конференция. Дайбоваx - Сибирский федеральный

УДК 547.91
СУЛЬФАТИРОВАНИЕ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ СУЛЬФАМИНОВОЙ И
ХЛОРСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТАМИ В ДИОКСАНЕ И
ДИМЕТИЛФОРМАМИДЕ
Дайбова Н. В.
научный руководитель д-р хим. наук Левданский В. А.
Сибирский федеральный университет,
Институт химии и химической технологии СО РАН
Введение
Бетулиновая кислота обладает наиболее выраженной противоопухолевой
активностью среди тритерпеноидов лупанового ряда. Однако, бетулиновая кислота
плохо растворима в воде, что затрудняет ее практическое использование в качестве
биологически активного вещества. Широко используемый метод придания
водорастворимости органическим соединениям – это их сульфатирование. Изучение
биологической активности 3-сульфата бетулиновой кислоты показало, что она
проявляет более высокую биологическую активность как ингибитор комплемента по
сравнению с применяемыми в настоящее время медицинскими препаратами [1,2].
Традиционные методы синтеза сульфатов тритерпеноидов основаны на
использовании H2SO4 и SO3[3,4]. Сульфатирование бетулиновой кислоты серной
кислотой проводят в пиридине в присутствии уксусного ангидрида [1,2]. В работе [3]
исследовано сульфатирование олеаноловой и бетулиновой кислот смесью жидкого
серного ангидрида и диметилсульфоксида.
Цель работы – изучение сульфатирования бетулиновой кислоты сульфаминовой
и хлорсульфоновой кислотами в диоксане и диметилформамиде (ДМФА).
Экспериментальная часть
Сульфатирование бетулиновой кислоты хлорсульфоновой кислотой.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл снабженную мешалкой, термометром и
капельной воронкой загружают 50 мл N,N-диметилформамида или 1,4-диоксана и при
интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре -5-0 °C (5-10 °С)
прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. Далее при перемешивании
медленно порциями загружают 4,56 г (0,01 моль) бетулиновой кислоты, колбу
нагревают на водяной бане до 50 °C (30 °С) и поддерживают эту температуру в течение
3-4 х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20 °C и при
перемешивании нейтрализуют до pH 7-8, прибавляя 50-55 мл 75%-ного водноэтанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок
неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под
вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат бетулиновой
кислоты в виде динатриевой соли. Выход продукта составил 5,5 г (95%).
Сульфатирование бетулиновой кислоты сульфаминовой кислотой.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и термометром,
загружали ДМФА или 1,4-диоксан (50 мл) и при интенсивном перемешивании
прибавляли NH2SO3H (1.46 г, 0.015 моль), мочевину (0.90 г) и 1 (4.56 г, 0.01 моль).
Смесь нагревали на водяной бане до 65 °C (75 °С) и поддерживали эту температуру в
течение 2,5-3 ч. Затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 100 мл H2O,
переносили в делительную воронку и экстрагировали 130-150 мл бутанола.
Полученный бутанольный экстракт обрабатывали 3-4 % раствором NaOH до pH 8–9,
отделяли бутанольный слой и концентрировали в вакууме до полного удаления
растворителя, получали динатриевую соль бетулиновой кислоты. Выход 5.5 г (95 %).
Результаты и обсуждение.
Сульфатирование бетулиновой кислоты осуществляли комплексами SO3диоксан в 1,4-диоксане или SO3-ДМФА в N,N-диметилформамиде.
Сульфатирование бетулиновой кислоты проводили в 1,4-диоксане или N,Nдиметилформамиде хлорсульфоновой кислотой, а выделение 3-сульфата бетулиновой
кислоты проводили в виде натриевой соли.
При взаимодействии хлорсульфоновой кислоты с диоксаном или ДМФА
образуется соответственно комплекс SO3-диоксан или SO3-ДМФА и выделяется HCl
В отличие от перечисленных выше агрессивных реагентов, сульфаминовая
кислота
(NH2SO3H)
представляет
собой
стабильное,
негигроскопичное
кристаллическое вещество. По своей силе как кислота она сравнима с H2SO4.
Сульфаминовую кислоту получают в промышленных масштабах при взаимодействии
мочевины с олеумом. По своим реакциям включая сульфатирование, NH2SO3H
напоминает комплексы SO3–третичный амин (NH3•SO3) [4].
Каталитическое действие мочевины при сульфатировании сульфаминовой
кислотой объясняется образованием донорно-акцепторного комплекса, обладающего
высокой реакционной способностью к сульфатированию (рисунок 1).
Рисунок 1 – Донорно-акцепторный комплекс
CH2
CH 2
H3C
H3C
CH3 CH 3
COOH
DMF or
Dioxane
CH3
HO
H3C
ClSO3H
(NH2SO3H+(NH 2)2CO)
CH3
CH 2
CH3 CH3
CH3
HO3SO
(NH4O3SO)H3C
COOH
(COONH4)
CH3
H3C
3-4% NaOH
CH3 CH 3
COONa
CH3
NaO3SO
H3C
CH3
Рисунок 2 – Синтез натриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты
В ИК-спектре 3-сульфата бетулиновой кислоты, в отличие от бетулиновой
кислоты, присутствует полоса поглощения в области 838 см-1 (SO) и интенсивная
полоса в области 1221 см-1 (SO2), которые подтверждают наличие сульфатной группы в
молекуле бетулиновой кислоты (рисунок 3).
При сопоставлении ЯМР 13C спектров бетулиновой кислоты и 3-сульфата
бетулиновой кислоты (рисунок 4,5) был сделан вывод, что химический сдвиг у
вторичного атома углерода C-3, связанного с гидроксильной группой у бетулиновой
кислоты наблюдается при 79,18 м.д., а после замещения гидроксильной группы на
сульфатную группу для 3-сульфата бетулиновой кислоты, смещается в слабое поле до
86,43 м.д.
Отсутствие в ЯМР 13C спектре 3-сульфата бетулиновой кислоты сигнала атома
углерода C-3 в области 79,18 м.д. указывает на полное замещение гидроксильной
группы бетулиновой кислоты на сульфатную группу.
Рисунок 3 – ИК-спектры бетулиновой кислоты (1) и натриевой соли 3-сульфата
бетулиновой кислоты (2).
Рисунок 4 – ЯМР 13C спектр бетулиновой кислоты
Рисунок 5 – ЯМР 13C спектр 3-сульфата бетулиновой кислоты
Заключение
Установлено,
что
реакция
сульфатирования
бетулиновой
кислоты
сульфаминовой и хлорсульфоновой кислотами в 1,4-диоксане и N,Nдиметилформамиде протекает в гомогенной среде при температуре 30-75 °С за 3-4 часа.
Сульфаты бетулиновой кислоты выделяют в виде динатриевой соли. Строение
полученных сульфатов бетулиновой кислоты подтверждено методами ИК и ЯМР 13C
спектроскопии.
Список литературы
1.
Bureeva, S. Selective inhibition of the interaction of С1q with
immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and
triterpenoids sulfates / S. Bureeva, J. Andia-Pravdivy, A. Symon, A. Bichucher, V.
Moskaleva, V. Popenko, A. Shpak, V. Shvets, L. Kozlov, A. Kaplun. Journal of Bioorganic
and medicinal chemistry. – 2007. – V.15, № 10. – P. 3489-3498.
2.
Патент №2243233 (РФ). Производные бетулина как ингибиторы
комплемента / А.П. Каплун, Ю.Э. Андия-Правдивый, С.В. Буреева, Л.В. Козлов, В.И.
Швец (РФ). - № 2003136931/0427; Заявлено 24.12.2003; Опубл. 27.12.2004. – 7 с.
3.
Гришковец, В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием
комплекса SO3-диметилсульфоксид / В.И Гришковец. Химия природных соединений. –
1999. – № 1. – С. 91-93.
4.
Джильберт, Э.Е. Сульфирование органических соединений / Э.Е.
Джильберт. – М.: Химия, 1965. – С. 415.