VII Межрегиональная научно-практическая конференция «Достижения нейронаук: теория и практика» «Неврологические осложнения сахарного диабета и их лечение.» Чуканова Елена Игоревна д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им. Пирогова, г. Москва. 21 марта 2019г. Конгресс-отель «ОКА» г.Нижний Новгород, пр.Гагарина, д.27 . «Выступление осуществляется при финансовой поддержке компании «Берлин-Хеми/А.Менарини». Информация, 1 включенная в презентацию, отражает мнение автора . Компания ,также не несет ответственности за возможные нарушения авторских прав в результате публикации и распространения данной информации». "В представленных научно-медицинских материалах содержится информация образовательного и научного характера. Основным предназначением является повышение области профессиональных знаний специалистов здравоохранения. Материалы разработаны независимым экспертом и могут не совпадать с мнением компании ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини». Одной из основных целей представленных материалов и информации любого вида, включая графику и видео, является обеспечение специалистов здравоохранения информацией о медицинской, научно-методической, нормативно-правовой и иной профессиональной информации. Национальное законодательство разных государств может влиять на объем и описание характеристик лекарственного препарата, включая способы применения и показания. Каждый лекарственный препарат производства ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини» в обязательном порядке содержит инструкцию по медицинскому применению; также инструкцию можно найти на сайте БХ http://www.berlin-chemie.ru/... и сайте http://grls.rosminzdrav.ru/ Для цели рекомендации или применения лекарственного препарата ознакомьтесь с действующей инструкцией по применению. ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини» настоятельно рекомендует применение лекарственных препаратов в четком соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Информация о раскрытии финансовой заинтересованности. Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний: Эвер Нейрофарма, Фармасофт, Артериум . Данная презентация поддерживается компанией ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини». Эпидемиология сахарного диабета. Прогноз на период до 2030г. В мире Увеличение 64,2 120,9 51,2 59,7 28,0 39,1 187,9 IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011 У 50 % пациентов с СД при первом же квалифицированном обследовании, проводящемся по поводу других болезней, выявляются сосудистые и неврологические осложнения СД. Диабетическая ретинопатия Диабетическая офтальмопатия, Диабетическая нефропатия, Синдром диабетической стопы (СДС), а также неврологические осложнения сахарного диабета: Диабетическая полиневропатия,в том числе и вегетативная Диабетическая (дисметаболическая) энцефалопатия Нарушения мозгового кровообращения Полиневропатии. Полиневропатии – множественное поражение периферических нервов, представляет собой преимущественно дистальный, симметричный моторно-сенсорный процесс, связанный с экзогенной интоксикацией либо с эндогенными метаболическими нарушениями, и проявляющийся периферическими параличами, чувствительными, трофическими и вегетативнососудистыми расстройствами (Левин О.С. 2006). Патоморфилогия полиневропатий. Для полиневропатии характерно течение двух патологических процессов: - Демиелинизация нервного волокна, характеризующаяся нарушением сальтаторного проведения нервного импульса и поражение аксона. - Аксональные полиневропатии возникают из-за проблем с транспортной функции осевого цилиндра, что приводит к расстройству нормального функционирования мышечных и нервных клеток. Из-за нарушений трофической функции аксона происходят денервационные изменения в мышцах. Диабетическая полиневропатия - хроническая димиелинизирующая полиневропатия До 75% пациентов с диабетической полинейропатией имеют бессимптомную форму. Для активного выявления ДПН необходим активный сбор характерных жалоб пациентов и стандартное неврологическое обследование. Встречаемость ДПН коррелирует со стажем СД и степенью контроля уровня глюкозы, однако в отдельных случаях таких корреляций не прослеживается, что говорит о наличии генетических моментов в формировании ДПН. Теории патогенеза ДПН. - повреждение мелких кровеносных сосудов – согласно так называемой сосудистой гипотезе, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum), является основной причиной повреждения нервных волокон при СД, а развившиеся в результате этого ишемия и гипоксия способствуют активации оксидативного стресса; - снижение соотношения инсулин/С-пептид – результаты исследований показали влияние С-пептида на активность Na+-K+-АТФазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов, регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у больных; - иммунологический механизм – выработка организмом антител к инсулину, вызывающих комплементнезависимый, кальцийзависимый апоптоз нейронов, угнетение фактора роста нервов, что ведет к атрофии нервных клеток и волокон. В основе развития острых и ассиметрично протекающих форм моно/полинейропатии лежат иммунные факторы (по некоторым данным, антитела к инсулину перекрестно связывают фактор роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон) и, возможно, ишемическое повреждение, а в основе развития хронических, симметричных форм – метаболические нарушения и микроангиопатия. Микроангиопатический компонент, как правило, присоединяется позднее и оказывает несколько меньшее патологическое воздействие. 70 % осложнений СД — результат эндотелиальной дисфункции, обусловленной нарушениями клеточного энергометаболизма сосудов микрокапиллярного уровня. Прежде всего это метаболическое повреждение эндотелия вследствие воздействия избытков сорбитола и фруктозы, а также угнетения антиоксидантной глутатионовой системы из-за нехватки никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), который в большом количестве расходуется в полиоловом цикле. Факторы риска развития ССЗ, влияние вредных факторов окружающей среды, курение, старение, стресс. Клиника диабетической полиневропатии. Автономная диабетическая нейропатия • • Кардиальная: снижение вариабельности ЧСС, безболевые формы ишемии и инфаркта миокарда, аритмии, ортостатический коллапс Нарушения вегетативной нервной системы: терморегуляции, вкусового ощущения, потоотделение (гипогидроз, гипергидроз) Периферическая диабетическая нейропатия • Мышечная слабость/атрофия • Снижение, нарушение рефлексов • Онемение и парестезии (покалывание, жжение) • Желудочно-кишечная: нарушение перистальтики, гастропарез, диарея , после приема пищи, запоры. • Мышечная слабость/атрофия • Урогенитальная: дистония мочевого пузыря, остаточная моча • • Эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция Боль в ногах, усиливающаяся по ночам • Снижение, отсутствие рефлексов • Онемение и парестезии (покалывание, жжение) • Трофические расстройства: отеки,особенно ног, с развитием безболезненных язв в точках давления Необходимы активный сбор характерных жалоб пациентов и стандартное неврологическое Гурьева И. В. И соавт.. Методические рекомендации. Москва, 2000 обследование Особенности диагностики осложнений сахарного диабета 1. Терапевт/кардиолог – электрокардиография 2. Окулист – ангиопатия сетчатки 3. Невролог: - Неврологическая симптоматика: определение нарушений чувствительности: температурной, болевой, тактильной, суставно-мышечной - Наличие изменений двигательного анализатора - Электронейромиография - Наличие признаков энцефалопатии Диабетическая энцефалопатия Диабетическая энцефалопатия (код Е10-Е14 по МКБ 10 и соответствует категории G63.2.) Диабетическая энцефалопатия считается одним из первых осложнений, возникающих на фоне сахарного диабета. Она диагностируется более чем у половины пациентов с этим заболеванием. Диабетическая энцефалопатия, как правило, имеет смешанный характер Данное осложнение диабета формируется медленно, изначально протекая без явных неврологических и нейропсихологических симптомов. Первыми симптомами являются астенические, эмоциональные проявления, в последующем – развитие когнитивных нарушений. Структура причин смерти пациентов с СД в РФ Дедов И.И. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации…Сахарный диабет. 2018. Критерии УКР по Европейской Ассоциации БА: Жалобы на снижение памяти самого больного или его окружения. Указания знающих пациента людей на снижение его когнитивных функций или функциональных возможностей в течение последнего года УК дефицит при нейропсихологическом обследовании (память, речь, зрительнопространственных, регуляторных или др.) Сохранный уровень интеллекта Отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность (некоторые затруднения в выполнении наиболее сложных действий) Отсутствие клинических признаков деменции. • • • • • • • • • • • Признаки умеренного когнитивного расстройства Ослабление внимания/рассеянность Быстрая утомляемость Раздражительность Снижение памяти на текущие события Невозможность запомнить новые имена Невозможность пересказать только что прочитанное Нарушения ориентировки в малознакомой местности Трудности подбора слов при разговоре Затруднения при счётных операциях Ослабление чувства времени Ограничение круга интересов Тактика лечения диабетической полинейропатии Нарушение чувствительности Жжение в ногах и парестезии Болевая симптоматика Патогенетическая терапия: контроль уровня глюкозы Патогенетическая терапия: тиоктовая (альфалипоевая) кислота Симптоматическая терапия: обезболивающие препараты Адаптировано из Храмилина В.Н. «Диабетическая полиневропатия», ИД «ВИДАР», 2012 Альфа-липоевая кислота- золотой стандарт терапии. Метаболическое средство (витаминоподобное, близкое по структуре к витаминам группы В), физиологический эндогенный антиоксидант (может синтезироваться в организме). Также усваивается из пищи и лекарственных средств. Является, кофактором ряда метаболических процессов, активирует NOзависимый синтез стресс белков, является хелатором Cu и Fe,что нормализует энергетический углеводный и липидный обмен. Антиоксидантное действие α-липоевой кислоты развивается благодаря способности липоевой кислоты переходить в дигидролипоевую, которая содержит свободные сульфгидрильные (SH)-группы Альфа-липоевая кислота является антиоксидантом прямого действия связывает свободные радикалы и непрямого действия – повышает содержание естественного антиоксиданта – глутатиона Механизм действия тиоктовой кислоты (АЛК) Восстанавливает энергетический обмен Подавляет оксидативный стресс Нормализует энергетический обмен нейрона Инактивирует свободные радикалы Восстанавливает аксональный транспорт Подавляет выработку свободных радикалов в т.н. реакциях гликирования Подавляет глюконеогенез и кетогенез Нейтрализует осложнения полиолового пути обмена глюкозы Стабилизирует клеточные мембраны Храмилин В.Н., 2011 г. Антиоксиданты оказывают протективное действие, ограничивая перекисное окисление липидов Альфа – липоевая (тиоктовая) кислота – антиоксидант прямого и непрямого действия, патогенетическая терапия ДПН Альфа – липоевая кислота является мощным перехватчиком свободных радикалов, улучшает кровоснабжение нерва, оказывает нейропротективное и нейротрофическое действие, подавляет активацию ядерного фактора воспаления NF-kB (капа-би) Альфа – липоевая кислота снижает болевые симптомы, улучшает чувствительность Соловьева Э. Ю. «, 2016 Альфа – липоевая (тиоктовая) кислота - Берлитион Уменьшает отек нервной ткани Уменьшает эндоневральную ишемию Нормализует проведение нервных импульсов Уменьшает проявления полинейропатии* Длительное (2 года - ALADIN II; 4 года - NATAN I) лечение тиоктовой кислотой обладает высоким профилем безопасности и оказывает положительное влияние на течение ДПН.** *Инструкция по применению препарата Берлитион® ** Соловьева Э. Ю. «Современные подходы к антиоксидантной терапии диабетической невропатии в амбулаторной практике», ж. «Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия», № 3, 2016 Альфа-липоевая кислота включена в Европейские рекомендации по лечению ДПН (EASD, Neurodiab) Альфа-липоевая кислота – единственное патогенетическое средство лечения ДПН с доказанной в 9 РКИ эффективностью Уровень доказательности – класс А Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Malik R., Vinic A., Kempler P., Valensi P. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33:2285-2293 Исследование Пациенты СД1/СД2 Суточная доза мг Длительность/ путь ALADIN I 0/328 100/600/1200/ плацебо 3 недели в.в. ALADIN II 65 600/1200/ плацебо 2 года внутрь ALADIN III 0/508 600 в.в. + 1800 п.о. / плацебо 3 недели в.в. + 6 мес п.о. DEKAN 0/73 800/плацебо 4 мес п.о. ORPIL 0/24 1800/плацебо 3 недели п.о. SYDNEY I 30/90 600 / плацебо 3 недели в.в. SYDNEY 2 30/151 600/1200/1800/ плацебо 5 недель п.о. Терапевтические эффекты TSS* NDS* HPAL* SNCV* SNAP* MNCV* TSS§/N NIS */§ NIS-LL §/§ Вариабельность сердечного ритма* TSS* HPAL§ NDS* TSS* NSC* NIS* TSS* NSC* NIS* ПЭ ссылка нет Ziegler D,1995 нет Reljanovic M, 1999 нет Ziegler D, 1999 нет Ziegler D, 1997 нет Ruhnau K-J, 1999 нет Ametov A, 2003 дозо-за-висимо Ziegler D, 2006 * Ziegler D, 2011 NATHAN 1 110/344 600/ плацебо 4 года п.о. NSC* NIS* NIS-LL* NCV§ Мета-анализ 103/1055 600/ плацебо 3 недели в.в. TSS* NIS-LL* NIS* нет Ziegler D, 2004 Мета-анализ 60/1100 ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, SYDNEY 2, ORPIL См выше См выше См выше McIlduff CE, 2011 Мета-анализ 60/593 ALADIN, SYDNEY, SYDNEY 2, ORPIL TSS* TSS* См выше Mijnhout GS, 2012 Мета-анализ 1058 300/450/600 2-4 недели в.в. нет Han T, 2012 Мета-анализ 27 РКИ 600 в.в., п.о. нет Çakici N, 2016 3 недели в.в. 3,5 недель п.о. MNCV* SNCV* NCV* NIS-LL* TSS* . Заключение по клиническим исследованиям Клинические исследования показали, что Альфалипоевая кислота Улучшает невропатические симптомы (как инфузионная, так и пероральная формы) Уменьшает невропатический дефицит (как инфузионная, так и пероральная формы) Улучшает течение кардиоваскулярной автономной невропатии Улучшает электрофизиологические показатели Альфа-липоевая кислота отвечает требованиям, предъявляемым для средств патогенетической терапии, поскольку снижает выраженность и невропатического дефицита, и невропатических симптомов. Классическое и плейотропное действие дипиридамола Плейотропное антиоксидантное действие: Ослабление формирования активных форм кислорода в тромбоцитах и эндотелиальных клетках Уменьшение супероксидов в ишемизированных тканях Плейотропное противовоспалительное действие Торможение ФДЭ тромбоцитов, связанной с цАМФ Торможение ФДЭ, связанной с цГМФ в гладно-мышечных клетках сосудов • Ослабление ядерной • • • • Уменьшение оксидативного стресса • Повышение внутритканевого аденозина • Улучшение эндотелиальной функции Предотвращен ие поглощения аденозина клетками • транслокации фактора NF-kB Уменьшение синтеза белка хемотаксиса (MCP-1) в моноцитах Уменьшение синтеза матриксной металлопротеиназы (MMP-9) в моноцитах Уменьшение провоспалительных цитокинов Снижение количества воспалительных клеток Комплексное действие Увеличение внеклеточного аденозина Стимуляция аденилатциклазы в тромбоцитах Увеличение образования цАМФ в тромбоцитах Предотвращение метаболизма цАМФ в тромбоцитах Предотвращение метаболизма цГМФ в гладко-мышечных клетках сосудов Удаление избытка цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов Удаление избытка цАМФ в тромбоцитах Предотвращение агрегации тромбоцитов Вазодилятация Ангиопротекторное действие В дополнение к класическому антитромботическому и сосудорасширяющему эффектам, плейотропное противовоспалительное, антиоксидантное и эндотелиопротективное действие дипиридамола могут напрямую или опосредственно повышать эффективность традиционной терапии Карева Е.Н. «Особенности фармакологического действия и применения Курантила в профилактике и лечении вирусных инфекций», ж. Consilium medicum” Фармакологические эффекты и механизмы действия дипиридамола Активность Эффект Возможный механизм Ссылки Антипролиферативная Арест клеточного цикла, метастизирования ↑ уровня miR- 140-star, miR-1937b, miR-140, miR-1937a, miR-455, miR-214, miR-1274a, miR351 S. Francis, 2011; Ch. Wang, 2013 Антиоксидантная Антитоксический Ловушка радикалов, ингибирование активных форм кислорода M. Hsieh, 2010; A. Barzegar, 2012; M. Ciacciarelli, 2014; M Ciaciarelli, 2015 Противовоспалительная ↓провоспалительных цитокинов ↓хемокинов ↓ММР-9 ↓циклооксигеназы-2 ↓адгезии нейтрофилов к эндотелию Торможение транслокации р65 субъединицы NF-кВ в ядро A. Weyrich и соавт., 2005; M. Massaro, 2013 Антиагрегатная Ингибирование активации и агрегации тромбоцитов Ингибирование р38 МАРК-сигнального пути и активация NO/цГМФ – зависимого ингибирования фосфолипазы С и активации ПК-С C. Wang, 2013 Неоангиогенез Ростовые факторы (VEGF) Миграция, инвазия Аденозин через А2А-рецепторы стимулирует секрецию VEGF макрофагами I. Ernens, 2010 Метаболическая Улучшение тканевой перфузии, ↓глюкозы в крови на 30% на 7-е сутки антиоксидантная активность восстанавливает лечения у мышей с экспериментальным NO-биодоступность в тканях при сахарном сахарным диабетом диабете Ch. Pattillo, 2010 Нейропротекторная Предотвращение апоптоза нейронов и гиперактивации астроцитов Дипиридамол (1-5 М) снижает гибель клеток эндотелия сосудов мозга человека и уровень экспрессии ICAM-1 и MMP-9 в модели кислородо-, глюкозодефицитного инсульта D. Lana, 2014 (Sh.Guo, 2010) Нефропротекторная ↓выраженности диабетической нефропатии у крыс (20 мг/кг перорально, 4 нед.) Остеопонтин? Фибробласты? P. Balakumar, 2014 Ангиопротекторная ↓накопления в клетке Sаденозилгомоцистеина ↑ MEK/ERK, торможение нуклеозидного транспорта A. Kam, 2015 Ингибиторы PDE5 имитируют многие особенности NO, включая проявление легкой антитромбоцитарной активности и эндотелиальную защиту (проявляющуюся в снижении фактора Виллебранда) Основным ингибитором PDE5 клинического значения для инсульта является дипиридамол Возможности применения Курантила® (дипиридамол) при сахарном диабете Установлено, что терапия дипиридамолом вызывала обратное развитие периферической ишемии и стимулировала ангиогенез в экспериментальной модели сахарного диабета за счет уменьшения окислительного стресса Это позволило предположить наличие у дипиридамола способности улучшать функцию сосудов при ишемии и восстанавливать кровоток – эти свойства могут быть полезны при заболеваниях периферических артерий Кроме того, в эксперименте дипиридамол увеличивал биодоступность оксида азота (NO) в тканях при сахарном диабете Аналогичным образом, дипиридамол увеличивал образование нитрита/NO, что приводило к активации артериогенеза и улучшению перфузии при экспериментальной ишемии конечностей Balakumar P., Y. H.Nyoa, R.Renushiaa, D.Raagineya, A. N. Oha,R. Varatharajana, S.A. Dhanaraj. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light toilluminate the dark tunnel? Pharmacol Res. 2014 Sep;87:144-50. Спасибо за внимание
