Ускач Татьяна Марковна - Московский государственный медико
advertisement
На правах рукописи Ускач Татьяна Марковна Риск развития анемии у больных хронической сердечной недостаточностью, ее прогностическое значение и дифференциальный подход к лечению 14.01.05 – кардиология (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2013 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России) Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕЩЕНКО Сергей Николаевич Официальные оппоненты: Мартынов Анатолий Иванович – академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (ГУП Медицинский центр управления делами Мэра и правительства г. Москвы) Задионченко Владимир Семенович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины) Сыркин Абрам Львович – доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, заведующий кафедрой профилактической и неотложной кардиологии ФППО) Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России Защита состоится «___» __________2013 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская д. 20, стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан _____ ________________2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор 2 Елена Николаевна Ющук Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В тактике ведения пациентов с ХСН необходимо учитывать все возможные факторы, влияющие на заболеваемость и смертность пациентов. В последние годы установлено, что снижение уровня гемоглобина играет значительную роль в патофизиологических процессах при ХСН (Tang W.H., Yeo P.S., 2010). У больных, госпитализированных по поводу ХСН, средний уровень гемоглобина колеблется в пределах 120 г/л, что косвенно свидетельствует о наличии латентной или клинически проявляемой анемии у большинства больных с ХСН, которая усугубляет тяжесть и способствует прогрессированию сердечной недостаточности (Kalra P.R. et al, 2003). Распространенность анемии у пациентов с ХСН существенно превышает частоту анемии в популяции в целом (ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012). Незначительное или умеренное снижение гемоглобина при сердечной недостаточности является индикатором выраженных нейрогормональных нарушений и снижения толерантности к физическим нагрузкам, что сопутствует декомпенсации ХСН, а соответственно и более частой госпитализации (Le Jemtel T.H., Arain S., 2010). Анемия является предиктором неблагоприятного прогноза пациентов с ХСН (Dunlay S.M. et al., 2008) В качестве основных причин анемии при сердечной недостаточности рассматриваются гемодилюция, нарушение функции почек, дефицит железа, активация цитокинов и действие лекарственных препаратов (William G., 2006). 3 Наиболее распространена при ХСН нормоцитарная анемия – до 71% случаев (Opasich C. et al., 2005), которая у части больных обусловлена дисфункцией почек с последующим снижением ими секреции эритропоэтина (Van Veldhusen D.J. et al, 2006). Для хронического течения анемии характерны плохая утилизация железа и выраженная активация цитокинов, что встречается у 57% пациентов (Ezekowitz J., 2003, Opasich C. et al, 2005). Так, развитию анемии способствует повышение уровня опухолевого некротического фактора у пациентов с ХСН, которое коррелирует с тяжестью анемии (Tang Y.D., Katz S.D., 2006). Дефицит железа при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы связан со снижением потребления пищи (сердечной кахексией), синдромом мальабсорбции, применением ацетилсалициловой кислоты (Sandhu A.,2010). Несмотря на высокую распространенность дефицита железа у больных с сердечной недостаточностью, до недавнего времени значению его коррекции уделялось мало внимания (Silverberg D.S., 2010). Проведенные в последние годы небольшие исследования показали, что лечение железодефицитной анемии с использованием внутривенного железа у пациентов с ХСН приводит в первую очередь к клиническому улучшению (Bolger A.P., 2006, Toblli J.E., 2007, Usmanov R.I., 2008, Okonko D.O., 2008, Jankowska E.A, 2010). К сожалению, эффективность препаратов железа в качестве монотерапии при анемии у пациентов с ХСН изучена недостаточно. Доказано, что внутривенные формы железа потенцируют действие эритропоэтина, что ведет к повышению переносимости (меньшая частота возникновения артериальной гипертензии) и снижению эффективной дозы эритропоэтина (Silverberg DS et al., 2005). Результатом является значительное улучшение ХСН по таким показателям, как фракция выброса левого желудочка, необходимость в госпитализациях, потребность в высоких дозах 4 диуретиков, а также к стабилизации и улучшению показателей почечной функции. Положительное влияние терапии эритропоэтином в сочетании с внутривенным введением железа на течение ХСН подтверждается снижением таких лабораторных показателей, как фактор некроза опухоли, мозговой натрийуретический пептид и интерлейкин 6 (Comin-Cole J. et al , 2007, Korea K. et al., 2007). Однако вызывает озабоченность безопасность применения эритропоэтинов в связи с данными о повышении количества тромбозов на фоне лечения (Agarwal A.K., Katz S.D., 2010). В то же время результаты исследования уровня эндогенного эритропоэтина у больных с ХСН свидетельствуют о связи повышения уровня эритропоэтина и неблагоприятного прогноза пациентов (Belonje A., 2010). Имеются данные, что внутривенное введение железа без применения эритропоэтина может являться простым и безопасным методом повышения уровня гемоглобина и снижения ФК ХСН у больных с анемией (Bolger A.P. et al., 2006). Ингибиторы АПФ являются обязательным элементом в лечении больных с ХСН. Высокий уровень ангиотензина II приводит к повышению реабсорбции натрия и, таким образом к повышению потребления АТФ и кислорода и, в конечном итоге, увеличивает выработку эритропоэтина (Diskin C.J., 2008). Снижая уровень ангиотензина II, ингибиторы АПФ могут провоцировать уменьшение уровня гемоглобина (COMGAN, 2002). По данным программы SOLVD Prevention (Zhao Z. et al., 2005), применение эналаприла повышает риск развития новых случаев анемии при ХСН в течение 1 года лечения на 56%. Так как около половины пациентов с ХСН страдают нарушениями функции почек, возникает вопрос о выборе ингибитора АПФ у данной категории больных. С учетом особенности фармакокинетики в качестве препарата выбора у больных с признаками почечной недостаточности может быть фозиноприл. 5 Небольшое снижение гемоглобина под влиянием бета-адреноблокатора карведилола, наблюдаемое в исследованиях COPERNICUS, CHRISTMAS и COMET объясняют тем, что эритропоэтин – секретирующие клетки в паренхиме почек имеют бета-1, бета-2 и альфа-адренергические рецепторы и получают интенсивное влияние со стороны симпатической системы вследствие особенностей иннервации. Стимуляция симпатической системы ведет к повышению эритропоэза через два независимых механизма: увеличение продукции эритропоэтина и пролиферацию предшественников эритроидных клеток. Специфическая блокада бета-2 -рецепторов, полностью ингибирует оба механизма. (Gattis W.A., 2001). Однако проспективных клинических исследований влияния бета-адреноблокаторов на развитие и прогрессирование анемии не проводилось. Коррекция анемии пациентам с ХСН в настоящее время проводится очень редко. Недостаточно исследовано влияние стандартной терапии сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы) на возможность развития и течение анемии. В связи с этим проведение клинико-статистического анализа частоты выявления и причин анемии у пациентов с ХСН, а также изучение возможных путей ее коррекции представляется актуальной задачей. Цель исследования. Определение частоты, причин и прогностической значимости анемии при хронической сердечной недостаточности и разработка дифференциального подхода к лечению пациентов с ХСН и анемией. Задачи исследования. 1. Провести клинико-статистический анализ частоты выявления анемии у пациентов с ХСН, госпитализированных в стационар, определить основные предрасполагающие факторы развития анемии при ХСН. 2. Оценить влияние анемии на клиническое течение и прогноз у больных ХСН. 6 3. Исследовать причины развития анемии у больных с ХСН, определить прогностическую значимость различных причин анемии при ХСН. 4. Изучить возможности применения внутривенного железа для коррекции анемии у пациентов с ХСН, оценить влияние терапии железом на клиническое течение сердечной недостаточности толерантность к физической нагрузке, динамику маркеров воспаления и качество жизни пациентов. 5. Оценить влияние ингибиторов АПФ фозиноприла и эналаприла на клиническое течение, толерантность к физической нагрузке, динамику маркеров воспаления, и качество жизни у пациентов с ХСН и анемией. 6. Оценить влияние бета-адреноблокаторов карведилола, метопролола сукцината и небиволола на клиническое течение, толерантность к физической нагрузке, динамику маркеров воспаления и качество жизни у пациентов с ХСН и анемией. Научная новизна исследования. При проведении клинико-статистического анализа частоты выявления анемии у больных, госпитализированных по поводу ХСН, показано влияние анемии на клиническое течение сердечной недостаточности. Изучены факторы риска развития анемии у пациентов с ХСН. Проанализировано прогностическое значение снижения уровня гемоглобина на фоне хронической сердечной недостаточности. Проведено исследование причин анемии при сердечной недостаточности. Изучена прогностическая и клиническая значимость различных типов анемий у пациентов с ХСН. У госпитализированных пациентов с ХСН и железодефицитной анемией проведено исследование эффективности применения внутривенного железа. Показано положительное влияние коррекции железодефицита на клиническое течение сердечной недостаточности, толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов с ХСН. Выявлено увеличение сократительной способности миокарда, снижение уровня 7 мозгового натрийуретического про-пептида и маркеров воспаления у пациентов с декомпенсированной ХСН на фоне лечения внутривенным железом. Впервые проведен анализ воздействия различных ингибиторов АПФ на уровень гемоглобина пациентов с ХСН. Впервые в рандомизированном исследовании изучено влияние фозиноприла в сравнении с эналаприлом на клиническое течение, динамику провоспалительных цитокинов, качество жизни и толерантность к физической нагрузке при ХСН в сочетании с анемией. Продемонстрированы преимущества фозиноприла у данной категории пациентов. Впервые проведено проспективное исследование влияния различных бета-адреноблокаторов на клиническое течение, динамику маркеров воспаления, качество жизни и толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН и анемией. Получены данные о различной эффективности бета-адреноблокаторов карведилола, метопролола и небиволола у больных с ХСН и анемией. Практическая значимость работы. Полученные данные клинико-статистического анализа позволяют определить анемию при ХСН как фактор, усугубляющий течение сердечной недостаточности и прогноз жизни пациентов. Определение причин анемии у пациентов с ХСН позволит уточнить риск неблагоприятного исхода заболевания. Учитывая большую распространенность как истинного, так и функционального дефицита железа у пациентов с ХСН, его коррекция является эффективным и безопасным методом улучшения клинического течения сердечной недостаточности, способствует быстрой компенсации пациентов и сокращению сроков госпитализации. Оценка уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического про-пептида у пациентов с ХСН и анемией позволит контролировать эффективность проводимой терапии и определять прогноз заболевания. 8 Дифференцированный подход к назначению ингибиторов АПФ и бетаадреноблокаторов при ХСН и анемии способствует улучшению клинического течения заболевания, увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни пациентов. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Клинико-статистический анализ показал высокую частоту анемии у пациентов, госпитализированных по поводу ХСН. Наиболее значимыми факторами риска развития анемии у пациентов с ХСН являются возраст, женский пол, длительность ХСН, сахарный диабет и дислипидемия. 2. Снижение уровня гемоглобина является независимым фактором риска летального исхода у пациентов с ХСН. 3. Среди причин анемии у пациентов с ХСН наиболее неблагоприятное влияние на частоту летальных исходов оказывают гемодилюция и хроническая почечная недостаточность. 4. Применение внутривенного железа у госпитализированных пациентов с ХСН и анемией ведет к улучшению клинического течения сердечной недостаточности, повышению сократительной способности миокарда и положительной динамике маркеров воспаления. 5. Наблюдаются значимые различия влияния ингибиторов АПФ фозиноприла и эналаприла на течение сердечной недостаточности и уровень гемоглобина при сопутствующей анемии. Назначение фозиноприла у данной группы пациентов способствует улучшению клинической картины, повышению толерантности к физической нагрузке и качества жизни. 6. Использование в комплексной терапии пациентов с ХСН и анемией бетаадреноблокатора небиволола позитивно влияет на течение хронической сердечной недостаточности, динамику маркеров воспаления и не приводит к снижению уровня гемоглобина. 9 Внедрение. Результаты диссертационной работы внедрены и используются в лечении пациентов с ХСН в кардиологическом и терапевтических отделениях городской клинической больницы №68 г. Москвы и в учебнометодической работе со студентами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова. Апробация работы. Основные положения и материалы диссертации апробированы на Ежегодных конференциях Общества специалистов по сердечной недостаточности (6-8 декабря 2006, Москва, 14-15 декабря 2009, Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (10-12 октября 2006 г, Москва), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (16-20 апреля 2007, Москва), Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология в свете новых достижений Всероссийской медицинской науки» научно-практической (5-6 июня конференции 2010, Москва), «Инновации в кардиологии» (7–8 июня 2011, Москва). Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ, кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, лаборатории кардиологии ФГБУН «НИИ физикохимической медицины ФМБА России», кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России и ГКБ №68 г. Москвы 20 ноября 2012 года. 10 Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 16 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.). Личное участие автора в разработке проблемы. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления и программы исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично был проведен набор и обследование 553 пациентов, включенных в исследование. Лично был осуществлен клинико-эпидемиологический анализ. Автором осуществлена подготовка лабораторного материала для диагностики, проведенной в работе. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен самостоятельный сбор информации, мониторинг основных показателей, статистическая и аналитическая обработка, научное обоснование, обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, постановки задач, их реализации, обсуждении результатов, подготовке выводов и практических рекомендаций, в научных публикациях и докладах, внедрении результатов исследования в клиническую практику. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 228 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных результатов, заключения, рекомендаций, иллюстрирована 69 выводов, таблицами и практических 46 рисунками. Библиографический указатель содержит 271 источник литературы. 11 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Исследование включало в себя клинико-статистический анализ госпитализированных пациентов с ХСН с целью изучения распространенности, факторов риска и прогностического значения анемии. В анализ включались пациенты из числа больных, проходивших лечение в ГКБ № 68 города Москвы. Основными критериями включения были возраст старше 18 лет и наличие хронической сердечной недостаточности II-IV ФК по NYHA. Анемия определялась согласно критериям ВОЗ (снижение уровня гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин). Не анализировались случаи недостаточности кровообращения вторичного происхождения (хр. легочное сердце, тиреотоксическое сердце). В анализ не включались пациенты с уровнем гемоглобина менее 90 г/л, онкологическими, гематологическими заболеваниями и кровотечениями. Всего в клинико-статистический анализ было включено 1122 пациента. В клиническую часть работы по изучению причин снижения гемоглобина у пациентов с ХСН и влиянию различной терапии на течение сердечной недостаточности и сопутствующей анемии было включено 553 пациента, из них 393 госпитализированных с основным диагнозом ХСН и 160 амбулаторных пациентов. Основными критериями включения были: возраст старше 18 лет, ХСН II-IV ФК по NYHA и анемия по критерию ВОЗ. Критерии исключения: снижение уровня гемоглобина ниже 90 г/л, онкологические беременность. заболевания, Протокол заболевания исследования был крови, кровотечения, одобрен межвузовским этическим комитетом. Пациентам, соответствующим критериям отбора, после получения согласия на участие в исследовании проводились обследования и терапия согласно дизайну исследования. Включенные в исследование рандомизации. пациенты Основные разделялись на группы методом клинико-демографические пациентов представлены в таблице 1. 12 простой характеристики Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов. Признак Возраст, лет Пол мужчины женщины Курение Тяжесть ХСН: II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК ХСН Средняя продолжительность ХСН, лет Данные анамнеза Инфаркт миокарда Клапанные пороки ДКМП Гипертоническая болезнь Сахарный диабет Мерцательная аритмия Ожирение Инсульт Хронический пиелонефрит Хроническая венозная недостаточность Дислипидемия Абсолютное значение 72,3±2,95 % 211 342 151 38,2 61,8 27,3 74 266 243 4,1±1,097 13,4 48,1 38,5 298 12 11 507 194 244 167 113 165 130 271 53,9 2,2 2,0 91,7 35,1 44,1 30,2 20,4 29,8 23,5 49,0 В зависимости от поставленных задач пациенты были разделены на подгруппы, где были дополнительные критерии включения-исключения. 1. Исследование причин анемии у пациентов с ХСН. В анализ изучения причин развития анемии было включено 317 госпитализированных пациентов с ХСН и снижением уровня гемоглобина по критерию ВОЗ. Среди причин анемии были рассмотрены следующие: хроническая почечная недостаточность, дефицит железа и витамина В12, гемодилюция, анемия хронических заболеваний. Выявление причин анемии проводилось на основании клинических и лабораторных методов исследования. Наблюдение пациентов проводилось в течение пребывания 13 больного в стационаре. Проводился анализ количества осложнений и летальности в зависимости от причин анемии. 2. Исследование применения внутривенного железа у пациентов с ХСН и анемией. В проспективное исследование было включено 76 пациентов с ХСН и железодефицитной анемией во время стационарного лечения. Диагноз железодефицитной анемии ставился на основании снижения уровня ферритина крови менее 100 мкг/л и снижения сатурации трансферрина менее 16% при уровне ферритина 100-300 мкг/л. Пациенты были разделены на две группы: первая группа получала лечение внутривенным железом на фоне стандартной терапии ХСН в течение госпитализации (39 пациентов), вторая составила группу сравнения (37 пациентов). Препарат железа(III) гидроксид сахарозный комплекс (Венофер) вводился пациентам первой группы в течение 10-14 дней по 200 мг через день. Расчет вводимой дозы проводился индивидуально по формуле, принятой для лечения венофером (общий дефицит железа= масса тела, кг х (150-Hb пациента, г/л) х 0,24+500мг). В группе сравнения пациенты получали стандартную терапию при декомпенсированной хронической недостаточности. Срок амбулаторного наблюдения составил 6 месяцев. 3. Сравнительное исследование влияния фозиноприла и эналаприла на течение заболевания у больных ХСН и анемией. В проспективное исследование влияния ингибиторов АПФ у пациентов с ХСН и анемией было включено 70 амбулаторных пациентов. Дополнительными критериями исключения были: дефицит железа, В12 и фолиевой кислоты, противопоказания к лечению ингибиторами АПФ, расчетный уровень скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин при применении формулы MDRD, алкогольная и/или наркотическая зависимость. Пациенты были распределены на две группы по 35 человек: одной был назначен фозиноприл, другой - эналаприл. Дозы препаратов титровались индивидуально. Средняя доза фозиноприла составила 18,7±4,39 мг, средняя 14 доза эналаприла составила 21,2±4,53 мг, р=0,693. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев. 4. Сравнительное исследование влияния бета-адреноблокаторов на течение заболевания у больных ХСН и анемией. В проспективное исследование влияния бета-адреноблокаторов у пациентов с ХСН и анемией было включено 90 амбулаторных пациентов. Дополнительными критериями исключения были: дефицит железа, В12 и фолиевой кислоты, противопоказания к лечению бета-адреноблокаторами, расчетный уровень скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин при применении формулы MDRD, алкогольная и/или наркотическая зависимость. Пациенты были распределены на три группы. Первой группе был назначен карведилол (дилатренд), второй - метопролола сукцинат (беталок ЗОК), третьей – небиволол (небилет). Дозы препаратов титровались индивидуально. Средняя доза карведилола составила 41,7±9,92 мг, метопролола 146,7±45,36 мг, небиволола 7,8±2,99 мг. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Методы исследования. Общеклинические и лабораторные методы исследования. Клиническое состояние больных оценивалось исходно и в динамике с использованием общепринятых методов: опрос, осмотр, физическое обследование. Количественная оценка тяжести сердечной недостаточности проводилась согласно критериям ФК по Нью-Йоркской классификации кардиологов (NYHA). Пациентам в проспективных исследованиях проводились тест шестиминутной ходьбы и определение качества жизни с помощью стандартизированной анкеты, имеющей структуру целочисленной мультиноминальной шкалы «Опросник Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточностью» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire), разработанного Т. Rector и J. Cohn. 15 Всем пациентам, включенным в исследование, регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя в 12 отведениях на визите отбора, затем при каждом визите пациента на электрокардиографе «Kenz Cardico 1210». Ультразвуковое исследование сердца осуществлялось в режимах М, В и импульсно-волновом допплеровском, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате SSH-160A фирма “Toshiba” (Япония), датчиком 3,5 Мгц. В рамках комплексного лабораторного исследования проводилось определение биохимических и гематологических показателей. Определение показателей дефицита железа. Определение уровней ферритина и трансферрина проводилось иммуноферментным методом. Сатурация трансферрина (коэффициент насыщения трансферрина железом) — выраженное в процентах отношение железа сыворотки к трансферрину. Расчет производился по формуле: коэффициент насыщения = (железо сыворотки/трансферрин) х100. Определение уровня маркеров воспаления. Изучались следующие факторы воспаления: высокочувствительный СРБ, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6. реактивов В исследовании производства использовались компании «РОШ» планшетные (Швейцария) на наборы ИФА- планшетном анализаторе «Stat Fax» (Германия). Определение уровня про-МНП. Плазменный уровень про-МНП (NtproBNP) определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BIOMEDICA» (Австрия). Статистическая обработка полученных результатов Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0, Microsoft Excel 2010 и Microsoft Access количественных 2010. данных Описательная после анализа статистика непрерывных нормальности распределения представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (±SD) или медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей (Q). 16 Анализ статистической значимости различия переменных между группами выполнялся с использованием параметрических и непараметрических методов сравнения в зависимости от типа переменных и нормальности распределения. Значение вероятности (р) менее 0,05 (двухсторонний тест) демонстрировало статистическую значимость. Анализ рисков проводился с использованием таблиц сопряженности и бинарного пошагового логистического регрессионного анализа. По таблицам сопряжённости оценивались характеристики качественных и пороговых критических значений (чувствительность, количественных специфичность, тестовых точность, переменных правдоподобие). Прогностическая ценность лабораторных показателей оценивалась рабочей характеристической кривой (ROC-кривой). Ассоциации между переменными выявлялись с помощью коэффициентов корреляции (r) Пирсона и Спирмена в зависимости от нормальности распределения и размера выборки. Факторный анализ ассоциированности переменных проводился методом главных компонент корреляционной матрицы. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-статистический анализ частоты выявления анемии у пациентов с сердечной недостаточностью. Всего было обследовано 1122 пациента, госпитализированных с диагнозом хронической сердечной недостаточности II-IV ФК по NYHA в ГКБ№68 города Москвы. Средний возраст пациентов составил 71,5±10,4 лет, из них женщин 678(60,4%), мужчин 444(39,6%). У 362(32,3%) пациентов была диагностирована ХСН IV ФК по NYHA, у 493(43,9%)– III ФК, у 267(23,8%) – IIФК. Средний ФК ХСН 3,08±0,47. Уровень гемоглобина 120-90 г/л у женщин и 130-90г/л у мужчин всего был выявлен у 317 пациентов, что составило 28,3% от общего числа больных. 17 Были проанализированы основные клинико-демографические показатели у пациентов с ХСН в зависимости от наличия или отсутствия анемии (табл. 2). Таблица 2. Общая характеристика пациентов. Показатели Средний возраст, лет Длительность ХСН, лет Количество госпитализаций за год ФК ХСН (NYHA) Длительность госпитализации, дней Пациенты с анемией (n-317) 74,4±9,79 4,35±1,22 1,59±0,07 Пациенты без анемии (n-805) 70,4±10,8 2,46±1,02 1,55±0,03 p 3,34±0,64 20,3±8,4 2,98±0,33 18,2±9,1 <0,001 <0,001 0,001 <0,001 <0,001 Средний возраст пациентов с анемией оказался достоверно выше среднего возраста пациентов с ХСН и нормальным гемоглобином (р=0,001). При проведении логистического регрессионного анализа выявлено, что риск развития анемии у пациентов с ХСН с возрастом каждые пять лет повышается в 1,115 раза (95% ДИ 1,096-1,135, р<0,001), на каждые 10 лет - в 1,24 раза (95% ДИ 1,199-1,281, р<0,001). При гендерном анализе частоты встречаемости анемии у больных ХСН отмечено ее наличие у 188 (59,3%) женщин и у 129 (40,7%) мужчин (р<0,001). В обследованной выборке пациентов с ХСН наблюдается обратная слабой силы ассоциация концентрации гемоглобина с возрастом (r=-0,147, р<0,001) и прямая слабой силы ассоциация с мужским полом (0,188, р<0,001). По результатам логистического регрессионного анализа риск развития анемии у женщин возрастает 2,436 раза (95%ДИ 2,001-2,965, р<0,001) по сравнению с мужчинами. Средняя длительность сердечной недостаточности у пациентов с анемией в 1,77 раза выше, чем у пациентов без анемии, (р<0,001). В целом, у большинства пациентов длительность ХСН составила от одного до пяти лет. Среди пациентов с анемией длительность сердечной недостаточности более пяти лет наблюдалась в 21,2% случаев, тогда как у пациентов с нормальным 18 гемоглобином только в 6,3% (р<0,001). Таким образом, с течением хронической сердечной недостаточности количество пациентов с анемией увеличивается. По результатам логистического регрессионного анализа риск развития анемии на каждый год течения заболевания возрастает в 1,282 раза (95% ДИ 1,214-1,354). Примерно для половины всех пациентов с ХСН данная госпитализация была первой в течение года. У пациентов с анемией частота госпитализаций в течение года превышала частоту госпитализаций у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина (р<0,001). Таблица 3. Данные анамнеза пациентов. Данные анамнеза Пациенты с анемией (n-317),% ХИБС 47,0 Инфаркт миокарда 47,9 Клапанные пороки 3,2 ДКМП 1,9 Миокардит 0 Гипертоническая болезнь 92,7 Сахарный диабет 30,6 Дислипидемия 35,0 ХОЗЛ 19,9 Инсульт 9,5 Ожирение 24,9 Аритмии 45,4 Злоупотребление 9,8 алкоголем Хронический 42,0 пиелонефрит ХПН 22,1 Хроническая венозная 20,8 недостаточность Пациенты без анемии (n-805),% 44,3 46,2 4,7 4,5 0,3 87,1 24,2 28,2 53,4 15,9 29,6 50,7 12,9 р 30,6 <0,001 2,2 42,6 <0,001 <0,001 0,421 0,599 0,243 0,04 0,374 0,007 0,028 0,025 <0,001 0,005 0,120 0,113 0,146 При анализе анамнестических данных пациентов (табл.3) наиболее частой причиной сердечной недостаточности независимо от уровня гемоглобина была ишемическая болезнь сердца. Почти половина пациентов в анамнезе перенесли инфаркт миокарда. Количество пациентов с клапанными 19 пороками сердца и кардиомиопатиями составило небольшой процент в обеих группах. Среди сопутствующих заболеваний у пациентов с ХСН наибольшее влияние на риск развития анемии оказывают метаболические нарушения. Были получены достоверные различия в частоте сахарного диабета и дислипидемии у пациентов в группах со сниженным и нормальным гемоглобином (сахарный диабет выявлен у 30,6% пациентов с анемией и 24,2% без анемии (р=0,028), дислипидемия -35,0% пациентов с анемией против 28,2% в группе с нормальным уровнем гемоглобина (р=0,025). По результатам логистического регрессионного анализа риск развития анемии увеличивается при сахарном диабете в 1,619 раза (95% ДИ 1,266 -2,070, р<0,001), при дислипидемии в 1,710 раза (95% ДИ 1,355-2,159, р<0,001). Ожидаемо отмечена значительно меньшая встречаемость у пациентов с анемией хронических заболеваний легких. У пациентов с нормальным уровнем гемоглобина сопутствующие ХОБЛ были выявлены в 2,7 раза чаще, чем у пациентов со сниженным уровнем (р<0,001). У пациентов со снижением концентрации гемоглобина достоверно реже отмечено наличие инсульта в анамнезе. Сравнение частоты наличия анемии и перенесенного инсульта показало отношение шансов 2,0 (95%ДИ: 1,485-2,694). То есть, у пациентов с анемией риск развития инсульта в 2 раза достоверно меньше, чем у больных с ХСН и нормальным уровнем гемоглобина. Таблица 4. Распределение пациентов с ХСН по ФК NYHA. Тяжесть ХСН Общее количество II ФК III ФК IV ФК Пациенты с % анемией 317 100 38 12,0 133 42,0 146 46,0 Пациенты без % анемии 805 100 229 28,4 360 44,7 216 26,8 р <0,001 0,401 <0,001 При изучении распределения пациентов в зависимости от функционального класса ХСН установлено, что в группе больных с анемией 20 достоверно выше количество пациентов с IV ФК ХСН (р<0,001) и ниже количество пациентов II ФК (р<0,001) (табл.4). Средний функциональный класс ХСН в группе пациентов с анемией составил 3,34±0,64, у пациентов без анемии -2,98±0,33 (р<0,001). Отмечалась четкая зависимость между частотой встречаемости анемии и функциональным классом ХСН, чем выше был ФК, тем чаще у пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина, увеличение ФК коррелировало с частотой развития анемии (r=0,161, р<0,001). Таким образом, можно констатировать, что анемия значительно усугубляет течение хронической сердечной недостаточности. В проведенном исследовании летальность в стационаре пациентов с ХСН и анемией достоверно превысила летальность пациентов с ХСН без анемии (18,3% и 13,4% соответственно, р=0,038). Пациенты с анемией (в%) 5.2 Пациенты без анемии (в%) 6.9 10.2 4.6 27.6 41.7 43.5 60.3 ИМ ИМ Острая сердечная недостаточность Острая сердечная недостаточность ТЭЛА и др. тромбоэмболические осложнения ОНМК ТЭЛА и др. тромбоэмболические осложнения ОНМК Рисунок 1. Причины смерти больных с ХСН. Среди непосредственных причин, приведших к смерти пациентов с ХСН, ведущее место заняли острая сердечная недостаточность и тромбоэмболические осложнения (рис.1), однако у пациентов с анемией наблюдается достоверно меньшее число смертей от ТЭЛА (27,6% против 21 43,5% у пациентов с нормальным гемоглобином, р=0,044) и большее количество случаев, где непосредственно декомпенсация сердечной недостаточности привела к летальному исходу (60,3% против 41,7%, р=0,022). По летальности отношение рисков составило 1,45(95% ДИ 1,4-1,49) индекс потенциального вреда (число больных с анемией, когда у одного дополнительного пациента развивается летальный исход) - 20,5(95% ДИ 1625). То есть у каждого 21 пациента с ХСН и анемией развивается летальный исход в течение госпитализации. Нами были оценены кумулятивные риски летального исхода у пациентов в зависимости от уровня гемоглобина. Гемоглобин, г/л Рисунок 2. Концентрационные кривые кумулятивного риска по уровню гемоглобина и наличию летального исхода у больных с ХСН. При оценке концентрационных кривых кумулятивной доли пациентов по Каплану-Майеру достоверность раннего (по Бреслау) расхождения кривых наличия-отсутствия летального исхода составило 0,046 в диапазоне 22 концентрации гемоглобина до 110 г\л, достоверность позднего (по Лог Ранку) – 0,045 в диапазоне концентрации гемоглобина выше 150 г\л (рис.2). Прогностически наиболее благоприятным оказался уровень гемоглобина от 110 до 150 г/л при оценке риска по таблице сопряженности. Для пациентов с гемоглобином меньше 110 г/л шанс летального исхода возрастает в 1,42 раза (95% ДИ 1,002-2,193). Повышение абсолютного риска составило 4,64% (95% ДИ 3,35-6,13), повышение относительного риска составило 34,4% (95% ДИ 31,3-37,5), индекс потенциального вреда 22 (ДИ 20-23). Одним из значимых факторов риска смерти пациентов с ХСН является нарушение функции почек. В связи с этим проводился анализ взаимосвязи СКФ и летальности. Пациенты с анемией Пациенты без анемии Рисунок 3. Кривые Каплана-Мейера кумулятивного риска по скорости клубочковой фильтрации в зависимости от наличия летального исхода с указанием координаты порогового значения расхождения кривых у больных ХСН. При проведении оценки кумулятивных рисков летального исхода в зависимости от скорости клубочковой фильтрации у пациентов с анемией 23 получено пороговое значение расхождения кривых 49,5 мл/мин, а у пациентов с ХСН и без анемии подтвердилось пороговое значение 44,0 мл/мин (достоверность раннего и позднего расхождения кривых по критериям Breslow и Log Rank менее 0,001) (рис.3). При наличии анемии риск летального исхода достоверно увеличивается уже при снижении СКФ менее 49,5 мл/мин, в то время как у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина риск увеличивается при СКФ ниже 44,0 мл/мин. Таким образом, для пациентов с анемией даже минимальное снижение СКФ ниже принятых референтных пределов увеличивает риск летального исхода. Проведенное исследование эпидемиологии анемии у госпитализированных пациентов с ХСН показало достаточно большую (28,3%) частоту развития данного синдрома. Наличие даже умеренно выраженной (более 90г/л) анемии у пациентов с ХСН сопровождается повышением функционального класса сердечной недостаточности и значительным ухудшением прогноза. Анализ причин анемии у пациентов с ХСН. В исследование было включено 317 пациентов, госпитализированных с диагнозом ХСН II-IV ФК по NYHA и анемией. Средний уровень гемоглобина у пациентов составил 111,5±9,61 г/л. У мужчин этот показатель был 116,7±10,5 г/л, у женщин-107,9±6,99 г/л (р<0,001). Среди причин анемии нами были рассмотрены следующие: хроническая почечная недостаточность, дефицит железа и витамина В12, гемодилюция. Несмотря на то, что при поступлении в стационар диагноз хронической почечной недостаточности был поставлен 70 (22,1%) пациентам, снижение СКФ менее 50 мл/мин всего было выявлено всего у 27 пациентов(8,5%), из них мужчин -16(59,3%), женщин -11(40,7%), р=0,04. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). У пациентов, имевших почечную недостаточность, средний уровень гемоглобина был 117,8±18,3 г/л, средняя СКФ - 40,1±13,9 мл/мин. 24 Таким образом, несмотря на распространенное мнение, что почечная недостаточность является одной из основных причин развития анемии у пациентов с ХСН, в проведенном нами исследовании больные с ХПН составили достаточно небольшой процент. Вероятнее всего это произошло вследствие исключения из анализа пациентов с уровнем гемоглобина менее 90 г/л. Среди обследованных пациентов дефицит железа со сниженной концентрацией ферритина и/или сатурации трансферрина был выявлен у 104 больных (32,8%). Большую часть пациентов с железодефицитной анемией составили женщины – 74(71,2%), среди мужчин дефицит железа был выявлен у 30(28,8%) пациентов, р=0,003. Средний уровень гемоглобина у пациентов с железодефицитной анемией составил 106,1±9,48 г/л, средний уровень железа 7,71±4,28 мкмоль/л, средняя СКФ -60,3±8,67 мл/мин/1,73м2. Средний уровень ферритина составил 16,3±4,59 мкг/л, сатурация трансферрина – 11,2±9,99 %. У большинства пациентов снижение уровня железа было небольшим, ранее пациенты препаратов железа не получали, а в течение госпитализации лечение железодефицитной анемии проводилось лишь в 26,9% случаев. В12 дефицитная анемия была выявлена всего у 4 (1,3%), из них 3 женщины и 1 мужчина. Дефицит фолиевой кислоты был выявлен только у одного пациента, и он сочетался с дефицитом витамина В12, в связи с чем отдельно группа дефицита фолиевой кислоты не выделялась. Средний уровень гемоглобина у пациентов с В12 дефицитной анемией составил 104,5±10,8 г/л, средняя СКФ - 61,9±8,06 мл/мин/1,73м2. Другой распространенной причиной развития анемии у пациентов с ХСН является гемодилюция, которая происходит вследствие задержки жидкости. В нашей работе гемодилюция как причина анемии рассматривалась у пациентов при отсутствии других причин анемии, наличии выраженной задержки жидкости у пациентов и увеличении уровня гемоглобина по мере компенсации отечного синдрома. Среди обследованных больных признаки выраженной задержки жидкости наблюдались у 66 25 пациентов (20,8%). Среди пациентов с выраженной задержкой жидкости и значительным увеличением уровня гемоглобина при лечении отечного синдрома у 18 пациентов имела место железодефицитная анемия и у 8 пациентов была хроническая почечная недостаточность. Таким образом, исключая этих пациентов, количество больных, у которых причиной анемии была гемодилюция, составило 40 человек (12,6%). Средний уровень гемоглобина у этих больных составил 114,4±8,16 г/л, средняя СКФ 60,6±19,2 мл/мин/1,73м2. У 142 пациентов (44,8%) отсутствовали вышеперечисленные причины анемии, однако снижение уровня гемоглобина (90-120г/л у женщин и 90-130 г/л у мужчин) у этих пациентов с ХСН имело место. Учитывая литературные данные, эти пациенты были выделены нами как группа больных с так называемой анемией хронических заболеваний (АХЗ). В группе АХЗ средний уровень гемоглобина составил 112,8±8,22 г/л, средняя СКФ - 70,8±35,9 мл/мин/1,73м2. Распределение обследованных пациентов (количественно) по причинам анемии представлено на рис.4. Причины анемии у пациентов с ХСН (n-317) 27 ХПН 40 гемодилюция 142 железодефицит В12-дефицит 104 4 Анемия хр.заболеваний Рисунок 4. Причины анемии у пациентов с ХСН. Была оценена тяжесть сердечной недостаточности по NYHA у пациентов с различной этиологией анемии. В группе пациентов с ХПН 26 средний ФК ХСН составил 3,59±0,62, в группе гемодилюции – 3,60±0,70, у пациентов с дефицитом железа – 3,34±0,61, с В12-дефицитом – 3,25±0,50, среди пациентов с анемией хронических заболеваний средний ФК ХСН составил 3,23±0,71. Клинически наиболее тяжелыми были пациенты с почечной недостаточностью и гемодилюцией, средний функциональный класс в этих группах превышал 3,5. Выраженность клинической тяжести сердечной недостаточности в остальных группах достоверно не различалась. При анализе летальности пациентов в зависимости от причины анемии наиболее неблагоприятным оказался прогноз у пациентов с гемодилюцией, смертность в этой группе составила 32,5%. Однако, можно предположить, что такая высокая летальность связана не столько с анемией, сколько с тяжестью сердечной недостаточности, что подтверждается также более высоким функциональным классом ХСН. У пациентов с ХПН летальность составила 25,9%. Среди пациентов с В12-дефицитной анемией скончался один пациент из четырех (25%). У больных в группе анемии хронических заболеваний, госпитальная летальность оказалась 16,2%. И самым благоприятным оказался прогноз у пациентов с железодефицитной анемией, у них летальность составила 13,5%. Эффективность применения внутривенного железа в лечении анемии у пациентов с ХСН. В исследование было включено 76 пациентов с ХСН и железодефицитной анемией, проходивших стационарное лечение. Пациенты были рандомизированы в две группы: в первой группе 39 пациентам было проведено лечение внутривенным железом на фоне стандартной терапии ХСН, во второй группе – 37 пациентам проводилась только стандартная терапия. Средний возраст пациентов в группе железа составил 71,2±16,2года, в группе сравнения - 72,1±12,8 года, количество женщин превышало количество мужчин в обеих группах. В исследование вошли пациенты с III-IV ФК ХСН NYHA. В первой группе было 23 пациента (59%) III ФК и 16(41%) IV ФК, во второй – 27 22(59,5%) и 15(40,5%) пациентов соответственно. Средний функциональный класс ХСН составил 3,41±1,81 у пациентов в группе железа и 3,41±1,46 в группе сравнения (р=0,937). Длительность стационарного лечения составила в группе железа 17,6±3,12 дня, в группе сравнения 20,3±6,69 (р=0,029). Через месяц после начала лечения средний ФК в группе железа снизился на 43,9%, в группе сравнения на 20,1% от исходного, р=0,036 (табл.5). Таблица 5. Изменение ФК ХСН в течение исследования. Группа Исходный ФК 1 (железа) 3,41±1,81 2 (сравнения) 3,41±1,46 ФК через 1 мес % -43,9 -21,6 1 (железа) 3,41±1,81 2 (сравнения) 3,41±1,46 2,37±0,91 2,83±0,96 ФК через 6 мес 2,46±1,05 2,97±0,97 Р в Р между группе группами 0,002 0,036 0,045 -38,6 -15,8 0,006 0,131 0,029 К моменту окончания исследования между группами сохранялась достоверная разница по среднему функциональному классу сердечной недостаточности, р=0,029. У большинства пациентов исходно имелось нарушение систолической функции левого желудочка. При оценке основных ЭхоКГ показателей через 6 месяцев наблюдения фракция выброса левого желудочка достоверно увеличилась в группе пациентов, получавших в течение стационарного лечения железо (с 33,311,9% до 39,2±13,1%, р=0,041), в то время как в группе сравнения изменения ФВ не произошло (с 31,015,2% до 31,5±17,0%, р=0,894). По лабораторным показателям пациенты обеих групп достоверно не различались (табл.6). 28 Таблица 6. Исходные лабораторные показатели пациентов. Показатель Группа 1 (железа ) n-39 Гемоглобин, г/л 105,4±9,99 Гематокрит, % 31,1±5,62 12 Эритроциты, х 10 /л 3,67±0,69 MCH (ср. сод-е Hb в эритроците), пг 28,7±7,49 MCHC (ср. кон-я , Hb в эритроците) 33,9±5,00 г/дл Лейкоциты, х 109/л 6,65±1,44 9 Тромбоциты, х 10 /л 251,4±80,6 Креатинин, мкмоль/л 115,2±43,1 СКФ, MDRD, мл/мин 54,3±15,0 СОЭ, мм/ч 23,3±11,2 Сывороточное железо, мкмоль/л 7,12±3,26 Ферритин, мкг/л 107,7±95,6 Трансферрин, г/л 3,93±1,37 Сатурация трансферрина, % 10,3±7,2 Группа 2 р (сравнения) n-37 104,9±15,8 0,870 30,5±6,69 0,674 3,42±0,79 0,146 30,7±6,08 0,204 34,4±4,26 0,639 6,83±1,89 286,6±112,5 112,2±21,9 57,9±12,8 27,2±12,7 6,94±2,81 112,7±86,4 3,81±0,85 11,1±8,7 0,642 0,123 0,701 0,263 0,163 0,797 0,811 0,647 0,664 Через месяц после начала лечения у пациентов в первой группе наблюдалось достоверное изменение гематологических показателей по сравнению с исходными: средний уровень гемоглобина вырос 128,8±16,2г/л (р<0,001), гематокрита до 34,9±4,37 (р=0,001) (рис. 6), через 6 месяцев показатели гемоглобина и гематокрита снизились недостоверно. Гемоглобин,г/л 128.8 130 Гематокрит, % р=0,16 123.9 125 36 34 120 33 р<0,001 115 р=0,263 р=0,001 33.7 31.9 32 110 105.4 105 34.9 35 31 107.7 103 104.9 100 30 31.1 30.5 29.3 29 28 исходно Hb в гр.1 1 мес 6 мес исходно Hb в гр.2 1 мес Ht в гр.1 Рисунок 6. Динамика уровней гемоглобина и гематокрита. 29 6 мес Ht в гр.2 В группе сравнения уровни гемоглобина и гематокрита в течение исследования существенно не менялись. На фоне терапии внутривенным железом в первой группе отмечалось достоверное повышение уровней сывороточного железа, ферритина, сатурации трансферрина и снижение уровня трансферрина (рис. 7), что показывает эффективность венофера в коррекции железодефицита. Сывороточное железо, мкмоль/л 19 17 17.8 15 р=0,109 р=0,009 13 13.8 11 8.13 9 7.12 7 7.52 Ферритин, мкг/л 450 400 350 300 250 200 150 100 50 5 исходно 1 мес железо в гр.1 3 107.7 112.7 40 3.92 4.13 3.81 107.7 1 мес 6 мес ферритин в гр.2 Сатурация трансферрина, % 35 3.93 128.5 ферритин в гр.1 железо в гр.2 4.5 3.5 315.2 6 мес Трансферрин,г/л 4 р<0,001 исходно 6.94 37.4 2.95 p=0,120 30 25 p<0,001 p=0,003 446.7 20 26.3 p<0,001 15 2.5 2.42 2 исходно 1 мес p=0,281 11.1 10 6 мес 10.3 11.8 11.1 5 исходно трансферрин в гр.1 трансферрин в гр.2 1 мес 6 мес сатурация в гр.1 сатурация в гр.2 Рисунок 7. Изменение показателей дефицита железа в ходе наблюдения. При оценке динамики маркеров воспаления через 1 месяц уровень ИЛ6 в группе железа был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р=0,021). Через 6 месяцев наблюдалась достоверная разница между группами и в 30 показателях ФНО, и ИЛ-6 и С-реактивного белка (табл. 7). В динамике уровня про-МНП наблюдалось более выраженное снижение показателей в группе железа через месяц и по окончании исследования. Таблица 7. Показатели маркеров воспаления в ходе исследования. Исходные показатели пациентов Показатель Группа Группа железа сравнения ФНО, пг/мл 23,9±16,2 21,9±14,0 ИЛ-6, пг/мл 8,32±2,12 8,97±1,64 СРБ, мг/л 12,2±2,81 12,0±2,68 Про-МНП, фпмоль/мл 516,9±98,7 498,8±71,2 Показатели пациентов через 1 месяц Показатель Группа Группа железа сравнения ФНО, пг/мл 6,24±1,81 6,91±1,09 ИЛ-6, пг/мл 4,69±1,19 5,49±1,70 СРБ, мг/л 6,03±1,50 6,02±1,76 Про-МНП, фпмоль/мл 306,8±103,7 374,0±112,5 Показатели пациентов через 6 месяцев Показатель Группа Группа железа сравнения ФНО, пг/мл 5,14±1,44 6,18±2,37 ИЛ-6, пг/мл 3,43±1,49 4,84±1,89 СРБ, мг/л 5,86±1,94 7,11±1,52 Про-МНП, фпмоль/мл 255,3±80,7 341,7±156,9 р 0,566 0,139 0,752 0,360 р 0,053 0,021 0,979 0,009 р 0,025 0,001 0,002 0,004 После выписки из стационара на фоне компенсации сердечной недостаточности наблюдалось достоверное увеличение дистанции теста шестиминутной ходьбы в обеих группах (табл. 8). Таблица 8. Динамика показателей теста 6 минутной ходьбы. Группа Исходно Через 1 мес. р Через 6 мес. <0,001 345,8±171,7 0,045 252,3±138,7 0,011 Р с исх./1 мес <0,001/0,366 0,344/0,179 железа 206,1±152,4 378,6±145,5 сравнения 217,0±178,2 306,4±198,9 р между 0,775 0,076 группами В группе пациентов, получавших терапию железом, расстояние, пройденное пациентами, было больше по сравнению со группой стандартной 31 терапии, однако разница была недостоверной (р=0,076). Через 6 месяцев толерантность к физической нагрузке по тесту шестиминутной ходьбы была достоверно выше в группе железа (р=0,011). При оценке качества жизни исходно средний балл в группе железа составлял 78±40,6 баллов, в группе сравнения 76±43,8 балла. Через месяц в первой группе средний балл составил 45,0±21,3, во второй-58,0±25,6 (р=0,02), через 6 месяцев-43,0±28,6 и 56,0±20,7 соответственно (р=0,026). Таким образом, качество жизни пациентов на фоне терапии железом существенно улучшилось по сравнению с группой стандартной терапии. Важным является тот факт, что в нашем исследовании достигнутое улучшение клинических и лабораторных показателей после компенсации сердечной недостаточности у пациентов, получавших железо, сохранялось длительное время после выписки из стационара. В амбулаторных условиях пациенты не получали препаратов железа, тем не менее через 6 месяцев уровень гемоглобина снизился недостоверно. Функциональный класс сердечной недостаточности в группе железа и через шесть месяцев был достоверно ниже исходного, в отличие от группы сравнения. Это может свидетельствовать как о пролонгированном эффекте внутривенного железа, так и о более эффективной терапии декомпенсированной ХСН на фоне лечения анемии. Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что внутривенное введение железа может являться простым, безопасным и сравнительно недорогим методом повышения уровня гемоглобина, улучшения клинической симптоматики и увеличения толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХСН и анемией. Влияние терапии ингибиторами АПФ на течение заболевания пациентов с ХСН и анемией. При сборе анамнеза у пациентов, участвовавших в клиникостатистическом анализе, особое внимание уделялось приему ингибиторов АПФ на этапе, предшествующем госпитализации. В статистическое 32 исследование были включены пациенты, получавшие данные препараты регулярно в течение как минимум 1 года до настоящей госпитализации. Самым часто назначаемым препаратом был эналаприл, его принимали 146 пациентов в группе анемии и 379 пациентов без анемии далее следовали периндоприл (27 и 72 пациент соответственно) и фозиноприл (24 и 41 пациент). Пациенты проходили стационарное лечение и были полностью обследованы согласно диагнозу хронической сердечной недостаточности. С целью изучения влияния предшествующей терапии ингибиторами АПФ представляется ванным оценка в первую очередь показателей гемоглобина, гематокрита и функции почек. При анализе среднего уровня гемоглобина у пациентов с анемией, принимавших фозиноприл, он оказался на 7,84% выше, чем у пациентов, принимавших эналаприл (114,2±15,1 г/л и 105,9±10,4 г/л соответственно (р=0,011). Уровень гемоглобина принимавших периндоприл составил 109,2±14,1 г/л, разница с другими ингибиторами АПФ не была достоверной (р=0,259 и р=0,225 соответственно). У пациентов, получавших фозиноприл, скорость клубочковой фильтрации была в 1,6 раза ниже, чем у пациентов, получавших эналаприл (36,5±18,4 мл/мин/1,73м2 и 58,4 ±13,2 мл/мин/1,73м2 соответственно, р<0,001). Это связано с тем, что при повышении уровня креатинина пациентам принято чаще назначать фозиноприл в рутинной практике лечения сердечной недостаточности. Однако, несмотря на снижение функции почек, у этих пациентов наблюдался более высокий уровень гемоглобина. Среди пациентов, не имевших анемии по критериям ВОЗ, отмечался достоверно более низкий уровень гемоглобина у получавших эналаприл (132,2±14,5 г/л) по сравнению с получавшими другие ингибиторы АПФ (фозиноприл 144,3±9,81 г/л, р<0,001, периндоприл 144,0± 10,7 г/л, р<0,001). Полученные данные о назначаемых ингибиторах АПФ и различном уровне гемоглобина на фоне применения эналаприла и фозиноприла дали 33 основание для проведения проспективного исследования влияния данных препаратов на течение ХСН при наличии анемии. В проспективное исследование влияния ингибиторов АПФ у пациентов с ХСН и анемией было включено 70 пациентов. Пациенты были разделены на две группы по 35 человек: одной был назначен фозиноприл, другой эналаприл. В исследование включались амбулаторные пациенты в состоянии компенсации ХСН. Средний ФК ХСН составил в группе фозиноприла 3,11±1,42, в группе эналаприла - 3,06±1,23 (р=0,875). В течение наблюдения в группе фозиноприла снижение ФК ХСН наблюдалось у 10 пациентов (29,4%), нарастание ФК ХСН наблюдалось у 2 пациентов (5,9%), и 22 пациентов (64,7%) ФК не изменился. В группе эналаприла снижение ФК ХСН было у 5 пациентов (16,1%), нарастание – у 3 пациентов (9,7%), отсутствие динамики ФК – у 24 пациентов (77,4%). Таким образом, количество пациентов, у которых ФК ХСН снизился за 6 месяцев наблюдения в группе фозиноприла было почти в 2 раза выше (29,4% против 16,1%, р=0,204). Достоверного снижения среднего функционального класса ХСН в группе фозинопила по сравнению с исходным не произошло, через шесть месяцев он составил 2,85±1,21 (р=0,432 по сравнению с исходным). В группе эналаприла также не наблюдалось достоверного изменения ФК ХСН, он составил 2,93±1,25 (р=0,674). При оценке динамики ЭхоКГ-показателей в группе фозиноприла выявлено достоверное уменьшение размеров КСР и КДР (р=0,011 и р=0,027 соответственно) и повышение ФВ левого желудочка (р<0,001) через 6 месяцев лечения. В группе эналаприла наблюдалось уменьшение КДР (р=0,034) и увеличение ФВ левого желудочка (р=0,001). Однако увеличение сократительной способности миокарда на фоне терапии фозиноприлом было более выражено, так как через 6 месяцев между группами отмечена достоверная разница по показателю ФВ левого желудочка (р<0,001). 34 По лабораторным показателям группы были исходно сопоставимы (табл. 9). Таблица 9. Лабораторные показатели пациентов в ходе наблюдения. Показатель Группа Группа Р между фозиноприла эналаприла группами исходно Гемоглобин, г/л 110,4±12,3 111,9±12,5 0,614 Гематокрит, % 32,2±3,22 32,8±4,31 0,510 Креатинин, мкмоль/л 111,3±16,9 114,1±14,4 0,458 2 СКФ, MDRD, мл/мин/1,73м 56,1±13,1 57,6±12,9 0,631 Через 6 месяцев Гемоглобин, г/л 114,3±12,6 102,4±13,1 <0,001 Гематокрит, % 33,4±3,69 30,3±4,32 0,003 Креатинин, мкмоль/л 115,8±14,8 129,2±24,4 0,010 2 СКФ, MDRD, мл/мин/1,73м 54,8±12,6 50,6±12,3 0,176 Через 6 месяцев наблюдения в группе фозиноприла уровень гемоглобина достоверно не изменился по сравнению с исходным (исходно 110,4±12,3 г\л, стал 114,3±12,6 г\л, р=0,201), в то время как в группе эналаприла уровень гемоглобина через 6 месяцев достоверно снизился на 8,5% (со 111,9±12,5 до 102,4±13,1, р=0,004). У пациентов, получавших эналаприл, наблюдалось статистически достоверное увеличение креатинина (со 114,1±14,4 до 129,2±24,4, р=0,004) и снижение СКФ (с 57,6±12,9 до 50,6±12,3, р=0,028). В группе фозиноприла подобных достоверных изменений выявлено не было. Таблица 10. Динамика показателей ФНО, ИЛ-6 и СРБ. Показатель Группа Группа Группа Группа Р фозиноприла фозиноприла. эналаприла эналаприла Через исходно Через 6 мес исходно Через 6 мес 6 мес ФНО, 10,4±2,51 7,30±1,49* 11,2±3,84 8,45±3,31* 0,065 пг/мл ИЛ-6, 4,96±1,33 4,31±1,19* 5,07±1,24 4,73±1,14 0,136 пг/мл СРБ, мг/л 8,40±3,52 6,32±2,44* 7,85±3,49 6,78±2,37 0,444 Достоверность различий внутри группы через 6 месяцев наблюдения * р<0,05 35 Уровень ФНО достоверно снизился по итогам наблюдения в обеих группах. Уменьшение показателей ИЛ-6 и СРБ на фоне лечения фозиноприлом было достоверным, на фоне лечения эналаприлом подобные результаты получены не были (табл.10). При анализе динамики уровня про-МНП в группе фозиноприла наблюдалось достоверное снижение данного показателя (с 421,7±56,4 фпмоль/мл до 318,5±59,3 фпмоль/мл, р<0,001), в группе эналаприла также было снижение (с 433,6±52,7 фпмоль/мл до 398,4±77,8 фпмоль/мл, р=0,032). Если исходно группы по уровню про-МНП были сопоставимы (421,7±56,4 и 433,6±52,7 фпмоль/мл, р=0,365), то через 6 месяцев наблюдалась достоверная разница между группами (р<0,001) (рис. 8). 500 433.6 421.7 p<0,001 400 200 318.5 фпмоль/л 300 398.4 100 0 исходно через 6 мес группа фозиноприла группа эналаприла Рисунок 8. Динамика про-МНП. В группе пациентов, получавших фозиноприл, наблюдалось достоверное улучшение качества жизни (через 6 месяцев средний балл по Минессотскому опроснику снизился с 56,3±7,8 до 44,0±5,2,р <0,001), в группе эналаприла существенных изменений не было ( средний балл исходно 53,2±7,2, через 6 месяцев - 50,7±4,9, р=0,101). По показателям теста 6минутной ходьбы в группе фозиноприла наблюдалось достоверное увеличение средней дистанции теста с 296,2±25,6 м до 368,3±24,2 м, р=0,045. В группе эналаприла статистически значимого увеличения среднего 36 расстояния, пройденного пациентами не произошло (дистанция изменилась с 284,4±31,5 м до 302,7±26,1 м, р=0,656) В проведенном сравнительном исследовании влияния фозиноприла и эналаприла на течение заболевания у больных хронической сердечной недостаточностью и анемией выявлено снижение уровня гемоглобина и увеличение уровня креатинина на фоне терапии эналаприлом. Фозиноприл не приводил к подобным изменениям в течение 6 месяцев лечения. Улучшение клинического состояния, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни пациентов было более выраженным на фоне терапии фозиноприлом. У пациентов, получавших фозиноприл, было более значительное снижение уровней маркеров воспаления и про-МНП, а также увеличение сократительной способности миокарда по данным ЭхоКГ. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на течение заболевания у больных ХСН и анемией. В исследование включались амбулаторные пациенты с ранее диагностированной ХСН II-IV ФК по NYHA и анемией. Пациенты были разделены на 3 группы. Первой группе был назначен карведилол, второй метопролола сукцинат, третьей – небиволол. Средний ФК ХСН составил в 1 группе 2,93±0,69, во 2 группе 2,90±0,66 и в 3 группе 2,97±0,67 (р1-2 =0,864, р2-3=0,821, р1-3=0,685). Более 50% пациентов во всех группах имели III ФК ХСН. Через 6 месяцев наблюдения в двух первых группах средний ФК ХСН статистически значимо не изменился, в третьей группе наблюдалось достоверное снижение среднего ФК ХСН (рис. 9). 37 ФК ХСН NYHA 3.1 3 2.9 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.93 р=0,519 р=0,234 2.9 р=0,037 2.79 2.72 2.97 2.63 группа 1 группа 2 исходно группа 3 через 6 мес Рисунок 9. Динамика среднего ФК ХСН. При оценке динамики показателей ЭхоКГ во всех группах отмечалось достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка, в группах 1 и 3 также уменьшился КДР (табл. 11). После проведенной терапии фракция выброса левого желудочка во второй группе была достоверно ниже, чем в первой (р=0,02) и третьей (р=0,001) группах. Таблица 11. Показатели ЭхоКГ. Показатель ФВЛЖ, % - исходно - через 6 мес р КСР, см - исходно - через 6 мес р КДР, см - исходно - через 6 мес р Группа 1 Группа 2 Группа 3 38,3±6,21 46,4±4,63 <0,001 39,5±4,42 43,8±3,54 <0,001 40,4±3,61 48,4±6,20 <0,001 4,42±0,83 4,11±0,72 0,134 4,51±0,64 4,23±0,91 0,178 4,31±0,59 4,02±0,75 0,101 5,82±0,45 5,36±0,62 0,002 5,91±0,47 5,80±0,38 0,330 5,86±0,38 5,24±0,49 <0,001 По основным лабораторным показателям до начала лечения между группами статистически значимых различий не выявлено (табл. 12). 38 Таблица 12. Исходные лабораторные показатели пациентов. Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Гемоглобин, г/л Гематокрит, % 109,8+7,85 109,7±5,25 111,9±8,42 38,3+5,19 36,9±5,86 37,7±5,18 Креатинин, мкмоль/л СКФ, MDRD мл/мин/1,73м2 116,2±8,92 114,4±7,99 112,3±7,87 52,5±11,7 53,7±8,62 57,9±11,6 р между группами 1-2/ 1-3/ 2-3 0,954/ 0,322/ 0,230 0,331/ 0,656/ 0,577 0,414/ 0,078/ 0,309 0,653/ 0,078/ 0,117 В лабораторных показателях через 6 месяцев наблюдения между группами были выявлены следующие различия. Уровень гемоглобина в группе, получавшей небиволол (3 группа), был достоверно выше, чем в группах получавших другие бета-блокаторы, при этом уровень гемоглобина в группах 1 и 2 достоверно не различался (табл.13). Получены достоверные различия по уровню гематокрита на фоне приема небиволола и карведилола (гематокрит в группе карведилола был ниже). В первой группе наблюдалось достоверное по сравнению с группами 2 и 3 снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение уровня креатинина на фоне терапии. Таблица 13. Лабораторные показатели через 6 мес. наблюдения. Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Гемоглобин, г/л 106,9±11,5 111,8±8,7 118,2±12,8 Гематокрит, % 35,1±4,81 37,3±5,62 38,6±4,43 Креатинин, мкмоль/л СКФ, мл/мин/1,73м2 119,3±8,45 112,5±7,72 109,2±6,93 43,5±12,5 55,5±10,2 59,3±11,7 Р между группами 1-2/1-3/2-3 0,074/ 0,001/ 0,032 0,114/ 0,005/ 0,330 0,002/<0,001/ 0,092 <0,001/<0,001/ 0,194 При изучении динамики лабораторных показателей в группах в группе метопролола по сравнению с исходными данными достоверных изменений 39 не выявлено. В группе карведилола достоверно снизился уровень гематокрита (р=0,017) и наблюдалось снижение скорости клубочковой фильтрации, которое было статистически недостоверным (р=0,06). В группе пациентов, получавших небиволол, по сравнению с исходным достоверно повысился уровень гемоглобина (р=0,028). ФНО, пг/мл 12 10 10.3 9.8 10.4 СРБ, мг/л * 9.41 8.92 * 7.95 8 6 4 2 0 исходно группа 1 группа 2 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 6 мес 9.32 8.49 8.81 * исходно группа 3 * 6.81 7.02 группа 1 группа 2 * 6.14 6 мес группа 3 Примечание: *- р<0,005 через 6 месяцев по сравнению с исходным. Рисунок 10. Динамика ФНО и СРБ. По окончании исследования в группах 1 и 3 наблюдалось достоверное снижение уровня фактора некроза опухоли (рис.10). Уровни СРБ и про-МНП достоверно снизились на фоне терапии бета-блокаторами во всех группах. При сравнении показателей маркеров воспаления между группами через 6 месяцев лечения выявлен достоверно более низкий уровень ФНО в группе, получавшей небиволол по сравнению с группой пациентов, получавших метопролол. В отношении ИЛ-6 данные по группам не отличались. Уровень про-МНП, по окончании исследования отличался во всех группах: в третьей группе (небиволола) он был достоверно ниже групп 1 и 2 (р <0,001), в первой группе (карведилола) – ниже, чем во второй (метопролола), р<0,001 (рис. 11). 40 про-МНП, фпмоль/л 350 308.5 296.8 300 306.1 * 212.6 250 243.7 ** 151.4 200 150 100 50 0 исходно через 6 мес группа 1 группа 2 группа 3 Примечание: *- р1-2<0,001, **р1-3<0,001, p2-3<0,001. Рисунок 11. Динамика про-МНП. В динамике проведенного показателей лечения у теста всех шестиминутной пациентов ходьбы наблюдалось после достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке (в группе 1 с 263,2±41,9 до 317,0±49,1 м, р<0,001, в группе 2 с 272,6±52,4 до 346,0±36,7 м, р<0,001, в группе 3 с 268,4±29,5 до 354,1±35,8 м, р<0,001). Наибольшее удлинение дистанции шестиминутного теста было получено в группе пациентов, получавших небиволол. В группе карведилола показатели были достоверно ниже, чем в группах 2 и 3 (р=0,014 и 0,002 соответственно). В группе пациентов, получавших небиволол, в динамике получено достоверное улучшение качества жизни по сравнению с другими группами. У пациентов с ХСН и анемией в ходе наблюдения на фоне терапии различными бета-адреноблокаторами наблюдалось улучшение клинической симптоматики сердечной недостаточности, улучшение сократительной функции миокарда, увеличение толерантности к физической нагрузке. При сравнительной оценке влияния бета-блокаторов на анемию в течение шести месяцев наблюдалось увеличение среднего уровня гемоглобина и гематокрита при применении небиволола, снижение данных показателей при лечении карведилолом, и отсутствие динамики на фоне метопролола. 41 В проведенной работе назначение пациентам с ХСН и анемией бетаадреноблокаторов привело к улучшению клинической симптоматики, уменьшению функционального класса сердечной недостаточности и достоверному увеличению фракции выброса левого желудочка во всех группах больных. Наибольшее снижение ФК ХСН было достигнуто в группе пациентов, получавших небиволол. Достоверное улучшение сократительной способности миокарда было получено на фоне приема пациентами карведилола и небиволола. Пациентам в ходе наблюдения не проводилось специфической терапии анемии, однако в группе пациентов, получавших небиволол, средний уровень гемоглобина и гематокрита достоверно увеличился, в группе карведилола, напротив, наблюдалось снижение данных показателей. Вероятнее всего, это объясняется неселективными свойствами карведилола. Другим объяснением данного результата может служить снижение в группе карведилола почечной функции (уменьшение СКФ по сравнению с исходной, р=0,06) В группе пациентов, получавших метопролол, гематологические показатели по сравнению с исходными не изменились. Снижение про-МНП на фоне терапии бета-адреноблокаторами наиболее выраженным было в группе пациентов, получавших небиволол, в этой же группе были достигнуты наилучшие показатели качества жизни и толерантности к физической нагрузке. Таким образом, при сравнении влияния карведилола, метопролола и небиволола на течение заболевания у пациентов с ХСН и анемией, небиволол показал ряд преимуществ перед другими бета-адреноблокаторами. Выводы. 1. Основными предрасполагающими факторами для развития анемии у больных с ХСН являются возраст (на каждые 10 лет риск развития анемии возрастает в 1,24раза, р<0,001), женский пол (риск развития анемии у женщин возрастает в 2,436 раза, р<0,001), длительность течения ХСН (на каждый год течения заболевания риск возрастает в 1,282 раза, р<0,001), 42 наличие сахарного диабета и дислипидемии (возрастание риска в 1,619 раза и в 1,710 раза соответственно, р<0,001). Частота анемии у госпитализированных с ХСН пациентов составляет 28,3%. 2. Анемия является фактором неблагоприятного прогноза ХСН. Пациенты с анемией имеют более тяжелое течение ХСН по сравнению с больными без анемии (средний ФК ХСН у пациентов с анемией 3,34±0,64, без анемии- 2,98±0,33, р<0,001). Летальность и частота госпитализаций у пациентов с анемией достоверно превышает данные показатели у пациентов с ХСН и нормальным уровнем гемоглобина (летальность у пациентов с анемией составила 18,3%, без анемии 13,4%, - р=0,038, частота госпитализаций в течение года - 1,59±0,07 и 1,55±0,03 соответственно, р<0,001). 3. Концентрация гемоглобина менее 110 г/л у больных с ХСН является предиктором летального исхода (ОШ 1,42, 95%ДИ 1,002-2,193, р<0,043). 4. Основными причинами развития анемии у пациентов с ХСН являются: анемия хронических заболеваний -44,8%, железодефицит -32,8%, гемодилюция -12,6%, хроническая почечная недостаточность -8,5%, В12дефицит – 1,3%. 5. Наиболее прогностически неблагоприятной является анемия вследствие гемодилюции и ХПН, что проявляется в более высоком уровне госпитальной летальности (32,5% и 25,9% соответственно). Данный показатель у пациентов с ХСН и анемией хронических заболеваний составляет 16,2%, при железодефицитной анемии – 13,5%. 6. Медикаментозная коррекция дефицита железа у пациентов с ХСН способствует снижению функционального класса ХСН, увеличению толерантности к физической нагрузке, улучшению качества жизни пациентов и позволяет снизить длительность госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Внутривенное введение препаратов железа пациентам с ХСН и анемией позволяет увеличить уровень гемоглобина до нормального и скорректировать железодефицит. Позитивное влияние терапии железом на 43 течение ХСН подтверждается достоверным снижением уровней про-МНП, провоспалительных цитокинов и высокочувствительного С-реактивного белка через 6 месяцев наблюдения. 7. У пациентов с ХСН и анемией назначение фозиноприла в сравнении с эналаприлом способствует улучшению клинического состояния, достоверному улучшению сократительной функции левого желудочка, снижению уровней ИЛ-6, СРБ и про-МНП. При этом на фоне лечения фозиноприлом не происходит снижения уровня гемоглобина. 8. Изучаемые бета-адреноблокаторы карведилол, метопролол и небиволол показали сопоставимую эффективность у пациентов с ХСН и анемией при небольшом преимуществе небиволола в отношении клинического течения ХСН и динамики маркеров воспаления. Применение карведилола в исследуемой группе показало неблагоприятное действие препарата на уровень гемоглобина. Практические рекомендации. 1. Выявление у пациентов с ХСН анемии позволяет определить группу риска увеличения частоты повторных госпитализаций и летальных исходов. 2. У пациентов с ХСН при наличии в анамнезе сахарного диабета и дислипидемии необходимо проводить более тщательный контроль общего анализа крови для своевременного выявления снижения гемоглобина. 3. Пациентов с ХСН и снижением уровня гемоглобина ниже 110г/л следует относить к группе высокого риска неблагоприятного исхода. 4. С целью выявления функционального дефицита железа в стандарты обследования пациентов с ХСН и анемией следует включить определение уровня ферритина и сатурации трансферрина. 5. Использование внутривенного введения препаратов железа позволяет достичь значительного клинического улучшения ХСН и сокращения 44 сроков госпитализации у пациентов с железодефицитом, в том числе и функциональным. 6. У пациентов с ХСН и анемией предпочтительнее использовать ингибитор АПФ фозиноприл, применение которого не приводит к снижению уровня гемоглобина. 7. Применение бета-адреноблокатора карведилола у пациентов с ХСН и анемией ассоциировано со снижением уровня гемоглобина по сравнению с использованием бета-адреноблокаторов метопролола и небиволола. Назначение бета-адреноблокатора небиволола имеет преимущество в отношении клинического течения ХСН в сочетании с анемией. Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Анемия и хроническая сердечная недостаточность. // Кардиология. – 2004. – № 7. – С.73-76. 2. Джаиани Н.А., Косицына И.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Влияние раннего применения селективных бета-адреноблокаторов на течение и прогноз острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью. // Российская кардиология: от центра к регионам. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – 2004. –Т.3, –№4. – С. 141. 3. Мареев В.Ю., Скворцов А.А, Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Маланичев Р.В., Григорьева Е.А. Многоцентровое рандомизированное исследование безопасности и эффективности клексана для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий у больных с тяжелой ХСН. // Сердце. –2004. – Т.5. – №4. – С. 213-216. 4. Утешев Ю.А., Морозова М.Н., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Cравнение эффективности соталола и бисопролола для удержания синусового ритма при пароксизмах фибрилляции предсердий на фоне хронической сердечной 45 недостаточности. Тезисы. Общероссийский съезд - V ежегодная конференция ОССН «сердечная недостаточность' 2004» 7–9 декабря 2004 г. – С.33. 5. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика. Монография. М, «Анахарсис», 2004. – 86 с. 6. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Акимова О.С.,Кочетов А.Г. Хроническая сердечная недостаточность в реальной клинической практике. // Сердечная недостаточность. – 2004. – Т.5. – №1. – С 9-11. 7. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Косицына И.В., Джаиани Н.А. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний и их лечения у женщин. // Кардиология. – 2005. – № 1. – С. 98-104. 8. Терещенко С.Н. Ускач Т.М., Востров В.М. Возможные эффекты статинов в профилактике пароксизмов мерцательной аритмии. // Кардиология. – 2005. – № 7. – С.87-91. 9. Джаиани Н.А., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев А.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Мозговой натрийуретический пептид у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Диагностическое и прогностическое значение. // Терапевтический архив. – 2006. – № 4. – С. 21–26. 10. Терещенко С.Н. Джаиани Н.А., Жиров И.В., Ускач Т.М. Хроническая сердечная недостаточность, вопросы диагностики и лечения. Монография. М.: «Анахарсис», 2006. – 72 с. 11. Ускач Т.М., Кочетов А.Г., Раков А.Л., Мишин А.В., Терещенко С.Н. Характеристика недостаточностью. анемии у Материалы больных с Российского хронической сердечной Национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», Москва, 10-12 октября 2006. – С. 384. 12. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Ускач Т.М.. Анемия - независимый фактор риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у женщин. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – №8. – С. 117-120. 46 13. Терещенко С.Н., Белянко И.Э., Джаиани Н.А., Жиров И.В., Коротеев А.В., Косицына И.В., Кочетов А.Г., Ускач Т.М., Чуич Н.Г. Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности: монография / под ред. С.Н. Терещенко. – М.: Миклош, 2007. - 224 с. 14. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Голубев А.В., Ускач Т.М. Место левосимендана в лечении острой сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9. – №1. – С 13-15. 15. Терещенко С.Н., Атрощенко Е.С., Ускач Т.М., Кудинова А.А., Рябинина М.Н. недостаточности: Анемия как осложнение распространенность, хронической прогноз и сердечной лечение. // Терапевтический архив. – 2008. – Т. 80. – №9. – С. 90-95. 16. Терещенко С.Н., Голубев А.В., Косицына И.В., Страхова Н.С., Ускач Т.М. Многократное применение левосимендана у пациентки с острой декомпенсацией ХСН. // Сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9, – №3. – С. 144-146. 17. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Рябинина М.Н. Современные аспекты кардио-ренального синдрома. // Сердечная недостаточность. – 2008. – T. 9. – № 5. – С. 226–230. 18. Кочетов А.Г., Ускач Т.М., Карпова О.В., Терещенко С.Н. Взаимосвязь развития анемии и перенесенного инсульта у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы «Сердечная недостаточность 2009», 2009. – С. 48. 19. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Частота развития и причины анемии у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы «Сердечная недостаточность 2009». 2009, – С. 48. 20. Терещенко С.Н., Абдрахманов В.Р., Гапонова Н.И., Ускач Т.М., Косицына И.В. Открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов Альбетор и Эналаприлат у больных с неосложненным гипертоническим кризом (АЛЬБАТРОС). // Системные гипертензии. – 2010. – №4. – С. 48-52. 47 21. Ускач Т.М., Косицына И.В., Жиров И.В., Акимов А.Е., Явелов И.С., Джаиани Н.А., /под редакцией Терещенко С.Н. Тромбоэмболия легочной артерии. Руководство. М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 96 с. 22. Ускач Т.М., Кочетов А.Г, Терещенко С.Н. Клинико-статистический анализ распространенности анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология. – 2011. – №1. – С. 11-17. 23. Ускач Т.М., Кочетов А.Г, Терещенко С.Н. Эффективность применения внутривенно вводимого железа при лечении анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиологический вестник. – 2011. – Т. 6. – №2. – С.54-60. 24. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Причины развития анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология. – 2011. – №5. – С. 20-26. 25. Косицына И.В., Ускач Т.М., Джаиани Н.А., Акимов А.Е., Голубев А.В., Явелов И.С., Терещенко С.Н., Жиров И.В., /под редакцией Терещенко С.Н. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: тактика ведения на догоспитальном этапе. Учебное пособие для врачей. Москва. – 2011, 68 с. 26. Косицына И.В., Голубев А.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Возможности применения левосимендана для лечения декомпенсированной сердечной недостаточности. // Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №3. – С. 32-34. 27. Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Анемия при хронической сердечной недостаточности: прогностическое значение, причины, возможности лечения. // Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №3. – С. 42-46. 28. Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Терещенко С.Н. Дифференцированный подход к выбору β-адреноблокаторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и анемией. // Кардиоваскулярная профилактика. – 2012. – 11(2). – С.62-69. 48 терапия и