приготовленные с использованием специальной технологии, позволяющей регулировать скорость и/или время и/или место высвобождения действующего вещества, предназначенные для приема внутрь. Cреди гранул с модифицированным высвобождением различают гранулы с пролонгированным и отсроченным высвобождением. Гранулы кишечнорастворимые – гранулы, устойчивые к действию желудочного сока и высвобождающие действующее вещество под действием кишечного сока, что обеспечивается покрытием гранул соответствующим материалом или иным способом. Гранулы для приготовления жидких лекарственных форм для приема внутрь – гранулы, предназначенные для получения растворов или суспензий для приема внутрь, которые получают путем их растворения или диспергирования в соответствующем растворителе. Гранулы шипучие – гранулы, в состав которых введены вещества кислотного и основного характера (карбонаты или гидрокарбонаты), которые в присутствии воды разлагаются с выделением углерода диоксида. Гранулы шипучие предназначены для растворения в воде перед приемом внутрь. В состав гранул шипучих могут быть введены корригенты вкуса, стабилизаторы, консерванты, красители. Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, что происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы – это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образующийся при этом гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью. 4. Общая технологическая схема получения гранул Стадия влажного гранулирования включает следующие операции 1. смешивание порошков; 2. овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание; 3. гранулирование влажной массы; 4. сушка влажных гранул; 5. обработка сухих гранул. 5. Аппараты и машины в производстве гранул 6. Контроль качества гранул по ГФ XIII изд. Описание. Указывают форму, цвет, наличие оболочки. Размер гранул. Размер гранул должен быть в пределах от 0,2 до 3 мм. Определение проводят в соответствии с ОФС «Ситовой анализ». Потеря в массе при высушивании. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высушивании». Норму указывают в фармакопейной статье или нормативной документации. Распадаемость Испытание проводят в соответствии с ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» с использованием навески препарата 0,5 г и сетки (и при необходимости дисков) с отверстиями размером 0,5 мм. При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации в качестве жидкой среды используют воду. Если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, гранулы должны распадаться в течение 15 мин, гранулы, покрытые оболочкой, должны распадаться в течение 30 мин. Для гранул кишечнорастворимых, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, испытание проводят со следующими изменениями в два этапа. В качестве жидкой среды на первом этапе используют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М. Время устойчивости гранул в кислой среде может зависеть от их состава, но не должно быть менее 1 ч и превышать 3 ч. Гранулы не должны распадаться и обнаруживать признаки растрескивания и размягчения. На втором этапе кислоту заменяют фосфатным буферным раствором рН 6,8. Если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, то в буферном растворе гранулы должны распадаться в течение 1 ч. Для шипучих гранул испытание проводят по следующей методике. В стакан, содержащий 200 мл воды, помещают одну дозу гранул; наблюдается интенсивное выделение пузырьков газа. Гранулы считаются распавшимися, если после прекращения выделения газа они или растворились, или диспергировались в воде. Испытание повторяют еще на 5 дозах. Гранулы выдерживают испытание, если каждая из 6 доз растворяется в течение не более 5 мин. Растворение. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм», за исключением гранул, время распадаемости которых не превышает 5 мин. Если в фармакопейной статье или нормативной документации предусмотрено определение растворения, испытание на распадаемость не является обязательным. Гранулы в однодозовой упаковке должны выдерживать испытание по показателю «Однородность дозирования» в соответствии с требованиями ОФС «Однородность дозирования». 7. Упаковка и хранение гранул В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». Если в состав гранул входят летучие вещества или вещества, требующие защиты от воздействия воздуха, упаковка должна быть воздухонепроницаемой. Шипучие гранулы хранят в упаковке, обеспечивающей защиту от проникновения влаги. Упаковка должна обеспечивать качество лекарственного препарата в течение установленного срока годности в заявленных условиях хранения. Материалы первичной и вторичной упаковки должны быть разрешены для производства данного вида упаковки с учетом пути введения лекарственной формы. В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». Условия хранения должны обеспечивать стабильность лекарственного препарата в течение всего установленного срока его годности в заявленном виде упаковки. 8. Основная современная номенклатура гранул ГРАНУЛЫ (Granula) – твердая лекарственная форма, которая состоит из твердых сухих, достаточно прочных агрегатов частиц порошка. Гранулы имеют вид крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы и предназначены для внутреннего применения: для проглатывания, разжевывания, растворения, диспергирования в воде или в другой подходящей жидкости перед приемом. Гранулы содержат лекарственные (кроме сильнодействующих) и вспомогательные вещества. В качестве последних применяют сахарозу, лактозы моногидрат, натрия гидрокарбонат, кислоту лимонную безводную, кислоту винную, кальция дифосфат двузамещенный, крахмал, декстрин, мальтодекстрин, глюкозу, кетомакрогол 1000, тальк, сироп сахарный, спирт, воду, пищевые красители, ароматизирующие вещества, корригенты вкуса, консерванты и т.д. Гранулы могут быть «шипучие», покрытые оболочкой, кишечнорастворимые или с модифицированным высвобождением. Предпосылкой для появления такой официнальной лекарственной формы явилось то, что в ряде случаев порошковидные смеси целесообразно выпускать в виде гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии. Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток – сухим, влажным методом, грануляцией в высокоскоростном смеси- теле-гранулятореи структурной грануляцией. Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам. Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2–3,0мм. Обычно количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%. Гранулы должны распадаться не более, чем за 15 минут; покрытые оболочкой – не более, чем за 30 минут. Определение распадаемости гранул проводят из навески 0,5 г с использованием «качающейся корзинки» с сеткой с размером отверстий 0,5 мм. При необходимости проводят испытание на растворимость. Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10 %. Гранулы выпускаются в однодозовых пакетах из многослойного материала, состоящего из бумаги и фольги, покрытой с двух сторон полиэтиленом, в пакетах из ламинированной бумаги («саше»), многодозовых полимерных контейнерах или стеклянных флаконах с мерной ложкой в пачках. Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо, защищенном от света месте. Номенклатура лекарственных средств в форме гранул включает несколько наименований. Например, производятся гранулы «Кверцетин» – по 2 г в п а- кетиках; гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: «Нимесил» – по 2 г в пакетиках, 30 шт в пачке; амоксициллин – по 24 г во флаконах; ампициллин – по 40 г во флаконах. 04 0402 040201 0403 0404 0405 0406 0407 0408 0409 0410 0411 0412 0413 0414 0415 0416 0417 0418 0419 0420 0421 0422 0423 0424 0425 0426 0427 0428 0429 0430 0431 0432 0433 гранулы гранулы для приготовления капель глазных гранулы для приготовления капель глазных с пролонгированным высвобождением гранулы для приготовления капель для ингаляции гранулы для приготовления капель для местного применения гранулы для приготовления капель для нанесения на слизистую оболочку полости рта гранулы для приготовления капель для приема внутрь гранулы для приготовления капель зубных гранулы для приготовления капель назальных гранулы для приготовления капель подъязычных гранулы для приготовления капель ушных гранулы для приготовления раствора вагинального гранулы для приготовления раствора внутриматочного гранулы для приготовления раствора для внутриартериального введения гранулы для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения гранулы для приготовления раствора для внутривенного введения гранулы для приготовления раствора для внутриглазного введения гранулы для приготовления раствора для внутрикожного введения гранулы для приготовления раствора для внутрикоронарного введения гранулы для приготовления раствора для внутримышечного введения гранулы для приготовления раствора для внутриполостного введения гранулы для приготовления раствора для внутрипузырного введения гранулы для приготовления раствора для внутрисуставного введения гранулы для приготовления раствора для гастроэнтерального введения гранулы для приготовления раствора для гемодиализа гранулы для приготовления раствора для гемодиафильтрации гранулы для приготовления раствора для гемофильтрации гранулы для приготовления раствора для ингаляций гранулы для приготовления раствора для интраамниального введения гранулы для приготовления раствора для интралимфатического введения гранулы для приготовления раствора для интратекального введения гранулы для приготовления раствора для инфузий гранулы для приготовления раствора для инъекций гранулы для приготовления раствора для местного применения 0434 гранулы для приготовления раствора для накожного скарифицированного нанесения 0435 гранулы для приготовления раствора для нанесения на десны 0436 гранулы для приготовления раствора для наружного применения 0437 гранулы для приготовления раствора для околосуставного введения 0438 гранулы для приготовления раствора для орошения желудка 0439 гранулы для приготовления раствора для орошения мочевого пузыря 0440 гранулы для приготовления раствора для парабульбарного введения 0441 гранулы для приготовления раствора для перитонеального диализа 0442 гранулы для приготовления раствора для подкожного введения 0443 гранулы для приготовления раствора для полоскания 0444 гранулы для приготовления раствора для приема внутрь 0445 гранулы для приготовления раствора для промывания глаз 0446 гранулы для приготовления раствора для промывания полости носа 0447 гранулы для приготовления раствора для промывания полости рта 0448 гранулы для приготовления раствора для промывания слухового прохода 0449 гранулы для приготовления раствора для слизистой оболочки полости рта 0450 гранулы для приготовления раствора для субконъюнктивального введения 0451 гранулы для приготовления раствора для экстраамниального введения 0452 гранулы для приготовления раствора для эндосинусиального введения 0453 гранулы для приготовления раствора для эндотрахеального введения 0454 гранулы для приготовления раствора зубного 0455 гранулы для приготовления раствора ректального 0456 гранулы для приготовления раствора трансдермального 0457 гранулы для приготовления сиропа 0458 гранулы для приготовления суспензии вагинальной 0459 гранулы для приготовления суспензии для внутрикожного введения 0460 гранулы для приготовления суспензии для внутримышечного введения 0461 гранулы для приготовления суспензии для внутрисуставного введения 0462 гранулы для приготовления суспензии для гастроэнтерального введения 0463 гранулы для приготовления суспензии для инъекций 046301 гранулы для приготовления суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением 0464 гранулы для приготовления суспензии для имплантации 0465 гранулы для приготовления суспензии для ингаляций 0466 гранулы для приготовления суспензии для местного применения 0467 гранулы для приготовления суспензии для накожного скарификационного нанесения 0468 гранулы для приготовления суспензии для наружного применения 0469 гранулы для приготовления суспензии для околосуставного введения 0470 гранулы для приготовления суспензии для подкожного введения 0471 гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 0472 гранулы для приготовления суспензии для слизистой оболочки полости рта 0473 гранулы для приготовления суспензии для эндосинусиального введения 0474 гранулы для приготовления суспензии для эндотрахеального введения 0475 гранулы для приготовления суспензии зубной 0476 гранулы для приготовления суспензии ректальной 0477 гранулы для рассасывания 0478 гранулы кишечнорастворимые 047801 гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением 0470 гранулы, покрытые оболочкой 0480 гранулы резано-прессованные 0481 гранулы с модифицированным высвобождением 0482 гранулы с пролонгированным высвобождением 0483 гранулы шипучие Гранулы простого состава (одно лекарственное вещество). Гранулы уродана- Granulae Urodani Гранулы плантаглюцида- Granulae Plantaglucidi Гранулы кальция глицерофосфата- Granulae Calcii glycerophosphatis Гранулы ретинола ацетата- Granulae Retinoli acetatis Гранулы оразы -Granulae Orazi Гранулы сложного состава (содержат несколько лекарственных веществ). гранулы «Флакарбин»- Granulae Flacarbini
