А. Вандер ФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК Перевод с английского под

А. Вандер
ФИЗИОЛОГИЯ
ПОЧЕК
Перевод с английского
под редакцией
академика Ю. В. Наточина
Санкт-Петербург
Москва • Харьков • Минск
2000
А. Вандер
ФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Перевод с английского
канд. мед, наук Г. А. Лаписа
под общей редакцией академика Ю. В. Наточит
Главный редактор,
Заведующий редакцией
Научный редактор
Литературный редактор
Художественный редактор
Корректоры Дизайн и
верстка
В. В. Усманов
П. В. Ааесов
Ю. В. Наточин
Т. П. Ульянова
В. Б. Шимкевич
А. К. Крытова, Н. В. Солнцева
М. И. Прохорцов
ББК 56.9
УДК 612.46
Вандер А.
В17 Физиология почек. — СПб: Издательство «Питер», 2000.
— 256 с. 18ВН 5-314-00031-8
Перед вами пятое издание замечательного американского пособия по клинической физиологии
почек. Книга содержит более 70 схем и рисунков, а также великолепную подборку тестов для самоподготовки.
Книга предназначена не только для студентов и аспирантов, но и специалистов-физиологов, а
также клиницистов.
© 1995,1991,1985,1980,1975 Ьу МсОгаш-НШ, !пс. .
© Перевод на русский язык, Г. А. Лапис, 2000
© Серия, оформление, Издательство «Питер», 2000
Права на издание получены по соглашению с МсОгаш-НШ, !пс.
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме и
какими бы то ни было средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.
13ВЫ 5-314-00031-8 IЗВN 007-067009-9 (англ.)
Издательство «Питер». 196105. С.-Петербург, ул. Благодатная, 67.
Лицензия ЛР М 066333 от 23.02.99. Подшкаво к печати
15.06.99. Формат 70x100 УЦ. Усл. п. л. 24. Тираж 5000. Заказ № 600.
Отпечатано с готовых диапозитивов в ордена Трудового Красного Знамени ГП «Техническая книга»
Министерства Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
198005. Санкт-Петербург. Измайловский пр.. 29
Оглавление
Предисловие к русскому изданию ............................................................... 9
Предисловие . .... ............ , ........................................................................ 11
1 Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в
почке . . . . . . . 15
Цели ........ … . . . ......... .... ..................................................................... 15
Функции . _ .......................................................................................... 16
Анатомия почек и мочевыводящей системы ....................................... 18
Нефрон ….. ............................................... ... ................................. 21
Почечное (мальпигиево) тельце ..... ….. ………... .............. 21
Каналец ...................................... …… ........ ........................ 23
Кровоснабжение нефронов........................................................... 26
Типы нефронов ........................................................................... 28
Гетерогенность нефронов ............................................................. 28
Юкстагломерулярный аппарат .................................................... 28
Иннервация почек ....................................... ….. .......................... 29
Введение в основные процессы мочеобраэования .….. ..............…. - 29
Гломерулярная фильтрация ......................................................... 29
Канальцевая реабсорбция и канальцевая секреция ................... 31
Обмен веществ в канальцах ......................................................... 35
Внутрипочечные химические мессенджеры ................ . ..................... 35
Методы, применяемые в изучении физиологии почек ...................... 37
Примечания ........................................................................................... 37
2 Почечный кровоток и клубочковая фильтрация .................................. 39
Цели __ .................................................................................................. 39
Кровоток, сосудистое сопротивление и давление в почках .............. 41
Гломерулярная фильтрация .. ........................................................... 42
Образование гломерулярного фильтрата ................................... 42
Факторы, определяющие скорость клубочковой фильтрации 43
К{ ............................................................................................. _________ ........................ 46
РОС.......................................................... ...... ................. . . . . . 4 6
РВС ............................................................................................ 49
П е с . . . . . ................................................. ............................... 49
Среднее артериальное давление и саморегуляция ............................. 50
Почечная симпатическая иннервация ................................................. 55
Рефлексы с участием почечных симпатических нервов…….. . 56
Ангиотензин II ............................................................ ...................................... 58
Регуляция секреции ренина ........ . . . . . ....................................... 58
Внутрипочечные барорецепторы ......................................... 58
Масulа densа ............................................................................ 59
Почечные симпатические нервы ......................................... 60
Ангиотензин II .......... …… ....................................................
61
Приспособительное значение увеличенной продукции ренина 61
Простагландины ........................................ ....... ................................... 62
Другие факторы ................................................................. .. ................. 63
Примечания .. ....................................................................................... 65
3 Почечный клиренс ................................................................................................................. 69
Цели ..................................................................................... .. ................................ 69
Определение скорости клубочковой фильтрации ............................. 70
Определение клиренса .............................................................: . . . . . . . 72
Основная формула для определения клиренса .................................. 74
Количественное определение канальцевой реабсорбции и секреции
с использованием методики клиренса ........................................ 76
Концентрация креатинина и мочевины в плазме как показатель
динамики
скорости клубочковой фильтрации ............................................. 77
Примечания ........................................................................................... 79
4 Основные механизмы канальцевой реабсорбции и секреции ...................................... 81
Цели ........................................................................................................ 81
Классификация механизмов транспорта............................................. 82
Диффузия ....................................................................................... 82
Облегченная диффузия ................................................................. 82
Первично активный транспорт .................................................... 83
Вторично активный транспорт (контранспорт и антипорт) ..... 83
Эндоцитоз..................................................................................... . 8 3
Перенос веществ вместе с растворителем................................... 84
Механизмы транспорта, участвующие в реабсорбции .......... ............. 84
Поступление жидкости в перитубулярные капилляры ............ 89
Максимальный канальцевый транспорт ..................................... 90
Механизмы транспорта, участвующие в канальцевой секреции ....... 92
Двунаправленный транспорт ............................. . . . ............................ 93
Регуляция деятельности мембранных каналов и переносчиков ....... 96
«Разделение труда» в канальцах .......................................................... 97
Примечания ............................................ .... ......................................... 98
5 Выделение почками органических веществ ..................................................................... 99
Цели ..................................... ___............................................................ 99
Активная проксимальная реабсорбция органических питательных
веществ:
глюкозы, аминокислоты и пр ...................................................... 100
Белки и пептиды ........................ '........................................................ 101
Мочевина............................................................................................... 102
Активная проксимальная секреция органических анионов ............ 103
Ураты ............................................................................................ 104
Активная проксимальная секреция органических катионов ........... 105
Пассивная реабсорбция или секреция слабых органических кислот
и оснований .................................................................................. 106
Примечания.......................................................................................... 109
6 Основные почечные процессы, касающиеся транспорта натрия, хлора и воды . 110
Цели .............................................................. . . . . . . . . ......................... 110
Общие положения ............................................................................... 113
Реабсорбция натрия..................................................................... 113
Реабсорбция хлора................... __ ............................................ 115
Реабсорбция воды ........................................................................ 115
Отдельные канальцевые сегменты ..................................................... 119
Проксимальный каналец............................................................. 119
Петля Генле …………………………………………………… .123
Дистальный извитой каналец и система собирательной трубки
........
123
Концентрирование мочи: противоточно-множительная система
мозгового
слоя ........ ..... ................................................................................. 126
Роль мочевины интерстициальной жидкости в содержании
мочевины
в собирательной трубке ................................ ..............................….. - 131
Противоточный обмен: vаsа rесtа ..................... . .......................................... 133
Резюме........................................................ . . . . . .................................. 134
Примечания ......................................................................................... 136
7 Регуляция экскреций натрия и воды: поддержание постоянства объема
плазмы и ее осмолярности ................................................................ 138
Цели . . . . . .............................................. .. . . . . . . . . . ..... . . . . ................. 138
Регуляция скорости клубочковой фильтрации в результате изменений
содержания натрия в организме и объема внеклеточной жидкости
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Регуляция канальцевой реабсорбции натрия . . . . . . . . . . . . . . ............144
Клубочково-канальцевый баланс .............................................. 145
Альдостеоон ............................................................................ ….. 146
Регуляция секреции альдостерона ..................................... 147
Действие факторов Старлинга в перитубулярных капиллярах и
роль
почечного интерстициального гидростатического давления
............................................................................................... 148
Прямые канальцевые эффекты симпатических нервов почек
.......................................................................................................151
Прямые канальцевые эффекты ангиотензина II...................... 152
Прессорный натрийурез .............................................................. 152
Предсердный натрийуретическйй фактор (ПНФ) ..............…… 153
Антидиуретический гормон......................................................... 153
Другие гормоны............................................................................ 154
Заключительные замечания о регуляции экскреции натрия
................
155
Патологическая задержка натрия ......... .. . . . . . .. . . . . . . . ....... 155
Регуляция экскреции воды…… ........................ ..:....... . . . . . . . . . . . 158
Роль барорецепторов в регуляции секреции АДГ .................... 158
'
Роль осморецепторов в регуляции секреции АДГ ............ . ..... 160
Жажда и потребность в соли .............................................................. 162
Выводы о физиологических эффектах ангиотензина II . . . . . . . . . . 164
Примечания ......................................................................................... 166
8 Участие почки в регуляции баланса калия.......................................... 169
Цели....................................................................................................... 169
Регуляция распределения калия в организме .................................. 170
Основные почечные механизмы .................. ................................. .... 171
Механизм секреции калия в корковой части собирательной трубки
............................................................................................................... 174
Гомеостатическая регуляция секреции калия в корковой части
собирательной трубки.................................................................. 175
Зависимость между секрецией калия и поступлением жидкости
в корковую часть собирательной трубки ........................... 177
Влияние диуретиков .............................................. . ............ 179
АДГ и водный диурез . . . . . . . . . . . . . . . .... .. .. . . . . . . . ... 181
Влияние изменений кислотно-основного равновесия на секрецию
калия .... ……………………………………………………………...181
Примечания ......................................................................................... 183
9 Регуляция почкой баланса ионов водорода ........................................
Цели.......................................................................................................
Экскреция бикарбоната ......................................................................
Фильтрация и реабсорбция бикарбоната ...................................
Секреция бикарбоната .................................................................
185
185
190
190
194
8
Поступление вновь образованных ионов бикарбоната в кровь
(почечная
экскреция ионов водорода) ........................................................ 195
Секреция ионов водорода и их экскреция с буферами мочи . 195
Фосфаты и органические кислоты в роли буферов ......... 197
Качественное описание взаимодействия реабсорбции
бикарбоната и экскреции ионов водорода с
небикарбонатными буферами .
………………………..198
Катаболизм глютамина и экскреция иона NН4+. ..................... 199
Количественная оценка участия почки в компенсации
кислотно-основного состояния ........................................... 201
Роль почки в компенсации нарушений кислотно-основного гомеостаза
................................................................................................................ 202
Регуляция метаболизма глютамина в почке и экскреции NН4+ 202
Регуляция канальцевой секреции ионов водорода ................... 203
Регуляция секреции бикарбоната ............................................ 205
Специальные" формы расстройств кислотно-основного равновесия
........................................................................................................ 205
Участие почки в компенсации дыхательного ацидоза и
алкалоза ...
205
Участие почки в компенсации метаболического ацидоза и
алкалоза ......................................................................... 206
Факторы, стимулирующие почки вызывать или поддерживать
метаболический алкалоз ... ....................................................... 207
Влияние уменьшения объема внеклеточной жидкости ............ 208
Влияние дефицита хлора ............................................................ 208
Влияние избытка альдостерона и дефицита калия ................ 209
Примечания ........................... . . . . ....................................................... 209
10 Регуляция обмена кальция и фосфора .............................................. 214
Цели .... ............................................................................................... 214
Локализация эффекторов гомеостаза кальция ................................. 215
Желудочно-кишечный тракт....................................................... 216
Почки ... ...................................................................................... 216
Кость.................................... ___ .................................................. 218
Гормональная регуляция обмена кальция ....................................... 218
Паратгормон ................................................................................. 218
1,25-дигидроксивитамин D3 ................................................................................... 220
Кальцитонин ................................................................................. 221
Другие гормоны............................................................................ 221
Общая характеристика судьбы фосфатов в почке ............................ 222
Примечания .......................................................................................... 223
Вопросы для изучения ......................................................... ..................... 225
Приложение А
Таблица 1. Общая характеристика реабсорбции и секреции веществ
в основных сегментах канальцев ................................................ 241
Таблица 2. Основные функции различных типов клеток собирательной
трубки ............................................................................................ 242
Приложение Б
Группы диуретиков . ..............…. - ................... …. ............................ 243
Список рекомендуемой литературы ............................ . . ........................ 244
Предисловие к русскому изданию
Одной из тенденций развития науки в XX в. стала ее дифференциация. Очевидный и исключительный прогресс науки сопровождался углублением знаний
об окружающем нас мире, появлением новых наук. Мы стали свидетелями не
предсказанного даже авторами научно-фантастических романов проникновения в
понимание природы живого и обусловленных этим успехов в различных областях
физиологии и медицины, включая выяснение патогенеза многих заболеваний, их
диагностики и лечения. Дифференциация науки сопровождалась появлением
многих новых наук, а они оказали исключительное влияние на развитие физиологии, в том числе и физиологии почки. Такой же процесс затронул и медицину.
Так, из некогда единой клиники внутренних болезней выделились и обрели черты самостоятельных наук кардиология, пульмонология, нефрология и многие
другие. В каждой из новых наук появились специализированные журналы, монографии и руководства. Для тех, кто посвятил жизнь нефрологии, кто занимается
проблемами общей физиологии, и особенно физиологии почки, несомненно, доставит радость знакомство с предлагаемой, переведенной на русский язык монографией по физиологии почки.
Книга А. Вандера открывает читателю панораму функций почки, молекулярных и клеточных механизмов их реализации в организме человека. Она позволяет
осознать многогранность нефрологии, понять, что современная физиология немыслима без одновременного понимания структурных основ функций, биофизических и биохимических механизмов их осуществления. В отдельных главах книги дано современное представление о механизмах гломерулярной фильтрации,
реабсорбции и секреции электролитов и неэлектролитов в каждом из отделов почечных канальцев, участии почки в осмотическом гомеостазе, поддержании баланса ионов калия, натрия, кальция и фосфора, секреции ионов водорода и стабилизации кислотно-основного равновесия. Клиницист повседневно обращается
к этим фундаментальным знаниям, поскольку они позволяют найти подход к тому, что происходит в почке при скупых проявлениях болезни. Знакомство с этой
10
Предисловие к русскому изданию
книгой представит интерес и для физиолога, и для патолога, и для клиницистанефролога, потому что независимо от личности специалиста, его эрудиции, интуиции, чтение разных книг, даже посвященных одной проблеме, но написанных
истинными специалистами, позволяет увидеть новые грани, новые, ранее не замеченные, но существенные черты изучаемого явления.
Предлагаемая читателю книга написана специалистом с высокой научной репутацией в международном научном сообществе. В этой монографии соразмерно
представлены не только сведения по физиологии почки, но и данные, касающиеся
ее морфологии, биохимии, биофизики. В монографии читатель найдет раздел, где
даны вопросы для проверки знаний и ответы на них, имеется список рекомендуемой литературы, каждая глава снабжена примечаниями для более углубленного
ознакомления с проблемой. Надеюсь, что эта книга займет достойное место на
столе у специалиста-физиолога, студента, аспиранта, клинициста.
Академик Ю. В. Наточин
Предисловие
Эта книга является моей попыткой обобщить наиболее важную информацию
по физиологии почки в объеме, необходимом студентам медицинских институтов
и факультетов, и донести эти данные в такой форме, которая позволит им использовать эту книгу как исходный источник для обучения. Я был удовлетворен тем
широким распространением, которое получили первые четыре издания этой книги, и тем большим количеством писем, что получил от студентов (и клиницистов), которые обнаружили, что они действительно смогли овладеть материалом,
изложенным в этой книге, при ее самостоятельном изучении.
Изменения внесённые в данное издание
Моя главная цель при подготовке пятого издания заключалась в полном пересмотре материала, изложенного в книге, дополнении его современной информацией без снижения уровня охвата проблемы. При необходимости к тексту были
добавлены новые темы или прежние были расширены, в то же время изложение
других тем было полностью пересмотрено в связи с новыми данными. Далее следует частичный перечень таких тем (сказанное касается только основного текста;
как описано далее, другие новые материалы, в частности по молекулярным механизмам, были добавлены в виде примечаний в конце каждой главы).
Распределение и функции вставочных клеток А-типа и Б-типа.
Новая справочная таблица о внутрипочечных химических мессенджерах
(например, ИФР-1, эндотелии, окись азота).
Влияние нервов и ангиотензина II на гемодинамику в почках.
Новая справочная таблица о вазоактивных факторах, которые действуют на
почки.
Перенос веществ вместе с растворителем.
Трансканальцевая разность потенциалов, ее распределение и роль в транспорте ионов.
Модель активной секреции органических анионов (ПАГ).
Общие представления о регуляции деятельности мембранных каналов и
переносчиков.
Общие представления «о разделении труда между канальцами» (проксимальный каналец как переносчик основной массы веществ и пр.).
Сравнение моделей переноса натрия и хлора в главных сегментах канальцев.
Механизм активного транспорта хлора в проксимальном канальце.
Значение нерефлекторной регуляции реабсорбции натрия.
Роль паракринных факторов в регуляции реабсорбции натрия.
Роль и определяющее значение почечного интерстициального гидростатического давления.
Прессорный натрийурез.
Предсердный натрийуретический фактор.
Влияние АДГ на реабсорбцию натрия в кортикальном участке собирательной трубки.
Влияние АДГ на секрецию калия в кортикальном участке собирательной
трубки.
Роль Н,К-АТФазы в процессе реабсорбции калия.
Идентификация и распределение трех типов переносчиков ионов водорода.
Системы транспорта бикарбоната.
Влияние ангиотензина II и иннервации почки на секрецию ионов водорода.
Истощение резервов калия и синтез аммония.
Молекулярные механизмы реабсорбции кальция.
Помимо сказанного выше некоторые главы книги были перепланированы.
Вступительная глава, касающаяся основных процессов, протекающих в почках
(фильтрация, реабсорбция и секреция), теперь вошла в состав главы 1. Материал
по почечному кровотоку и гломерулярной фильтрации, ранее разделенный главами 2 и 5, теперь весь представлен, в главе 2. Данные об основных механизмах реабсорбции и секреции, ранее помещенные в главе 2, теперь образуют отдельную
главу (глава 4), которая играет роль введения к оставшейся части книги. Подготовлена суммарная таблица, посвященная секреции и реабсорбции веществ, происходящих в каждом из основных сегментов канальца.
В итоге в большинстве случаев текст был переписан просто для достижения
большей ясности, даже если никакого пересмотра текста не требовалось. Устранив сведения, которые перестали считаться существенными в данной ситуации, я
сумел сохранить объем основного текста неизменным.
Увеличение объема книги на несколько страниц произошло в основном за
счет примечаний в конце глав и в результате добавления обзорных и справочных
таблиц, которые студенты посчитают очень полезными.
Иллюстративный материал также подвергнут существенной переделке. Было
добавлено 15 новых рисунков, 12 новых таблиц, поскольку я обнаружил, что это
13
позволяет с легкостью получить справку по материалу, который не нужно запоминать.
Как пользоваться этой книгой
Как и в предыдущих изданиях, мой выбор главного материала ясно отражен в
соответствующем списке целей, которые программируют поведение студентов.
Четко сказано, что, по моему мнению, они должны знать и уметь, завершив работу над книгой. Очевидно, что даже два преподавателя не придут к учащимся с совершенно аналогичным материалом, который дан в этой книге, но для преподавателей не составит труда представить студентам дополнительный список целей,
где, в сравнении с моим, часть будет убрана, а другая — добавлена. Гораздо большее значение имеет тот факт, что цели, определяющие поведение учащихся, четко
поставлены, вот почему вносить любые изменения не составит большого труда.
Последнее делает книгу вполне применимой для студентов, изучающих другие
области наук о здоровье человека и чьи потребности в основной информации по
данной проблеме могут отличаться от тех, которые необходимы студентам медицинских вузов.
Помимо упомянутых выше целей я включил в книгу большое^количество вопросов с подробными ответами в виде примечаний. В отличие от списка целей вопросы для обучения не представляют собой систематического и исчерпывающего
охвата проблемы. Более того, они касаются в основном тех разделов, которые я
счел наиболее трудными для восприятия студентами!
Я предполагаю, что студентам необходимо сначала познакомиться с главой
книги просто с целью понять то, что в ней написано, не стараясь ничего запомнить из этого материала в данный момент. Затем прочитать главу еще раз, уже
сопоставляя с целями, как ориентиром для овладения материалом. Здесь заключается очень важный момент: используя цели, вы видите, что некоторая информация, в особенности касательно цифр и механизмов, приведена с целью заинтересовать обучающегося и, в конечном итоге, для облегчения восприятия основных принципов, а также как справочный материал, но не для запоминания. Вам
следует относиться к каждой поставленной цели как к вопросу по существу. Затем вам следует ответить на вопросы к соответствующей главе (они приведены в
конце книги). Цели и вопросы для обучения представляют собой инструмент для
оценки, овладел ли изучающий книгу человек этим материалом, и для выявления
таких мест в книге, которые требуют со стороны читателя большей работы. Другим способом для быстрого ознакомления с главой книги является просмотр содержащихся в главе рисунков (включая их описание) и таблиц, поскольку значительная часть важного материала содержится именно в них. (Имейте в виду, что
некоторые из рисунков и таблиц, как указано в тексте, включены в книгу только
как справочный материал.)
Сложность проблемы и примечания в конце глав
Вопрос о том, как справиться с возрастающей сложностью проблем физиологии почки в учебнике, представляющем собой введение в проблему, является непростым. Во-первых, для многих специфических феноменов (например, реаб-
Предислов
ие
14
сорбция натрия даже в пределах одного сегмента канальца или регуляция секреции ренина) существует ряд процессов и вариантов регуляции; для этого я часто
использовал определение «главный» или «наиболее важный» при описании этих
процессов и их регуляции, которые я выбрал для включения в текст книги. Вовторых, произошло неимоверное внедрение в наши знания молекулярных механизмов, которые лежат в основе физиологических процессов и регулирующих
действий. В-третьих, многие положения физиологии почки тем не менее в действительности остаются не строго обоснованными и/или противоречивыми. В-четвертых, дополнительная информация (например, о механизмах, посредством которых лекарства, по-видимому, могут действовать) окажется полезной в будущем, но не может быть непосредственно применима в клинической медицине
сегодняшнего дня.
Как и в прежних изданиях, я продолжаю использовать «примечания», которые в данном издании помещены в конце главы, для описания по крайней мере
некоторых из тех материалов, что я отнес к упомянутым четырем категориям (так
же как и дополнительную информацию, которая сейчас просто представляет для
меня интерес). Часто решение поместить какие-то данные в примечания является
просто произвольным. После длительных размышлений я решил увеличить размер этих комментариев в основном для того, чтобы сделать книгу более полезной
для заинтересованных студентов, а также для того, чтобы в книге была информация (доступная для любого преподавателя), позволяющая почувствовать, что любой конкретный факт органично входит в ткань концептуального материала.
Другой особенностью этой книги является то, что, как и в большинстве учебников, излагающих вводный курс, здесь почти нет информации о фундаментальных исследованиях, на которых покоятся основные положения, представленные в
этой книге. Чтобы любой заинтересованный в чтении какого-то раздела студент
мог получить доступ к этим фундаментальным данным, а также для придания некоторым вопросам необходимой глубины изложения, я в конце книги расположил обширный указатель рекомендуемой для чтения литератуты. Почти все последние обзорные статьи и соответствующая библиография к ним обеспечивают
доступ к оригинальным источникам исследований.
Приложения
Поскольку в последних пяти главах книги данные касаются отдельных веществ (натрий, калий и пр.), а не отдельных сегментов канальцев, то информация
о функции этих сегментов распределена по нескольким главам книги. Чтобы дать
возможность студентам рассмотреть все эти данные в одном месте, в Приложении А приведены две таблицы, суммирующие информацию о процессах, связанных с реабсорбцией и секрецией в канальцах. Тем самым предлагается весьма полезный обзор и/или справочная информация. В Приложении Б суммированы
данные о механизмах, которые обусловливают эффект наиболее часто используемых диуретиков, и тем самым предлагается еще один обзор процессов транспорта.
Цели
Студент должен знать функции почек:
1 Может перечислить функции почки, включая три секретируемых ею гормона.
2 Может указать роль эритропоэтина и факторов — стимулято
ров его секреции.
3 Знает компоненты ренин-ангиотензиновой системы и их био
химическое взаимодействие.
Студент представляет наиболее важные и крупные анатомические
образования и их функциональную взаимосвязь: почечная лоханка,
чашечки, почечные пирамиды, мозговой слой почки, в том числе
его «внутренняя и внешняя зоны», кор'а почки, сосочек.
Студент понимает взаимоотношения между отдельными компонентами нефрона:
1 Четко отличает нефрон, почечное (мальпигиево) тельце, клу
бочек (гломерул яр ные капилляры) и каналец.
2 Представляет взаимоотношения,между клубочком, капсулой
Боумен^м проксимальным канальцем.
3 Различает три слоя, отделяющие просвед,гдрмерулярных ка
пилляров от Боуменова пространства; дифференцирует лодоциты, отростки их ножек, щели и щелевые мембраны.
4 Различает гломерулярные мезангиальные клетки и указывает
их функции.
5 Может перечислить по порядку каждый из сегментов каналь
цев; указывает части нефрона, которые образуют проксималь-
16
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в почке
ный каналец, петлю Генле и систему собирательных трубок;
различает главные и вставочные клетки.
Студент может перечислить последовательность сосудов, по которым кровь поступает из почечной артерии в почечную вену; представляет отличия кровоснабжения коркового и мозгового вещества почки; различает уаза гес1а (прямые сосуды) и сосудистые сплетения (клубочки).
Студент описывает в общей форме различия между 3 популяциями
нефронов — поверхностными кортикальными, интракортикальными и юкстамедуллярными.
Студент может описать юкстагломерулярный аппарат и составляющие его три типа клеток, понимает функцию гранулярных клеток.
Студент описывает иннервацию нефрона.
Студент различает основные процессы, протекающие в почках:
1 Дает определение гломерулярной фильтрации, канальцевой
реабсорбции и канальцевой секреции.
2 Характеризует превращения, которые происходят с различ
ными веществами в почках.
3 Характеризует метаболизм веществ в почках и приводит при
меры.
Студент описывает, как ангиотензин II и эйкозаноиды образуются в
тканях почки и могут действовать как внутрипочечные химические
мессенджеры.
Функции
Почки извлекают ряд веществ из крови, а в немногих случаях добавляют некоторые вещества в ее состав. Благодаря этому они осуществляют разнообразные
функции, которые суммированы в табл. 1-1.
Основная функция почки заключается в регуляции объема, осмолярности,
минерального состава и кислотно-основного состояния организма посредством
экскреции воды и неорганических электролитов в количествах, необходимых для
поддержания их баланса в организме и нормальной концентрации этих веществ
17
во внеклеточной жидкости. К числу ионов, которые регулируются таким образом,
относятся натрий, калий, хлор, кальций, магний, сульфат, фосфат и ион водорода !. Почки также участвуют в гомеостатическом регулировании некоторых органических питательных веществ.
Второй функцией почки является экскреция конечных продуктов обмена,
шлаков, которые так называются, поскольку не имеют функционального значения. К этим веществам относится мочевина (она образуется из белка), мочевая
кислота (из нуклеиновых кислот), креатинин (из креатина мышц), конечные продукты распада гемоглобина (благодаря которым моча имеет определенный цвет),
метаболиты различных гормонов и многое другое.
Третья функция почки — экскреция с мочой многих чужеродных веществ лекарств, пестицидов, пищевых добавок и пр.
Четвертая функция почки — глюконеогенез. Во время длительного голодания
почки синтезируют глюкозу из аминокислот и других предшественников и она
(глюкоза) поступает в кровь. В почках образуется примерно 20 % от того количества глюкозы, которое синтезирует печень в этой ситуации.
Наконец, почки функционируют как эндокринные железы, секретируя по
крайней мере три гормона; 1,25-дигидроксивитамин В3, эритропоэтин и ренин.
1,25-дигидроксивитамин ^3 является активной формой витамина Р; его синтез почками и его роль в обмене кальция описаны в главе 10.
Эритропоэтин — это пептидный гормон, который участвует в регуляции продукции эритроцитов костным мозгом. Его главным источником являются почки,
хотя печень тоже секретирует его в небольших количествах. Клетки почек, которые секретируют эритропоэтин, представляют собой специальную группу клеток
в интерстициальной ткани. Стимулом к его секреции является снижение нормального давления кислорода в почках, что происходит, например, при анемии,
артериальной гипоксии или неадекватном почечном кровотоке2. Эритропоэтин
стимулирует увеличение продукции эритроцитов костным мозгом. Почечная патология может привести к снижению секреции эритропозтина, и последующее
снижение активности костного мозга является важным фактором возникновения
анемии при хронической почечной патологии.
Ренин, компонент ренин-ангиотензиновой системы, представляет собой фермент4, секретируемый в почках гранулярными клетками юкстагломерулярного аппарата (см. ниже). Находясь в кровотоке, ренин катализирует отщепление декапептида, ангиотензина I, образующегося из белка плазмы, известного под названием ангиотензиноген, который синтезируется в основном в печени и всегда
присутствует в плазме в высокой концентрации (рис. 1-1), Под влиянием другого ангиотензинпревращающего фермента, две терминально расположенные аминокислоты отщепляются от относительно неактивного ангиотензина I с освобождением в плазме высокоактивного октапептида ангиотензина П. Некоторое количество ангиотензинпревращающего фермента присутствует в плазме, но основная
его масса содержится в эндотелии кровеносных сосудов^во всем организме, включая почки. Капилляры легких особенно богаты данным ферментом, и поэтому
значительная часть ангиотензина I плазмы превращается в ангиотензин II по мере протекания^ крови через легкие. Какой фактор лимитирует скорость образования веществ в ренин-ангиотензиновой системе? Поскольку ангиотензиноген и
Сноска с цифрой в конце предложения отсылает читателя к примечанию в конце главы.
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в почке
ангиотензинопревращающий фермент в норме присутствуют в высокой и относительно постоянной концентрации в плазме, то главным фактором, определяющим
скорость продукции ангиотензина II, является концентрация в плазме ренина.
(Регуляция секреции ренина будет описана в главе 53.)
Сейчас следует отметить, что определенные ткани и органы, а не только почки
(например, мозг, сердце, матка) также могут продуцировать ренин (или его изоформы) и ангиотензиноген. Поскольку, как указывалось ранее, ангиотензинпревращающий фермент широко представлен в эндотелии капилляров, то все компоненты, необходимые для образования ангиотензина II, содержатся локально в
этих тканях и органах. Другими словами, существуют полностью изолированные,
внепочечные ренин-ангиотензиновые системы; ангиотензин II, продуцируемый
такими системами, действует локально, как паракринный фактор. Роль таких
внепочечных систем является объектом многих исследований, но этот вопрос не
будет обсуждаться в данной книге (см. статьи в списке литературы: Gаnоng; Вакеr с соавт.; Lindpaitner, Gаnten).
Многие функции ангиотензина II будут описаны в соответствующих главах и
суммированы на рис. 7-10. Здесь же достаточно отметить, что общим результатом действия ангиотензина II являются увеличение артериального давления крови и задержка натрия в организме.
Анатомия почек и мочевыводящей системы
, Почки являются парными органами, расположенными вне брюшной полости,
они прилежат к задней брюшной стенке, по одной с каждой стороны от позвоночного столба. Медиальная граница почек имеет углубление (называемое воротами
почки), через которое проходят сосуды почки и нервы и где располагается почечная
лоханка, воронкообразное продолжение верхней части мочеточника (рис. 1-2).
Наружная, выпуклая сторона почечной лоханки разделейа на главные чашечки, каждая из которых в свою очередь разделяется на несколько более малых чашечек. Каждая из последних покрывает верхушки ткани конусообразной формы,
называемой почечной пирамидой.
Когда почка рассекается от вершины до основания, то можно увидеть, что она
разделена на две большие зоны: внутреннюю, мозговое вещество почки, и наружную, корковое вещество почки. Мозговая зона состоит из множества почеч-
Анатомия почек « мочевьщщящей системы
19
20
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в
ных пирамид, верхушки которых, как указано в предыдущем параграфе, проника
ют в малые чашечки. Верхушка этой части почки называется сосочком. Кажд
пирамида мозговой зоны, вместе с участком корковой зоны почки, образует о,
дольку.
При более внимательном рассмотрении могут быть отмечены дополнительны
особенности: (1) корковая зона почки имеет ярко выраженный гранулярный в
этого нет в мозговой зоне; и (2) каждая медуллярная пирамида зрительно разделяется на наружную зону (прилежащую к корцрвой части) и на внутреннюю зону, включая сосочек. Все эти отличия отражают расположение различных компонентов микроскопических субъединиц почек, которые будут описаны ниже.
Анатомия почек и мочевыводящей
системы
21
Нефрон
У человека каждая почка состоит примерно из одного миллиона структурных
единиц, называемых нефронами. схема одного из которых представлена на
рис. 1-3. Каждый нефрон состоит из аппарата для фильтрации, называемого почечным (мальпигиевым) тельцем, и выходящего из него канальца4. Давайте начнем описание с почечного тельца, которое ответственно за начальный этап образования мочи, отделение безбелкового фильтрата от плазмы.
Почечное (мальпигиево) тельце. Почечное тельце состоит из компактного пучка переплетенных капиллярных петель, гломерулы или гломерулярных
капилляров и баллонообразной полой капсулы, капсулы Боумена, в которую
вдается гломерула (рис. 1-4). Один из способов зрительно представить взаимоотношение между гломерулой и капсулой Боумена — это свободно сжатый кулак
(гломерула) вдавлен в надутый (резиновый) воздушный шарик (капсула Боумена). Часть капсулы Ёоумена, контактирующая с гломерулой, оказывается вдавленной внутрь, но она не доходит до соприкосновения с задней частью капсулы;
соответственно, пространство (мочевое пространство или боуменово пространство) находится внутри капсулы и в него как раз и фильтруется жидкость.
Фильтрационный барьер в почечном тельце состоит из трех слоев^ эндотелий
гломерулярных капилляров, базальная мембрана и однорядный слой эпителиальных клеток, выстилающих капсулу Боумена (рис. 1-4). Первый слой, эндотелиальные клетки капилляров, перфорирован множеством отверстий («окон»). Базальная мембрана — это гелеподобное, бесклеточное ячеистое образование, состоящее из гликопротеинов и протеогликанов5. Клетки эпителия капсулы, которые
покоятся на базальной мембране, носят название подоцитов. Они качественно отличаются от сравнительно простых, плоских клеток, которые выстилают оставшуюся часть капсулы Боумена (той части «воздушного шарика», которая не контактирует с «кулаком»). У подоцитов необычное осьминогоподобное строение, в
результате чего они имеют множество отростков, или пальцевидных отростков
(ножек), вдавленных в базальную мембрану. Пальцевидные отростки смежных
подоцитов весьма похожи на переплетенные пальцы. Щелевидные пространства
между расположенными рядом пальцевидными отростками представляют собой
проходы, по которым фильтрат, пройдя эндотелиальные клетки и базальную мембрану, проникает в боуменово пространство. В то же время по двум причинам эти
щелевидные пространства не представляют собой полностью открытый путь:
(1) пальцевидные отростки покрыты толстым слоем внеклеточного материала
(сиалогликопротеина), который часто закрывает просвет щелей; (2) чрезвычайно
тонкие диафрагмы перекрывают щелевидные пространства в виде мостиков базальной мембраны.
Функциональная значимость этого анатомического образования заключается
в том, что кровь в гломеруле отделена от боуменова пространства только тонким
рядом мембран, через которые осуществляется фильтрация жидкости из капилляров в боуменово пространство. Боуменова капсула соединена на стороне, противоположной гломеруле, с начальным участком канальца, куда затем и поступает профильтровавшаяся жидкость.
Наше обсуждение строения почечного тельца сфокусировано на двух типах
клеток фильтрационного барьера — эндотелии капилляров и подоцитах — в
22
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в йс
(А) Анатомия гломерулы. (Б) Поперечный срез гломерулярных мембран. МП — «мочевое» (С
меново) пространство; Э — пальцевидные отростки эпителия; ГБМ — гломерулярная базальнг
мембрана; Энд — эндотелий капилляра; Кап — просвет капилляра. Обратите внимание на диг
фрагмы щелевидных пространств, покрывающие базальную мембрану между пальцевиднь
отростками. (С любезного разрешения Н. О. Делп/се; первоначально опубликовано в Fed!.
7977; 36:2079.) (В) Сканирующая электронная микрофотография подоцитов, покрывающих гг
мерулярные капиллярные петли; вид изнутри боуменова пространства/Большая масса ткани
тело клетки. Обратите внимание на переплетение отростков прилежащих к друг другу
подоцитов и на щелевидные пространства между ними.
." ~~~
'
Рис1-4
Анатома почек и мочевьюодящей системы
23
фильтрационном барьере. Есть еще третий тип клеток — мезангиальные клеши,
обнаруженные в центральной части гломерулы внутри капиллярных петель.
Часть гломерулярных мезангиальных клеток функционируют как фагоциты, в то
время как большинство содержат значительное количество миофибрилл и могут
сокращаться в ответ на действие ряда стимулов. Роль сокращения этих образований в изменении фильтрации в почечных тельцах будет обсуждена в главе 2.
Каналец. На всем протяжении каналец образован слоем клеток однорядного
эпителия, покоящихся на базальной мембране. Структурная и иммуноцитохимическая характеристика данных эпителиальных клеток варьирует от сегмента к
сегменту канальца, но одной общей чертой является наличие зоны плотного соединения между смежными клетками.
В левой части табл. 1-2 даны название и последовательность различных сегментов канальца, как они представлены на рис. 1-3 и 1-5. Физиологи и анатомы
традиционно группировали две или более расположенные рядом части в различные по назначению сегменты канальцев. Поэтому имеется много вариантов терминов. В правой части табл. 1-2 даны термины, которые используются в данной
книге6.
Проксимальный каналец, в который поступает жидкость из капсулы Боумена,
состоит из извитого сегмента — проксимальный извитой каналец, вслед за которым следует прямой сегмент — проксимальный прямой каналец, который опускается вниз по направлению к мозговой зоне.
Следующий за проксимальным прямым канальцем сегмент — это нисходящая тонкая часть петли Генле (или нисходящая тонкая часть). Она заканчивается шпилькообразным коленом петли, и каналец дальше поднимается параллельно
нисходящей части. В длинных петлях (см. ниже) эпителий первой части этого
24
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в поч»
восходящего участка остается тонким, хотя его строение несколько отличается
клеток нисходящей части петли — этот сегмент называется восходящая то часть
петли Генле (или просто восходящая тонкая часть) (рис. 1-5). За этим сегментом
в длинных петлях следуют клетки эпителия, которые становятся толще, и этот
следующий сегмент называется толстая восходящая часть петли Генле (или
просто толстая восходящая часть). В коротких петлях (см. ниже) нет восходящей
тонкой части и толстая восходящая часть начинается сразу у места сгиба за
коленом петли (рис. 1-5).
Конечная часть каждого толстого восходящего участка петли располагается
между афферентной и эфферентной артериолами, которые снабжают кровью почечное тельце того же самого нефрона, к которому относится данная петля Генле
(см. рис 1-3). Это очень короткий сегмент, он выглядит, как пятно на стенке толстой восходящей части, и получил название mасиlа dеnsа (плотное пятно). За
щаси!а (1епза толстая восходящая часть заканчивается и начинается дистальный
извитой каналец. За ним следует связующий каналец, который соединяется с
собирательной трубкой коры почки, первая ее часть называется начальным отделом собирательной трубки.
В подавляющем большинстве случаев на всем протяжении каждый из миллиона нефронов от капсулы Боумена до начального отдела собирательной трубки
в каждой почке абсолютно независим от других нефронов. Затем несколько начальных отделов собирательных трубок соединяются конец в конец или бок в бок
и образуют крупную собирательную трубку коры. Все собирательные трубки
переходят затем в зону мозгового вещества и становятся собирательной трубкой
наружного мозгового вещества, а затем собирательной трубкой внутреннего
мозгового вещества. Последние сливаются и образуют несколько сотен больших
протоков, которые называются собирательными трубками сосочка, каждая из которых опорожняется в чашечку почечной лоханки.
Каждая почечная лоханка соединяется с полостью мочеточника, который опорожняется в мочевой пузырь, где моча временно находится и периодически из
него удаляется. После поступления в чашечку состав мочи уже больше не изменяется. С этого участка остальная часть мочевыводящей системы служит прост
для выведения жидкости.
Как отмечалось ранее, канальцевый эпителий на всем протяжении
является однослойным. На участке до дистального извитого канальца клетки в
любом сегменте гомогенны и отличаются в разных сегментах. Таким образом,
наприме толстая восходящая часть содержит только клетки толстой
восходящей части. В то же время, начиная со второй половины дистального
извитого канальца, наруживаются две разновидности клеток в большинстве
оставшихся сегментов. Один тип представлен наиболее часто встречающейся
разновидностью клеток определенном сегменте, он считается специфичным для
данного сегмента и носит соответствующее название — клетки дистального
извитого канальца, клетки связующего канальца, клетки собирательной трубки,
последние чаще выступают под, названием главные клетки. Кроме главных
клеток в каждом из перечисленных сегментов выявляются клетки второго
типа, которые называются вставочными клетками. Чтобы описать реальную
ситуацию, отметим, что в действительно существует два типа вставочных
клеток: тип А и тип Б7. (В последнем участке собирательной трубки мозгового
вещества нет ни главных, ни вставочных клеток,
Анатомия почек и мочевыэодящей системы
Стандартная номенклатура структуры почки (1988, Комиссия Международного
Союза Физиологических Наук). Представлен нефрон с короткой и длинной
петлей (юкстамедуллярный), вместе с собирательной системой (изображено не
в масштабе). Граница между корковым и мозговым веществом — часть
коркового вещества, содержащая прямые проксимальные канальцы, корковые
толстые восходящие части и корковые собирательные трубки — отделена
прерывистой линией. 1 — почечное тельце (капсула Боумена и гломерула); 2 —
проксимальный извитой каналец; 3 — проксимальный прямой каналец; 4 —
тонкая нисходящая часть; 5 — тонкая восходящая часть; 6 — толстая
восходящая часть; 7 — тасЫайепза (расположёна в пределах конца толстой
восходящей части); 8 — дистальный извитой каналец; 9 — связующий каналец;
9* — связующий каналец юкстамедуллярного нефрона, который поднимается
вверх с образованием так называемой аркады (у человека в почках такой тип
встречается очень редко); 10 — корковая собирательная трубка; 11 —
собирательная трубка наружного мозгового вещества; 12 — собирательная
трубка внутреннего мозгового вещества. См. табл. 1-2 для дополнительных
терминов, используемых в тексте с целью обозначения комбинации
смежных сегментов. (ИэЩКпги 1~ ВапМг, Ат. ^. Рп1з1о1. 7988; 254: Р1—Р8; с
разрешения.)
Рис.
26
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в почке]
там находятся только клетки определенного типа — клетки собирательной трубки
внутреннего мозгового вещества.)
В этой книге будет использовано несколько упрощений: (1) я обычно не делаю различий между извитым и прямым участками проксимального канальца;
(2) функционирование связующего канальца в целом сходно с соответствующей
деятельностью собирательной трубки коры почки, и я всегда молчаливо подразумеваю первый из упомянутых сегментов, когда я описываю последний; и (3) ни
корковая собирательная трубка, ни собирательная трубка мозгового вещества не
представляют собой гомогенного образования в структурном или функциональном отношении (иными словами, обратите внимание на последнее предложени в
предыдущем параграфе), но за исключением некоторых случаев, когда это существенно, я буду трактовать их как гомогенные структуры.
Кровоснабжение нефронов
В предыдущей части, посвященной почечному тельцу, я описывал гломерулу,
но не упоминал о происхождении ее капилляров. Кровь попадает в каждую почку
через почечную артерию, которая затем разделяется на все более мелкие ветви междольковая, дуговая и, наконец, радиальные артерии коркового вещества (ранее называвшиеся междольковые артерии). Каждая из радиальных артерий коркового вещества изменяет свое направление под прямым углом, по мере ее движения к наружной поверхности почки, в виде группы идущих параллельно
афферентных (приносящих) артериол (рис. 1-3 и 1-6), каждая из которых
подходит, к гломеруле. (Таким образом, афферентная артериола — это «рука», к
которой прикреплен «кулак».)
В норме только 20 % плазмы (но не эритроциты), достигающей клубочка
фильтруется в нем в боуменову капсулу. Куда оставшаяся кровь идет в дальнейшем? Почти во всех органах капилляры заново сливаются, давая образование
нозной системе, но гломерульные капилляры вместо этого сливаются и образ;
другую систему артериол, получившую название эфферентные (выносящие)
териолы. Таким образом, кровь покидает каждую гломерулу через единственную
эфферентную артериолу (рис. 1-4), которая вскоре разделяется на вторую
систему капилляров (рис. 1-6). Это перитубулярные капилляры, которые в виде
разветвленной сети распределяются вокруг канальца. Перитубулярные
капилляры потом объединяются с образованием вены, по которой кровь в
конечном итоге покидает почку.
Сосудистые структуры, снабжающие кровью мозговое вещество, также отличаются от соответствующей системы в коре (рис. 1-6). Из многих юкстамедуллярных клубочков длинные эфферентные артериолы направляются в наружную
часть мозгового вещества, где они многократно делятся с образованием
сосудистых пучков. От границы этих пучков берет начало капиллярная сеть,
которая окружает петли Генле и собирательные трубки в наружной части
мозгового вещества. Из центральной части пучков нисходящие прямые сосуды
(vаsа rесtа) правляются к внутренней части мозгового вещества, где они также
образуют пиллярные сплетения. Эти капилляры внутреннего мозгового вещества
дают чало венам (восходящие прямые сосуды,. vаsа гесtа), которые
располагаются тесном взаимодействии с нисходящими vаsа гесtа в пределах
сосудистых пучков
27
Диаграмма сосудистой и канальцевой структур почки. Слева показаны три нефрона (по одному
от каждой основной популяции); их сосудистые устройства весьма упрощены и вертикальный
размер уменьшен. Те же самые нефроны в естественном виде изображены справа. Основные
зоны — это корковое вещество (КВ), наружное мозговое вещество (НМВ) и внутреннее мозговое
вещество (ВМВ). Афферентные артериолы (АА), гломерулы (Г) и выносящие сосуды (ЭС) показаны вместе с частью перитубулярной капиллярной сети. Проксимальные извитые канальцы
(ПИК) и дистальные извитые канальцы (темная штриховка) в целом отделены от выносящей сосудистой сети, берущей начало от их исходной гломерулы. Некоторые эфферентные сосуды,
располагающиеся в средних отделах коры, напрямую перфузируют петли (енле и собирательные трубки в мозговых лучах коры. В наружной части мозгового вещества нисходящие тонкие
части коротких петель расположены вблизи сосудистых пучков (СП), а тонкие колена длинных
петель обнаружены рядом с толстыми.восходящими коленами и собирательными трубками (СТ)
в межпучковой зоне. (С любезного согласия Яе/лег веешу/ю III; адаптировано из Ат. и. Рпу«ю1.
7975/229:695:)
Рис.1-6
28
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в лочк
Эти взаимоотношения, как мы увидим, имеют значение для образования концентрированной мочи.
Типы нефронов
В различных сегментах канальцев нефрона имеются существенные отличия в
зависимости от их локализации в той или иной зоне почки. В корковом веществе
содержатся все почечные тельца (этим обусловлен его гранулярный внешний
вид), извитые части проксимальных канальцев, кортикальные части петель Генле
дистальные извитые канальцы, связующие канальцы и корковые отделы собирательных трубок. Мозговое вещество содержит медуллярные участки петель Генле
и собирательные трубки.
Нефроны классифицируются в соответствии с расположением их почечных
телец в коре (рис. 1-5): (1) в поверхностных корковых нефронах почечные
тельца расположены в пределах 1 мм от капсулы почки; (2) в интракортикаль
ных нефронах почечные тельца расположены, соответственно названию, в сред
них отделах коры почки, глубже, чем поверхностные корковые нефроны, но выше
нефронов следующего типа; (3) почечные тельца юкстамедуллярных нефронов
расположены как раз над границей между корковым и мозговым веществом. Од
ним важным отличием перечисленных трех типов нефронов является длина
петли Генле. Все поверхностные корковые нефроны обладают короткой
петлей, в результате чего колено петли располагается выше границы между
наружной внутренней частями мозгового вещества. У всех юкстамедуллярных
нефрон длинные петли проникают во внутренний отдел мозгового вещества,
часто д гая верхушки сосочка. Интракортикальные нефроны могут иметь и
короткую, длинную петлю. Дополнительное увеличение длины петли Генле у
длиннопетл вых нефронов возникает за счет увеличения размера нисходящей
тонкой части за счет наличия восходящей тонкой части. В итоге начало толстого
восходящей колена в самых длинных петлях располагается выше границы между
наружным 1 внутренним слоями мозгового вещества; другими словами, толстые
восходящи) части петель Генле обнаруживаются только в корковой зоне и
наружном мозговом слое.
Гетерогенность нефронов
Как отмечалось ранее, в двух почках у человека расположено более двух
миллионов нефронов. У этих нефронов отмечаются и иные существенные
анатомические, биохимические и функциональные отличия помимо тех, что
описаны предыдущем разделе. Для простоты изложения, тем не менее, я буду
игнорировать эти сложности, многие из которых в настоящее время еще не поняты
до конца8.
Юкстагломерулярный аппарат
Ранее уже сообщалось о таком образовании, как mасиlа dеnsа, конечном
участке восходящей толстой части петли, которая во всех нефронах
располагается между афферентной и эфферентной артериолами в воротах
почечного тельца соотвенного нефрона. В целом эта зона известна как
Юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) (рис. 1-7). (Не путайте термины
Юкстагломерулярный аппарат и
29
медуллярный нефрон.) Каждый юкстагломерулярный аппарат состоит из трех типов клеток: (1) гранулярные клетки, которые представляют собой дифференцированные гладкомышечные клетки в стенках артериол, особенно афферентных
артериол; (2) экстрагломерулярные мезангиальные клетки; и (3) клетки mасиlа
dеnsа..
Гранулярные клетки (они так названы, потому что содержат секреторные
пузырьки) — это клетки, которые секретируют гормон ренин. (Примечание редактора: автор называет ренин гормоном, хотя в действительности это фермент,
участвующий в образовании ангиотензина I из ангиотензиногена, уже упоминавшегося ранее в данной главе.) Экстрагломерулярные мезангиальные клетки морфологически сходны с гломерулярными мезангиальными клетками и составляют
с ними единое целое. Маси1а с1епза участвует в регуляции скорости гломерулярной фильтрации и в регуляции секреции ренина (глава 2).
Иннервация почек
К почкам подходит большое количество симпатических норадренергических
нервов. Последние находятся в стенках афферентных и эфферентных артериол,
юкстагломерулярном аппарате и на многих участках канальца. Не выявлено
сколько-нибудь значительной парасимпатической иннервации. Имеются также
допамин-содержащие нервы, функциональная значимость которых остается неясной.
Введение в основные процессы мочеобразования
К трем основным процессам в почке относится гломерулярная (клубочковая)
фильтрация, канальцевая реабсорбция и канальцевая секреция. В данном разделе
будет представлено введение в эти процессы, а в деталях они будут обсуждены в
главах 2 и 4. Имейте в виду в ходе работы над данной главой, что для мочеобразования в почке имеет значение только плазма крови; эритроциты осуществляют
доставку кислорода к почкам, но не играют функциональной роли при образовании мочи.
Гломерулярная фильтрация
Образование мочи начинается с клубочковой фильтрации, т. е. переноса жидкости от гломерулярных капилляров в боуменову капсулу. Клубочковый фильтрат, т. е. жидкость в боуменовой капсуле, в норме не содержит клеток, почти лишен белка, и в нем содержится большое количество неорганических ионов и низкомолекулярных органических веществ (например, глюкоза и аминокислоты)
практически в той же концентрации, что и в плазме.
Объем фильтрата, образующегося в единицу времени, обозначают как скорость клубочковой фильтрации, СКФ. У здорового молддбго мужчины скорость
клубочковой фильтрации составляет невероятную величину — 180 л/сут
(125 мл/мин)!й (Эта величина не сопоставима с фильтрацией жидкости через
стенки всех капилляров в организме — примерно 4 л/сут.) Значение этой огромной скорости клубочковой фильтрации весьма важно. Когда мы указываем, что
средний общий объем плазмы в организме человека составляет примерно 3 л, то
30
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в
Диаграмма продольного разреза через гломерулу и ее юкстагломерулйрный аппарат,
мерулярный аппарат Состоит из гранулярных клеток (ГК), которые секретируют ренин, тас
с!епза (МО), и экстрагломерулярных мезангиальных клеток (ЭГМ). Э -т- эндотелий капиллг
ЭА — эфферентная артериола; АА — афферентная артериола; ПЭ — париетальный (к
листок) эпителий капсулы Боумена; П — клетки проксимального канальца; МП — мочевое (С
меново) пространство; ПО — подоциты боуменовой капсулы; ГБМ — гломерулярная базаль
мембрана. (Из \М Кпг и соавт, в Оау/с/зо/?, А М., ео* Ргосеейпдз о? (Не 1Шп 1п1ета1!опа1 Сопдгезз (
МерИгЫоду. Уо1.1;1.опс1оп: ВаШею 7/лс/а//; 1987; 3-23.)
Введение в основные проц^ессы
мочеобразования.
31
это означает, что вся плазма фильтруется в почках около 60 раз в сутки.
Способность почек фильтровать такой огромный объем плазмы дает
возможность им экскретировать значительное количество конечных продуктов
обмена веществ и очень точно регулировать элементный состав жидкостей
внутренней среды организма.
Факторы, которые определяют СКФ, и их физиологическая регуляция будут
описаны в главах 2 и 7.
Канальцевая реабсорбция и канальцевая секреция
Объем мочи и содержание растворенных веществ в окончательной моче, которая попадает в почечную лоханку, кореннымобразом отличается от состава гломерулярного фильтрата. Происходит это, поскольку по мере движения фильтрата
из боуменовой капсул^ через многочисленные сегменты канальца состав жидкости изменяется под влиянием двух основных процессов — канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. Все отделы канальца тесно связаны с перитубулярными капиллярами, эта взаимосвязь способствует переносу веществ между плазмой перитубулярных капилляров и просветом канальца. Когда перенос вещества
направлен из просвета канальца в плазму перитубулярных капилляров, этот процесс называется канальцевой реабсорбцией (также обозначаемый как абсорбция 10). Движение в противоположном направлении, т. е. из плазмы перитубулярных капилляров в просвет канальца, называется канальцевой секрецией. Последний термин не следует путать с экскрецией. Говорят что такое-то вещество было
экскретировано, мы подразумеваем/что оно появляется в окончательной моче.
Эти взаимоотношения показаны на рис. 1-8.
Типичные взаимоотношения между этими основными почечными процессами — гломерулярной фильтрацией, канальцевой реабсорбцией и канальцевой
секрецией, представлены схематически на рис. 1-9. Плазма, содержащая три низкомолекулярных вещества X, У и Z, поступает в гломерулярные капилляры, и
примерно 20 % от объема плазмы фильтруется в капсулу Боумена. Фильтрат,
содержащий X, У и Z в той же концетрации, что и плазма, поступает в проксимальный извитой каналец и начинает свое движение по нему. Одновременно оставшиеся 80 % плазмы с X, Y и Z покидают гломерулярные капилляры по эфферентным артериолам и поступают в перитубулярные капилляры. Клетки канальцевого эпителия могут секретировать все количество вещества X, содержащееся в
перитубулярных капиллярах, в просвет канальца, но не могут реабсорбировать
вещество X. Таким образом, путем комбинации фильтрации и канальцевой секреции вся плазма, которая первоначально поступила в почечную артерию, очищается от вещества X, покидающего организм с мочой. Каналец может реабсорбировать вещество У и Z. Степень реабсорбции вещества У невелика, поэтому большая часть профильтровавшегося У не реабсорбируется и выводится из организма
с мочой. Но для вещества Z механизм реабсорбции настолько активен, что практически все количество профильтрбвавшегося Z реабсорбируется. Отсюда процессы фильтрации и реабсорбции взаимно компенсируют Друг друга и чистый результат таков, как будто вещество Z вовсе не поступало в почку.
Как мы увидим, гораздо большее количество веществ подвергается канальцевой реабсорбции, чем канальцевой секреции. Представление о масштабах и значении канальцевой реабсорбции может быть получено из данных табл. 1-3, в кото-
32
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в
рой суммированы результаты анализа небольшого количества компонентов
плазмы, подвергающихся реабсорбции. Величины в табл. 1-3 типичны для
организма здорового человека, который находится на усредненной диете. По
крайней мере три важных вывода могут быть сделаны по материалам данной
таблицы:
1. Из-за огромной скорости клубочковой фильтрации фильтруемые количе
ва веществ весьма велики, в целом они превышают массу этих веществ в
ганизме. Например, организм содержит около,40 л воды, но объем
треруемой в течение каждых суток воды составляет 180 л. Если
реабсорбция воды прекратится, но фильтрация воды сохранится, то вся
вода, содержащаяся в плазме, будет выведена с мочой в течение 30 мин.
2. Реабсорбция веществ, конечных продуктов обмена, таких как мочевина,
ществляется относительно не полностью, таким образом, значителы
фракции фильтруемых веществ экскретируются с мочой, как вещество
нашем гипотетическом примере.
Функции почки, анатомия и основные процессы,
протекающие в поч
34
1-3
Средние величины транспорта некоторых веществ,
подвергающихся фильтрации и реабсорбции в почке
Вещество
Профильтровавщееся
количество за сутки
Эксцитируемое
количество
%
реабсорбции
1,8
99,0
Вода, л
180
Натрий, г
630
3,2
Глюкоза, г
180
0
100
56
28
50
Мочевина, г
99,5
ТаблДЕ
3. Реабсорбция большинства «полезных» компонентов плазмы, например воды, электролитов и глюкозы, осуществляется относительно полно, так что
количества, экскретируемые с мочой, представляют собой очень незначительные фракции от фильтруемых количеств веществ.
Для каждого вещества, находящегося в плазме, реализуется конкретная ком
бинация фильтрации, реабсорбции и секреции, т. е. все три процесса не обяза
тельно используются по отношению к каждому веществу. Критическим
фактором является то, что скорости, с которой происходят все три процесса для
большинства из этих веществ, определяются физиологической регуляцией;
Стимулируя изменения скорости фильтрации, реабсорбции или секреции, когда
содержание организме веществ выше или ниже нормы, гомеостатические
механизмы могут регулировать баланс данного вещества. Например, обсудим
ситуацию, которая происходит, когда человек выпивает много воды. В течение
1-2 ч вся избыточная вода экскретируется с мочой, частью как в результате
увеличения скорости клубочковой фильтрации, но в основном за счет снижения
канальцевой реабсорбции воды. На этом примере видно, что почки служат
эффекторным органом рефлекс который поддерживает содержание воды в
организме в узком диапазоне величин.
. В заключение можно обсудить, что происходит в норме в почке с любым
ществом, поставив несколько вопросов:
До какой степени возможна фильтрация вещества в почечном тельце?
Вещество реабсорбируется?
Оно секретируется?
Каковы механизмы реабсорбции или секреции?
Какие факторы гомеостаза регулируют процессы фильтрации, реабсорбции
или секреции, т. е. каковы способы, с помощью которых почечная
экскреция вещества изменяется для поддержания баланса в организме?
6. Какие факторы, помимо патологии почки, могут нарушить баланс веществ в
организме, заставляя почки фильтровать, реабсорбировать или
секретировать слишком большие или слишком малые количества
вещества?
1.
2.
3.
4.
5.
Клиницисты, конечно, могут задать еще и седьмой вопрос: Как различные
виды патологии почки отражаются на транспорте веще почке и его
балансе в организме в целом?
35
Обмен веществ в канальцах
Хотя специалист по физиологии почек традиционно считает тремя основными процессами, протекающими в почках, гломерулярную фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и канальцевую секрецию, четвертый процесс — обмен веществ
в клетках канальцев — для некоторых веществ тоже является весьма важным
фактором. Например, клетки канальцев могут экстрагировать (накапливать) органические питательные вещества из гломерулярного фильтрата или содержимого перитубулярных капилляров и метаболизировать их в соответствии с собственными потребностями клеток. В таком случае поведение клеток почек ничем не
отличается от текли упгешН других клеток организма. В отличие от этого другие
метаболические превращения, осуществляемые в почке, направлены не непосредственно на их питательные потребности, но в большей степени на изменение состава мочи и плазмы. Наиболее важными из перечисленных действий являются
синтез аммония из глютамина и продукция бикарбоната, оба эти процесса описаны в главе 9.
Внутрипочечные химические мессенджеры
В ответ на соответствующие стимулы почки самостоятельно синтезируют значительное количество веществ, которые оказывают эффект в тканях почки как
локальные химические мессенджеры, т. е. как паракринные или аутокринны е
агенты (другое название для обеих групп —- аутакоиды). Такими веществами, с .
наиболее полно описанными функциями, являются ангиотензин II и эйкозаноиды.
Как описано ранее в данной главе, ангиотензин II оказывает действие как гормон, когда он достигает органа-мишени, включая почки, перемещаясь по артериальномуч руслу. В то же время, поскольку почки продуцируют ренин и ткани почек также содержат и ангиотензин, и ангиотензин-конвертирующий фермент, то
реакции, индуцируемые ангиотензином II, могут протекать в пределах тканей почек. Таким образом, на почки оказывают воздействие не только принесенный током крови ангиотензин II, но и ангиотензин II, образовавшийся внутри почек, который действует поэтому как паракринный агент.
Эйкозаноиды — это общий термин, включающий все оксигенированные метаболиты арахидоновой кислоты. Сосудистый эндотелий и эпителиальные клетки
некоторых сегментов канальцев продуцируют многие простагландины, в том числе РСЕ2 и РС12 (простациклин), а также тромбоксан А2 (ТХА2) и лейкотриены.
Другие внутрипочечные паракринные агенты указаны, Эдя справки, в табл. 1-4;
возможные функции некоторых из них будут даны в соответствующих главах. Заинтересованный читатель может получить дополнительную информацию при
изучении рекомендуемой литературы. Здесь также уместно напомнить вам об использовании раздела цели в начале каждой главы. Вы можете заметить, что последняя цель в данной главе касается ангиотензина II и эйкозаноидов, но не других мессенджеров (табл. 1-^4); цели также укажут, какой фактический материал я
рекомендую вам изучить.
2*
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в почке
36
1-4
Некоторые паракринные факторы, вырабатывающиеся в почке
Ангиотензин II
См. текст
Эйкозаноиды
См. текст
Кинины
Это общее название пептидов, которые образуются из специфических белков-предшественников плазмы — кининогенов — в результате воздействия некоторых энзимов плазмы и тканей, называемых калликреины. Специфический калликреин, который образуется и секретируется в почке (в дистальных отделах канальца), расщепляет кининоген плазмы с образованием брадикинина (обратите внимание на
биохимическую близость между калликреин-кинином и системой ренин-ангиотензин). Брадикинин может оказывать сильное воздействие на сосудистое русло почки
(глава 2), секрецию ренина, транспорт ионов, но его конкретная физиологическая
роль в почке остается неизвестна.
Допамин
В тексте уже было упомянуто, что некоторые нервы в почке способны выделять допамин. Кроме того, допамин образуется в канальцах, он способен оказывать воздействие на сосудистое русло почки (глава 2), а также на транспорт ионов (глава 7).
Эндотелии
Этот термин обозначает семейство гомологичных пептидов, состоящих из 21 аминокислоты и широко распространенных в организме. В почке эндотелии секретируется
эндотелием сосудов и клетками некоторых сегментов канальца. Он является сильным сосудосуживающим веществом (глава 2).
Факторы роста
В почке образуется и она реагирует на локальном уровне на огромное количество
факторов роста (например, инсулиноподобный фактор роста 1). Эти мессенджеры
ответственны за увеличение размеров почки и ее развитие, что происходит в самых
разнообразных ситуациях, в том числе в ходе эмбриогенеза и компенсаторной гипертрофии почки — ускорения роста почки, которое возникает при утрате части почки
или одной почки целиком. Они также способны оказывать воздействие и на другие
аспекты ее деятельности.
Аденозин
Этот метаболит, который образуется в клетках канальцев почки и, возможно, и в
других клетках почки, участвует в регуляции скорости фильтрации в почечном тельце, а также регуляции секреции ренина (глава 2).
Эндотелнальный релаксирующий фактор (ЭРФ)
В сосудистом эндотелии почки, как и во многих других тканях и органах, образуется
ЭРФ; в настоящее время известно, что биохимически он является окисью азота и
оказывает сосудорасширяющее действие на самые разные участки сосудистого русла организма, в том числе и в почках (глава 2).
Цитокины
Лимфоциты и макрофаги, находясь в сосудистом русло почек, так же как и в других
частях организма, секретируют огромный набор тех же самых цитокинов (например,
интерлейкин 1). Они не только опосредуют иммунные функции внутри почки, но в
нормальных физиологических условиях могут также оказывать воздействие на сосудистое русло почки и канальцы.
Табл.1-4
Методы, применяемые в изучении физиологии почек
37
Методы, применяемые в изучении
физиологии почек
Вследствие ограниченного охвата проблемы и сформулированных целей, в
этой книге мало внимания уделено обсуждению методов, которые используются
при изучении физиологии почек. Только метод, известный под названием клиренс, до некоторой степени описан (в главе 3), поскольку он имеет очень широкое
клиническое применение. Другой важнейшей методикой физиолога, изучающего
почки, является микропункция, введение микропипетки в просвет сегмента нефрона для получения жидкости на анализ и для измерения величины давления, а
также с целью перфузии канальцев и для выполнения других манипуляций на отдельных нефронах т зйи. Третьей методикой является перфузия изолированных
сегментов нефрона т УЙГО.
В дополнение к методам клиренса, микропункции и перфузии изолированного канальца разработано множество других полезных методик, включая методы
молекулярной биологии. Заинтересованный читатель может ознакомиться с рекомендуемой по этим проблемам литературой.
Вопросы для изучения: 1—4.
Примечания
1. Почки не являются главным регулирующим органом для всех
жизненно необходимых неорганических веществ. В частности, баланс в
организме многих микроэлементов, таких как цинк или железо,
осуществляется в основном за счет регуляций их всасывания из пищеварительного тракта или регуляции секреции с желчью. Такое
утверждение в значительной степени верно для кальция. Тем не менее
даже указанные элементы в некоторой степени экскретируются почками,
что может являться важной причиной нарушения их баланса в организме
при различных заболеваниях.
2 Вероятно, что сенсором содержания кислорода в интерстициальных
клетках является способный к быстрому превращению гемсодержащий
белок, чья конформация изменяется, когда к нему присоединяется
кислород.
3 Биохимия ренин-ангиотензиновой системы в действительности гораздо
более сложно устроена, чем это представлено на рис. 1-1 и описано в
тексте. Вот некоторые из наиболее важных дополнительных сведений: (1)
Примерно половина всего ренина в плазме находится в неактивной форме
проренина, первоначально синтезируемой в почке, и, возможно, что этот
белок может активироваться и превращаться в ренин энзимами в
различных тканях; (2) возникают клинически значимые ситуации, когда
отмечается изменение концентрации ангиотензиногена или ангиотензинконвертирующего фермента, в результате чего может существенно
увеличиться или уменьшиться образование ангиотензина II при любой
данной концентрации ренина в плазме (например, оральные
контрацептивы могут вызвать существенное увеличение содержания в
плазме ангиотензиногена, в то время как при патологии легких может
уменьшиться активность ангиотензин-конвертирующего фермента в
капиллярах легких); и (3) в некоторых тканях существует энзим, который
расщепляет ангиотензин II с образованием гептапептида, известного под
названием ангио-тедзин III, который также биологически активен, хотя
его относительная значимость в сравнении с ангиотензином II, возможно,
меньше.
38
Функции почки, анатомия и основные процессы, протекающие в почке
4 Строго говоря, последние участки канальца, система собирательных
трубок не являются частью нефрона, но с целью некоторого упрощения
физиолог, занимающийся почками, обычно игнорирует этот факт, и мы
будем придерживаться этой линии.
5 Гломерулярная базальная мембрана образована за счет слияния в
ходе развития базальных мембран капилляров и клеток эпителия. Данный
факт имеет отношение к определенным формам патологии почек.
6 Для любого, кто желает прочитать специальную литературу о
физиологии почек, еще несколько полезных слов можно высказать по
поводу терминологии. В этой книге нашла отражение недавняя попытка
стандартизировать термины для сегментов канальцев (см. Кпг и'Вапкп- в
рекомендуемой литературе); рекомендуется использовать слова проксимальный каналец и система собирательных трубок. В то же время Кпг апЫ
Вапк1г рекомендовали термин промежуточный каналец отнести и к
нисходящей и к восходящей тонкой части петли Генле, а термин
дистальный каналец — для комбинации толстой восходящей части петли
Генле и дистального извитого канальца. Эти две рекомендации не
восприняты большинством физиологов, изучающих почки, и не
использованы в данной книге. Более того, термин дистальный каналец
частично скомпрометирован в литературе, как в прошлом, так и в
настоящем: анатомы использовали его, как указано в вышеупомянутой
рекомендации, но для физиологов это указывало на ту часть канальца,
которая отходит из области таси!а о*еп8а к первому соединению с другим
канальцем. Таким образом, сюда включены: дистальный извитой каналец,
связующий каналец и начальная часть собирательной трубки; при таком
использовании термина дистальный извитой каналец назывался ранним
дистальным канальцем, а другие два сегмента — поздний дистальный каналец. Чтобы избежать смешения понятий, я решил не использовать
термин дистальный каналец вообще в этой книге.
7
Другой особенностью сегментов, расположенных после толстой
восходящей части, является наличие переходных зон, где сегмент —
специфические типы клеток смежных сегментов в некоторой степени
перемешиваются, так что точное указание на расположение начала и
конца сегментов становится проблематичным.
8 Фактически термин гетерогенность нефронов имеет два разных
значения, первый — это тот, что приведен в тексте, и второй —
определяющий разницу между различными ка-нальцевыми сегментами в
одном нефроне (см. НеЬех! и ЗапсЬ с соавт. в рекомендуемой литературе.
Анализ отдельных сегментов нефрона).
9 Эта величина несколько меньше у женщин и снижается с возрастом у
представителей обоих полов из-за уменьшения, числа функционирующих
нефронов.
10 Термин абсорбция стал использоваться несколько позже и
действительно является более точным, поскольку реабсорбция означает
«всасывание вновь», что дезориентирует. В то же время мы решили все
же использовать термин реабсорбция, поскольку это оригинальный,
устоявшийся со временем термин и из приведенных выше двух обычно
используется он.
Студент понимает взаимоотношение между кровотоком, сосудистым
сопротивлением и давлением в почках:
1 Определяет такие понятия, как ПК (почечный кровоток), ПП
(почечный плазмоток) и СКФ (скорость клубочковой фильтра
ции), фильтрационная фракция, и может привести их нор
мальные значения.
2 Знает формулу, объединяющую кровоток, давление и сопро
тивление в почке.
3 Описывает количественно относительные показатели сосу
дистого сопротивления в приносящих и выносящих артериолах.
4 Описывает влияние изменений афферентной и эфферентной
артериол сопротивления на почечный кровоток.
Студент понимает, как образуется клубочковый фильтрат, и те факторы,
которые определяют скорость его образования:
1 Описывает, как размер молекул и их электрический заряд ока
зывают влияние на фильтрацию растворенных в плазме ве
ществ; указывает, как степень связывания с белками низкомо
лекулярных веществ влияет на их фильтрацию.
2 Приводит формулу для определения скорости клубочковой
фильтрации и указывает ее значение, объясняет, почему «чис
тое» фильтрационное давление является положительной ве
личиной; определяет показатель гидравлической проницае
мости и коэффициент фильтрации (Кг).
3 Указывает, как мезангиальные клетки могут изменить К& дает
обоснование, почему СКф столь относительно велика по отно-
40
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
шению к фильтрации через стенку капилляров в других частях
организма.
4 Описывает, как артериальное давление, сопротивление в аф
ферентных и эфферентных артериолах определяет клубочково-капиллярное сопротивление.
5 Указывает влияние обструкции на Рвс.
6
Описывает, как изменение почечного плазмотока влияет на
среднее ПесСтудент понимает механизм осуществляемой в норме регуляции
ПКиСКФ:
1 Определяет понятие саморегуляции ПК и СКФ; указывает ус
ловия, в которых «чистая» саморегуляция может иметь место;
констатирует приспособительную функцию саморегуляции.
2 Описывает миогенный и канальцево-гломерулярный механиз
мы обратной связи процесса саморегуляции.
3 Указывает, как клубочково-канальцевая обратная связь регу
лирует СКФ, как стабилизируется величина проксимальной
реабсорбции.
4 Описывает прямое вмешательство на артериолы почек и как
это воздействие влияет на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
5 Определяет рефлексы, которые вызывают активацию симпа
тических нервов почек; объясняет приспособительное значе
ние этойхтимуляции.
6 Характеризует влияние ангиотензина II на почечные артерио
лы и величину гломерулярного К, и как эти эффекты влияют на
почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
7 Описывает четыре главных механизма регуляции секреции
ренина; указывает точно на тип адренергических рецепторов,
участвующих в прямой реакции симпатической системы.
8 Указывает на приспособительное значение увеличенной сек
реции ренина, спровоцированной сниженным артериальным
давлением.
О Указывает на влияние нервов почек и ангиотензина II на синтез
простагландинов в почках и на те функции, которые регулируются простагландинами.
10 Учитывая влияние"мессенджера или лекарства на афферентные и эфферентные артериолы, предсказывает воздействие
данного агента на почечный кровоток и скорость клубочковой
фильтрации.
Почечвый кровоток (ПК) у среднего взрослого человека равен примерно
1.1 л/мин- Таким образом, почки получают 20—25 % от общего сердечного выброса (5 л/мин), даже хотя их общий вес составляет менее 1 % от общего веса тела. Если нормальная величина гематокрита составляет 0,45, то почечный плазмоток (ПП) равен 0,55 х 1,1 л/мин - 605 мл/мин. Как указано в главе 1, скорость
клубочковой фильтрации (СКФ) равняется 125 мл/мин. Таким образом, из
Кровоток, сосудистое сопротивление и давление в почках
41
605 мл плазмы, поступающих в клубочек по афферентным артериолам, 125/605,
т. е. 20 % фильтруется в боуменову капсулу, оставшиеся 480 мл выходят по
эфферентным артериолам в перитубулярные капилляры. Это отношение СКФ/ПК — известно как фильтрационная фракция.
Кровоток, сосудистое сопротивление
и давление в почках
Основное уравнение для расчета кровотока через орган следующее:
органный кровоток - АР/7?,
(2-1)
где АР — среднее артериальное давление минус венозное давление в данном органе, К — общее сосудистое сопротивление в данном органе. Сопротивление определяется по вязкости крови, длине и радиусу кровеносных сосудов органа, по радиусу артериол, которые вносят основной вклад в образование кровотока. Радиус
определяется степенью сокращения гладкой мускулатуры артериол.
Наличие двух типов артериол и двух типов капилляров — клубочковые и перитубулярные — делает сосудистое русло почек отличным от других органов.
В норме сопротивление афферентных и эфферентных артериол примерно равно
и совпадает в большинстве случаев с общим почечным сосудистым сопротивлением. Поскольку два капиллярных русла разделяются афферентными и эфферентными артериолами, гидростатическое давление во втором русле — перитубулярных капиллярах — гораздо ниже, чем в первом — клубочках (20 мм рт. ст.
против 60 мм рт. ст. у здорового взрослого субъекта не в состоянии стресса). Как
мы увидим, высокое гломерулярное давление является решающим фактором для
клубочковой фильтрации (см. данную главу), в то время как низкое перитубулярное капиллярное давление в равной степени является решающим фактором для
канальцевой реабсорбции жидкости (глава 6).
Следует повторить, что почечный кровоток определяется в основном средним
артериальным давлением и степенью сокращения гладкой мускулатуры почечных
артериол. Теперь о простом, но очень важном моменте: возникающее изменение
артериолярного сопротивления оказывает одинаковый эффект на почечный кровоток независимо от того, возникает оно в афферентных или эфферентных артериолах.
Когда обе величины сопротивления изменяются в одном направлении, что чаще всего и происходит, их влияние на почечный кровоток будет аддитивным (поскольку в данном случае есть две величины сопротивления). Когда они изменяются в различных направлениях — величина одного сопротивления увеличивается, а другого — уменьшается, то они оказывают взаимно противоположный
эффект на почечный кровоток. В следующем разделе мы увидим, что эта ситуация складывается совершенно иным образом в отношении скорости клубочковой
фильтрации.
Будет также подчеркнуто, что корковое вещество в почках получает преимущественную долю из почечного объема кровотока (в норме более 90 %). Столь
скромная величина кровотока в мозговом веществе (его приспособительная роль
для концентрирования мочи будет обсуждена в главе 7) возникает в результате
высокого сопротивления, обусловленного уазагесйа. Кровоток в корковом и моз-
42
говом веществе почек подчиняется независимой регуляции, и в данной главе будет описано сосудистое русло только коркового вещества (см. СЬоп и соавт. и Ра11опе и соавт. в рекомендуемой литературе для описания кровообращения в мозговом веществе и его регуляции).
Как указано в главе 1, гломерулярный фильтрат преимущественно не содержит белка, но в то же время содержит большинство неорганических ионов и
растворенных низкомолекулярных органических веществ практически в той же
концентрации, что и в плазме *. (Соображение для использования терминов «преимущественно» и «большинство» в последнем предложении будет коротко обосновано.)
Путь, по которому фильтруемые вещества преодолевают мембраны почечного
тельца, следующий: отверстия (тюры) в слое клеток эндотелия клубочка и капилляра, базальная мембрана, щелевидные диафрагмы и щелевидные отверстия между пальцевидными отростками подоцитов. А какие из перечисленных структур
создают главные барьеры на пути фильтрации макромолекул — это очень трудный вопрос для ответа2, но очевидно, что они оказывают это действие в связи с
величиной молекулы и её электрическим зарядом. Сперва рассмотрим значение
величины молекулы.
Мембраны почечного тельца не создают никакой помехи передвижению молекул с молекулярной массой менее 7000 и являются почти абсолютным препятствием по отношению к альбумину плазмы (молекулярная масса около 70 000).
(Для упрощения мы используем величины молекулярной массы для характеристики величины молекулы; на самом деле такой определяющей величиной является радиус молекулы.) Препятствие для альбумина плазмы в мембране почечного
тельца возникает не 100 %, тем не менее гломерулярный фильтрат действительно
содержит предельно малые количества альбумина, около 10 мг/л или меньше.
Это только около 0,02 % от концентрации альбумина в плазме, что является основанием для использования фразы «преимущественно не содержит белка» в
первом параграфе данного раздела.
Для молекул с массой 7000—70 000 фильтрация прогрессивно уменьшается
по мере увеличения размера молекулы. Таким образом, многие пептиды и небольшие по размерам белки, в норме находящиеся в плазме, в значительной степени
фильтруются. Более того, если определенные небольшие по размеру белки в норме отсутствуют в плазме, но при заболевании вдруг появляются в ней (например,
гемоглобин, освобождающийся при разрушении эритроцитов, и миоглобин, освобождающийся при разрушении мышечной ткани), то может происходить их
фильтрация,в существенных количествах.
Электрический заряд является вторым по значимости фактором, определяющим фильтруемость макромолекул. Для любой исходной величины заряда, отрицательно заряженные макромолекулы фильтруются в меньшей степени, а
положительно заряженные макромолекулы — в большей степени, чем электронейтральные молекулы. Дело в том, что поверхность всех компонентов фильтрационного барьера (клеточная эндотелиальная выстилка, базальная мембрана и
43
поверхностный слой на подоците) содержат фиксированные полианионы, которые отталкивают отрицательно заряженные макромолекулы во время процесса
фильтрации.
Поскольку подавляющее число белков плазмы несет почти только отрицательные электрические заряды, это препятствие в виде электрического заряда играет очень важную ограничительную роль, увеличивая значимость барьера, который реагирует только на величину молекулы. (Например, когда электронейтральный декстран с величиной молекулы, близкой к величине молекулы альбумина,
назначается экспериментальным животным, то оказывается, что они (молекулы
декстрана) фильтруются на 5—10 %, т. е. значительно больше, чем соответствующие 0,02 % молекул альбумина). При определенной форме патологии почки, когда почечное тельце становится «проницаемым» по отношению к белкам, это происходит, поскольку на мембранах исчезает отрицательный заряд.
Следует указать, что отрицательный заряд на фильтрирующих мембранах
служит препятствием только по отношению к макромолекулам, но не по отношению к неорганическим ионам или низкомолекулярным органическим растворенным веществам.
В конечном итоге следует заметить, что определенные низкомолекулярные
растворенные вещества, которые в другой ситуации могут быть профильтрованы
полностью, в реальности частично связаны с крупными белками плазмы; та часть
молекул, которая будет связана с альбумином, не будет фильтроваться через
стенку клубочка.
Концентрация такого вещества в боуменовой капсуле будет равняться не абсолютной концентрации в плазме, но концентрации в плазме вещества, не связанного с белком. Например, 40 % кальция э плазме связано с белком и, таким образом, концентрация кальция в гломерулярном фильтрате составляет 60 % от его
концентрации в плазме. (Такие примеры являются основанием для использования слов «большая часть» в первом предложении раздела.)
Скорость движения жидкости при фильтрации в любом участке капиллярного русла в организме определяется гидравлической проницаемостью стенки капилляров, площадью их поверхности и результирующим фильтрационным давлением (РФД), действующим через стенку капилляров:
скорость фильтрации - гидравлическая проницаемость х площадь поверхности х
х РФД.
Поскольку трудно вычислить площадь поверхности капиллярного русла, то параметр, называемый фильтрационный коэффициент (К^), используется для определения результата взаимодействия гидравлической проницаемости и площади
поверхности3. Показатель РФД является алгебраической суммой гидростатического давления и осмотического давления, обусловленного белком — онкотичёское давление (или коллоидно-осмотическое) — по обе стороны стенки капилляра, Применяя эти расчеты к гломерулярным капиллярам, получим:
44
РФ Д =
(Рgс+Пвс)
силы, способствующие фильтрации
(Рвс + Пgс)
силы, препятствую
щие фильтрации
где Рgсс — клубочково-капиллярное гидростатическое давление; Пвс ~~
онкотическое давление жидкости в боуменовой капсуле; РВС —
гидростатическое давление в боуменовой капсуле; Пgс ~
онкотическое давление в плазме клубочковых капилляров.
Поскольку белка в боуменовой капсуле практически нет, то величину Пвс можно
принять равной нулю и не учитывать в наших расчетах (рис. 2-1). Учитывая сказанное, уравнение для расчета скорости клубочковой фильтрации можно представить таким образом:
СКФ=
Kf
(гидравлическая проницаемость х площадь
поверхности тела)
РФД
(PgcPвс~
Пgс)
Величина гидростатического давления в гломерулярных капиллярах и боуменовой капсуле у человека не поддается прямым методам измерения. В то же время
некоторые результаты непрямых исследований дают возможность предположить,
45
46
что соответствующие показатели у человека, вероятно, сходны с теми, что получены у собаки. Эти величины представлены в табл. 2-1 и на рис. 2-2 вместе с величинами гломерулярно-капиллярногЪ онкотического давления.
Известно, что гидростатическое давление меняется очень незначительно в
различных отделах клубочка; это происходит потому, что самая большая величина поперечной площади сечения гломерулы создает только весьма незначительное сопротивление движению жидкости.
Очень важно обратить внимание, что онкотическое давление в капиллярах
гломерулы меняется совсем немного по длине гломерулы; поскольку фильтрат
практически лишен белка, то в ходе фильтрационного процесса осуществляется
перенос воды, но не белка из плазмы, тем самым увеличивается концентрация
белка и отсюда онкотическое давление в непрофильтровавшейся плазме, оставшейся в гломерулярных капиллярах4. В значительной степени из-за этого существенного увеличения онкотического давления чистое фильтрационное давление
снижается существенно по направлению от начала к кошту гломерулярных. капилляров, и средняя величина его примерно равна 17 мм рт. ст.5 То, что такой величины давления достаточно, чтобы обеспечить фильтрацию 180 л жидкости в
сутки, связано в основном с тем фактом, что гидравлическая проницаемость и,
следовательно, К/ в гломерулярных капиллярах на несколько порядков выше, чем
во внепочечных капиллярах.
Величина скорости клубочковой фильтрации не является постоянной и может
существенно колебаться при различных физиологических состояниях и при
патологии. Если все остальные факторы остаются неизменными, любая динамика
величин показателей Щ, Рсо Рвс и Пес будет также вести к изменению величины ,
скорости клубочковой фильтрации. В то же время «все другие факторы» также
не остаются постоянно неизменными, и поэтому другие одновременно протекающие события могут противодействовать влиянию специфического фактора, который учитывался в анализе. Фраза «стремится к...» в последующей дискуссии отражает этот факт.
В табл. 2-2 представлена суммарная информация о материале^ описанном в
оставшейся части данного раздела. По сути данный материал дает повод для анализа в попытке понять, как патология или вазоактивные химические мессенджеры и лекарства изменяют скорость клубочковой фильтрации.
В этом контексте следует отметить, что главная причина уменьшения скорости клубочковой фильтрации при патологии почек не изменение указанных параметров в пределах отдельного нефрона, а гораздо более простая — уменьшение
числа функционирующих нефронов.
Кf. Изменение Кf может быть вызвано патологией клубочков или лекарствами,
но этот показатель также контролируется в ходе обычных физиологических процессов целой серией химических мессенджеров. Механизм неизвестен, но одна
вероятная гипотеза заключается в том, что эти мессенджеры вызывают сокращение гломерулярных мезангиальных клеток, что в результате уменьшает площадь
гломерулярной поверхности и Кf. Это уменьшение величины Kf влечет за собой
снижение СКФ 6.
47
Клубочково-капиллярное давление отражает взаимодействие почечного
артериального давления, сосудистого сопротивления афферентной- артериолы
(КА) и сопротивления эфферентной артериолы (КЕ) (рис. 2-3). Первое (не показано на рис. 2-3) изменение почечного артериального давления будет вызывать
уменьшение клубочково-капиллярного давления в одноименном направлении
(но по соображениям, описанным позднее в этой главе, данная динамика будет
минимальной). Второе (рис. 2-ЗБ) при каждом данном значении почечного артериального давления увеличение показателя КА (благодаря спазму афферентной
артериолы) будет сопровождаться снижением клубочково-капиллярного давления, просто вызывая большее падение давления между почечными артериями и
гломерулярными капиллярами. Напротив, снижение КА (в результате расширения афферентной артериолы) будет весТи к росту клубочково-капиллярного давления. Третье (рис. 2-ЗВ) и более сложное для зрительного восприятия — это наблюдение, что изменение в КЕ также вызывает динамику клубочково-капиллярРGС»
48
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
1ломерулярная фильтрация
49
ного давления, но эти изменения противоположны тем, что вызваны изменением
КА. Таким образом, увеличение КЕ (благодаря сокращению эфферентной артериолы) вызывает повышение клубочково-капиллярного давления. Так происходит, поскольку эфферентная артериола располагается после гломерулы, так что сужение
эфферентной артериолы вызывает задержку крови в гломерулярных капиллярах,
увеличивая клубочково-капиллярное давление. Аналогично снижение КЕ (в результате расширения эфферентной артериолы) снижает клубочково-капиллярное
давление. Также будет ясно, что когда КА и К.Е будут изменяться одновременно и
однонаправленно (т. е. оба увеличиваться или уменьшаться), то это вызывет противоположное воздействие на клубочково-капиллярное давление (рис. 2-ЗГ).
Когда они изменяются в противоположных направлениях, они оказывают аддитивное воздействие на клубочково-капиллярное давление.
Теперь давайте вспомним факторы, регулирующие почечный кровоток, и посмотрим, насколько противоположным образом ситуация меняется для данного
параметра; для ПК изменение КА и КЕ в одном направлении вызывает аддитивное
воздействие на почечный кровоток, в то время как изменение в противоположных
направлениях ведет к обратному эффекту.
Изменение величины давления в боуменовой капсуле обычно имеет очень
небольшое физиологическое значение. Главный причиной в патологии повышения
гидростатического давления в боуменовой капсуле является обструкция в любом
участке канальца или во внешней части мочевой системы (например, в мочеточнике). Непроходимость вызывает увеличение внутриканальцевого давления на
всем протяжении проксимальнее зоны препятствия, на всем пути обратно к капсуле Боумена. В результате величина скорости клубочковой фильтрации снижается.
РВО
Пес* Онкотическое давление плазмы в начале гломерулярных капилляров является, безусловно, просто онкотическим давлением в плазме артериального русла. Соответственно снижение концентрации белка в плазме артериальной крови,
как это бывает, например, при патологии печени, будет понижать онкотическое
давление в артериальной крови и увеличивать скорость клубочковой фильтрации, в то время как увеличение артериального онкотического давления будет снижать скорость клубочковой фильтрации.
Теперь вспомним (табл. 2-1 и рис. 2-2), что клубочково-капиллярное онкотическое давление идентично артериальному онкотическому давлению только в
самом начале гломерулярных капилляров; затем этот показатель прогрессивно
увеличивается по мере продвижения по гломерулярным капиллярам, в то время
как безбелковая жидкость фильтруется из капиллярного русла, оставляя в последнем сконцентрированный белок. Это означает, что чистое фильтрационное
давление и отсюда фильтрация прогрессивно уменьшаются по мере продвижения
вдоль капилляров. Сортветственно все, что вызывает крутой подъем показателя
клубочково-капиллярного онкотического давления будет снижать среднее результирующее фильтрационное давление и тем самым-скорость клубочковой фильтрации.
Такая ситуация возникает, когда почечный плазмоток (ППТ) -невелик. Нетрудно убедиться, что фильтрация заданного объема жидкости из небольшого об-
50
Почечный кровоток и клубочковая
фильтрация
щего объема плазмы, протекающего через гломерулы, будет способствовать боль?
шему концентрированию остающегося белка, чем если бы общий объем плазмы
был больше. Другими словами, наличие низкого почечного плазмотока, сохранение всех остальных факторов в неизменном состоянии будет вызывать более крутой подъем клубочково-капиллярного онкотического давления, и в конце гломерулярных капилляров этот показатель будет достигать финальной величины,
существенно большей, чещ в норме7. Такое повышение среднего клубочково-капиллярного онкотического давления и вдоль капиллярного русла снижает среднее результирующее фильтрационное давление и отсюда скорость клубочковой
фильтрации. В противоположность этому высокий почечный плазмоток при всех
остальных факторах, остающихся неизменными, будет вызывать менее крутое повышение клубочково-капиллярного онкотического давления, и финальный показатель в конце капиллярного русла будет ниже нормы, что приведет к увеличению скорости клубочковой фильтрации8.
При другом ходе рассуждений следует пользоваться понятием фильтрационной фракции — отношением СКФ/почечный плазмоток. Увеличение клубочково-капиллярного онкотического давления по мере продвижения по капиллярному руслу прямо пропорционально фильтрационной фракции, т. е. чем большая
часть ПТ фильтруется, тем выше рост клубочково-капиллярного онкотическрго
давления. Отсюда если вы знаете, что фильтрационная фракция изменилась, то
можно быть уверенным, что имеет место большее или меньшее увеличение клубочково-капиллярного онкотического давления и что это играет роль в изменении скорости клубочковой фильтрации.
Среднее артериальное давление и саморегуляция
Взгляните еще раз на уравнение (2-1). Это уравнение предполагает, что если
градиент давления увеличивается на 50 %, то кровоток увеличивается также на
50 %. В почке тем не менее так не происходит, поскольку в почечной циркуляции
совершенно отчетливо имеет место феномен саморегуляции: почечный кровоток
остается относительно постоянным в ответ на изменение среднего почечного артериального давления с диапазоном колебаний примерно от 85 до 200 мм рт. ст.
(рис. 2-4).
Например, если в эксперименте изолировать почку и перфузировать ее кровью с помощью насоса, то можно продемонстрировать, что увеличение почечного
артериального давления на 50 % (допустим, от 100 до 150 мм рт. ст.) ведет к увеличению почечного кровотока менее чем на 10 %. Как может быть выведено из
уравнения (2-1), существует только одно возможное объяснение данного факта:
сопротивление в почке должно также возрастать по мере увеличения артериального давления. Гладкая мускулатура почечных артериол сокращается в большей
степени за счет этого, уменьшая радиус артериол и увеличивая артериальное сопротивление. Поэтому почечный кровоток остается относительно неизменным,
несмотря на увеличение артериального давления.
Эта общая дискуссия имеет отношение не только к почечному кровотоку, но
и к скорости клубочковой фильтрации, которая только слабо реагирует на выраженные изменения артериального давления. Главный довод в пользу того, что почечный кровоток, так же как и скорость клубочковой фильтрации, поддается
51
саморегуляции, заключается в том, что афферентные артериолы являются главной зоной изменений сосудистого сопротивления, связанного с ауторегуляцией.
Вот почему капиллярное давление в гломерулах и результирующее фильтрационное давление остаются относительно неизменными. Другими словами, увеличение
почечного артериального давления стимулирует сокращение афферентной артериолы, тем самым увеличивая перепад давления между артериями и гломерулярными капиллярами и предотвращая передачу увеличенного артериального давления на русло гломерулярных капилляров. Посредством какого механизма увеличение почечного артериального давления поддерживает усиленный спазм гладкой
мускулатуры афферентных артериол? Одна вещь хорошо известна: данный механизм является полностью внутрипочечным, если он может работать в условиях
изолированной почки, перфузируемой т УЙТО. Два внутрипочечных механизма в
настоящее время считаются ответственными за ауторегуляцию: (1) миогенный
механизм; и (2) клубочково-канальцевая обратная связь.
Миогенный механизм аналогичен тому, который обнаружен в других (непочечных) участках сосудистого русла, поддающихся саморегуляции: сосудистая
гладкая мускулатура сокращается в ответ на усиленное растяжение. Соответственно, увеличенное внутриартериолярное давление растягивает стенки артериолы, т. е. увеличивает ее пассивное напряжение, а ответной реакцией гладкой мускулатуры сосудистой стенки является реакция сокращения, в результате чего увеличивается сосудистое сопротивление.
В сравнении с миогенным механизмом канальцево-клубочковая
обратная связь является более сложным процессом, который прежде всего
регулирует ско-
52
рость клубочковой фильтрации с изменением в почечном кровотоке в качестве
побочного действия. Основной путь регуляции представлен на рис. 2-5. (Как
введение к этой дискуссии, читатель при необходимости может ознакомиться с
анатомией юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) в главе 1.) Увеличенное артериальное давление стимулирует рост как капиллярного давления в гломерулах
(Рсс)» так и почечного кровотока. Увеличение Рсс ведет к возрастанию скорости
клубочковой фильтрации и отсюда скорости тока жидкости через проксимальный каналец и петлю Генле, включая зону таси!а о!епза — группу клеток дистальцого участка толстой восходящей части петли Генле. Как результат увеличения
тока жидкости через зону таси!а с1епза (см. ниже и рис. 2-5 по поводу механизма,
посредством которого «выявляется» поток жидкости), химический вазоконстриктор образуется в ЮГА. Этот вазоконстриктор стимулирует гладкую мускулатуру
прилежащих афферентных артериол; в результате чего возрастает сопротивление
афферентной артериолы, что вызывает снижение Рсс и скорости клубочковой
фильтрации9,. так же как и почечного кровотока, возвращая его к первоначальному
значению. Другими словами, сужение артериол существенно уменьшает диапазон
колебаний (в сторону увеличения) скорости клубочковой фильтрации и ПКТ,
что в противном случае будет вызвано повышением почечного артериального
давления.
Теперь давайте вернемся назад и обсудим более детально некоторые механизмы, которые лежат в основе канальцево-клубочковой обратной связи. Первое, каким образом таси!а с!епза «выявляет» изменение скорости тока жидкости. Ответ
будет следующий (рис. 2-5). Поскольку толстая восходящая часть петли Генле
активно реабсорбирует ионы натрия и хлора, но не воду (это будет детально описано в главе 6), то концентрация этих двух ионов в просвете канальца всегда ниже, чем соответствующие величины в плазме, и существует прямая взаимосвязь
между скоростью тока жидкости внутри просвета и концентрацией ионов — чем
быстрее скорость тока жидкости, тем выше концентрация хлорида натрия. Это
повышение концентрации в свою очередь стимулирует таси!а о^епза к реабсорбции больших количеств натрия и хлора10, и именно данная повышенная реабсорбция каким-то образом увеличивает продукцию фактора, вызывающего вазоконстрикцию и воздействующего на афферентные артериолы.
Какова особенность вазокостриктора в описываемой системе? Аденозин, который суживает афферентные артериолы, в отличие от его вазодилятирующего
эффекта на другие участки сосудистого русла в организме, является наиболее
важным медиатором11.
Примеры, используемые для иллюстрации миогенного и канальцево-клубочкового механизмов для процесса ауторегуляции, показывают, что увеличение почечного артериального давления — начальное событие (первичный толчок). Снижение артериального давления (в пределах эффективности ауторегуляции) также
нейтрализуется процессом саморегуляции: снижение растяжения гладкой мускулатуры афферентной артериолы гладкой мускулатуры вызывает релаксацию, т. е.
меньшее сужение и уменьшение потока жидкости через зону таси!а (1епза вызывает меньшую продукцию аденозина в ЮГА (и, возможно, увеличенную продукцию соответствующего вазодилататора — см. примечание11).
Каковы адаптивные возможности процесса ауторегуляции? Как в любом другом саморегулирующемся органе, данный процесс помогает предотвратить значительные изменения кровотока при колебании артериального давления. Но у него
53
54
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
(у процесса) есть еще и вторая роль в почке, а именно предотвращение больших
колебаний экскреции воды и растворенных веществ, которые в противном случае
будут иметь место из-за значительных колебаний скорости клубочковой фильтрации, если артериальное давление будет изменяться. В этом и заключается адаптивная роль ауторегуляции скорости клубочковой фильтрации. Напомним, что в
норме результирующее фильтрационное давление в гломеруле составляет только
около 17 мм рт. ст. Соответственно даже относительно небольшие изменения артериального давления, вызывающие существенную динамику величины капиллярного давления в гломерулах, скорости клубочковой фильтрации и объема экскреции воды и растворенных веществ, были следствием неэффективной регуляции за счет саморегулирующих изменений тонуса афферентной артериолы.
В связи с этим следует отметить, что, хотя мы использовали понятие канальцево-клубочковой обратной связи при обсуждении темы механизма ауторегуляции, данный процесс обратной связи важен в ситуациях, характеризующихся не
изменением артериального давления, но в большей степени при обусловленной
болезнью или лекарством блокаде реабсорбции жидкости в проксимальном канальце 12. В таких условиях результирующее увеличение активности триггеров в
mасulа dеnsа, благодаря обычной последовательности событий, реагирующих на
поток жидкости, приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации и
тем самым снижает потерю с мочой солей и воды в результате нарушения реабсорбции. Обратите внимание, что в этих случаях канальцево-клубочковая обратная связь действительно вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации, в
то время как в процессе ауторегуляторной реакции данная обратная связь предохраняет скорость клубочковой фильтрации от существенных колебаний.
Подчеркнув важность процесса ауторегуляции, мы теперь должны отметить
три факта. (1) Даже в пределах ауторегуляционной деятельности этот процесс не
является совершенным; ПКТ и скорость клубочковой фильтрации действительно изменяются при колебаниях почечного артериолярного давления, но гораздо в
меньшей степени, чем это могло бы иметь место, если бы процесс ауторегуляции
не существовал (рис. 2-4). (2) Ауторегуляция реально отсутствует при среднем
артериальном давлении ниже 70 мм рт. ст. и поэтому не может тормозить колебания скорости клубочковой фильтрации и ПКТ ниже этой границы, что является
важным моментом для почечной деятельности во время выраженной системной
артериальной гипотонии. (3) Несмотря на ауторегуляцию, почечный кровоток и
скорость клубочковой фильтрации (в меньшей степени) могут существенно колебаться, даже когда артериальное давление не выходит за пределы ауторегуляционного коридора, за счет воздействия нейроэндокринных факторов — в особенности симпатическая нервная система и ангиотензин II — что будет описано в
двух последующих разделах.
Из-за последнего указанного фактора мы создаем условия искусственного
эксперимента по проблемам упомянутой выше дискуссии по ауторегуляции, когда почечное артериальное давление изменялось без динамики системного артериального давления в организме (аналогичный случай может быть у человека с обструкцией почечной артерии). Такие эксперментальные условия необходимы для
демонстрации «чистой» ауторегуляции, поскольку, когда системное артериальное
давление снижается во всем интактном организме, нейроэндокринные рефлексы
вовлекаются в игру, что маскирует наличие ауторегуляции.
Почечная симпатическая иннервация
55
Почечная симпатическая иннервация
Афферентные и эфферентные артериолы богато снабжены симпатическими
нервами, окончания которых выделяют норадреналин. Данный нейротрансмиттер оказывает свое действие и в афферентной, и в эфферентной артериолах через
а-адренергические рецепторы для того, чтобы вызвать сужение обоих участков
русла артериол (рис. 2-6). Сосудистое сопротивление поэтому увеличивается в
обоих участках русла, вызывая снижение почечного кровотока, что пропорционально увеличению общего сосудистого сопротивления. Циркулирующий адреналин также вызывает вазоконстрикцию в почке при участии а-адренергических
рецепторов13. У покоящегося (вне стресса) исследуемого субъекта активность
симпатических нервов в почках слишком мала, чтобы оказывать влияние на почечную гемодинамику, но рефлекторное увеличение выброса симпатического медиатора вызовет спазм артериол в почках и снижение ПКТ.
56
Какое воздействие оказывает возросшая активность симпатической нервной
системы на скорость клубочковой фильтрации (рис. 2-6)? Для ответа на данный
вопрос нам необходимо обратиться к подходу, представленному в табл. 2-2.
(1) Неясно, влияет ли симпатическая иннервация почек на показатель К/.
(2) Нервы противодействуют изменению величины Рсс (как на рис. 2-ЗГ); суже
ние афферентных артериол снижает РСо в т° время как сужение эфферентных
артериол оказывает противоположный эффект. В приведенном случае будет не
большое итоговое увеличение Рсс, и поэтому возрастает скорость клубочковой
фильтрации. (3) Почечные нервы оказывают существенное влияние на Р вс.
(4) Из-за уменьшения почечного кровотока и почечного плазмотока, вызванного
влиянием нервов, отмечается крутой рост величины Рсс вдоль гломерулярных ка
пилляров, в результате чего уменьшается скорость клубочковой фильтрации.
Здесь мы отчетливо наблюдаем противодействующие эффекты на скорость
клубочковой фильтрации. Рост Пес в целом тот же или немного больше, чем увеличение Рсо так что в итоге результирующее фильтрационное давление остается
неизменным или немного уменьшается. Поэтому скорость клубочковой фильтрации не претерпевает изменений или несколько снижается, но не в такой степени,
как ПКТ (рис. 2-6). Такое воздействие имеет место, когда активность симпатической иннервации почек лишь несколько увеличена. По мере ее дальнейшей активизации падение скорости клубочковой фильтрации становится более выраженным, но в то же время этот показатель уменьшается гораздо в меньшей степени, чем ПКТ. Поскольку увеличенная активность почечной иннервации вызывает
снижение показателей почечного кровотока, а почечного плазмотока в большей
степени, чем скорости клубочковой фильтрации, то это ведет к увеличению
фильтрационной фракции. Мы используем данный факт, который поможет вам
не забывать, что почечные нервы вызывают существенный рост величины Пес
вдоль клубочка, когда в главе 7 мы будем обсуждать реабсорбцию жидкости.
В конечном итоге следует отметить, что в данном разделе мы касались только
непосредственного воздействия симпатической иннервации и циркулирующего
адреналина на почечные артериолы. Как мы увидим далее, симпатические нервы
стимулируют секрецию ренина и увеличение концентрации ангиотензина II, который также вызывает сужение почечных артериол, в значительной степени сходное с непосредственным действием нервов. Другими словами, в дополнение к их
непосредственному воздействию на артериолы симпатические нервы косвенно
вызывают сужение почечных артериол при участии ангиотензина II.
Рефлексы с участием почечных симпатических нервов
Одним из основных рефлексов, в которых участвуют почечные симпатические
нервы, является классический артериальный барорецепторный рефлекс. Как показано на рис. 2-7, в ситуации с кровотечением снижение артериального давления в зоне барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты способствует повышению симпатической нервной активности в почках. Каково приспособительное
значение этих рефлексов? С одной стороны, это просто деталь системы общей
быстрой гомеостатической регуляции артериального давления. Почечная вазоконстрикция вносит свой вклад в общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что позволяет быстро восстановить артериальное давление в организме до нормы (рис. 2-7). Но есть еще второй, менее очевидный путь, по кото-
57
рому почечная вазоконстрикция помогает увеличивать артериальное давление:
путем уменьшения экскреции натрия и воды, сохраняя большее количество жидкости в организме. Почечная вазоконстрикция влечет за собой уменьшение интенсивности экскреции соли и воды как за счет снижения скорости клубочковой
фильтрации (и фильтруемой нагрузки этих веществ), так и, как мы увидим в главе
7, путем увеличения канальцевой реабсорбции данных веществ.
Такой же вариант вазоконстрикции, опосредованной симпатической нервной
системой, может быть инициирован рефлекторно барорецепторами в венах и полостях сердца. Действительно, исходный сигнал от этих барорецепторов, возможно, обладает большим рефлекторным симпатическим эффектом на кровообращение в почках, чем сигнал от артериальных барорецепторов. Сигнал от периферических хеморецепторов (реагирующих на гипоксию или снижение рН плазмы)
или от высших мозговых центров (например, во время интенсивной физической
нагрузки или при эмоциональном стрессе) также может инициировать выброс
симпатического медиатора в почках.
58
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
Ангиотензин II
Вторым важным регулятором кровообращения в почках является ренин-ангиотензиновая система. (На этом этапе студенту необходимо освежить в памяти основные вопросы биохимии данной гормональной системы, что приведено в главе
1.) Ангиотензин II, который функционирует в почках и как гормон, и как паракринный фактор, является весьма мощным вазоконстриктором; он действует как
на афферентные, так и на эфферентные артериолы, увеличивая почечное сосудистое сопротивление и снижая почечный кровоток14.
Несколько слов по поводу скорости клубочковой фильтрации. Влияние ангиотензина II на факторы, определяющие величину результирующего фильтрационного давления, качественно сходно с тем воздействием, которое оказывают симпатические нервы (рис. 2-6): комбинированная афферентная и эфферентная вазоконстрикция вызывает рост Рсо в то время как снижение почечного плазмотока
влечет за собой увеличение среднего Псо Но, кроме того, ангиотензин II снижает
Кр преимущественно путем воздействия на мезангиальные клетки гломерул. Депрессорное действие сниженного К/ и повышенного Пес на скорость клубочковой
фильтрации равняется или превышает по силе эффект увеличенного РСО повышающего скорость клубочковой фильтрации, и поэтому скорость клубочковой
фильтрации остается неизменной или снижается, но только на небольшую величину. Опять-таки, подобно влиянию почечных симпатических нервов, более высокие концентрации ангиотензина II вызывают большее падение скорости клубочковой фильтрации, но все же не столь большое, как снижение почечного плазмотока. Поэтому фильтрационная фракция всегда возрастает.
Как описано в главе 1, содержание ангиотензина II в плазме и локально в почках увеличивается, когда стимулируется продукция большего количества ренина
в почке. Соответственно изменение кровотока в почке, обусловленное ангиотензином, может быть обнаружено в том случае, если секреция ренина будет существенно повышена.
Регуляция секреции ренина
Секреция ренина регулируется четырьмя основными типами сигналов, которые тесно взаимосвязаны: (1) от внутрипочечных барорецепторов, (2) от таси1а
йепза, (3) р-адренергическим механизмом, опосредованным почечной симпатической иннервацией и адреналином, и (4) ангиотензином П. Существует еще много
других импульсов, которые способны изменять продукцию ренина, но в большинстве физиологических ситуаций они имеют меньшее значение15. (Одним из таких
сигналов служит угнетение, обусловленное гормоном, называемым предсердным
натрийуретическим фактором,— см. главу 7.)
Внутрипочечные барорецепторы. Секретирующие ренин гранулярные
клетки юкстагломерулярного аппарата сами непосредственно действуют как
внутрипочечные барорецепторы, осуществляющие мониторирование давления
или сосудистого объема в афферентных артериолах и изменяющие секрецию ренина обратно пропорционально динамике этих показателей. Соответственно, в
тог случае если артериальное давление снижается, освобождение ренина будет
стимулироваться внутрипочечными барорецептрами (рис. 2-8). В противопо-
Ангмотензин II
59
ложной ситуации повышенное артериальное давление будет тормозить освобождение ренина.
Маси1а dеnsа. Ранее в этой главе мы описывали, как mасulа dеnsа вовлекается
в канальцево-клубочковую обратную связь. Теперь мы опишем другую функцию
mасulа dеnsа — регуляцию секреции ренина.
Суть обсуждаемой канальцево-клубочковой обратной связи состоит в увеличении притока жидкости к зоне mасulа dеnsа, это сопровождается ростом концентрации натрия и хлора в просвете канальца в области mасulа dеnsа и увеличением реабсорбции хлорида натрия клетками mасulа dеnsа. Отметим, что увеличенная реабсорбция каким-то образом генерирует сигнал для роста продукции
сосудосуживающего вещества — аденозина, который является медиатором канальцево-клубочковой обратной связи. Оказывается, что аналогичный сигнал,
увеличение реабсорбции клетками mасulа dеnsа, вызывает торможение продукции ренина; механизм, с помощью которого это происходит, до сих пор не ясен16.
Противоположным образом, когда скорость потока жидкости и концентрация натрия и хлора в mасulа dеnsа невелики, то секреция ренина стимулируется.
Таким образом, механизм, связанный с mасulа dеnsа, вызывает увеличение
секреции ренина, когда имеет место снижение скорости клубочковой фильтрации
и/или увеличение реабсорбции жидкости в проксимальном канальце, поскольку
эти два события вызывают уменьшение потока жидкости в области mасulа dеnsа.
Когда снижение артериального давления является причиной снижения скорости
60
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
клубочковой фильтрации (помните, что ауторегуляция не предотвращает полностью изменения скорости клубочковой фильтрации, стимулированные динамикой артериального давления), mасulа dеnsа и внутрипочечные барорецепторы
«выступают содружественно», т. е. оба эти фактора стимулируют секрецию ренина (рис. 2-8). Противоположная этой ситуация наблюдается, когда артериальное
давление увеличивается, внутрипочечные барорецепторы и mасulа dеnsа получают сигнал, снижающий секрецию ренина.
Почечные симпатические нервы. Симпатические нервы имеют окончания в непосредственной близости от гранулярных клеток, и они оказывают непосредственный стимулирующий эффект на секрецию ренина путем активации
ргадренергических рецепторов гранулярных клеток (рис. 2-9). Это основной механизм, посредством которого повышение активности почечных нервов стимулирует секрецию ренина. В противоположной ситуации снижение симпатической
нервной активности ведет к уменьшению секреции ренина.
Кроме того, есть еще косвенный путь, по которому почечные нервы могут стимулировать освобождение ренина, что зависит от уменьшения потока жидкости в
зоне mасulа dеnsа. Как описано ранее в этой главе, повышенная активность почечных нервов может уменьшить величину скорости клубочковой фильтрации, и мы
увидим в главе 7, что она (повышенная активность) может также увеличить реабсорбцию жидкости в проксимальных канальцах. Результирующий эффект будет
сводиться к снижению потока жидкости к зоне mасulа dеnsа, что будет стимулировать секрецию ренина (рис. 2-9)17.
Таким образом, во многих ситуациях» когда отмечается повышение рефлекторной активности почечных симпатических нервов (см. предыдущий раздел),
секреция ренина обычно также увеличена. На рис. 2-10 суммированы интегрированные ответные реакции двух внутрипочечных рецепторных механизмов и почечных нервов на кровотечение.
Ангиотензин П. Ангиотензин II оказывает прямое тормозящее действие на
секрецию ренина гранулярными клетками. Это пример отрицательной обратной
связи, когда гормон ингибирует секрецию его собственного стимулирующего
фактора, аналогично торможению секреции АКТГ кортизолом или ингибированию ТТГ тироксином. По этому механизму ангиотензин II оказывает тормозящее
действие на свою собственную продукцию.
Приспособительное значение увеличенной продукции ренина. Поскольку
я представил регуляцию секреции ренина в контексте контроля почечной гемодинамики, то у читателя легко может возникнуть (неправильное) впечатление,
что основной функцией ренин-ангиотензиновой системы является регуляция
этого участка циркуляторного русла. Фактически у ангиотензина II имеются другие, более важные функции. Во-первых, ангиотензин II суживает не только почечные артериолы, но и артериолы в большинстве органов и тканей; соответственно увеличенная концентрация ангиотензина II в плазме будет увеличивать
общее периферическое сосудистое сопротивление и повышать артериальное давление крови. Во-вторых, за счет нескольких прямых и косвенных механизмов, ко-
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
торые будут описаны в главе 7, ангиотензин II вызывает увеличение канальцевой
реабсорбции натрия, что (вместе с небольшим снижением скорости клубочковой
фильтрации, осуществляемым ангиотензином II) вызывает задержку натрия в организме. Таким образом, адаптивная значимость увеличенной продукции ренина
и, следовательно, увеличенной концентрации ангиотензина II в плазме заключается в реакции на кровотечение или другие ситуации, для которых характерно
сниженное артериальное давление. Оказывается, приспособительная роль ангиотензина II та же, что была описана ранее для повышенной активности почечных
симпатических нервов: (1) увеличенная секреция ренина повышает периферическое сосудистое сопротивление, в результате чего возрастает артериальное давление крови; и (2) это помогает задерживать натрий в организме.
Мы вернемся к указанным феноменам в главе 7, когда будем описывать механизмы, которые регулируют общее содержание натрия в организме.
Некоторые из тех простагландинов, которые образуются в почках, а именно
РСЕ2 и РС12, являются вазодилататорами. В нормальном состоянии вне стресса
они образуются в концетрациях слишком низких, чтобы оказывать воздействие
на почечные артериолы. В противоположность этому, повышенная активность
почечных нервов или увеличенная продукция ангиотензина II стимулирует почки, в ответ последние синтезируют и продуцируют за пределы собственно своей
ткани значительные количества данных простагландинов-вазодилататоров, которые затем выполняют локальные функции в афферентных и эфферентных артериолах (а также воздействуют на гломерулярные мезангиальные клетки). В конечном счете многочисленные сосудосуживающие стимулы норадреналина и ангиотензина II нейтрализуются сосудорасширяющим действием простагландинов,
и в результате почечное сосудистое сопротивление изменяется существенно
меньше, чем это происходит при других обстоятельствах (рис. 2-11)18. Приспособительная значимость таких нейтрализующих вводных импульсов заключается
в удержании баланса между, с одной стороны, потребностями увеличенного об-
63
щего периферического сосудистого сопротивления в поддержании системного артериального давления (в «пользу» сердца и мозга), а с другой стороны, вероятностью возникновения повреждения почки, если почечная вазоконстрикция окажется слишком выраженной 19.
В конечном итоге, если мы вернемся еще раз к нашему примеру с артериальной гипотонией в результате кровотечения, то мы увидим, что три основных фактора уменьшают почечный кровоток (и в меньшей степени скорость клубочковой
фильтрации) — снижение артериального давления крови рег зе, симпатическая
иннервация почек и ангиотензин П. Одновременно два фактора сводят к минимуму данное уменьшение почечного кровотока — саморегуляция и простагландинывазодилататоры, чье освобождение стимулируется почечными нервами и ангиотензином П. Результирующий эффект обычно заключается в некотором увеличении
почечного сосудистого сопротивления, ведущего к незначительному снижению
почечного кровотока (и еще в меньшей степени к снижению скорости клубочковой фильтрации).
Другие факторы
Я рассказал только о некоторых факторах, которые в настоящее время считаются наиболее важными в рефлекторной регуляции почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Почечное сосудистое русло, однако, чувствительно ко многим другим химическим мессенджерам. Действительно, почечные
артериолы обладают рецепторами для более чем 25 вазрактивных нейротрансмиттеров, гормонов и паракринных факторов, и, кроме того, существует более 20 вазоактивных в_еществ, синтезируемых в клетках только почечных телец!
Важность всех этих потенциальных мессенджеров, имеющих отношение к почечному кровообращению, во многих случаях все еще остается неясной. Некоторые из них (например, продуцируемый эндотелием релаксирующий фактор) почти обязательно вовлечены в нормальную физиологическую систему регуляции.
Другие, в частности интраренальные паракринцые агенты, которые вызывают вазоконстрикцию, может оказаться, играют незначительную физиологическую
роль, но очень важны в процессе возникновения почечной патологии. Прочие могут не иметь никакого значения вообще. Их название и общее описание функций
некоторых из этих мессенджеров даны для справки в табл. 2-3 (для дополнительной информации по данному вопросу см. список литературы) вместе с хорюшо
известными нейроэндокринными мессенджерами, описанными в данной главе.
Вы, без сомнения, столкнетесь в будущем со множеством вазоактивных лекарств.
Для обобщения позвольте мне указать еще раз, что если вы знаете эффекты
мессенджеров (или лекарств), действующих на артериолы почек, то сможете определить, как эти мессенджеры воздействуют на почечный кровоток и скорость
клубочковой фильтрации.
1. Большинство вазоактивных агентов обычно оказывают одинаковое действие
(вазоконстрикторный или вазодилататорный) на артериолы, хотя один эф фект может быть выражен в большей степени, чем другой. Как мы видим на
примере ангиотензина II и норадреналина, вазоконстрикторное действие будет снижать почечный кровоток. Они могут также уменьшать скорость клубочковой фильтрации, но в меньшей степени.
64
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
Примечания
65
обще изменяется), что будет зависеть от степени выраженности того или
другош эффекта (т. е. от того, изменяется ли общее сосудистое сопротивление). В противоположность этому скорость клубочковой фильтрации меняется существенно, поскольку воздействие на две зоны артериол в обоих случаях вызывает изменение Рсс в том же самом направлении. Таким образом,
например, вы будете иметь возможность узнать из информации, представленной в табл. 2-3, что предсердный натрийуретический фактор оказывает
относительно небольшой эффект на почечный кровоток, но вызывает существенное увеличение скорости клубочковой фильтрации.
4. Наконец, если известно, что К/ изменен, то вы можете ввести данный факт в
свой анализ: снижение К/ будет способствовать уменьшению скорости клубочковой фильтрации, но не окажет влияние на почечный кровоток.
Вопросы для изучения: 5—16.
Примечания
1
Фактически по двум причинам, обусловленным наличием белка в
плазме, но не в гло-мерулярном фильтрате, концентрации полностью
профильтровавшихся растворенных веществ в ультрафильтрате в
боуменовой капсуле не являются той же самой, что и в плазме. (1) В воде,
конечно, растворены неорганические вещества, а не белки, но из-за наличия
белков в плазме вода плазмы занимает только 95 % от общего ее объема.
(2) Благодаря присутствию белков в жидкости создаются условия для
действия равновесия Доннана, и этот фактор влияет на концентрацию
ионов. Оба указанных эффекта невелики, и для простоты их можно не
учитывать.
О
2Весьма вероятно, что роль эндотелиальных клеток, базальных мембран
и щелевидных диафрагм определяется величиной электрического заряда
макромолекул, участвующих в процессе фильтрации (см. В\УОГКШ и
Вгеппег в списке рекомендуемой литературы).
о
3Процесс фильтрации, который происходит в почечном тельце, часто
называют ультра-фильтрацией, чтобы подчеркнуть тот факт, что через
мембрану не проходят белки. Соответственно К/ часто называют
коэффициентом ультрафильтрации.
4
Исходя из физико-химических соображений, мы не будем обсуждать тот
факт, что взаимоотношения между онкотическим давлением и
концентрацией белка в плазме не являются линейными. Онкотическое
давление увеличивается не пропорционально, а в большей степени, чем
растет концентрация белка в плазме при концентрациях белка больших,чем
имеющиеся в нормальной плазме крови.
5
Следует отметить, что у некоторых видов экспериментальных животных
в гломерулахкапиллярное гидростатическое давление в норме ниже, чем у
собаки. Поэтому результирующее фильтрационное давление также ниже и
даже может достичь нулевой величины в некоторых точках вдоль
гломерулярного капилляра этот феномен известен под названием
равновесного фильтрационного давления. Такая ситуация также может
отмечаться у человека, когда в гломерулах капиллярное давление достигает
необычайно низкой отметки,как, например, после тяжелого кровотечения.
Почему важно равновесное фильтрационное давление, объяснено в
комментариях 6—8 (см. Вчуогкт и Вгеппег; МаоМох, Оееп и Вгеппег в
рекомендуемой литературе).
6
Основное уравнение, касающееся Кf и скорости клубочковой
фильтрации, предполагает, что любое снижение ^определенно вызывает
прямо пропорциональное снижение скорости клубочковой фильтрации. В
то же время такое предсказание не относится к скорости клубочковой
фильтрации при условии, когда равновесное фильтрационное давление
в капиллярах гломерул (см. предыдущий комментарий) устанавливается
задолго до конца
66
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
этих капилляров. При этом условии фильтрация, хотя и сниженная
пропорционально Кf в каждой точке вдоль длинника капилляра, будет
сохраняться за пределами того локуса в капилляре, где первоначально
наступает равновесие фильтрационного давления. В связи с этим общий
объем жидкости, фильтруемой вдоль всего капилляра, может
незначительно меняться или оставаться неизменным. Поскольку, как
указано в комментарии 5, равновесие фильтрационного давления,
возможно, обычно не наблюдается у человека, поэтому следует учитывать
изменение К5 (см. ОАУОГКШ и Вгеппег; МасЫох, Оееп и Вгеппег в рекомендуемой литературе).
Действительно, когда почечный плазмоток весьма невелик, Пgс может
стать достаточно высоким до конца капилляра, выравниваясь с
гидростатическим давлением через капиллярную стенку, в той точке, где
фильтрация прекращается.
Таким образом, изменения в Пgс означают автоматическую связь
между почечным плазмотоком и скоростью клубочковой фильтрации,
увеличение или уменьшение почечного плазмотока влечет за собой
изменение в соответствующем направлении и скорости клубочковой
фильтрации. У таких видов животных, у которых равновесие
фильтрационного давления в норме имеет место в какой-либо точке вдоль
гломерулярных капилляров (см. выше, комментарий 5), эта связь
представляется очень тесной. Дело в том, что крутой подъем в Пgc
возникающий при уменьшении почечного плазмотока, заставляет Пgс
сравняться с разницей гидростатического давления через гломерулярные
капилляры в более ранней точке, чем обычно вдоль капилляров.
Соответственно, фильтрация прекращается в этом месте капилляра.в
Обратите внимание, что у этих видов животных конечное значение Пес
конце гломерулярных капилляров всегда равно гидростатическому
давлению и поэтому «снижается» этим последним фактором. У человека
связь между почечным плазмотоком и скоростью клубочковой фильтрации
менее тесная (см. рекомендуемую литературу в коментарии 5).
9
Уменьшение Рсс может быть не единственным фактором снижнения
скорости клубочковой фильтрации. Некоторые данные позволяют
предполагать, что вазоконстриктор, освобождающийся в ЮГА, действует
не только на афферентные артериолы, но и на гломерулярные
мезангиальные клетки. Как указано ранее, сокращение этих мезангиальных
клеток может приводить к уменьшению площади поверхности
гломерулы и тем самым уменьшить фильтрационный коэффициент (X/).
10
Критическое значение, определяющее активность котранспортера,
который реабсорбирует натрий и хлор в mасulа dеnsа (такого же самого,
что и в толстой восходящей части петли, см. главу 6), имеет концентрация
иона хлора в просвете канальца. Так происходит потому, что натриевые
сайты котранспортера полностью насыщены при очень низких
концентрациях натрия внутри канальца, в то время как сайты для ионов
хлора на котранспортере демонстрируют способность к увеличению
насыщения во всем диапазоне физиологических значений концентраций
ионов хлора внутри канальца.
11
Не совсем ясно, какие клетки ЮГА (или, вероятно, даже клетки
толстой восходящейчасти петли Генле) секретируют аденозин.
Ангиотензин II и некоторые простагландинымогут играть пермессивную
роль в системе канальцево-клубочковой обратной связи, но,безусловно,
они не являются первичными медиаторами данного процесса. Недавние
исследования также позволяют предполагать, что важную роль в качестве
вазодилататора также может играть фактор релаксации эндотелиального
происхождения (ФРЭП), окись азота; в этом случае ЮГА будет
непрерывно продуцировать этот фактор со скоростью, об
ратно пропорциональной скорости движения жидкости в зоне mасulа
dеnsа (см. ЗсЬпег-тапп, Вп^ёз; ^скзоп).
12
Логически вы можете сделать вывод, что лекарства, которые
блокируют реабсорбциюжидкости в петле Генле, будут также
инициировать механизм канальцево-клубочковойобратной связи
подобно тому, что имеет место при блокаде проксимального канальца.В
то же время действующие на петлю Генле лекарства блокируют
реабсорбцию натрия и
67
хлора в mасulа dеnsа и тем самым фактически устраняют сигнал механизма
обратной связи (см. ЗсЬпегтапп, В裏з в рекомендуемой литературе).
13
Существует также несколько р-адренергических рецепторов на гладкой
мышце артери-ол почки, но их так мало, в сравнении с а-адренергическими
рецепторами, что адреналин вызывает в почках только вазоконстрикцию.
Действие на эфферентные артериолы существенно большее, чем на
афферентные. В самом деле существует реальный вопрос, действительно
ли ангиотензин II оказывает эффект вообще на афферентные артериолы,
но в настоящее время имеющиеся данные позволяют заключить, что этот
гормон в норме действительно обладает некоторым эффектом на
афферентные сосуды (см. Кауаг, 51е1п).
В эту группу включено увеличение в плазме концентрации АДГ, калия
и кальция (все вещества, которые могут ингибировать выход ренина). В
противоположность сказанному увеличение в плазме концентрации иона
водорода стимулирует выхрд ренина. Физиологическая значимость всех
этих сигналов главным образом состоит в том, что они позволяют
дополнительно образовать петли механизма обратной связи для интеграции
обмена натрия с обменом воды и других ионов. Предсердный
натрийуретический фактор также тормозит освобождение ренина,
значение этого механизма обсуждается в главе 8.
Многие паракринные агенты в почках имеют важное значение для
выделения
ренина.
В частности, некоторые простагландины,
продуцируемые в почках, а именно РСЕ2 и РС12, могут стимулировать
секрецию ренина и эти простагландины функционируют как медиаторы
или модуляторы ряда других сигналов. В настоящее время опыт
показывает,, что р-адренергический контроль секреции ренина независим
от влияния проста гландинов, но простагландины функционируют как
важные медиаторы в механизме деятельности таси-1а йепза, а возможно, и
во внугрипочечном барорецепторном механизме (см. ЗсЬпегтапп, Вп^ёз).
Другой почечный паракринный агент, который играет по крайней мере
некоторую роль в деятельности таси!а йепза,— это аденозин, который
может тормозить освобождение ренина (см. комментарий 16). Имеются и
другие почечные паракринные агенты, которые могут влиять на
освобождение ренина, это брадикинин, поступающий из эндотелия
релаксирующий фактор, трансформирующий р-фактор роста и эндотелии.
Значительное количество поступающих в почку импульсов, которые
влияют на освобождение ренина, воздействуют на гранулярные клетки при
участии целого ряда механизмов трансдукции сигнала, посылающих
информационный сигнал через просвет канальца. (1) Они действуют на
концентрацию кальция в цитозоле, но в данном аспекте гранулярные
клетки являются необычными секреторными клетками — секреция
ренина обычно пропорциональна цитозольной концентрации кальция; (2)
они воздействуют на уровне цАМФ, освобождение ренина прямо
коррелирует с содержанием в цитозоле цАМФ (см. ЗсЬпегтапп, В裏8).
16
Аденозин является вазоконстриктором, который играет роль медиатора в
большинстве или во всех ответах канальцево-клубочкового механизма
обратной связи, он также известен как ингибитор освобождения ренина.
Похоже поэтому, что данное вещество одновременно вызывает
вазоконстрикцию При участии канальцево-клубочкового механизма обратной связи и тормозит секрецию ренина: В то же время последние
исследования указывают, что аденозин не является единственным
медиатором, вызывающим в таси!а йепза торможение освобождения
ренина, и что другие вещества также должны быть вовлечены в данный
процесс (см. ЗсЬпегтапп, В裏з; ^с!с5оп).
В данном разделе описано, как почечные симпатические нервы
стимулируют секрецию ренина. Фактически также существует обратная
причинная взаимосвязь, в соответствии с которой ангиртензин II
увеличивает
освобождение
норадреналина
из
терминальных
участков почечных симпатических нервов. Заметим, что два
взаимодействующих механизма образуют систему положительной
обратной
связи.
,
68
Почечный кровоток и клубочковая фильтрация
Если совместить информацию из этого раздела с данными о действии
простагландинов(комментарий 15), то получится, что существует
механизм потенциальной положительной обратной связи между
простагландинами и ренин-ангиотензиновой системой: Т осво
бождение ренина -> Т [ренин] -> Т [ангиотензин II] -» освобождение
простагландинов ->Т [простагландин] -» Т освобождение ренина -» и т. д.
Даже если такой механизм положительной обратной связи существует,
фактически установить, работает ли он постоянно,мы не можем.
19
Секреция простагландинов, дающих эффект вазодилятации, также
стимулируется несколькими внутрипочечными агентами, обладающими
свойствами паракринных вазокон-стрикторов, таких как, например,
эндотелии (см. следующий раздел в тексте); соответственно
простагландины могут сыграть роль фактора, тормозящего действие
данных вазо-констрикторов.
18
Глава 3
Почечный клиренс
Цели
Студент понимает суть термина, если:
1 Может дать определение клиренса.
2 Может указать критерии, которым должно отвечать вещество,
клиренс которого можно использовать для определения ско
рости клубочковои фильтрации; указать, какие вещества ис
пользуются для определения скорости клубочковои фильтра
ции и эффективного почечного кровотока.
3 Может назвать данные, необходимые для расчета клиренса.
4 После предоставления необходимой информации может рассчитать С|П> Срдн, Сигеа» Сд\чсозе1 О^а-
5 После сравнения С)п (или скорости фильтрации) со скоростью
секреции может указать, подвергается исследуемое вещест
во реабсорбции или секреции.
6 После предоставления необходимой информации может рас
считать чистую скорость реабсорбции или секреции для любо
го вещества.
7 После предоставления необходимой информации может рас
считать экскретируемую фракцию любого вещества.
8 Знает, как определить скорость клубочковои фильтрации по
Сигеа.
И
ОПИСЫВавТ ОГрЭНИЧвНИЯ ДЗННОГО МвТОДЭ.
9 Описывает ограничения ССг как меры скорости клубочковои
фильтрации.
10 Вычерчивает кривую, отражающую динамическое равновесие
между РСг и ССг или Ригваи Сцгеа! предсказывает изменения показателей РСг и Ригеа после получения информации о динамике
Почечный клиренс
70
скорости клубочковой фильтрации; знает ограничения данного
метода исследования, в частности в отношении мочевины.
Метод исследования, известный как клиренс, чрезвычайно полезен при оценке
функционирования почек как в лабораторных условиях, так и в клинике. Концепция клиренса представляет трудности для понимания, поэтому перед описанием
концепции клиренса мы приведем пример — определение скорости клубочковой
фильтрации, который послужит наглядной иллюстрацией.
Определение скорости клубочковой фильтрации
Представим себе вещество (обозначим его буквой IV), которое свободно
фильтруется в почечном тельце (но не секретируется), не реабсорбируется и не
метаболизируется в канальцах. Тогда
масса экскретируемого вещества \У = масса фильтруемого вещества \У /3-1)
время
время
Поскольку масса любого растворенного вещества равна произведению концентрации растворенного вещества, умноженной на объем растворителя, то
где
V — концентрация IV в моче;
V — объем мочи в единицу
времени.
Соответственно масса профильтровавшегося IV равняется произведению концентрации IV в фильтрате, умноженной на объем профильтрованной жидкости,
поступившей в капсулу Боумена. Поскольку IV фильтруется свободно, концентрация IV в фильтрате такая же, как концентрация IV в плазме артериальной крови
/V Объем плазмы, профильтровавшейся в единицу времени, называется скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Отсюда
Обоснованность приведенного расчета зависит от следующих характеристик IV:
1. Свободно фильтруется в почечном тельце.
2. Не реабсорбируется.
3. Не секретируется.
Определение скорости клубочковой фильтрации
71
4. Не синтезируется в канальцах.
5. Не расщепляется в канальцах.
Полисахарид инулин (не инсулин) полностью соответствует приведенным
'выше требованиям и может быть использован для определения скорости клубочковой фильтрации. Проанализируем некую гипотетическую ситуацию (рис. 3-1).
Для определения скорости клубочковой фильтрации у вашего пациента вы вводите инулин со скоростью, достаточной для того, чтобы поддерживать концентрацию в плазме постоянной на уровне 4 мг/л. В течение 1 часа получен объем мочи,
равный 0,1 л с концентрацией инулина 300 мг/л. Как мы можем рассчитать скорость клубочковой фильтрации у данного пациента?
СКФ=(Uin*V)/Pin
.
Если бы инулин не отвечал какому-нибудь из перечисленных выше критериев, то
его использование не обеспечивало бы точность измерения скорости клубочковой
фильтрации. Если бы инулин секретировался, то какое из следующих утверждений было бы правильным?
Расчетная скорость клубочковой фильтрации выше истинной скорости
клубочковой фильтрации. Расчетная скорость клубочковой фильтрации
ниже истинной скорости
клубочковой фильтрации.
Справедливо первое утверждение, поскольку масса экскретированного инулина (числитель в уравнении расчета скорости клубочковой фильтрации) будет
складываться из профильтровавшегося и секретированного инулина, что в сумме
больше, чем только профильтровавшийся инулин.
К сожалению, определение скорости клубочковой фильтрации с помощью
инулина затруднительно, поскольку инулин не представлен в организме человека, и его нужно вводить в вену на протяжении нескольких часов с постоянной
скоростью. По этой причине в клинической практике часто используется для определения скорости клубочковой фильтрации эндогенное вещество креатинин.
Креатинин образуется из мышечного креатина и поступает в кровь с относительно
постоянной скоростью. Этим обусловлено то, что его концентрация в крови
изменяется мало в течение суток (24 часов), поэтому требуется только одно исследование крови и 24-часовая порция мочи.
Определяемая СКФ=(Ucr*V)/Pcr
В данном уравнении скорость клубочковой фильтрации обозначена как определяемая, так как креатинин человека не отвечает всем 5 критериям: он секретируется в канальцах. Поэтому определяемая величина скорости клубочковой фильтрации больше истинного показателя. Тем не менее погрешность не очень велика
(около 10 % у человека, находящегося в физиологических условиях), поскольку
масса секретируемого вещества относительно мала *. Далее мы опишем, каким образом без каких-либо исследований мочи определение уровня только одного креатинина плазмы может быть использовано для расчета скорости клубочковой
фильтрации, правда, еще менее точно. В дальнейшем будет также описано, как
можно использовать мочевину для измерения скорости клубочковой фильтрации.
Определение клиренса
Когда мы описывали, как можно использовать инулин для определения скорости клубочковой фильтрации (и креатинин для ее расчета), то мы фактически
описывали методику, известную как клиренс.
Сначала мы сформулируем определение клиренса. Клиренс вещества — это
объем плазмы, который полностью очищается от вещества почками за единицу
времени. Каждое вещество плазмы имеет свою собственную величину клиренса;
единица измерения — объем плазмы, подвергающийся очищению за определённое время.
Определение клиренса
73
Давайте рассмотрим этот метод применительно к инулину. Определенный
объем плазмы теряет свой инулин полностью за время прохождения через почку;
т. е. определенный объем плазмы «очищается» от инулина. Для инулина этот
объем равен скорости клубочковой фильтрации, поскольку в гломерулярном
фильтрате, возвращающемся в кровь, совершенно не остается инулина (инулин
не реабсорбируется), а также поскольку плазма, которая не профильтровалась, не
теряет свой инулин (инулин не секретируется). Поэтому объем плазмы, равный
скорости клубочковой фильтрации, полностью очищается от инулина. Этот
объем называется клиренсом инулина и обозначается символом С1п. Соответственно
Сin=СКФ.
Каков клиренс глюкозы? Глюкоза, как и инулин, свободно фильтруется в почечном тельце, поэтому вся глюкоза, содержащаяся в гломерулярном фильтрате,
первично поступает из плазмы в канальцы. Но в отличие от инулина вся профильтровавшаяся глюкоза затем в норме реабсорбируется, т. е. она вся целиком
возвращается в плазму. В итоге рассматриваемый объем плазмы не теряет глюкозу; таким образом, клиренс глюкозы равен нулю.
Давайте рассмотрим другой пример — с неорганическим фосфатом (для удобства допустим, что фосфат плазмы РР04 полностью фильтруется). Используем
следующие физиологические величины:
СКФ = 180 л/сут.
Uро4 V= 20 ммоль/сут.
Каков будет клиренс фосфата в данном случае?
Профильтровавшийся фосфат равен 180 ммоль/сут (180 л/сут х 1 ммоль/л).
Это и есть клиренс фосфата? Нет. Клиренс не обозначает массу профильтровавшегося вещества. Действительно, он не является массой профильтровавшихся в
клубочках фосфатов, клиренс — всегда объем в единицу времени. Клиренс фосфата определяется как объем плазмы, полностью очищенный от фосфата в единицу времени. Равен ли в этом случае клиренс фосфата скорости клубочковой
фильтрации? Нет. Конечно, профильтровавшийся фосфат содержится в клубочковом фильтрате, он первоначально потерян плазмой, но большая часть его — в
данном примере 160 ммоль/сут — реабсорбируется, и только 20 ммоль/сут экскретируется с мочой. Может быть, это и есть клиренс фосфата?
Опять нет. Клиренс фосфата определяется не как масса экскретированного
вещества, но как объем плазмы, в котором содержится эта масса в единицу времени. Иначе говоря, клиренс фосфата — это объем плазмы, необходимый для экскреции 20 ммоль, т. е. того объема, который полностью очищается от фосфата.
Результаты исследований показали, что концентрация фосфата в плазме равна 1 ммоль/л. Поэтому для того чтобы обеспечить выведение экскретируемого
количества фосфата, необходимо
Почечный клиренс
74
Величина клиренса показывает, какому объему полностью очищенной плазмы соответствует экскреция массы данного вещества. Соответственно Сро4= 20 л/сут,
Основная формула для определения клиренса
Из изложенного выше следует, что основная формула для расчета клиренса
любого вещества X выглядит следующим образом:
где Сх — клиренс вещества X;
UХ — концентрация вещества X в моче;
V — объем мочеотделения в единицу времени;
Рх — концентрация вещества X в артериальной плазме.
С1п является мерой скорости клубочковой фильтрации просто потому, что объем
плазмы, полностью очищающейся от инулина (т. е. тот объем, из которого поступает экскретируемый инулин), равен объему профильтровавшейся плазмы. СР04
должен быть меньше, чем С1п, так как большая часть профильтровавшегося фосфата реабсорбируется, поэтому объем плазмы, очищенной от фосфата, меньше,
чем ее объем, очищенный от инулина. Таким образом, можно сделать следующее
заключение: если величина клиренса свободно фильтрующегося вещества меньше, чем клиренс инулина, то имеет место канальцевая реабсорбция данного вещества. Здесь перед нами другим способом доказанное положение о том, что если
масса экскретируемого вещества в моче меньше, чем масса того же вещества, профильтровавшегося за тот же отрезок времени, то имеет место канальцевая реабсорбция данного вещества.
Определение «свободно фильтрующееся» является весьма значимым в контексте сделанного обобщения. Великолепным примером служит белок. Клиренс
белка у человека в норме практически равен нулю, что, очевидно, меньше, чем С1п. В
то же время это нельзя счесть доказательством того, что белок реабсорбируется.
Основной довод в пользу нулевого клиренса заключается в том, что белок не
фильтруется. Из этого следует, что при сравнении клиренса инулина с клиренсом
любого полностью или частично связанного с белком вещества (кальция, например) необходимо при расчетах принимать во внимание в большей степени фильтрующуюся из плазмы концентрацию вещества, чем общую плазменную концентрацию, рассчитанную по формуле клиренса.
Как соотносится величина клиренса креатинина у человека и величина клиренса инулина? Правильный ответ — величина клиренса креатинина выше.
И инулин, и креатинин свободно фильтруются и не реабсорбируются; поэтому
объем плазмы, равный соответствующему по скорости клубочковой фильтрации
(т. е. С^), полностью очищается от креатинина. Но небольшое количество креатинина секретируется, поэтому некоторое количество плазмы — добавление к той,
что фильтруется, очищается от содержащегося в ней креатинина посредством ка-
75
нальцевой секреции. Формула, по которой мы определяем величину клиренса,
одна и та же для любого вещества:
Ccr=(Ucr*V)/Pcr
Сформулируем следующее обобщение. В том случае, если клиренс вещества
больше, чем клиренс инулина, то имеет место канальцевая секреция данного вещества. Но это обобщение иным образом повторяет утверждение о том, что если
экскретируемая масса вещества превышает профильтровавшуюся массу, то должна иметь место секреция данного вещества.
Другими веществами, секретируемыми проксимальными канальцами, являются органические анионы; один из них — парааминогиппурат (ПАТ). ПАГ также фильтруется в гломерулах, и когда его концентрация в плазме довольно низка,
практически весь ПАГ, который избегает процесса фильтрации, секретируется.
Поскольку ПАГ не реабсорбируется, то часто вся плазма, поступающая с кровью
к нефронам, полностью очищается от ПАГ. (Обратитесь снова к рис. 1-9, и вы
увидите, что ПАГ ведет себя практически так же, как гипотетическое вещество X
на данном рисунке.) Если ПАГ полностью очищается из всего объема плазмы,
протекающей через почку в целом, то его клиренс будет мерой общего почечного
плазмотока (ОППТ). В то же время около 10—15 % общего почечного плазмотока протекает через ткани, которые не способны к фильтрации и секреции (например, жировая ткань, облекающая лоханку), поэтому объем плазмы, протекающей
через такие ткани, не может с помощью секреции транспортировать находящийся
в ней ПАГ в просвет канальца. Клиренс ПАГ, таким образом, фактически является мерой так называемого эффективного почечного плазмотока (ЭПП), который составляет примерно 85—90 % общего почечного плазмотока. Формула для
определения клиренса ПАГ выглядит так:
Коль скоро нам удалось определить ЭПП 2, то мы легко можем рассчитать эффективный почечный кровоток (ЭПК):
где
Vс — показатель гематокрита крови, т. е. часть объема крови, которую занима -ют
эритроциты.
Нужно указать, что СРАН является мерой ЭПП только в том случае, когда концентрация ПАГ в плазме сравнительно невелика. Если же величина ПАГ достигнет уровня, при котором максимальная способность канальцев уже будет превышена, то они не смогут секретировать весь ПАГ, и ПАГ не будет полностью извлекаться из плазмы, протекающей по околоканальцевым сосудам. В этом случае
клиренс ПАГ нельзя будет использовать как меру ЭПП.
Клиренс мочевины Сигеа может быть рассчитан по обычной формуле:
Мочевина, как и инулин, свободно фильтруется, но примерно 50 % профильтровавшейся мочевины реабсорбируется; поэтому Сигеа будет составлять примерно 50
% от С]п. Если бы масса реабсорбированной мочевины всегда составляла именно 50
% профильтровавшейся, можно было бы использовать Сигеа для расчета скорости
клубочковой фильтрации? Правильный ответ — да. Ведь тогда можно было бы
Сигеа умножить на 2 и получить величину скорости клубочковой фильтрации. К
сожалению, реабсорбция мочевины составляет от 40 до 60 % профильтровавшегося количества мочевины (см. об этом в главе 5), поэтому нельзя ограничиться простым умножением на 2. Тем не менее: клиренс мочевины легко определить
клинически, этот метод можно использовать, по крайней мере, для ориентировочной оценки скорости клубочковой фильтрации. Клиренс креатинина является,
конечно, более надежным способом определения скорости клубочковой фильтрации, однако нужно напомнить, что и он не абсолютно точен, в частности, из-за
секреции креатинина.
Количественное определение канальцевой
реабсорбции и секреции с использованием
методики клиренса
Следует повторить, что если метод (определение С1п) пригоден для расчета
скорости клубочковой фильтрации, то можно определить, реабсорбирует и/или
секретирует полностью нефрон рассматриваемое вещество. Если клиренс вещества (при использовании в расчетах фильтрующейся из плазмы концентрации вещества) меньше, чем клиренс инулина, то в данном случае должна иметь место
чистая реабсорбция; если клиренс вещества больше, чем клиренс инулина, то
имеет место чистая секреция.
Почему мы использовали определение «чистый» в изложенном выше утверждении? Некоторые вещества могут подвергаться одновременно и реабсорбции, и
секреции (см. главу 4). Поэтому обнаружение того, что клиренс профильтровавшегося вещества меньше, чем клиренс инулина, однозначно указывает на наличие
реабсорбции, не отвергая, однако, вероятность секреции; секреция тоже может
иметь место, но она может скрываться при интенсивной реабсорбции. Аналогично
свидетельства наличия сильно выраженной секреции (Сх > С1п) не опровергают
возможности процесса реабсорбции, выраженной в значительно меньшей степени, чем секреция.
Расчет величины чистой реабсорбции или секреции в единицах массы за промежуток времени для любого вещества приведен в следующем уравнении:
экскретируефильтруемая секретируемая масса ве- = масса вещест- + мая масса
щества
ва X
вещества X
реабсорбируемая масса ве
щества X
Концентрация креатинина и мочевины в плазме как показатель динамики СКФ
77
(СКФхРх)
Обратите внимание, реабсорбированная масса и секретированная масса веществ
не могут быть непосредственно измерены, их величины варьируют, но составляют
однозначную величину, получаемую после определения профильтровавшегося и
экскретированного вещества. Положительные величины (профильтровалось >
> экскретированы) показывают чистую реабсорбцию, а отрицательные величины
(профильтровалось < чем экскретировано) — чистую секрецию.
Рассчитать степень чистой реабсорбции или чистой секреции можно и другим
путем, с помощью определения экскретируемой фракции (ЕР). ЕР показывает, какую часть профильтровавшегося вещества составляет экскретируемая фракция:
масса экскретированная
масса профильтровавшаяся
экскретируемая фракция.
Таким образом, например, ЕРХ, равная 0,23, означает, что в целом экскретируемое
количество вещества X составляет 23 % от профильтровавшейся массы вещества
X; отсюда следует, что 77 % профильтровавшегося вещества X реабсорбировано.
ЕРХ, равная 1,5, означает, что экскретирУется на 50 % больше вещества X, чем
фильтруется; т. е. имеет место секреция3.
Концентрация креатинина и мочевины
в плазме как показатель динамики скорости
клубочковой фильтрации
Как описано ранее, клиренс креатинина весьма близок к скорости клубочковой фильтрации и поэтому является важным клиническим показателем:
На практике тем не менее гораздо чаще определяют только концентрацию креатинина в плазме и используют этот показатель как индикатор скорости клубочковой фильтрации. Этот подход обосновывается тем фактом, что большая часть
экскретируемого креатинина лопадает в канальцы в результате фильтрации. Если
мы проигнорируем небольшую массу вещества, которое секретируется, то мы обнаружим великолепную обратно пропорциональную зависимость между концентрацией креатинина в плазме и скоростью клубочковой фильтрации, что наглядно
показывает следующий пример.
78
В норме у здорового человека концентрация креатинина в плазме составляет 10 мг/л.
постоянна, поскольку каждый день весь продуцируемый креатинин экскретируется. Внезапно насту
устойчивое снижение скорости клубочковой фильтрации на 50 %, что вызвано закупоркой почеч
артерии тромбом. В этот день в почке у пациента профильтруется'только 50 % от того количе
креатинина, которое профильтровалось в течение предыдущего дня, и экскреция креатинина та
уменьшится на 50 %. (Мы игнорируем в данном случае небольшое количество секретируем
креатинина.) В результате у пациента возникает положительный баланс креатинина и уро
креатинина в плазме увеличивается, так как не произошло изменений в образовании креатинина
несмотря на устойчивое уменьшение скорости клубочковой фильтрации на 50 % уровень креатин
плазмы не продолжает увеличиваться неопределенно; более того, он стабилизируется на уровне 20 м
т. е. уровне, в 2 раза превышающем исходный. С этого момента пациент вновь способен экскретиро
креатинин с нормальной скоростью, причем последняя остается постоянной. Этот факт объясня
тем, что уменьшение скорости клубочковой фильтрации на 50 % уравновешивается удвоен
уровня креатинина плазмы, при этом количество фильтрующегося креатинина вновь соответст
норме:
исходное физиологическое профильтро- * л ,
.
ол
олл
„ * =10 мг/л х 180
л/сут = 1800
мг/сут;
состояние:
вавшиися
• новое устойчивое состояние: креатинин = 20 мг/л х 90 л/сут = 1800
мг/сут.
/
Это очень важный момент, в новом устойчивом состоянии экскреция
креатинина соответствует норме за счет удвоения концентрации креатинина в
плазме. Иначе говоря, экскреция креатинина остается ниже нормы до тех пор,
пока креатинин в плазме не увеличится настолько, насколько уменьшилась
скорость клубочковой фильтрации.
Что будет, если скорость клубочковой фильтрации упадет до 30 л/сут? И
в этом случае задержка креатинина будет наблюдаться до тех пор, пока не
установится новое устойчивое состояние, т. е. до тех пор, пока человек не
будет снова фильтровать 1800 мг/сут.
Каким же будет в этом случае уровень креатинина в плазме?
1800 мг/сут - РСг х 30
л/сут; РСг = 60
мг/л.
Теперь ясно, почему однократное определение уровня креатинина в плазме
является рациональным показателем скорости клубочковой фильтрации
(рис. 3-2).
Этот показатель не отличается абсолютной точностью по трем
причинам. (1) Некоторая часть креатинина секретируется. (2) Невозможно
узнать точно первоначальный уровень креатинина в момент, когда
скорость клубочковой фильтрации была нормальной. (3) Продукция
креатинина не может оставаться абсолютно неизменной.
Поскольку освобождение от мочевины происходит путем фильтрации,
сходный вариант анализа покажет, что концентрация мочевины в плазме
может служить индикатором скорости клубочковой фильтрации. Однако
этот показатель гораздо менее точен, чем показатель уровня креатинина в
плазме, поскольку концентрация мочевины в плазме в норме довольно
широко варьирует; она зависит
Примечания 79
3-2
от интенсивности белковой нагрузки (с пищей) и изменяется при изменении тканевого катаболизма, кроме того, имеет значение и то, что мочевина в различной
степени реабсорбируется. (Тот факт, что мочевина реабсорбируется, мешает использованию ее в качестве показателя, так как на долю реабсорбции не приходится всегда фиксированный процент от профильтровавшейся массы вещества.)
Вопросы для изучения: 17—25.
Примечания
К сожалению, несоответствие увеличивается, когда величина скорости
клубочковой фильтрации слишком мала, поскольку секретированный
креатинин становится значимой фракцией экскретируемого креатинина.
Следует повторить, что СРАН является мерой ЭПП, а не ОПП, поскольку
часть ПАГ ускользает от фильтраций и секреции. Однако мы можем
определить количество вещества, которое избежало этих процессов,
вычислив концентрацию ПАГ в плазме почечной вены. Затем мы можем
рассчитать ОПП, включив данную величину в следующее уравнение:
1
Л
ОПП
80
Это уравнение основано на законе сохранения вещества: то, что поступает
по почечной артерии, должно быть выведено по почечной вене и с мочой.
о
Обратите внимание, что при использовании инулина для определения
скорости клу-бочковой фильтрации формула для определения
экскретируемой фракции представляет собой всего лишь отношение
1/х/С1п:
Более того, приняв во внимание тот факт, что объем мочи ( V) одинаков
для обоих клиренсов, мы можем вычислить экскретируемую фракцию,
опустив в формуле V:
Допустим, что полученная величина равна примерно 0,6, т. е. около 60 %
профильтровавшегося () остается в конце проксимального канальца. Это
означает, что 40 % профильтровавшегося <2 будет реабсорбироваться в
проксимальном канальце,
Для оценки процессов, происходящих в петле Генле, нужно получить
образец жидкости из самого начального участка дистального извитого
канальца и соотношение, характерное для него, сравнить с таким же
показателем в конце проксимального канальца. Оно оказалось равным 1,1.
Сравним его с 0,6 конечного отдела проксимального канальца, и это
указывает, что (I секретировалось в петле. Таким же образом образец
жидкости, полученный из конечных отделов дистального извитого
канальца, можно сравнить с образцом, взятым из начального участка
дистального канальца, что позволит определить чистый вклад в процесс
транспорта веществ дистального извитого канальца, и т. д.
Глава 4
Основные механизмы канальцевой
реабсорбции и секреции
Цели
Студент понимает основные механизмы канальцевой реабсорбции
и секреции, если он:
1 Может определить основные характеристики диффузии, об
легченной диффузии, первично активного транспорта (вклю
чая котранспорт и антипорт), эндоцитоза и переноса веществ
вместе с растворителем.
2 Может указать, каким образом механизмы, перечисленные в
п. 1, можно применить по отдельности и в комбинации для
осуществления активной трансцеллюлярной реабсорбции.
3 Может дать определение парацеллюлярной реабсорбции; на
звать условия, необходимые для ее осуществления; указать
ориентацию трансканальцевой разности потенциалов в про
ксимальном канальце, толстой восходящей части петли Генле
и в более дистапьных сегментах.
4 Может подробно описать те силы, которые определяют дви
жение реабсорбируемой жидкости из интерстициального про
странства в перитубулярные капилляры; указать, почему в перитубулярных капиллярах давление низкое, а онкотическое
давление высокое; указать роль фильтрационной фракции при
определении онкотического давления в перитубулярных ка
пиллярах.
5 Может определить концепцию Тт (при реабсорбции или сек
реции), приведя соответствующие данные; рассчитать Тт\ оп
ределить почечный порог кривой титрования глюкозой; объяс-
Основные механизмы канальцевой реабсорбции и секреции
82
6
7
8
9
нить расщепление; указать на значение Тт для транспорта веществ в большей, чем обычно, фильтруемой массе вещества.
Готов ответить, как могут быть скомбинированы механизмы,
перечисленные в п. 1, для достижения парацеллюлярной или
активной трансцеллюлярной секреции.
Может описать 3 процесса, которые происходят при двуна
правленном транспорте вещества в отдельном сегменте ка
нальца; указать на последствия деятельности системы «на
сос-утечка».
Может отличить «плотный» эпителий от «проницаемого».
Может обобщить материал, касающийся традиционного «раз
деления труда» между сегментами почечных канальцев.
В данной главе освещаются принципиальные вопросы канальцевой реабсорбции
и секреции. Сформулированные положения будут в дальнейшем использованы
при обсуждении реабсорбции и секреции отдельных веществ (главы 5—10).
Классификация механизмов транспорта
Молекулярные механизмы, участвующие в осуществлении процессов реабсорбции и секреции, в принципе те же, что и механизмы, действующие при переносе молекул через плазматические мембраны в других частях организма. Перенос одних веществ происходит посредством диффузии, в транспорте других участвуют мембранные белки.
Диффузия
Этот процесс происходит хаотично благодаря движению молекул, чтобы происходил процесс направленного транспорта, необходим электрохимический градиент, так как диффузия всегда направлена по градиенту. Жирорастворимые вещества могут диффундировать через липидные участки плазматических мембран
клеток, в то время как диффузия ионов в значительной степени ограничена наполненными водой каналами, образованными белками плазматической мембраны. Эти каналы могут быть высокоспецифичными для определенных ионов, поэтому мы говорим о натриевых каналах иди калиевых каналах.
Облегчённая диффузия
Этот процесс, подобно диффузии, может обеспечить перенос вещества только
по электрохимическому градиенту (отсюда термин диффузия). Однако в отличие
от обычной диффузии, транспорт вещества зависит от его взаимодействия со специфическими мембранными белками, называемыми транспортерами (или переносчиками), которые облегчают процесс переноса. Облегченная диффузия начинается со связывания вещества с переносчиком, вслед за чем происходит конформационная перестройка переносчика, что вызывает транслокацию вещества через
мембрану. После этого вещество отделяется от переносчика. Вследствие взаимодействия вещества с мембранными белками облегченная диффузия обладает такими характеристиками, как специфичность, насыщение и конкуренция.
Классификация механизмов транспорта
83
Превично активный транспорт
При этом процессе транспортируемая молекула также взаимодействует с мембранными транспортерами и демонстрирует специфичность, насыщение и конкуренцию. В отличие от облегченной диффузии первично активный транспорт осуществляет перенос вещества против градиента, т. е. в сторону, противоположную
направлению электрохимического градиента. Этот транспорт обеспечивается
энергией, получаемой непосредственно при расщеплении молекул АТФ. Данный
вид транспорта назван не просто активным, но первично активным именно вследствие того, что непосредственным источником энергии является химическая
энергия, выделяющаяся в ходе обмена веществ для данного процесса. В этом случае мембранно-связанные АТФазы не только расщепляют АТФ для снабжения
энергией, но и являются составной частью реального механизма транспорта.
В настоящее время известны следующие системы первично активного транспорта: Ка,К-АТФаза; Н-АТФаза; Н,К-АТФаза и Са-АТФаза.
Вторично активный транспорт
В этом процессе два (а иногда и более) вещества взаимодействуют одновременно с одним и тем же специфическим мембранным переносчиком и оба транспортируются через мембрану. Принципиальное отличие этого типа транспорта от
уже описанных состоит в том, что в данном случае одно из веществ переносится
по градиенту (вариант облегченной диффузии), а другое транспортируется против градиента, в направлении, противоположном направлению электрохимического градиента. Отличие в данном варианте заключается в том, что в последнем
случае процесс протекает без поступления энергии метаболизма непосредственно
в транспортный механизм. Более того, основным видом энергии » данном случае
является энергия, освобождаемая при одновременном движении по градиенту
другого переносимого таким образом вещества. Иначе говоря, по мере продвижения одного из веществ (чаще всего натрия) по его электрохимическому градиенту
освобождается энергия, которая и используется при транспорте второго вещества
против градиента, т. е. в направлении, противоположном направлению электрохимического градиента данного вещества. Вещество, переносимое против градиента, переносится посредством вторично активного транспорта, так как активный транспорт в данном случае не связан непосредственно с гидролизом АТФ,
что характерно для первично активного транспорта.
Термин «ко-транспорт»-1 определяет ситуацию, при которой два участвующих
в процессе вещества движутся в одном направлении через мембрану, но одно по
градиенту, а другое обычно против градиента. При антипорте энергия, выделяющаяся при движении по градиенту одного из веществ, расходуется на движение
второго вещества против градиента и в противоположном направлении. Например, движение по градиенту натрия в клетку может обеспечить энергией перенос
иона водорода из клетки против градиента.
Эндоцитоз
Этот процесс характеризуется инвагинацией части плазматической мембраны
до тех пор, пока она оказывается полностью вдавленной внутрь клетки и образуется ограниченный мембраной внутриклеточный пузырек, наполненный внекле-
84
Основные механизмы канальцевой реабсорбций и секреции
точной жидкостью, проникшей внутрь во время его образования. Этот процесс
является важным способом механизма поступления макромолекул в клетку, который может инициировать весь процесс путем связывания со специфическими
мембранными рецепторами. Эндоцитоз, безусловно, также требует притока энергии, источником которой является расщепление молекул АТФ.
Перенос веществ вместе с растворителем
Если в мембране существуют достаточно большие поры, чтобы через них мог
в процессе осмоса осуществляться ламинарный поток жидкости, то в этом случае
движущаяся вода («растворитель») будет захватывать с собой любые растворенные вещества, размер которых позволяет им пройти через эти поры. Таким образом, движение воды в результате различия концентрации воды по разным сторонам мембраны может неспецифически ускорить движение многих небольших
растворенных веществ в том же направлении.
Механизмы транспорта,
участвующие в реабсорбций
Мы начали обсуждение реабсорбций и секреции с утверждения, что в этих
процессах участвуют те же основные механизмы транспорта веществ через плазматическую мембрану, что и в любых иных плазматических мембранах. Однако
теперь надо обсудить дополнительную сложность, которая возникает вследствие
того, что мы имеем дело с эпителиальным слоем, например почечным канальцем
(или желудочно-кишечным эпителием, эпителием желчного пузыря и др.), а не с
отдельной неэпителиальной клеткой (например, мышечная клетка или эритроцит).
Посмотрите на рис. 4-1, и вы увидите, что есть два возможных пути для движения реабсорбируемого вещества из просвета в интерстициальное пространство.
Первый — движение между клетками, т. е. через плотное соединение двух соседних клеток. Этот путь получил название парацеллюлярный. Парацеллюлярная
реабсорбция может осуществляться посредством диффузии или за счет переноса
вещества вместе с растворителем.
При диффузии направление электрохимического градиента вещества совпадает с направлением реабсорбций и плотное соединение должно быть проницаемо
для данного вещества. При переносе веществ вместе с растворителем поток воды
движется через относительно проницаемое плотное соединение (см. ниже). В последующих главах я опишу, как у различных веществ возникают концентрационные градиенты при прохождении через различные участки канальца, а также, как
обеспечивается поток воды. Здесь я дам лишь краткое описание разности электрических потенциалов, которая существует между просветом канальца и интерстициалъной жидкостью в различных сегментах канальца.
Во-первых, важно осознать, что здесь мы имеем дело с трансканальцевой (или
трансэпителиальной) разностью потенциалов, а не просто с мембранным потенциалом. Трансканальцевый потенциал — разность потенциалов между просветом
канальца и интерстициальной жидкостью — это алгебраическая сумма индивидуальных потенциалов люминальной мембраны и базолатеральной мембраны2. Оба
Механизмы транспорта, участвующие в реабсорбции
85
эти мембранных потенциала обеспечивают отрицательно заряженную внутреннюю часть клетки, т. е. внутренняя поверхность клетки является отрицательно
заряженной относительно как просвета канальца, так и интерстициальной жидкости. Величина же этих двух отрицательных потенциалов плазматических мембран клетки может отличаться, и это определяет трансканальцевый потенциал
как алгебраическую сумму двух упомянутых потенциалов. В проксимальном канальце трансканальцевый потенциал очень мал (объяснение этому будет дано ниже, когда в этой главе пойдет речь о «проницаемом» эпителии), всего несколько
мВ, просвет несет отрицательные электрические заряды относительно интерстициальной жидкости в начальных участках канальца, а в средних и конечных
участках проксимального канйльца просвет имеет положительное значение потенциала величиной несколько мВ. Поскольку потенциал очень невелик и меняется
по длине канальца, мы будем считать трансканальцевую разность потенциалов
равной нулю. Это позволит нам сосредоточить основное внимание на концентрационных градиентах через стенку канальца этого сегмента при рассмотрении вопроса о парацеллюлярной диффузии ионов. В толстой восходящей части петли
Генле трансканальцевый потенциал со стороны просвета всегда характеризуется
значительной положительной величиной, поэтому он является фактором, влияющим на парацеллюлярную реабсорбцию катионов — натрия, калия, кальция и
пр. Трансканальцевый потенциал в большинстве более отдаленных сегментов нефрона имеет значительную электроотрицательность, и этот фактор приобретает
значение для парацеллюлярной реабсорбции анионов, из которых самым важным
является хлор.
86
Основные механизмы канальцееой реабсорбции и секреции
Второй путь реабсорбции — трансцеллюлярный («через* клетку), В этом чае
реабсорбируемое вещество должно преодолеть две плазматические мембраны на
своем пути из просвета канальца к интерстициальной жидкости — люминаль-ную
(или апикальную) мембрану, отделяющую жидкость в просвете канальца от
цитоплазмы клеток, и базолатеральную (или контрлюминальную) мембрану, отделяющую цитоплазму от интерстициальной жидкости. (Вещество должно, конечно, также пересечь цитозоль клетки между двумя мембранами.)
Вещества с хорошей растворимостью в липидах могут преодолевать обе мембраны (и цитозоль) путем диффузии; при этом происходит чистая пассивная реабсорбция одновременно с парацеллюлярным вариантом транспорта вещества,
когда для данного вещества имеет место благоприятствующий его движению
трансканальцевый электрохимический градиент. Трансцеллюлярный перенос
веществ со слабой растворимостью в липидах, напротив, процесс активный.
Принципиальным здесь является следующее положение: активная чистая трансцеллюлярная реабсорбция вещества подразумевает, (1) что люминальные и базолатеральные мембраны асимметричны для данного вещества, т. е. содержат различные каналы и/или переносчики, (2) что для перемещения вещества из просвета канальца в клетку или из клетки в интерстициальную жидкость необходима
энергия.
Возьмем в качестве примера реабсорбцию натрия в основных клетках собирательных трубок коркового вещества. Первый вопрос заключается в следующем:
имеет ли место значительная по величине реабсорбция натрия в данном сегменте
канальца? Правильный ответ — нет. Более того, реабсорбция натрия носит активный, трансцеллюлярный характер, как показано на рис. 4-2. Наблюдается
чистая диффузия натрия в соответствии с электрохимическим градиентом (см.
ниже) из просвета канальца через люминальную мембрану в цитоплазму по натриевым каналам. Затем натрий активно транспортируется против электрохимического градиента через базолатеральную мембрану в интерстициальную жидкость. Этот последний этап является первично активным процессом с участием
Nа,К-АТФаз, обнаруженных только в базолатеральной мембране. Таким образом,
чистая однонаправленная реабсорбция натрия в данном сегменте канальца происходит, поскольку (1) имеет место асимметрия люминальной и базолатеральной
мембран — натриевые каналы находятся в первой из них и Nа,К-АТФаза (насосы) в последней, и (2) энергия для пересечения базолатеральной мембраны обеспечивается за счет расщепления АТФ с помощью Nа,К-АТФазы.
Данное описание ничего не говорит о том, что процессы в люминальной мембране зависят от того, что происходит в базолатеральной мембране. Это становится очевидным, если мы усвоим, что истинная диффузия натрия через люминальную мембрану зависит от наличия благоприятного электрохимического градиента — цитоплазматическая концентрация [Nа] меньше люминальной [Nа], и/или
разница электрических потенциалов ориентирована таким образом, что внутренняя поверхность клетки заряжена отрицательно по отношению к просвету ка нальца. Принципиальным моментом является то, что насос в базолатеральной
мембране (Nа,К-АТФаза) создает этот электрохимический градиент через люминальную мембрану, поддерживая цитоплазматическую концентрацию [Nа] на
низком уровне, а внутреннюю поверхность клетки сохраняет заряженной отрицательно, т. е. также, как это осуществляют находящиеся в плазматических мембранах Nа,К-АТФазные насосы.
87
Приведенный пример показывает, как важно отличать трансканальце&ый потенциал, который является движущей силой парацеллюлярной диффузии через
эпителий, от разности потенциалов через отдельные мембраны — люминальные и
базолатеральные, которые оказывают влияние на движение ионов через эти мембраны. Трансканальцевый потенциал в собирательной трубке коркового вещества
почки характеризуется отрииртелтым значением просвета по отношению к интерстициальной жидкости, а потенциал люминальной мембраны является положительным со стороны просвета канальца по отношению к внутренней поверхности
клетки.
Давайте рассмотрим другой пример — реабсорбцию глюкозы (рис. 4-3) в проксимальном канальце. Глюкоза движется против градиента из просвета канальца
88
Основные механизмы I
I реабсорбции и секреции
через люминальную мембрану в цитоплазму посредством системы котранспорта
с натрием. Это движение глюкозы опосредовано участием переносчика и является
вторично активным транспортом, поскольку энергия, необходимая для осуществления движения глюкозы через люминальную мембрану, вырабатывается
за счет движения натрия по его электрохимическому градиенту, т. е. посредством
котранспорта. Данный механизм котранспорта столь мощный, что позволяет
полностью всасывать всю глюкозу из просвета канальца. После проникновений в
клетку глюкоза должна преодолеть базолатеральную мембрану, что происходит
посредством независимой от участия натрия облегченной диффузии, это движение по градиенту поддерживается за счет высокой концентрации глюкозы, накапливающейся в клетке вследствие активности люминального процесса котран-
Механизмы транспорта, участвующие в рёабсорбции
89
спорта. Итак, чтобы обеспечить активную трансцеллюлярную реабсорбцикю,
функционирует система:. (1) с наличием 2 мембран, которые асимметричны по отношению к присутствию переносчиков глюкозы; (2) энергия выделяется только
при преодолении одной мембраны, в данном случае люминальной.
Решающий фактор, который легко упустить из виду, состоит в том, что весь
процесс рёабсорбции глюкозы зависит в конечном счете от первично активного
транспорта натрия Nа,К-АТФазой в базолатеральной мембране. Ранее говорилось, что именно этот насос создает электрохимический градиент, необходимый
для транспорта по градиенту натрия через люминальную мембрану, а его движение по градиенту обеспечивает поступление энергии для одновременного движения глюкозы против концентрационного градиента. Теперь, я надеюсь, ясно, почему реабсорбция глюкозы названа вторично активным транспортом: сама по себе она «направлена против градиента» («активная»), но вторична, поскольку
зависит от первично активного транспорта натрия через базолатеральную мембрану. Вместо глюкозы мы можем в качестве примера взять аминокислоты, неорганический фосфат, сульфат или целую группу органических питательных веществ, поскольку они подвергаются вторично активной рёабсорбции при котранспорте с натрием через люминальную мембрану тем же способом (см. главу 5).
Необходимо сделать еще одно замечание, касающееся терминологии. Трансцеллюлярный транспорт определяется термином активный, для краткости, хотя
пересечение по меньшей мере одной из двух мембран осуществляется посредством первично или вторично активного процесса, т. е. имеет место перенос вещества против его электрохимического градиента, который происходит между просветом канальца и интерстициальной жидкостью. Все вышесказанное дает нам
право говорить, что глюкоза подвергается активной рёабсорбции.
Поступление жидкости в перитубулярные капилляры
Имеет смысл напомнить, что до этого момента мы говорили о движении веществ из каналъирвого просвета в интерстициалъное пространство, и это важно
для понимания вопросов, которые еще будут обсуждаться. Но этого недостаточно, чтобы завершить разговор о рёабсорбции данных растворенных веществ и воды, которая их сопровождает, так как необходимо описать их движение из интерстициального пространства в перитубулярные капилляры. Это движение носит
такой же характер, что и движение через стенку капилляров во всем организме.
Перенос веществ в перитубулярные капилляры обеспечивается диффузией3, но
главным фактором является общий объемный ток интерстициальной жидкости,
обусловленный разностью между гидростатическим и онкотическим давлением
через стенку перитубулярных капилляров.
Результирующее фильтрационное давление для движения жидкости из интерстициального пространства в перитубулярные капилляры описывается следу-
где Р — гидростатическое давление, П — онкотическое давление, а Ш и РС обозначают интерстициалъное пространство и перитубулярный капилляр. Мы уже
вторично обращаемся к рассмотрению капиллярного кровотока в почке, впервые
мы затронули этот вопрос при обсуждении клубочковой фильтрации в главе 2.
ющим уравнением:
90
Основные механизмы канальцевой реабсорбции и секреции
Принципы похожи, но локализация разная. Клубочковое кровообращение является вектором баланса сил между клубочковыми капиллярами и капсулой Боумена, а перитубулярные силы действуют между интерстициальным пространством
и перитубулярными капиллярами. Эти силы обозначаются условными числами в
табл. 4-1; эти числа не очень важны для запоминания (действительно, истинные
величины не известны для почки человека), они даны только для иллюстрации
некоторых основных принципов.
Результирующее фильтрационное давление через стенку перитубулярных капилляров всегда способствует движению веществ в просвет капилляров. Два
главных момента, описанные в главе 2, способствуют этому: (1) гидростатическое
давление в перитубулярных капиллярах, как правило, небольшое (около 20 мм
рт. ст.), поскольку кровь, поступающая в перитубулярные капилляры, уже преодолела афферентные артериолы, клубочки и эфферентные артериолы; (2) онкотическое давление плазмы, поступающей в перитубулярные капилляры, выше,
чем в плазме артериальной крови, поскольку белки плазмы более концентрированны в результате прохождения безбелкового фильтрата во время фильтрации
жидкости через гломерулярные капилляры. Начальное онкотическое давление в
этих капиллярах является таким, как онкотическое давление в конечном участке
клубочковых капилляров. Насколько данное онкотическое давление выше соответствующего показателя плазмы артериальной крови, определяется по фильтрационной фракции — чем больше фильтрационная фракция, тем выше концентрация белка и больше онкотическое давление.
Максимальный канальцевый транспорт
У многих систем активной реабсорбции в канальце почки существует предел,
называемый максимальным канальцевым транспортом (Гт). Его значение харак-
теризует то количество вещества, которое они могут транспортировать в единицу
времени, поскольку это зависит от насыщения данным веществом мембранных
белков, ответственных за транспорт. Хорошим примером является вторично активный транспорт глюкозы в проксимальном канальце. В норме человек не экскретирует глюкозу с мочой, поскольку вся профильтровавшаяся глюкоза реабсорбируется, однако и у абсолютно здорового человека возможна экскреция глюкозы с мочой при введении ему глюкозы внутривенно в больших количествах
(табл. 4-2).
Когда будете рассматривать табл. 4-2, обратите внимание на следующий
факт: при удвоении количества глюкозы в крови и, следовательно, увеличении
вдвое ее концентрации в плазме, моча по-прежнему остается свободной от глюкозы, демонстрируя тем самым, что Тт для реабсорбции глюкозы не был в этом случае достигнут. Если же глюкоза плазмы и фильтруемое ее количество продолжают увеличиваться, то в конечном итоге глюкоза появится в моче, так как вся профильтровавшаяся глюкоза не может быть реабсорбирована. Когда достигнут Тт
глюкозы, который у человека равен 375 мг/мин, любое дальнейшее увеличение
содержания глюкозы в плазме сопровождается равным ему увеличением количества экскретируемой глюкозы. Канальцы в этой ситуации реабсорбируют всю
профильтровавшуюся глюкозу в пределах Тт а любое фильтруемое сверх этого
количество глюкозы уже не может быть реабсорбировано и появляется в моче.
Аналогичная картина наблюдается у больных сахарным диабетом: вследствие дефицита инсулина, концентрация глюкозы в крови больного может достичь довольно значительной величины, и, когда фильтруемая нагрузка глюкозы превышает Тт глюкоза появляется в моче. При этом не отмечается никаких нарушений
в механизме канальцевого транспорта глюкозы — он просто не способен реабсорбировать избыточное количество профильтровавшейся глюкозы.
Чтобы еще более усложнить задачу, давайте рассмотрим ситуацию с внутривенным введением глюкозы в организм. Дополнительная информация получена
для периода времени от 60-й до 100-й минуты (ее нет в табл. 4-2). Приведем эти
данные в таблице на стр. 92.
92
Основные I
1рнбсорбции и секреции
Теперь мы видим, что глюкоза начала экскретироваться в мочу еще до того,
как истинная величина Тт = 375 мг/мин была достигнута. Концентрация глюкозы
в плазме, при которой глюкоза попадает в мочу, называется почечным порогом
реабсорбции глюкозы. Появление глюкозы в моче до того, как достигнута величина Тт обозначается как расщепление. Обычно расщепление объясняют следующим образом: не у всех нефронов одинаковая величина Тш глюкозы, поэтому некоторые из них могут быть насыщены глюкозой в момент, когда другие (нефроны) еще не достигли своего значения Тт.
Уровень глюкозы в плазме у здорового человека никогда не достигает уровня,
при котором тлюкоза экскретируется с мочой, поскольку Тя глюкозы гораздо выше, чем требуется при обычной физиологической нагрузке. Исключение составляют субъекты, получающие глюкозу внутривенно. Выявленная взаимосвязь
между Тт и фильтруемым количеством (глюкозы) является справедливой и для
многих других органических питательных веществ, поэтому фильтруемые количества всех этих веществ в норме полностью реабсорбируются и не попадают в
мочу. Для таких веществ, как вещество 2 (из примера, приведенного выше, см.
рис. 1-9), почки словно и не существуют, поскольку в норме они не удаляют такое вещество из организма. Из этого следует, что почки не помогают регулировать концентрацию в плазме такого рода веществ. Более того, почки просто поддерживают сложившуюся концентрацию в плазме, которая является вектором
гормональной регуляции метаболизма питательных веществ. Скорость же реабсорбции для воды и многих ионов хотя и довольно высока, но поддается регуляции, поэтому почки могут изменять количество веществ, которые реабсорбируются и, следовательно, экскретируются.
Механизмы транспорта, участвующие в
канальцевой секреции
В ходе канальцевой секреции вещества транспортируются через канальцевый
эпителий в просвет (канальца), т. е. в направлении, противоположном процессу
канальцевой реабсорбции, и тем самым создают второй путь поступления веществ в просвет канальца (первым путем мы называем клубочковую фильтрацию). Термин «канальцевая секреция» показывает только направление транспорта; специфические механизмы мембранного транспорта, посредством которых
осуществляется канальцевая секреция, остаются теми же, что описаны в первом
разделе этой главы.
Секреторный процесс для любого данного вещества начинается с его диффузии из перитубулярных капилляров в интерстициальную жидкость, откуда вещество движется в просвет канальца, пересекая или плотное соединение — парацел-
Двунаправленный транспорт
93
люлярный путь — или, в ином варианте, базолатеральную или люминальную
мембрану клетки — трансцеллюлярный путь.
Пассивная секреция — парацеллюлярная или трансцеллюлярная — может
осуществляться посредством диффузии при наличии благоприятного электрохимического градиента для веществ между интерстициальной жидкостью и просветом канальца, если плазматические мембраны и/или плотные соединения проницаемы для этих веществ.
При активной секреции, которая всегда является трансцеллюлярной, условия
те же, что и при активной реабсорбции, только направление движения обратное:
(1) различия транспортных характеристик двух мембран и (2) поступление энергии в одной из них. В большинстве случаев (см. рис. 4-4) секретируемое вещество активно переносится через базолатеральную мембрану посредством первично
или вторично активного процесса, возникающая в результате высокая концентрация вещества внутри клетки является причиной его движения по градиенту через
люминальную мембрану или по каналам посредством облегченной диффузии.
В других случаях активный этап осуществляется в люминальной мембране, а
движение по градиенту — через базолатеральную мембрану.
Поскольку первым этапом канальцевой секреции вещества является его диффузия из перитубулярных капилляров в интерстициальную' жидкость, можно
предпрложить< что вещества, прочно связанные с белками плазмы, не могут участвовать в канальцевой секреции. Однако это не обязательно. Всегда есть некоторое количество свободных молекул вещества, которые находятся в равновесии с
теми молекулами, что связаны с белками, но поскольку свободные молекулы
диффундируют из капилляров, то связанные отрываются от белков плазмы, чтобы занять их место. Этот процесс происходит достаточно быстро, так что в тех
случаях, когда активная секреторная система взаимодействует с веществами, связанными с белками, почти все количество вещества, первоначально связанное с
белком, может подвергаться секреции, часто в процессе однократного прохождения крови через почки.
К наиболее важным секреторным процессам относится секреция ионов калия
и водорода. Об этих процессах речь пойдет соответственно в 8 и 9 главах. (Для
лучшего усвоения материала вернитесь к рис. 4-2 и включите калиевый канал в
люминальную мембрану так, чтобы часть калия, пересекающего базолатеральную
мембрану с помощью Ма,К-АТФазы, смогла диффундировать через люминальную мембрану; устранив преграду, данная клетка теперь не только активно реабсорбирует натрий, но и активно секретирует калий.)
В проксимальном канальце существует также несколько активных секреторных систем для органических анионов и катионов (глава, 5).
Двунаправленный транспорт
В предыдущих разделах прилагательное результирующий или использовалось
при описании канальцевой реабсорбции и секреции, или подразумевалось, даже
если оно отсутствовало в тексте. Дело в том, что ситуации, при которых какое-нибудь транспортируемое вещество переносится лишь в одном направлении из канальца и полностью отсутствует его движение в противоположном направлении,
очень редки, если вообще бывают.
94
Основные I
[реабсорбции и секреции
Одно важное соображение в пользу существшавввж двунаправленного транспорта станет очевидным, если мы снова обратимся к рассмотрению рис. 4-4. Обратите внимание, что в целом при активном секретавишм процессе достигается
более высокая концентрация ПАГ в просвете, чем в вжгерстмпиалъной жидкости.
Эта разница, конечно, благоприятствует резуль I ици ••• ыу движению ПАГ в направлении реабсорбции посредством парацеллюляриов диффузии, так что если
плотные соединения в какой-то степени проницаемы дли ПАГ, то такой транспорт возможен. Аналогичным образом процессы •• 1инмм реабсорбции стремятся установить более низкую концентрацию (вещества) в просвете канальца по
сравнению с интерстициальной жидкостью; эта раядц» концентраций благоприятствует пассивной парацеллюлярной секреции4.
Таким образом, мы имеем дело с так называемыми системами -«насос-утечка»-, в которых активная транспортная система («насос») создает диффузионный
градиент, снижающийся благодаря возможности обратное диффузии. Поскольку
данная обратная диффузия существует изолированна как непрямое следствие деятельности насоса, и поскольку результирующий поток жидкости будет вследствие этого направлен в сторону деятельности насоса, мы не станем учитывать обратную диффузию, именуя ее реабсорбцией или сежренкеи. Иными словами, поступление ПАГ обусловлено секрецией, и мы не будем касаться пассивного
обратного потока, способствующего реабсорбции ПАГ (см. рис. 4-4). Глядя на
рис. 4-2, мы можем просто сказать, что натрий реабсорбвруется, и не будем использовать термин секреция, именуя им любой пассивный обратный поток натрия в просвет канальца.
Утечка веществ через стенку эпителиев является, тем не менее, чрезвычайно
важным факторой при создании максимальных концентрационных градиентов,
которые могут установиться через эпителиальный слой. Обратимся снова к
рис. 4-2, чтобы констатировать, что чем более проницаем эпителий для натрия,
тем сложнее будет активному механизму реабсорбции снизить люминальную
концентрацию натрия ниже ее величины в интерстициальной жидкости. Аналогично, активный секреторный механизм в меньшей степени способен повысить
люминальную концентрацию транспортируемого вещества до уровня, превышающего его концентрацию в интерстициальной жидкости, когда проницаемость эпителиального слоя, а потому и утечка данного вещества очень высоки.
Для большинства неорганических ионов и многих органических молекул основным путем для утечки в этих системах является парацеллюлярный путь. На
основе относительных значений проницаемости плотных соединений, что находит выражение в величине их электрического сопротивления, различные типы
эпителия классифицируются как проницаемые или плотные. Проницаемый эпителий характерен для проксимальных канальцев (так же, как и для тонкой кишки
и желчного пузыря). Плотный эпителий образует выстилку в дистальных извитых канальцах и собирательных трубках.
Повторим, проницаемый эпителий не способен создать значительный ионный
концентрационный градиент между просветом и интерстициальной жидкостью.
Кроме того, только относительно низкие значения разности электрических потенциалов существуют между просветом канальца и межклеточной жидкостью (поскольку пассивная проницаемость обусловливает «короткое замыкание» разности потенциалов), для таких эпителиев характерна высокая проницаемость воды.
Плотный эпителий, напротив, может создать очень высокую разность концентра-
Двунаправленный транспорт
95
Пример активно секретируемого вещества — органический анион р-аминогиппурат (ПАГ)- Процесс происходит в проксимальном канальце. Начальный этап представлен на рисунке справа.
ПАГ который дифсрундировал из перитубулярных капилляров, подвергается вторично активному транспорту в клетку через базолатеральную мембрану посредством котранспорта с другим
органическим анионом, Х~ (обычно это а-кетоглютарат). Энергообеспечение данного этапа осуществляется за счет движения X" по градиенту из клетки в интерстициальную жидкость. Люминальный этап выхода ПАГ является движением по градиенту и одновременно котранспортом с
одним из органических анионов (обозначен V"). Если мы попытаемся это обосновать, то увидим,
что процесс в целом косвенно зависит от участия базолатеральных насосов Ма,К-АТФазы:
(1) эти насосы обычно создают концентрационный градиент для натрия по обеим сторонам базолатеральной мембраны; (2) этот градиент обусловливает движение натрия в клетку при участии котранспортера, который использует энергию этого процесса и одновременно способствует
движению Х~ против градиента в клетку, т, е. Х~ подвергается вторично активному транспорту;
(3) как описано выше, Х~, двигаясь обратно по градиенту через базолатеральную мембрану,
снабжает энергией транспорт ПАГ активно в клетку. Таким образом, X". просто повторно переносится через базолатеральную мембрану. Должно быть ясно также, почему транспорт ПАГ является примером того, что называется «третично» активным транспортом. Секреция ПАГ типична
для значительного числа органических анионов (см. в главе 5), хотя детали могут отличаться в
зависимости от свойств конкретного вещества.
Рис.4-4
ций между просветом канальца и интерстициальным пространством, большую
разность трансцеллкшпшых потенциалов и низкую водную проницаемость. Эти
характеристики следует помнить при обсуждении в последующих главах транспорта ионов и воды в проксимальных (проницаемых) и более дисталышх (образованных малопроницаемыми эпителиями) сегментах канальца.
96
Основные механизмы
реабсорбциии секреции
Система «насос-утечка» не является единственное формой двунаправленного
транспорта в пределах одного канальцевого сегмента. Другая форма — канальцевый сегмент может иметь противоположно направленные пути переноса форм,
обусловленные свойствами клеток определенного типа в данном сегменте. (Например, в собирательной трубке коркового вещества клетки одного типа реабсорбирует бикарбонат, а клетки другого — секретируют его.) Напротив, клетки определенного типа могут содержать обратимые переносчики для вещества. В обоих
случаях канальцевый сегмент может вследствие этого демонстрировать результирующую секрецию или результирующую реабсорбцию, в зависимости от физиологических обстоятельств.
В конечном счете для многих веществ определенный сегмент канальца всегда
осуществляет только результирующую реабсорбцию или только результирующую
секрецию, но другие канальцевые сегменты могут выполнять прямо противоположную функцию. Например, вещество может секретироваться в проксимальном
канальце, но реабсорбироваться в собирательной трубке, В таких случаях относительные величины противоположных процессов в различных канальцевых сегментах оцениваются по векторному эффекту, т. е. в зависимости от того, является
ли общий эффект канальца в целом реарбсорбцией или секрецией.
Регуляция деятельности мембранных
каналов и переносчиков
В этой главе ранее я указывал, что канальцевая реабсорбция и/или секреция
многих веществ подвержена физиологической регуляции. Для большинства веществ регуляция осуществляется посредством изменения состояния мембранных
белков, участвующих в транспорте (каналы, переносчики), при участии гормонов,
нейротрансмиттеров, паракринных и аутокринных агентов. Кроме того, каналы
могут также реагировать на изменения локального мембранного потенциала, механических сил и внутриклеточных ионных концентраций. Реакция каналов и
переносчиков (и тем самым клеток) на регуляторные воздействия является результатом множества возможных событий, суммированных в табл. 4-3.
97
Очень большое число исследований деятельности почек посвящено идентификации специфических каналов и переносчиков в отдельных сегментах канальцев и выяснению молекулярных механизмов, посредством которых данные белки
функционируют и регулируются. Подробный обзор этих механизмов, конечно,
выходит за рамки данной книги.
«Разделение труда» в канальцах
Для лучшего усвоения материала необходимо всегда помнить несколько обобщений, касающихся реабсорбции и секреции отдельных веществ различными сегментами канальца. Из изложенного выше видно, что для полной экскреции конечных продуктов обмена необходима очень высокая скорость клубочковой
фильтрации. Тем не менее это означает, что фильтруемые количества всех остальных низкомолекулярных веществ, растворенных в плазме, также довольно
велики. Проксимальный каналец играет главную роль в возвращении всех этих
профильтровавшихся веществ в кровь с помощью эффективной реабсорбции.
Этот сегмент был назван местом наиболее массивной реабсорбции, поскольку реабсорбция каждого реабсорбируемого вещества в максимальной степени происходит именно здесь (эта величина варьирует от 50 до 100 % профильтровавшегося
количества) в зависимости от конкретного вещества. Соответственно проксимальный каналец является основным местом секреции растворенных веществ, за
исключением калия.
Петля Генле, в особенности толстая восходящая ее часть, также реабсорбирует
довольно большое количество главных ионов и в меньшей степени воду (15—
35 % профильтровавшегося количества). Вследствие выраженной реабсорбции
растворенных веществ проксимальным канальцем и петлей Генле, масса растворенных веществ и объем воды, поступающей в более дистальные сегменты, относительно малы. Сегменты канальца, располагающиеся за петлей Генле, очень хорошо приспособлены для тонкой регуляции транспорта большинства веществ, и
именно они определяют путем изменения скорости реабсорбции и, в небольшом
числе случаев, секреции, какими будут конечные количества веществ, экскретируемые с мочой. Поэтс|му не удивительно, что большинство (но не все) из механизмов, участвующих в гомеостазе, действуют в более дистальных отделах канальца.
Существуют два основных способа преподнесения материала при преподавании физиологии почек. Один заключается в фокусировании внимания на каждом
отдельном канальцевом сегменте по очереди и комплексном описании всех тех
действий, которые в нем происходят; такой подход дает студенту комплексное понимание функционирования каждого сегмента канальца. Другой подход, которому мы следуем, предполагает концентрирование внимания на судьбе отдельных
веществ, перемещающихся вдоль нефрона. При таком подходе в главе 6 вы узнаете, что происходит с натрием при прохождении его через различные сегменты
канальца, в. главе 8 вы узнаете, что происходит с калием и т. д. Чтобы картина,
представляемая в данном пособии, была бы целостной, дополнение А содержит
полную информацию о реабсорбционной и секреторной деятельности, осуществляемой отдельными сегментами канальца, что уже было изложено в прочих главах. Этот итоговый материал содержит только те данные, которые уже встреча4 Зак.600
98
Основные
Ьрввбсорбции и секреции
лись в тексте, поэтому он является прекрасным материалом,
позволяющим закрепить пройденный материал.
Вопросы для изучения: 26, 27.
Примечания
1 Для описания переносчиков, участвующих в рабовесшврввшввнх
систем, используют несколько комбинаций различных терминов. В одной
сягжвв* (врт I и» денной в данной книге) используются термины
котранспортер я 1фашвявввввшввввмр (антипорт). В другой системе
терминов симпорт заменяет термин котравквввжвхкрмвш антипорт
используют вместо термина противотранспортер. Последний ввввявт
«яввтологически включает переносчик, который опосредует облегченную
двффзовт в* обусловленную движением другого вещества, и называет его
юнипорт.
)
2 Точное происхождение мембранного потенциала в тот* может
быть многофакторным. Достаточно сказать, что ионная диффузия так
же, как • затраченные переносчики, вносит свой вклад в его создание (см.
Ра1тег, Заскш).
о
3 Например, в процессе диффузии участвуют такие вещвощ, свк
глюкоза, которая ре-абсорбируется в большей пропорции, чем вода.
Концентрами этих веществ становится выше в интерстициальной
жидкости, чем в плазме пернпгё*жврвых капилляров, и это вызывает
диффузию в капилляры.
4 Для ионов активный транспорт может создавать не только
противоположный по величине концентрационный градиент, но еще и
противоположную разность электрических потенциалов. Таким образом,
активная
реабсорбция
натрия
обусловливает
отрицательный,
относительно интерстициальной жидкости, потенциал в просвете
канальца,
создавая
тем
самым
электрическую
силу,
благоприятствующую пассивной обратной утечке веществ в просвет
канальца.
г
Глава 5
Выделение почкам органических веществ
Цели
Студент понимает процесс выделения почками определенных органических веществ, если он:
1 Может назвать основные характеристики систем проксималь
ного канальца, активно реабсорбирующих органические пита
тельные вещества.
2 Может описать выделение почками белков и небольших пеп
тидов.
3 Может описать выделение почками мочевины.
4 Может описать активную проксимальную систему секреции
органических анионов.
5 Может описать выделение почками уратов.
6 Может описать активную проксимальную систему секреции
органических катионов.
7 Может в общих чертах обрисовать выделение почками слабых
кислот и оснований, а также определить роль клубочковой
фильтрации, активной проксимальной секреции и пассивного
перемещения вещества, вторичного по отношению к реабсорбции воды или изменениям рН; поданным значениям рН в
просвете канальца способен рассчитать изменения в трансканальцевом переносе вещества с конкретным значением рК.
Последующие главы этой книги будут посвящены почти исключительно рассмотрению процесса выделения почками неорганических веществ, поскольку гомеостатическая регуляция их экскреции является основной физиологической ролью
почек. Другой важнейшей функцией почек, о которой шла речь в главе 1, является экскреция органических конечных продуктов обмена веществ, чужеродных хи4*
100
I органических веществ
мических веществ и их метаболитов. Процессы реабсорбцни необходимы для того, чтобы предотвратить значительную экскрецию профильтровавшихся питательных веществ. Мы не ставим перед собой задачу в данной книге рассмотреть
пути транспорта всех органических веществ, экскретмруемьп почками, но в данной главе будут рассмотрены в общих чертах некоторые из них.
Активная проксимальная реабсорбция
органических питательных веществ:
глюкозы, аминокислоты и пр.
Проксимальный каналец является основной частью нефрона, где реабсорбируется большое число органических питательных веществ, которые фильтруются
каждый день в почечном тельце. Это — глюкоза, аминокислоты, ацетат, метаболиты цикла Кребса, некоторые водорастворимые витамины, лактат, ацетоацетат, (3гидроксибутират и др. Особенности реабсорбции глюкозы, описанные в примерах, приведенных в главе 4 (см. рис. 4-3), типичны для транспортных процессов
большинства названных веществ.
1. Реабсорбция растворенных веществ часто осуществляется против электро
химического градиента. Действительно, концентрация вещества в просвете
канальца во многих случаях уменьшается практически до нуля, т. е. реаб
сорбция может быть практически полной1.
2. Движение против градиента осуществляется через люминальную мембрану,
как правило, посредством котранспорта с натрием2.
3. Г„8 (Тт — максимальный транспорт) обычно выше того значения, которое
характерно для нормальной фильтрации веществ. Соответственно почки
предохраняют организм от потери веществ, но не могут обеспечить сохране
ние их стабильных концентраций в плазме. На приведенном ранее примере
мы видели, что концентрация глюкозы в плазме у больных сахарным диабе
том может увеличиться столь сильно при наличии патологии, что фильтруе
мое количество вещества превышает Тт для реабсорбции глюкозы и значи
тельное количество теряется с мочой. Это прекрасно видно на примере ацетоацетата и р-гидроксибутирата у больных с тяжелым сахарным диабетом.
4. Транспортные процессы специфичны. Это означает, что существуют различ
ные мембранные переносчики веществ. Но, безусловно, нет для каждого ве
щества своего переносчика, так как близкие (по химической структуре) два
или более вещества могут использовать один и тот же переносчик. Перенос
чики аминокислот, например, отличаются от переносчиков глюкозы и дру
гих моносахаров, но нет 20 отдельных переносчиков, по одному для каждой
аминокислоты. Скорее всего существует один переносчик для аргинина,
лизина и орнитина, другой переносчик транспортирует глютамат и аспартат
и т. д. В таких условиях вещества могут конкурировать за тотальный путь
транспорта.
5. Выделение веществ может тормозиться разнообразными лекарствами и при
некоторых формах патологии. Существуют субъекты с генетическими де
фектами, которые проявляются недостаточностью одной или более систем
реабсорбции в проксимальном канальце. В некоторых случаях недостаточ-
Белки и пептиды
101
ность может быть высокоспецифичной (например, затрагивает реабсорбцию
только одной аминокислоты), в иных случаях дефект может распространяться на несколько систем (например, транспорт глюкозы и многих аминокислот). Такие дефекты наблюдаются и тогда, когда недостаточность обусловлена внешними факторами ^отравление свинцом, например), скорее генетическими дефектами.
Белки и пептиды
Проксимальный каналец также является основным местом реабсорбции белка. Нужно специально обратить внимание читателей на тот факт, что путь реабсорбции белка значительно отличается от способов всасывания питательных веществ, о которых шла речь выше. Мы увидим, что использование в этом случае
термина реабсорция не совсем правомерно.
Как уже было упомянуто, некоторое количество белка есть в клубочковом фильтрате. Нормальная концентрация его составляет 10 мг/л, около 0,02 % концентрации альбумина в плазме (50 г/л). Однако из-за огромного объема жидкости,
фильтрующейся в сутки, нельзя назвать эту концентрацию незначительной.
Весь профильтровавшийся белок
СКФ х концентрация белка в фильтрате
180 л/сут х 10 мг/л 1,8 г/сут.
Если данный белок не реабсорбируется, то он весь (1,8 г) будет потерян с мочой.
Фактически почти весь профильтровавшийся белок реабсорбируется, поэтому
экскреция его с мочой в норме составляет 100 мг/сут. Механизм, посредством которого реабсорбируется белок, легко насыщается, поэтому любое существенное
увеличение количества фильтруемого белка в результате возрастания клубочковой фильтрации может вызвать экскрецию значительных количеств белка.
Реабсорбция белка начинается с эндоцитоза на люминальной мембране. Этот
энергозависимый процесс инициируется связыванием молекул профильтровавшегося белка со специфическими рецепторами на люминальной мембране. Поэтому скорость эндоцитоза увеличивается пропорционально концентрации белка
в клубочковом фильтрате до тех пор, пока не достигается максимальная скорость
образования пузырьков, т. е. не достигается Тт реабсорбируемого белка. Обособленные внутриклеточные пузырьки, появившиеся в ходе эндоцитоза, сливаются
внутри клетки с лизосомами, чьи ферменты расщепляют белки до низкомолекулярных фрагментов, в большинстве случаев до отдельных аминокислот. Эти продукты расщепления затем покидают клетку через базолатеральную мембрану и
попадают в интерстициальную жидкость, откуда они проникают в перитубулярные капилляры.
Данное описание процесса демонстрирует, что термин реабсорбция в применении к всасыванию белка не совсем точен, поскольку целые белковые молекулы
рег зе фактически не попадают из просвета в перитубулярные капилляры, а расщепляются внутри каналыдевых клеток. Тем не менее важно понять, что фильтрующиеся белки не экскретируются с мочой и возникающие из них аминокислоты остаются в организме.
Выделемш го игами органических веществ
Дискуссии по поводу роли почек в обмене белков логически фокусируют внимание на альбумине, поскольку последний представлен, безусловно, в наибольших количествах в плазме. Конечно, кроме альбумина существует множество
других белков в плазме; здесь уместно указать, что многие из них по размерам
меньше альбумина и фильтруются (в клубочках) лучше, чем он. Например, гормон роста (м. м. = 20000) фильтруется примерно на 60 %. Это означает, что большая часть этих сравнительно маленьких по размерам белков плазмы фильтруется, а затем расщепляется в клетках канальцев. Соответственно почки являются
главным местом катаболизма многих белков плазмы, включая полипептидные
гормоны; снижение скорости их распада, возникающее при патологии почек, может привести к повышению в плазме концентрации данны* гормонов.
Превращение небольших по размерам полипептидов, таких как ангиотензин II, совершается не так, как белков, хотя конечный результат тот же — катаболизм пептидов и сохранение их аминокислот. Они полностью фильтруются в почечных тельцах, а затем расщепляются преимущественно до аминокислот в просеете проксимального канальца пептидазами, расположенными на люминальной
плазматической мембране. Аминокислоты (так же, как любые ди- и трипептиды,
появляющиеся в результате этого процесса) затем реабсорбируются.
В конечном итоге следует отметить, что при определенной патологии почек
белки, освобождающиеся из клеток канальца чаще, чем фильтрующиеся в почечных тельцах, появляются в моче и имеют важное диагностическое значение.
Мочевина
Если глюкоза является великолепным примером активно реабсорбируемого
растворенного вещества, то мочевина — конечный продукт катаболизма белка—
являет собой пример пассивной реабсорбции, зависящей от концентрационных
градиентов через стенку канальца3.
Поскольку мочевина свободно фильтруется в почечном тельце, ее концентрация в капсуле Боумена такая же, как в плазме перитубулярных капилляров. По
мере продвижения жидкости вдоль проксимального извитого канальца происходит реабсорбция воды с увеличением концентрации любого растворенного во
внутриканальцевой жидкости вещества (например, мочевины), не подвергающегося активной реабсорбции. В результате концентрация мочевины в просвете канальца становится выше, чем в плазме перитубулярных капилляров. Такой концентрационный градиент вызывает результирующую диффузию мочевины из
просвета канальца в интерстициальную жидкость и затем в перитубулярные капилляры. Таким образом, реабсорбция мочевины полностью зависит от реабсорбции воды, что создает концентрационный градиент. Примерно 50 % профильтровавшейся мочевины реабсорбируется в проксимальном извитом канальце.
Практически вся нереабсорбированная мочевина задерживается в канальце по
мере того, как жидкость протекает по петле Генле, дистальному извитому канальцу, собирательной трубке мозгового вещества, поскольку все эти сегменты относительно непроницаемы для мочевины4. Реабсорбция воды в этих сегментах вызывает прогрессирующее увеличение концентрации мочевины в просвете канальца. Затем во внутренних отделах мозгового вещества высокая концентрация
мрчевины в просвете канальца создает условия для реабсорбции мочевины из
Активная проксимальная секреция органических анионов
103
просвета собирательной трубки в интерстициальную жидкость мозгового вещества. Эта реабсорбция происходит с помощью переносчиков, осуществляющих облегченную диффузию мочевины и через апикальную, и через базолатеральную
мембраны. Еще около 10 % фильтруемой мочевины реабсорбируется именно таким образом; добавим эту цифру к уже упомянутым 50 % и в результате получим,
что 60 % профильтровавшейся мочевины реабсорбируется на протяжении всего
канальца.
Эта цифра верна в ситуациях, когда реабсорбция воды в канальце максимальная. Значительно меньшая часть профильтровавшейся мочевины реабсорбируется, если интенсивность реабсорбции воды снижена. Тому есть две причины.
(1) Концентрационный градиент для реабсорбции мочевины создается посредством реабсорбции воды, поэтому если реабсорбция воды снижается, то уменьшается и концентрационный градиент. (2) Переносчик мочевины при облегченной
диффузии в собирательных трубках внутренних отделов мозгового слоя стимулируется антидиуретическим гормоном, который также является одним из основных стимуляторов реабсорбции воды в собирательных трубках (об этом подробнее см, главу 6).
Проксимальный каналец активно секретирует значительное число различных
органических веществ, возникающих под воздействием как эндогенных, так и
внешних процессов (см. табл. 5-1, где они частично названы). Многие из этих органических анионов, секретируемых данной системой, фильтруются также в почечных тельцах. Это вызывает увеличение массы вещества, секретируемого в проксимальном канальце, которое проникает в него и во время гломерулярной
фильтрации. Другие же вещества тесно связаны с белками плазмы и поэтому подвергаются клубочковой фильтрации только в небольшой степени. Из этого следует, чточсекреция в проксимальном канальце является для таких веществ единст-
венным механизмом их экскреции (см. об этом в ЕВВВ»^ связывание с белками
плазмы в целом не задерживает активной кававывявйсевреции).
Путь активной секреции для органических авввввв в вровсимальном канальце относительно низко специфичен, т. е. единствевввв1вввеяосчик (или, возможно, несколько тесно взаимосвязанных) ответственен ав секрецию всех органических анионов, перечисленных в табл. 5-1, а также мвшгвх других. Особенности
данной системы транспорта создают условия джя ухиеввя из организма многих
лекарств и других чужеродных химических соедввевввц впадающих в организм
извне5.
Наиболее изученным органическим анионом, секретвруемым таким образом,
является пара-аминогишгуровая кислота (ПАГ), вещество которое
используется для измерения почечного плазмотока (см. главу 3). ПАТ служит
примером при описании канальцевой секреции в главе 4 (рис, 4-4), поскольку
это вещество активно переносится в клетки проксимального канальца через
базолатеральную мембрану и при этом возникающая высокая внутриклеточная
концентрация создает градиент для облегченной диффузии ПАТ через
лмвшнальную мембрану в просвет канальца.
По мере того как в плазме концентрация аниона, секретируемого данной системой, возрастает, с той же интенсивностью увеличивается и скорость секреции
(пока не будет достигнут Тт данного вещества). Все это служит механизмом гомеостатической регуляции содержания эндогенных органических анионов, с помощью этого же механизма происходит экскреция чужеродных органических анионов.
ПАГ — типичное вещество, подобное многим органическим анионам, секретируемым в проксимальном отделе канальца: эта кислота ее выделяется в других
отделах нефрона. Некоторые же органические анионы, сежретируемые в проксимальном канальце, напротив, выделяются при участии и иных механизмов транспорта и в проксимальном канальце, и в более дистальных отделах. Наиболее важным механизмом при Этом является пассивная канальцевая реабсорбция или секреция, описанию которой посвящен последний раздел данной главы.
Ураты
Приведем пример обработки в почках органических веществ, которые важны
для клинической медицины. Такими органическими веществами, в частности, являются ураты, увеличение концентрации в плазме которых может вызвать подагру. Ионизированные ураты — основная форма мочевой кислоты в плазме крови.
Ураты не связываются с белками и поэтому свободно фильтруются в почечных
клубочках. Ураты подвергаются активной канальцевой секреции преимущественно в проксимальном отделе нефрона при участии только что описанного механизма. Помимо этого, они также активно реабсорбируются в том же проксимальном
канальце6. Скорость канальцевой реабсорбции в норме гораздо выше, чем скорость канальцевой секреции, поэтому количество уратов, экскретируемых в единицу времени, является лишь небольшой частью профильтровавшихся уратов.
Хотя реабсорбция уратов превышает секрецию, процесс секреции является гомеостатически регулируемым процессом, что необходимо для поддержания относительного постоянства содержания уратов в плазме. Иначе говоря, если содержание уратов в плазме начинает расти из-за увеличения их образования, то сти-
105
мулируется активная проксимальная секреция уратов и, следовательно, увеличивается их экскреция.
После описания этих трех механизмов транспорта уратов в почках читатель
должен сам определить три пути нарушения деятельности почек, которые могут
привести с снижению экскреции уратов и, следовательно, к увеличению их концентрации в плазме (что бывает при подагре): (1) сниженная фильтрация уратов
вследствие уменьшения скорости клубочковой фильтрации; (2) избыточная реабсорбция уратов; (3) уменьшенная секреция уратов.
Ё проксимальных канальцах существует активная транспортная система (или
несколько связанных систем) для выделения органических катионов, которая
аналогична той, что участвует в экскреции органических анионов. Эта система относительно неспецифична, поскольку она способна транспортировать значительное количество чужеродных и эндогенных веществ (табл. 2-5), которые конкурируют друг с другом в процессе транспорта, что проявляется в снижении ^Гт.
Проксимальная секреция органических катионов, как и органических анионов, лимитирована в отношении экскреции тех веществ, которые тесно связаны с
белками плазмы и не фильтруются в почечных тельцах. Тем не менее, как и органические анионы, многие органические катионы, секретируемые в проксимальных канальцах, не связаны с белками и поэтому подвергаются клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции. Хорошим примером может служить креатинин.
Наконец, как и органические анионы, некоторые органические катионы не
только секретируются проксимальными канальцами, но и могут подвергаться в
них пассивной реабсорбции или секреции. К описанию этого мы сейчас и присту
пим.
*
I органических веществ
106
Многие органические анионы и катионы сущкоюгжн в ионизированной форме, т. е. в видеч слабых кислот и оснований. Совершенно независимо от любой
формы активного транспорта этих веществ в каналывх — активная проксимальная секреция описана в двух предыдущих разделах — такие вещества в неионизированной форме могут также подвергаться пассивной реабсорбции или пассивной
секреции. Это зависит от ряда обстоятельств, самым важным из которых
является
рН мочи. Обладая специфичностью, многие слабые кислоты подвергаются пассивной канальцевой секреции в случае, если моча сильно щелочная, или пассивной канальцевой реабсорбции, когда моча кислая. Для слабых органических оснований ситуация противоположная.
Для того чтобы понять, что скрывается за зависимостью от рН, нужно вспомнить, что'эпителий почечного канальца, как и другие биологические мембраны,
является преимущественно липидным барьером. Поэтому вещества, хорошо растворимые в липидах, могут, диффундируя, легко преодолеть его. Одним из основных параметров, определяющих растворимость в липидах, является полярность
молекул вещества: чем более полярна молекула, тем менее она способна раствориться в липидах. Рассмотрим ситуацию, когда слабая кислота представлена в качестве полярного иона в щелочном растворе и как неполярная молекула в кислом
растворе:
А-
+ Н+ <=>АН.
Напротив, для слабых оснований ионизированные формы существуют в кислых
средах:
В + Н+ <=> ВН+.
Соответственно способная к диффузии слабая кислота образуется в кислой среде,
а диффундирующая форма слабого основания образуется в щелочной жидкости.
Теперь давайте рассмотрим применительно к этим принципам ситуацию с
пассивным переносом в почках слабых кислот. Здесь мы проигнорируем тот факт,
что вещество в его неионизированной форме может также подвергаться активной
проксимальной секреции системой транспорта органических анионов.
Представим, что вещество не связано с белком, и его концентрация в капсуле
Боумена такая же, как в плазме перитубулярных капилляров. Более того, поскольку рН в клубочковом фильтрате идентичен по величине его значению в
плазме перитубулярных капилляров, то соотношение А~ и АН является таким же,
что и в данных двух жидкостях. По мере продвижения профильтровавшейся
жидкости вдоль канальца вода реабсорбируется. Такое удаление растворителя
объективно увеличивает концентрацию и А~, и АН, создавая тем самым концентрационный градиент между просветом канальца и плазмой, что способствует реабсорбции путем диффузии (так, как описано для мочевины). Но поскольку
только АН может преодолеть мембрану достаточно легко, то лишь эта форма и
реабсорбируется. Одновременно (и на это нужно обратить особое внимание) секреция ионов водорода в просвет канальца снижает рН жидкости в просвете и способствует диффузии вещества по концентрационному градиенту из просвета в пе-
Пассивная реабсорбция или секреция слабых органических кислот и оснований
107
ритубулярную плазму крови (рис. 5-1, верхняя часть). Иначе говоря, реабсорбция воды является основным фактором, который способствует созданию концентрационного градиента для пассивной реабсорбции АН; однако подкисление
жидкости внутри канальца, способствующее образованию диффундирующей
формы — АН — вещества, образованного из недиффундирующей формы — А~ является еще более значимым фактором при образовании градиента.
Интересно, что (как мы увидим в главе 9) канальцевая жидкость может стать
скорее гцелочной, чем более кислой при определенных обстоятельствах. Это сдвинет рН жидкости в просвете канальца в сторону образования А~ из АН и в результате снизит внутриканальцевое содержание АН, а также градиент для реабсорбции. Действительно, внутриканальцевая концентрация АН может резко
упасть ниже уровня АН перитубулярных капилляров в плазме, что приведет к образованию градиента, способствующего в большей степени пассивной секреции, а
не реабсорбции АН. Таким образом, пассивная реабсорбция слабых органических
кислот находится в обратной зависимости от рН мочи; пассивная секреция имеет
место, если моча щелочная.
До сих пор мы обсуждали с вами только качественные аспекты процессов, количественные же отношения определяются при учете рК кислот и рН канальцевой жидкости. Например, кислота с показателем рК, который существенно ниже,
чем самый низкий из возможных уровней рН в канальцевой жидкости — 4,4,
всегда будет существовать внутри канальца в анионной форме (недиффундируемой) и, таким образом, всегда будет подвергаться относительно небольшой пассивной реабсорбции. В противоположность этому органическая кислота с рК 6
будет демонстрировать существенное усиление пассивной реабсорбции, если показатель рН внутриканальцевой жидкости снизится с 7 до 5, поскольку количество неионизированных (способных к диффузии) форм увеличится с 10 до 90 %.
Поскольку существующие колебания рН, как мы увидим, достигают максимума в
более дистальных сегментах канальца, то именно эти участки и становятся основным местом зависимого от рН пассивного транспорта.
Применим те же подходы в отношении пассивного транспорта слабых оснований (рис. 5-1, нижняя часть) в почечных канальцах. Когда канальцевая жидкость
имеет высокую кислотность, то облегчается образование ВН* из В. ВН* не может
диффундировать из просвета из-за наличия заряда, но снижение концентрации В
внутри просвета способствует результирующей пассивной секреции В из плазмы
перитубулярных капилляров в просвет канальца. Напротив, если моча щелочная,
то облегчается образование В в просвете канальца и устанавливается градиент
для пассивной реабсорбции. Таким образом, слабые основания пассивно реабсорбируются при наличии щелочной мочи, но, если моча кислая, происходит пассивная секреция.
Следует еще раз напомнить, что в данном разделе мы сосредоточили свое внимание только на пассивной реабсорбции и секреции этих веществ. Фактически (о
чем упоминалось в этой главе) активный секреторный механизм тоже существует
в проксимальном канальце для анионной и катионной форм многих слабых кислот и оснований. Это означает, что в этом случае они могут активно секретироваться в просвет проксимального канальца вслед за чем следует или пассивная
реабсорбция или пассивная секреция неионизированных форм, то же обычно
происходит в соответствующем канальцевом сегменте, что зависит отчасти от
108
I органических веществ
скорости мочеотделения, но в основном обусловлено изменением рН в просвете
различных отделов канальца.
Таким образом, экскреция слабой кислоты или основания зависит от:
1) количества вещества, фильтрующегося в почечном тельце; этот фактор опре
деляется скоростью клубочковой фильтрации и концентрацией вещества в
фильтрующейся из плазмы безбелковой жидкости;
2) количества ионизированной формы, активно секретируемой проксимальны
ми канальцами; роль этого фактора возрастает по мере увеличения концент
рации в плазме до момента достижения Тт данного вещества;
109
3) количества неионизированной формы, пассивно реабсорбируемои или секретируемой; роль этого фактора зависит от интенсивности мочеотделения,
рК вещества и рН мочи.
Поскольку много лекарств являются слабыми органическими кислотами и основаниями, то сказанное выше очень важно учитывать в клинической, практике.
Например, если требуется увеличить экскрецию лекарства, которое является слабой кислотой, то следует добиваться подщелачивания мочи. Если же желательно
замедлить экскрецию этого лекарства, то нужно способствовать подкислению мочи. В отношении лекарств, являющихся слабыми органическими основаниями,
нужно, чтобы осуществлялись процессы с противоположным знаком. Увеличение
объема мочеотделения повышает экскрецию как слабых кислот, так и оснований.
Наконец, экскреция лекарства может быть уменьшена путем введения в организм
другого лекарства, способного вмешаться в любой из механизмов активной проксимальной секреции первого препарата.
Вопросы для изучения: 28—32.
Примечания
1
Такие выраженные трансканальцевые градиенты концентрации могут
быть установлены для данных органических питательных веществ,
поскольку существует только очень небольшая «утечка» молекул из
интерстициальной жидкости обратно, в просвет канальца,
через зону плотного контакта межклеточного соединения.
Утверждение высказано в предыдущей главе о том, что проксимальный
каналец «проницаем» и, следовательно, не способен создавать
значительные по величине концентрационные градиенты неорганических
ионов и органических растворенных веществ.
2
Перенос через базолатеральную мембрану из клетки в интерстициальное
пространство осуществляется посредством облегченной диффузии. Эти
механизмы описаны Сио»то и С觧то, а также 2еШсоу1с и СЬезпеу.
Некоторые аминокислоты транспортируются против градиента из
интерстициальной жидкость в клетку, т. е. в направлении, противопо'
ложном их транспорту при реабсорбции. Наличие такого переносчика в
базолатеральной мембране объясняет, почему при определенных
обстоятельствах данные аминокислоты скорее секретируются, чем
реабсорбируются. Физиологическое значение этих переносчиков состоит в
том, что они поставляют аминокислоты для метаболических
потребностейклеток (см. 5иЬегпа§1 в списке литературы).
3
Используется ли при переносе мочевины в некоторых канальцевых
сегментах активный транспорт, остается неясным (см. Маг&Ь, Кперрег).
4
Реально существует некоторая секреция мочевины в тонкую часть петли
Генле. Источником секреции мочевины является мочевина,
реабсорбируемая из собирательной трубки внутренней части мозгового
слоя. Таким образом, некоторое количество мочевины просто
рециркулирует между собирательной трубкой и петлей, но не участвует в
экскреции мочевины (см. МагзЬ, Кперрег).
5
В этом контексте метаболические превращения в печени часто весьма
важны; в печени многие чужеродные (и эндогенные) вещества образуют
конъюгаты или с глюкуронидом или с сульфатом, и эти два варианта
конъюгатов активно переносятся в просвет канальца
посредством механизма секреции органических анионов.
6
По поводу специфических механизмов секреции и реабсорбции уратов
см. \Уог1тап.
Глава 6
Основные почечные процессы, касающиеся
транспорта натрия, хлора и воды
Цели
После изучения данной главы студент должен уметь составлять типичный баланс, касающийся общего количества воды и хлорида
натрия в организме, а также знать основные процессы, происходящие в почках в отношении натрия, хлора и воды:
1 Студент может указать, какие процессы — фильтрация, реабсорбция или секреция — имеют отношение к выделению поч
кой натрия, хлора и воды.
2 Может сформулировать три обобщения, которые касаются реабсорбции рассматриваемых веществ в канальце.
3 Может назвать приблизительное количество реабсорбируемого натрия в различных сегментах канальца.
4 Может указать активный этап в реабсорбции натрия во всех
сегментах канальца.
5 Может перечислить механизмы, посредством которых реабсорбция хлора связана с реабсорбцией натрия, а также на
звать механизм, где такой связи нет.
6 Может определить приблизительное количество (%) про
фильтровавшейся воды, реабсорбированной в различных сег
мента канальца у пациента с дегидратацией и у гидратированного субъекта^ дегидратацией не страдающего; сравнить и
противопоставить эти результаты и может назвать сегменты
канальца, ответственные заданный процесс для натрия и воды.
7 Может при определении механизма реабсорбции воды опре
делить особенности каждого канальцевого сегмента в отно
шении его проницаемости для воды.
Основные почечные процессы, касающиеся транспорта натрия, хлора и воды
111
8 Может определить максимальную осмолярность мочи; имеет
понятие об обязательной потере воды, может рассказать, как
она определяется.
Студент должен понимать взаимосвязь между процессами реабсорбции натрия, хлора и воды в каждом канальцевом сегменте:
1 Назвать основные вещества, реабсорбируемые с натрием в
начальном, среднем и в последнем участке проксимального
канальца.
2 Описать, как устанавливаются различия в осмолярности жид
кости в проксимальном канальце; определить внутриканальцевую концентрацию натрия и осмолярность в конце прокси
мального канальца; определить термин «изоосмотическая реабсорбция жидкости».
3 Описать изменения концентрации основных ионов и органи
ческих растворенных веществ по длиннику проксимального
канальца.
4 Знать участки петли Генле, ответственные за реабсорбцию
хлорида натрия и реабсорбцию воды.
5 Рассказать, как устанавливается разница в осмолярности в
нисходящей части петли.
6 Рассказать, как восходящая часть петли Генле выполняет роль
сегмента, где происходит уменьшение осмолярности жидко
сти.
7 Определить количественные показатели реабсорбции воды в
дистальном извитом канальце и корковом отделе собиратель
ной трубки; определить эффект антидиуретического гормона
и назвать те канальцевые сегменты и клетки, где он наблюда
ется.
8 Описать противоточно-множительную систему концентриро
вания мочи; определить характеристики (транспорт и прони
цаемость) нисходящей и восходящей частей петли Генле, дистальных извитых канальцев и системы собирательных трубок.
9 Описать, как диффузия мочевины из собирательных трубок
внутренней зоны мозгового вещества способствует концент
рированию мочи в почках.
10 Описать циркуляцию веществ в мозговом веществе, а также
функционирование мозгового вещества как противоточного
обменника почки.
11 Определить суммарные изменения объема и осмолярности,
которые происходят при движении жидкости по канальцу, при
наличии антидиуретического гормона и без него.
12 Описать обязательные (облигатные) взаимоотношения между
экскрецией натрия и воды; отличить водный диурез от осмоти
ческого диуреза.
В табл. 6-1 представлены средние величины баланса воды в организме. Они могут меняться, нередко значительно. Два основных источника поступления воды в
112
Основные почечные процессы.
натрия, хлора и, воДы
организм — метаболизм, при котором вода образуется преимущественно в результате окисления углеводов, и поступление воды рег се с напитками и так называемой твердой пищей (в недожаренном бифштексе, например, примерно 70 % воды). Существуют 4 органа, где происходит выделение воды во внешнюю среду:
кожа, легкие, желудочно-кишечный тракт и почки. Пятым путем удаления воды
из организма у женщин является менструация.
Потеря воды при испарении ее кожей и выстилкой дыхательных путей — постоянный процесс, обозначаемый обычно как нечувствительные потери. Он получил такое название, потому что человек не ощущает этих потерь. Дополнительное количество воды испаряется с поверхности кожи с потом. Потери воды с
калом в норме совсем невелики, но при диарее могут быть довольно значительными. Потери воды желудочно-кишечным трактом могут быть значительными
при рвоте.
Табл 6-2
Общие положения
113
В табл. 6-2 приведен типичный баланс натрия и хлора. Экскреция натрия и
хлора кожей и желудочно-кишечным трактом в норме совсем невелика, но может
значительно увеличиться при сильном потоотделении, тяжелых ожогах, рвоте
или диарее. Кровотечение также может привести к потере значительных количеств как солей, так и воды.
Регуляция почками экскреции натрия, хлора и воды является наиболее важным механизмом поддержания баланса данных веществ в организме. Скорость
экскреции может существенно изменяться. Некоторые лица, например, могут потреблять рег ОБ 20—25 г хлорида натрия в сутки, а больные, которым назначена
низкосолевая диета, потребляют только 0,05 г. Здоровая почка может без особых
усилий изменять экскрецию хлорида натрия в указанных пределах. Экскреция
воды с мочой физиологически может колебаться от примерно 0,4 до 25 л/сут;
здесь все зависит от внешних условий, т. е. находится ли человек в безводной
пустыне или участвует в соревновании любителей пива.
Общие положения
Поскольку натрий, хлор и вода имеют малую молекулярную массу и не связаны с белком, то они свободно фильтруются в почечном тельце. Все они подвергаются значительной реабсорбции в почках — обычно более чем на 99 % (см.
табл. 1-3), но в норме не секретируются в канальце1.
Максимальные энергетические затраты почки идут на огромную работу по реабсорбции веществ. Основные механизмы канальцевой реабсорбции данных веществ мы можем описать обобщенно следующим образом:
1. Реабсорбция натрия является преимущественно активным, трансцеллюлярным процессом.
2. Реабсорбция хлора является как пассивной (парацеллюлярная диффузия),
так и активной (трансцеллюлярная диффузия), но и в том, и в другом случае
(при одном исключении) реабсорбция хлора прямо или косвенно связана с
реабсорбцией натрия; это объясняет, почему реабсорбция этих двух ионов
обычно протекает параллельно.
3. Реабсорбция воды осуществляется посредством диффузии (осмос) и являет
ся вторичной по отношению к реабсорбции растворенных веществ, в част
ности натрия, и веществ, реабсорбция которых зависит от реабсорбции на
трия.
Более глубоко рассмотрим эти процессы, сначала каждый в отдельности, а затем вместе при анализе работы отдельных сегментов канальца.
Реабсорбция натрия
В табл. 6-3 приблизительно указан суммарный вклад каждого из сегментов
канальца в процесс реабсорбции натрия. У человека, потребляющего обычную
норму соли в сутки (имеется в виду среднестатистическая норма потребления соли для США), в проксимальном канальце реабсорбируется 65 % профильтровавшегося натрия, в тонкой и толстой восходящей части петли Генле — 25 %, дистальный извитой каналец и система собирательных трубок всасывают большую
Основные почечные процессы,
натрия, хлора и воды
часть оставшихся 10 %, поэтому в моче содержится менее 1 % общего количества
профильтровавшегося натрия. В главе 7 будет показано, что реабсорбция в некоторых из этих участков канальца в физиологических условиях регулируется под
влиянием нервных, гормональных и паракринных стимулов, поэтому количество
экскретируемого натрия контролируется в зависимости от гомеостаза.
На рис. 6-1 обобщенно показаны наиболее важные специфические механизмы реабсорбции натрия и хлора в каждом из основных сегментов канальца. Рисунок выглядит чрезмерно сложным, но здесь учтены общие принципы, на основе
которых сгруппированы сегменты канальцев; рисунок дан для понимания, а не
для запоминания. В этом разделе мы проследим только судьбу натрия, а вопросы,
касающиеся хлоридов, будут описаны в следующем разделе.
Необходимо подчеркнуть, что во всех сегментах ведущую роль в активной
трансцеллюлярной реабсорбции натрия играет первично активный транспорт натрия из клетки в интерстициальную жидкость с помощью Ха,К-АТФазных насосов, локализованных в базолатеральной мембране (это видно на рис. 4-2 и 4-3).
Эти насосы поддерживают внутриклеточную концентрацию натрия на очень низком уровне; они обусловливают отрицательный заряд по отношению к просвету
канальца. Это способствует пассивному входу ионов натрия из просвета канальца
по электрохимическому градиенту в клетку.
В люминальной мембране (рис. 6-1) существует несколько типов процессов,
обеспечивающих вход натрия в клетку: котранспортеры Ка/органические вещества (глюкоза, аминокислоты и др.), фосфат или сульфат; Ка/Н антипорт; Ка,К,2С1
котранспортеры; Ыа,С1 котранспортеры; натриевые каналы. Знание того, как в отдельных сегментах канальца реабсорбируется натрий, принципиально важно для
понимания процессов, обеспечивающих вход натрия в клетку. Вы сможете без
труда понять и запомнить некоторые из этих процессов, о которых мы расскажем
в тексте последующих глав, когда речь пойдет о том, какие функции выполняет
тот или иной сегмент помимо реабсорбции натрия. Например, вы уже знаете из
главы 5, что проксимальный каналец реабсорбирует питательные вещества и что
активный этап данного процесса, перенос натрия через люминальную мембрану,
осуществляется посредством котранспорта.
Офщие положения
На основании материалов двух последних абзацев мы можем прийти к еще
одному выводу, касающемуся процессов транспорта в базолатеральных мембранах с участием натрия, за исключением Ка,К-АТФазных насосов. (Функция еще
одного показана на рис. 6-1 — Ка,НСО3 котранспортер в проксимальном канальце
и в восходящей толстой части петли Генле — участвует в реабсорбции бикарбоната, что будет описано в главе 9)2.
Реабсорбция хлора
Поскольку рёабсорбция хлора зависит в основном от реабсорбции натрия, то
канальцевые структуры, которые реабсорбируют хлор, сходны с теми, что реабсорбируют натрий; количество (%) реабсорбированного хлора в данных сегментах
от профильтровавшегося тот же, что и натрия (см. предыдущий раздел).
На рис. 6-2 обобщены данные о путях, где сопряжена рёабсорбция натрия с
реабсорбцией хлора, как парацеллюлярная, так и активная трансцеллюлярная, а
на рис. 6-1 показано конкретно, в каких канальцевых сегментах происходят эти
процессы.
Для того чтобы понять механизм активной трансклеточной реабсорбции хлора, необходимо осознать, что важнейшим моментом в транспорте хлора в каждом
сегменте канальца является перенос его из просвета в клетку. Процесс перехода
ионов хлора через люминальную мембрану способствует образованию достаточно
высокой концентрации хлора для того, чтобы вызвать движение хлора по градиенту из клетки через базолатеральную мембрану. Таким образом, переносчики в
люминальной мембране выполняют в отношении хлора ту же активную функцию, что Ка,К-АТФазные насосы в базолатеральной мембране в отношении натрия. Повторим еще раз, что вы можете не трудиться запоминать типы процессов
в базолатеральной мембране (как показано на рис. 6-1, они являются К,С1-котранспортерами и/или хлорными каналами) и сфокусировать свое внимание на
процессах в люминальной мембране, в которых участвует хлор. Еще раз подчеркиваю, необходимо понять основные принципы, а рисунок использовать при необходимости для справок.
Посмотрите на схему люминальных мембран на рис. 6-1 и вы увидите, что существует всего 4 процесса: (1) параллельные пути антипорта для Ка/Н и (Л/оснований, которые будут описаны ниже в этой главе; (2) Ка,К,2С1-котранспортер;
(3) Ка,С1-котранспортер; (4) антипорт С1/бикарбонат. Нужно подчеркнуть, что
первые три механизма зависят от движения натрия через мембрану, и поэтому
они связаны с реабсорбцией натрия. Только С1/бикарбонатный антипорт функционирует независимо от натрия; энергия для данного процесса извлекается вторично не при участии Ка,К-АТФазной активности, а с помощью Н-АТФазы, что
показано на рис. 6-1.^Обратите внимание, что рёабсорбция натрия и рёабсорбция хлора в собирательной трубке протекают в клетках различных типов (см.
рис. 6-1): натрий реабсорбируется в основных клетках^ а хлор — во вставочных
клетках В-типа.
Рёабсорбция воды
Рёабсорбция воды происходит в проксимальном канальце (65 % профильтровавшейся воды), в нисходящей тонкой части петли Генле (10 %) и в системе со-
116
Основные почечные процессы, касающиеся транспорта натрия, хлора и воды
Общие положения
Рис 6-1
Очевидно, что наиболее важным из них является калий, который поступает в клетку посредством №,К-АТФаз базолатеральной мембраны. Некоторое количество калия возвращается обратно через базолатеральную мембрану посредством диффузии через калиевые каналы, которые
обнаружены почти во всех канапьцевых клетках (не показано на рисунке). Рис. 8-1 и 10-1 покажут, как основные клетки и клетки дистального извитого канальца секретируют часть калия, который входит в клетку. На рис. 4-3 показано, что происходит с органическими питательными веществами, такими как глюкоза. Рисунки в главе 9 показывают судьбу и происхождение ионов
бикарбоната и водорода. Перенос веществ при реабсорбции через плотные соединения происходит посредством парацеллюлярной диффузии.
Рис 6-1
бирательных трубок (от нескольких процентов до более чем 24 %). В первом случае речь идет о работе системы собирательных трубок у субъекта с максимальной
водной нагрузкой, а во втором случае — у человека при дегидратации.
При сопоставлении значения этих сегментов канальца и величин реабсорбции
натрия (табл. 6-3) очевидными становятся несколько важных положений: (1) реабсорбция натрия и водь? происходит в проксимальном канальце всегда в одном
и том же соотношении; (2) оба эти вещества также реабсорбируются в петле Генле, но каждое их них реабсорбируется особым механизмом, отличающимся в разных участках петли, реабсорбция натрия в петле всегда больше, чем воды; (3) реабсорбция натрия и воды происходит в собирательной трубке; (4) при этом процент реабсорбируемой воды может широко варьировать в зависимости от водного
баланса данного человека. Большая часть данной главы будет посвящена объяснению высказанных в этом абзаце положений.
Реабсорбция воды осуществляется посредством простой диффузии через
двойной слой липидов и/или через водные каналы в плазматических мембранах
клеток канальцев и в плотных соединениях между клетками. Итоговый поток
вызван .разницей в осмолярности жидкости в просвете канальца и интерстициальной жидкости, которая возникает в результате реабсорбции растворенных
веществ. Напомню, что осмолярность — это величина, обратная концентрации воды — чем выше осмолярность, тем ниже концентрация воды; таким образом, результирующая диффузия воды через водопроницаемую мембрану осуществляется из области с низкой осмолярностью в область с высокой осмолярностью.
Термин «водопроницаемый» в последнем предложении очень важен: даже
значительная разница в осмолярности по обеим сторонам мембраны не может вызвать перемещение воды, если мембрана для воды непроницаема. По проницаемости для воды сегменты канальца можно разделить на три группы3: (1) эпителий проксимального канальца и эпителий нисходящей части петли Генле обладает
высокой водопроницаемостью; (2) эпителий восходящей части петли Генле
(тонкая и толстая части; вспомните главу 1 — только длинные петли имеют тонкие восходящие части) и дистального извитого канальца всегда относительно водонепроницаемы; (3) деятельность эпителия системы собирательной трубки регулируется таким образом, что его проницаемость для воды или очень высокая, или
очень низкая; Такая разница в проницаемости для воды объясняет особенности
локализации различных по величине проницаемости участков реабсорбции воды,
описанных в первом параграфе данного раздела, а также широкие колебания объема реабсорбированной воды, наблюдающиеся в системе собирательных трубок.
118
Основные почечные процессы,
I натрия, хлора и воды
Рассмотрим еще один очень важный момент. Разница в водной проницаемости сегментов, находящихся за пределами проксимального отдела, позволяет почкам реабсорбировать воду отдельно от растворенных веществ, т. е. реабсорбировать относительно меньшее по сравнению с растворенными веществами количество воды или наоборот, В результате осмолярность мочи (показатель общей
концентрации растворенных молекул в растворе) может существенно различаться — от очень гипоосмотичной (разбавленной) до очень пшеросмотичной (концентрированной) по сравнению с плазмой.
Способность почек продуцировать гиперосмотическую мочу является важным
показателем способности субъекта выживать без воды. Почка человека может создать максимальную концентрацию мочи в 1400 мосм/л, что почти в 5 раз больше, чем в плазме. Количество мочевины, сульфата, фосфата, других конечных
продуктов обмена и небольшое количество ионов (которые не являются конечными продуктами метаболизма), экскретируемое ежедневно, в норме составляет
примерно 600 моем. Минимальный объем воды, в котором может раствориться
такое количество веществ, составляет
Этот объем мочи называется обязательной (облигатной) потерей воды. Это не
фиксированный объем, он меняется в зависимости от физиологического состояния субъекта. Например, при повышенном катаболизме тканей (во время голодания или травмы) освобождается много растворенных веществ, в результате этого
обязательные потери воды возрастают.
119
Величина обязательной потери воды влияет на состояние гидратации человека, если он лишен воды. Например, если бы человек мог выделять мочу с осмолярностью 6000 моем/'л, то обязательная потеря воды составила бы только 100 мл,
в этом случае человек мог бы значительно дольше обходиться без воды. Почка
грызунов, обитающих в пустыне, крыс, кенгуру обладает такой способностью.
Эти животные порой вовсе не пьют воду, потому что количества воды, поступающей с твердой пищей, и воды, продуцируемой при окислений веществ в организме, оказываются достаточными для удовлетворения потребности их организма.
Следует повторить, что процесс реабсорбции воды зависит от разности осмолярносга жидкости по обеим сторонам эпителия водопроницаемых сегментов канальца. Наша главная задача при описании характеристик отдельных сегментов
канальца объяснить, как возникает эта трансканальцевая разница величины осмолярности. Позже мы также объясним, каким образом можно отделить реабсорбцию воды от реабсорбции растворенных веществ в процессе образования гипоосмолярной или гиперосмолярной мочи.
Отдельные канальцевые сегменты
В этом отделе не только рассмотрим свойства отдельных сегментов канальца,
но охарактеризуем самое важное, каким образом реабсорбция натрия, хлора и воды интегрирована в единый процесс.
Проксимальный каналец
На рис. 6-1 показано, что имеется ряд начальных этапов поступления натрия
через люминальную мембрану, которые вовлекаются в активную трансцеллюлярную реабсорбцию натрия в проксимальном канальце4. В начальной части канальца большая часть профильтровавшегося натрия поступает в клетку через люминальную мембрану посредством котранспорта вместе с органическими питательными веществами и фосфатом, в результате в жидкости просвета канальца
концентрация этих веществ быстро снижается (рис. 6-3). Оставшийся натрий
переносится из просвета канальца в клетку в начальной части проксимального
участка преимущественно посредством антипорта с донами водорода. В главе 9
будет описано, как ионы водорода (источником которых является углекислота,
образующаяся из двуокиси углерода) вызывают вторично активную реабсорбцию
профильтровавшегося бикарбоната, поэтому концентрация бикарбоната в просвете канальца значительно снижается, поскольку в начальном участке проксимального канальца бикарбонат является основным анионом, реабсорбируемым с натрием (рис. 6-3). Чуть позже мы обсудим особенности реабсорбции натрия на
более отдаленном участке проксимального канальца.
Значительная часть хлора реабсорбируется в проксимальном канальце посредством парацеллюлярной диффузии. Концентрация хлора в боуменовой капсуле обычно та же, что и в плазме. В начальной части проксимального канальца,
тем не менее, реабсорбция воды, зависящая от реабсорбции натрия, а также от реабсорбции растворенных веществ и бикарбоната (переносимых посредством котранспорта), вызывают обычно увеличение концентрации ионов хлора в просвете
канальца. Его концентрация на этом участке выше, чем в перитубулярных капил-
120
Основные почечные процессы,
натрия, хлора и воды
лярах (рис. 6-3). По мере движения жидкости по д^дрнм и конечным участкам
проксимального канальца этот концентрационный градиент, поддерживаемый
продолжающейся реабсорбцией воды, служит движущей силой, которая способствует парацеллюлярной реабсорбции хлора посредством диффузии3.
Существует еще один важный компонент активного транспорта хлора в конечном участке проксимального канальца, который помогает понять, почему реабсорбция натрия и хлора тесно взаимосвязаны в этом месте канальца, как показано на рис. 6-1. Здесь используются параллельно механизмы транспорта Ыа/Н
и Обоснование. Транспорт хлора в клетку осуществляется посредством антипорта органических оснований (включая формиат и оксалат), которые образуются в
клетке при диссоциации соответствующих кислот. Одновременно ионы водорода,
возникающие в ходе диссоциации, активно переносятся в просвет канальца посредством Ка/Н-антипорта. В просвете канальца ионы водорода и органические
основания снова объединяются, и молекулы неполярных кислот затем диффун-
аминокислоты,
глюкоза, лактат
дируют через люминальную мембрану в клетку, где процесс снова повторяется.
Таким образом, в итоге параллельного антипорта Ма/Н и С1/основание происходит то же, как если бы Ка и С1 были перенесены в клетку вместе посредством котранслорта. Важно отметить, что рециркуляция позволяет небольшому числу
ионов водорода быть вовлеченными в массивную реабсорбцию ионов хлора и натрия. Следует также знать, что рециркуляция ионов и работа всей системы в целом в конечном счете находится в зависимости от Ка,К-АТФаз базолатеральной
мембраны, которые определяют градиент натрия, необходимый для осуществления люминального Ма/Н-антипорта, без которого антипорт Обоснование не может функционировать. (Именно поэтому такую форму переноса хлора называют
«третично» активным транспортом.)
Вернемся к реабсорбции воды. Как уже говорилось, стенки проксимального
канальца имеют хорошую водную проницаемость. Это означает, что очень незначительной разницы в осмолярности (несколько мосм/л) будет достаточно, чтобы
инициировать посредством диффузии реабсорбцию очень большого количества
воды, которая в норме составляет 65 % всей профильтровавшейся воды. Необходимая разница в осмолярности возникает в результате реабсорбции растворенных
веществ. Осмолярность профильтровавшейся в клубочке жидкости в самом начале проксимального канальца такая же, как в плазме или интерстициальной жидкости6. Затем, по мере реабсорбции растворенных веществ из просвета проксимального канальца, перемещение этих растворенных веществ из просвета канальца снижает люминальную осмолярность (т. е. увеличивается концентрация
воды) до уровня, который ниже уровня осмолярности интерстициальной жидкости. Одновременно это служит импульсом для увеличения осмолярности интерстициальной жидкости7. Этот осмотический градиент, направленный из просвета
канальца в интерстициальную жидкость, порождает результирующую диффузию
воды из просвета канальца через плазматические мембраны и/или плотное соединение в интерстициальную жидкость.
В предыдущем параграфе упоминался термин «растворенное вещество» при
описании того, как процесс реабсорбции создает разницу в осмолярности между
просветом канальца и интерстициальной жидкостью. После всего сказанного
должно быть ясно, что мы могли с успехом заменить термин «растворенное вещество» словом «натрий», поскольку реабсорбция практически всех растворенных
веществ в проксимальном канальце прямо или косвенно зависит от реабсорбции
натрия (табл. 6-4). Иначе говоря, натрий и растворенные вещества, реабсорбция
которых так или иначе сопряжена с реабеорбцией натрия, составляют абсолютное
большинство реабсорбируемых веществ, поэтому мы с полным правом можем
считать термины реабсорбция натрия и общая реабсорбция растворенных веществ синонимами при обсуждении деятельности проксимального канальца.
Теперь мы можем объяснить изменения (точнее их отсутствие) концентрации
натрия и осмоляржхгш в жидкости в просвете вдоль проксимального канальца,
что отражено на рис. 6-3. Оба эти значения почти не изменяются, оставаясь равными соответствующим показателям плазмы. Выше говорилось, что показатели
внутриканальцевой жидкости немного ниже, чем те же показатели плазмы, но эта
разница столь незначительна, что не улавливается экспериментально..Необходимо помнить, что мы имеем здесь дело с концентрациями натрия и всех растворенных веществ (осмолярность). 65 % профильтровавшегося натрия и обгцего количества растворенных веществ реабсорбируется до конца проксимального каналь-
122
Основные почечные процессы, к
натрия, хлора и воды
ца, примерно столько же профильтровавшейся воды (в процентном отношении)
реабсорбируется там же. Это происходит потому, что водная проницаемость проксимального канальца столь велика, что пассивная реабсорбция воды никогда не
бывает меньше общей реабсорбции растворенных веществ. Поэтому концентрация натрия и всех растворенных веществ (осмолярность), обратно пропорциональная их массе, остается практически неизменной на всем протяжении пути
движения жидкости по проксимальному канальцу. Этот процесс называется
«изоосмотическая объемная реабсорбция».
Хорошим примером того, что произойдет, если не будет сопряжения переноса
натрия и воды в процессе проксимальной реабсорбции, является феномен, получивший название осмотического диуреза. Слово диурез означает просто увеличение объема мочеотделения, а определение осмотический говорит о том, что увеличенный объем мочеотделения возникает в результате ненормально высокой
концентрации в клубочковом фильтрате любого вещества, которое реабсорбируется не полностью или не реабсорбируется вовсе в проксимальном канальце. Поскольку реабсорбция воды в данном сегменте вторична по отношению к реабсорбции натрия и концентрация нереабсорбированного осмотического диуретика возрастает, то его присутствие в канальце как осмотически активного вещества
тормозит дальнейшую реабсорбцию воды в этом месте и последующих частях канальца: Более того, остающаяся в канальце вода вызывает падение концентрации
натрия в просвете проксимального канальца ниже его уровня в интерстициальной жидкости; эта разница концентраций создает условия для пассивной диффузии натрия через эпителий обратно в просвет канальца (надеюсь, вы помните, что
проксимальный каналецлшляется «проницаемым» эпителием), что частично препятствует активной реабсорбции натрия. Таким образом, осмотический диуретик
тормозит реабсорбцию как воды, так и натрия (так же, как и других ионов). Осмотический диурез может отмечаться у субъектов с неподдающимся лечению сахарным диабетом; фильтруемая нагрузка глюкозы превышает Тт для данного вещества, и нереабсорбированная глюкоза затем действует как осмотический диуретик.
123
Петля Генле
Как уже было сказано (табл. 6-3), в петле Генле в целом всегда реабсорбируется больше натрия и хлора (около 25 % фильтруемого количества), чем воды
(10 % объема профильтровавшейся воды). Это является важным отличием петли
Генле от проксимального канальца, где вода и натрий реабсорбируются практически в равных пропорциях.
Как показано в табл. 6-3, реабсорбция хлорида натрия и реабсорбция воды
пространственно разделены. Нисходящая часть петли не реабсорбирует натрий
или хлор, но она обладает весьма высокой проницаемостью для воды и реабсорбирует ее. Восходящая же часть (как тонкий, так и толстый ее участок) реабсорбирует натрий и хлор и практически не реабсорбирует воду, поскольку она совершенно непроницаема для нее. Обратимся теперь к новому для нас факту. Реабсорбция хлорида натрия восходящей частью петли отвечает за реабсорбцию воды
в нисходящей ее части, т. е. переход хлорида натрия из восходящей части петли в
интерстициальную жидкость увеличивает осмолярность этой жидкости, а это
влечет за собой большую реабсорбцию воды посредством диффузии из водопроницаемой нисходящей части петли. Этот феномен столь важен, что мы продолжим описание других сегментов нефрона лишь после того, как расскажем об этом
во всех деталях.
Каковы механизмы реабсорбции натрия и хлора в восходящей части петли?
Реабсорбция обоих ионов в восходящей части петли все еще недостаточно изучена (см. ниже), поэтому мы остановимся подробно на процессах в толстой части
восходящего колена петли (рис. 6-1). Попадание натрия и хлора внутрь канальца
в данном сегменте обеспечивается посредством Ма,К,2С1-котранспортера. Как и
люминальная мембрана проксимального канальца, люминальная мембрана этого
сегмента имеет механизм Ка/Н антипорта, и это создает другой механизм для
переноса натрия в клетку.
В дополнение к активной трансцеллюлярной реабсорбции значительная часть
всего реабсорбируемого натрия (возможно, до 50 %) подвергается реабсорбции
посредством парацеллюлярной диффузии. В толстой восходящей части петли
Генле отмечается высокая парацеллюлярная проводимость для натрия, положительный люминальный электрический потенциал в данном сегменте (см. главу 4)
является движущей силой, управляющей переносом катионов. (В дальнейшем мы
увидим, что этот парацеллюлярный путь возможен для калия и кальция.)
Следует повторить, что восходящая часть петли Генле реабсорбирует хлорид
натрия, но не воду. Поэтому этот участок канальца получил название разводящий сегмент. Поскольку петля Генле реабсорбирует больше растворенных веществ, чем воды, то жидкость, покидающая петлю и попадающая в дистальный изйитой каналец, является более гипоосмотичной (более разведенной), чем плазма.
Главный этап прохождения через люминальную мембрану в процессе активной реабсорбции натрия и хлора в дистальном извитом канальце обусловлен
участием котранспортеров Ка и С1 (рис. 6-1). Свойства этих переносчиков заметно отличаются от системы котранспортеров Ка,К,2С1 в люминальной мембране
124
Основные почечные процессы,
I натрия, хлора и воды
толстой восходящей части петли Генле, именшо это определяет их чувствительность к иным лекарственным препаратам 8. (Наорнемк овалы, подобные таким
же каналам в главных клетках, имеются и в клепок дипажипго извитого канальца.)
В собирательных трубках существует «разделение труда» в отношении активной транецеллюлярной реабсорбции натрия и хлора между группами клеток
(рис. 6-1). Главные клетки реабсорбируют натрий, перенос иона внутрь
клетки
осуществляется натриевым каналом. Реабсорбция хлора осуществляется по вставочным клеткам В-типа. Движение хлора против гралвевта в этих клетках происходит при участии имеющейся в .номинальное мембране системы антйпорта
С1,НСО3. Кроме того, незначительное количество хлора реабсорбируется в собирательных трубках путем межклеточной диффузям, ннжцинруемой существующим здесь отрицательным электрическим потенциалом просвета (глава 4).
Как же обстоит дело с реабсорбцией воды в этих сегментах канальца? Водная
проницаемость дистального извитого канальца очень невелика и не изменяется.
Здесь водная проницаемость такая же, как и в восходящем колене петли Генле,
Из этого следует, что, когда жидкость движется через дистальный извитой каналец, равно как и в ходе реабсорбции хлорида натрия, вода практически не всасывается. В результате жидкость, будучи уже гипоосмотичной в восходящей толстой части петли Генле, поступает в дистальный извитой каналец из восходящей
толстой части петли Генле, где продолжается процесс разведения и она становится еще более гипоосмотичной. Таким образом, мы можем утверждать, что дистальный извитой каналец и восходящая часть петли Генле функционируют как
сегменты, где происходит разведение мочи.
Иначе обстоит дело с собирательной трубкой. Как в корковой, так и в мозговой зоне в физиологических условиях водная проницаемость собирательной
трубки регулируется гормоном (см. ниже), причем величина изменения проницаемости весьма значительна. Когда водная проницаемость очень низка, гипоосмотическая жидкость, поступающая в собирательную трубку из дистального извитого канальца, движется по ней, продолжается реабсорбция хлора и жидкость
по-прежнему остается гипоосмотической, но этот процесс сопровождается минимальной реабсорбцией воды или полным ее отсутствием, В результате экскретируетея значительный объем весьма гипоосмотической (разведенной) мочи. Данный феномен получил название водный диурез.
Подытоживая сказанное, следует подчеркнуть, что при водном диурезе последним канальцевым сегментом, реабсорбирующим значительный объем воды,
является нисходящая часть петли Генле; в более дистальных сегментах растворенное вещество (преимущественно хлорид натрия) продолжает реабсорбироваться, но реабсорбция воды сводится к минимуму. Обратите внимание, что минимальная реабсорбция воды или ее полное отсутствие имеет место дистальнее
петли Генле, а реабсорбция натрия нигде существенно не тормозится. Поэтому
внутриканальцевая концентрация натрия может снизиться почти до нуля в указанных сегментах канальца. (Почти нулевая концентрация натрия обусловлена
тем, что эти сегменты канальца выстланы «плотным» эпителием, что препятствует
обратному переносу натрия из интерстициального пространства в просвет канальца, несмотря на высокий электрохимический градиент, облегчающий диффузию.)
Что произойдет, если водная проницаемость системы собирательных трубок
станет слишком высокой? По мере продвижения гипоосмотической жидкости,
поступающей в систему собирательных трубок из дистального извитого канальца
125
по корковым отделам собирательной трубки, вода быстро реабсорбируется посредством диффузии. Это происходит вследствие большой разницы в осмолярности
между гипоосмотичной люминальной жидкостью и изоосмотичной (300 мосм/л)
интерстициальной жидкостью в корковом веществе. По существу, корковая собирательная трубка реабсорбирует большой объем воды, но это не сопровождается
реабсорбцией растворенных веществ в восходящей части петли Генле и дистальном извитом канальце. Иначе говоря, в собирательной трубке коры почки повышается концентрация жидкости, которая была разбавлена при продвижении по
разводящим сегментам. По мере того как осмолярность люминальной жидкости
приближается по величине к осмолярности интерстициальной жидкости, собирательная трубка коры начинает функционировать так же, как проксимальный каналец, реабсорбируя примерно эквивалентное количество растворенных веществ
(преимущественно хлорид натрия) и воды. В результате канальцевая жидкость,
которая покидает собирательную трубку коры, при входе в собирательную трубку
мозгового вещества становится изоосмотичной плазме крови коры почки.
В собирательной трубке мозгового вещества продолжается реабсорбция растворенных веществ, но реабсорбция воды посредством диффузии здесь более интенсивна, чем реабсорбция различных веществ. Иначе говоря, по мере продвижения по собирательной трубке мозгового вещества канальцевая жидкость становится все более и более гиперосмотичной. Дело в том, что интерстициальная
жидкость мозгового вещества весьма гиперосмотична, и именно этот фактор является причиной диффузии воды из просвета собирательной трубки в интерстициальную жидкость. Важнейший вопрос, который необходимо решить на данном
этапе,— что делает жидкость мозгового вещества столь гиперосмотичной? Чтобы
ответить на этот вопрос, нам необходимо снова сосредоточить внимание на анализе функционирования сегментов петли Генле, начав с того места, на котором
мы остановились.
Однако предварительно мы должны закончить обсуждение реабсорбции воды
в собирательной трубке описанием гормона, который может изменять проницаемость для воды стенки трубки, увеличивая ее от очень незначительной величины
до очень больших значений. Речь идет о„ гормоне задней доли гипофиза, вазопрессине или антидиуретическом гормоне (АДГ). Первое название — вазопрессин — говорит о том, этот гормон способен вызвать спазм артериол и тем самым
повышение артериального давления крови. Второе название обусловлено его действием на почку — антидиуретический значит «противодействующий большому
мочеотделению». При отсутствии АДГ водная проницаемость стенок собирательных трубок невелика, поэтому в них реабсорбируется очень малое (или совсем не
реабсорбируется) количество воды, в итоге развивается водный диурез. Но если
в плазме имеется высокая концентрация АДГ, то проницаемость собирательных
трубок для воды велика, что обусловливает экскрецию очень небольшого объема
чрезвычайно гиперосмотичной мочи. Воздействие АДГ на проницаемость стенок
собирательных трубок не проявляется по закону «все или ничего». АДГ осуществляет тонкую регуляцию проницаемости стенки собирательной трубки, а значит,
и реабсорбции воды путем постепенного увеличения проницаемости по мере увеличения концентрации АДГ в плазме сверх заданной величины. Регуляция секреции АДГ будет описана в главе 7.
АДГ действует на главные клетки собирательных трубок, т. е. на те же клетки,
которые реабсорбируют натрий (и, как мы увидим, секретируют калий). Рецепто-
126
I натрия, хлора и виды
ры9, реагирующие на АДГ, расположены в клеток;
мембране главных
связывание АДГ их рецепторами приводит ж которая
аденилатциклазы,
катализирует внутриклеточное образование
1еского АМФ. Этот
вторичный мессенджер стимулирует при действии ража
факторов перемещение агрегатов внутримембранных частиц в люминальной
мембране и встраивание в нее белковых каналов, по которым может свободно
диффундировать вода10'11. В отсутствие АДГ эти каналы удаляются из
люминальаой мембраны с помощью
эндоцитоза. (Действие на люминальную мембрану изменяет водную проницаемость клетки в целом вследствие того, что водная проницаемость данной мембраны гораздо ниже, чем проницаемость для воды баэолатеральной мембраны, в итоге величина проницаемости для воды определяется проницаемостью люминальной мембраны.)
Концентрирование мочи:
противоточно-множительная
система мозгового слоя
Следует повторить, что моча концентрируется по мере движения канальцевой
жидкости по собирательным трубкам мозгового вещества по направлению к почечной лоханке. Именно гиперосмолярность интерстипиальвой жидкости в мозговом веществе при наличии в плазме должной концентрации АДГ заставляет воду диффундировать из собирательных трубок мозгового слоя в интерстициальную жидкость, а затем в кровеносные сосуды мозгового вещества. Ключевым
вопросом этого раздела при обсуждении концентрирования мочи является вопрос
о том, каким образом интерстициальная жидкость мозгового вещества становится
гиперосмотичной?
Сложный механизм, работа которого обусловливает гиперосмотичность интерстициальной жидкости, называется противоточно-поворотной множительной
системой. Эта система функционирует в длинных петлях Генле, которые, как и
собирательные трубки, проникают в мозговой слой. В предыдущих разделах книги мы уже описывали особенности функционирования этих участков петли Генле
при транспорте ими хлорида натрия и реабсорбции воды. Сейчас мы повторим
этот материал, расширив информацию данными об ионной проницаемости.
1. В нисходящей части петли ни натрий, ни хлор не реабсорбируются, но реабсорбируется вода. Стенки канальцев данного сегмента обладают прекрасной
водной проницаемостью, но почти не пропускают натрий и хлор.
2. В тонкой и толстой восходящих частях петли и натрий, и хлор реабсорбиру
ются, а вода — нет вследствие почти полной непроницаемости их стенок для
воды. Реабсорбция натрия и хлора из толстой восходящей части петли процесс активный (рис. 6-1), а реабсорбция этих веществ из восходящей
тонкой части протекает пассивно, механизм этого процесса до конца не ясен.
Для лучшего понимания излагаемого материала сейчас мы будем рассматри
вать реабсорбцию хлорида натрия и в тонкой, и в толстой восходящей части
петли как активный процесс; далее мы сделаем необходимые уточнения. В ко
нечном итоге и тонкая, и толстая восходящие части петли относительно про
ницаемы для натрия и хлора.
Концентрирование мочи: протдаоточно-множител^
Принимая во внимание указанные особенности, представим себе, что петля
Генле заполнена неподвижной жидкостью, которая поступила из проксимального
канальца. Во-первых, осмотическая концентрация в любой части петли будет равна 300 мосм/л, поскольку жидкость, покидающая проксимальный каналец, изоосмотична плазме. Теперь допустим, что активная транспортная система в восходящей части петли осуществляет реабсорбцию хлорида натрия^в интерстициальное
пространство до тех пор, пока не установится предельный градиент (скажем,
200 мосм/л) между жидкостью, находящейся в восходящем колене петли, и жидкостью интерстициального пространства. Предельное значение градиента достигается в результате того, что восходящее колено относительно проницаемо для
натрия и хлора. Соответственно пассивное парацеллюлярное движение в обратном направлении ионов в просвет канальца в конечном итоге уравновешивает активное перемещение этих веществ, и устанавливается стационарный градиент.
Обратите внимание на то, что теперь существует разница в осмолярности
между жидкостью в нисходящем колене (300 мосм/л) и окружающей каналец
интерстициальной жидкостью (400 мосм/л). Выраженная проницаемость для воды стенки нисходящего колена петли обусловливает диффузию воды из нисходящего колена в интерстициальное пространство. Эта нетто-диффузия существует
до тех пор, пока уровень осмолярности не выравнивается12.
128
Основные почечные процессы, касаюиреся транспорта натрия,
хлора и воды
Реабсорбция воды в нисходящем колене петли происходит, поскольку в интерстициальном пространстве существует более высокая осмолярность, возникающая в результате реабсорбции хлорида натрия в восходящем колене. Так как
продолжается поступление воды из нисходящей части петли и поступление хлорида натрия из восходящего колена, осмолярность интерсгициальной жидкости
удерживается на уровне 400 мосм/л. Вследствие этого осмолярность жидкости в
нисходящем колене и жидкости интерстициального пространства равны, и величина осмолярности в обоих случаях больше, чем в просвете восходящей части
петли.
До этого момента мы подразумевали, что жидкость в петле Генле не движется,
что, конечно, не соответствует действительности: она находится в непрерывном
движении. Давайте рассмотрим теперь, что же происходит в петле, когда жидкость в ней непрерывно движется (рис. 6-4). Мы позволим себе упростить ситуацию, допустив, что движение жидкости и перенос ионов насосами происходит не
постоянно, а дискретно, не совпадая по фазе. Представим себе это в виде серии
стоп-кадров кинопленки. При отсутствии движения, как это было описано выше,
хлорид натрия переносится из восходящей части для создания градиента величиной 200 мосм/л, а вода диффундирует из нисходящей части, пока в нисходящем
колене и интерстициадьном пространстве не установится одинаковая осмолярность. В норме в процессе движения жидкости она покидает петлю Генле по дистальному канальцу, а новая порция жидкости поступает в петлю из проксимального канальца. Таким образом, в числах рис. 6-4 нет ничего необычного, они взяты для иллюстрации и не могут дать дополнительной конкретной информации о
том, каково происхождение этих численных значений.
Позвольте снова обратиться к рис. 6-4. На нем видно, что концентрация внутриканальцевой жидкости увеличивается по мере ее продвижения вниз по нисходящему колену и что при этом концентрация интерстгщиалъной жидкости в мозговом веществе увеличивается на ту же величину. Градиент в 200 мосм/л поддерживается по обе стороны восходящего колена на каждом из горизонтальных
уровней мозгового слоя. Однако в мозговом веществе по направлению от вершины к основанию формируется значительно больший по величине осмотический
градиент (от 3^2 до 700 мосм/л). Это объясняется тем, что градиент величиной
200 мосм/л, установившийся в результате активного переноса ионов, возрастая,
умножается благодаря противоточной системе петли (т. е. движению потоков
жидкости в противоположном направлении по двум смежным коленам петли).
Следует отметить, что механизм активного переноса ионов в восходящем колене
петли является важным компонентом общей системы; без него противоположно
направленные потоки жидкости не оказывали бы никакого действия на концентрацию веществ.
На этом мы завершим объяснение того, как интерстициальная жидкость в мозговом веществе становится высоко гиперосмотичной. Рис. 6-5 также иллюстрирует уже изложенный материал; ранее в этой же главе речь шла о деятельности
дистального извитого канальца и системы собирательных трубок. АДГ не оказывает влияния на осмоляльность жидкости в дистальном извитом канальце, поэтому в данном сегменте канальцевая жидкость остается гипоосмотичной. При действии АДГ вода покидает собирательную трубку в корковом слое в конце данного
сегмента жидкость становится изоосмотичной плазме крови в коре (300 мосм/л).
Далее, по мере продвижения жидкости через собирательные трубки мозгового ве-
Концентрирование мочи: Противоточно-множительная система мозгового слоя
5
Змс.600
129
130
Основные почечные процессы.
натрия, хлора и воды
щества, вода диффундирует из них из-за нищим •ппгштптн интерстициальной
жидкости мозгового слоя; диффузия воды обгсжшжвв ш поддерживается противоточно-множительной системой петли Геаае. Коса щутриканальцевая жидкость поступает в конечные части собирательном ирУищ. ее осмолярность находится на том же уровне, что и осмолярность нищи •••нити жидкости в этой
зоне почки. Максимальная величина этого показателя мнтерстициальной жидкости отмечается "на кончике сосочка, у человаа шв ршвва 1400 мосм/л, поэтому
максимальная осмолярность мочи составляет 1400 моем/лПоскольку осмолярность внутриканальцевой ми^цм ш становится большей,
чем осмолярность плазмы только в собирательвыж тдебках, располагающихся в
мозговом слое, то нельзя забывать, что АДГ оказывает жяствие на проницаемость
не только в данном сегменте, но и в собирательных трубках, располагающихся в
корковом слое. Создавая условия для реабсорбцин относительно больших количеств воды в собирательных каналах коркового слоя. АДГ обеспечивает доставку
дистальный
извитой каналец
Концентрирование мочи: противоточномножительная система мозгового слоя
131
минимальных объемов изоосмотической жидкости в собирательные трубки мозгового слоя, что позволяет эффективно сконцентрировать жидкость в,этом последнем сегменте канальца.
Чтобы объяснить, как работает система в целом, суммируем данные о всех
этапах транспорта хлорида натрия и воды из канальцев по направлению к интерстициальному пространству мозгового слоя во время образования концентрированной мочи. Во-первых, содержание хлорида натрия уменьшается в восходящем
колене за счет активного переноса натрия и хлора 13. Вслед за поступлением в
мозговое вещество хлорида натрия происходит диффузия воды и из нисходящего
колена, и из собирательных трубок. Если рассматривать ситуацию, не принимая
во внимание движение жидкости, то можно констатировать, что хлорид натрия и
вода, поступая в интерстициальное пространство мозгового вещества, далее попадают в капилляры и уносятся с кровью. Этот процесс является конечным этапом
процесса реабсорбции жидкости, движущейся по канальцам, и он обусловлен результирующим действием гидростатических и онкотических сил, действующих
через стенку капилляров.
Теперь необходимо напомнить читателю о том, что в описанной нами модели
противоточно-множительной системы игнорируется тот факт, что тонкая восходящая часть петли Генле — единственный участок восходящей части, который достигает внутренних слоев мозгового вещества,— не реабсорбирует активно ни
натрий, ни хлор. В данном сегменте перенос указанных веществ из просвета канальца в интерстициальную жидкость осуществляется пассивно, т. е. по градиенту, однако неизвестно, каким образом создается этот градиент. За последние 20 лет
было выдвинуто несколько гипотез, пытавшихся дать ответ на поставленный вопрос, но ни одна из них не является удовлетворительной, так как не в состоянии
объяснить все наблюдаемые явления. Заинтересованный читатель может обратиться к статьям ^пизоп и СеЬп& Коу с соавт. (см. список рекомендуемой литературы).
Роль мочевины интерстициальной жидкости в
содержании мочевины в собирательной трубке
В одной из теорий, предложенных для объяснения того, каким образом натрий и хлор реабсорбируются из восходящей части петли Генле, сосредоточено
внимание на особой роли мочевины в этом процессе. В данном разделе мы не будем касаться этой гипотетической функции мочевины и рассмотрим роль мочевины в процессе концентрирования мочи.
Приведенное выше описание противоточно-множительной системы может навести на мысль (кстати, совершенно не обоснованную), что растворенными веществами в интерстициальной жидкости являются только натрий и хлор. На самом
же деле примерно половина осмолярности жидкости мозгового отдела почки обусловлена присутствием мочевины. Это не должно вызывать удивление, если
вспомнить содержание главы 5, где описаны процессы, происходящие с мочевиной дистальнее петли Генле. Концентрация мочевины в просвете канальца прогрессивно увеличивается по мере продвижения жидкости по собирательным
трубкам коркового слоя к собирательным трубкам наружного мозгового вещества
и происходящей при этом реабсорбции воды. Мочевина в этих сегментах не реаб^
сорбируется, поскольку стенка данных сегментов канальца для нее непроницаема.
5*
Основные почечные процессы, касающиеся транспорта натрия, хлора и воды
Благодаря этому в просвете возрастает концентрация мочевины, что создает предпосылки для ее реабсорбции из просвета собирательных трубок во внутренних
отделах мозгового слоя. Именно в мембранах клеток собирательной трубки в
этой зоне почки находится переносчик, обеспечивающий облегченную диффузию
мочевины. Более того, деятельность этого переяосчша мочевины активируется
АДГ. Одновременное движение воды из собирательных трубок внутренних отделов мозгового вещества поддерживает высокую концентрацию мочевины даже
при условии ее всасывания из этих участков собирательных трубок.
В конечном счете концентрация мочевины в интерстициальной жидкости
внутренних отделов мозгового слоя достигает величины концентрации мочевины
в люминальной жидкости собирательных трубок в этой зоне почки. По существу,
натрий в просвете канальца сбалансирован мочевиной в шаперстициалъном пространстве. Отсюда следует, что натрий и хлор в иш ере тональном пространстве
уравновешивают только прочие растворенные в канальцевой жидкости вещества,
за исключением мочевины. Обычные величины концентрации мочевины в ситуации, когда образуется очень концентрированная моча, показаны в табл. 6-5. Обратите внимание, что если бы не было мочевины в интерстициальной жидкости,
то осмолярность интерстициальной жидкости в мозговом слое, обусловленная натрием и хлором, была бы скорее всего равна 1400, а не 750 мосм/л, т. е. большее
количество хлорида натрия переносилось бы в восходящей части петли Генле.
В столь длинном описании легко упустить один важный момент: мочевина в
отличие от натрия и хлора, которые реабсорбируются в восходящей части петли
Генле, не вызывает движения воды из просвета собирательной трубки в итерстициальное пространство мозгового слоя. Она просто уравновешивает самое себя.
Нужно еще раз обратить внимание на то, что главной движущей силой противоточно-поворотной системы является перенос хлорида натрия в восходящей части
петли Генле.
Вследствие того что особое внимание в данной главе уделено хлориду натрия,
у читателя может сложиться впечатление, что максимально концентрированная
моча (1400 мосм/л) может, при условии интенсивной реабсорбции хлорида натрия, практически не содержать последнего, а растворенные вещества будут представлены мочевиной, креатинином, мочевой кислотой, калием и проч. Иначе говоря, несмотря на то, что хлорид натрия в интерстициальном пространстве моз-
Концентрирование мочи: противоточно-множительная система мозгового слоя ___________ 133
гового слоя является важнейшим фактором, обусловливающим всасывание воды
из собирательных трубок мозгового слоя и повышение концентрирования мочи,
нет необходимости, чтобы в самой моче присутствовал хлорид натрия.
Противоточный обмен: vasa recta
Кровообращение мозгового слоя обладает уникальной особенностью, без которой не смогла бы функционировать прртивоточная множительная система, она
обусловлена шпилькообразной формой прямых сосудов, особым анатомическим
строением сосудов мозгового слоя — vasa recta, которые проходят параллельно
петлям Генле и собирательным трубкам мозгового вещества. Зададим себе вопрос: что произойдет с градиентом в интерстициальном 'пространстве мозгового
слоя, если бы последний снабжался кровью только обычных капилляров? По мере того как плазма с обычной осмолярностью, равной 300 мосм/л, поступает в
очень концентрированную окружающую среду мозгового слоя, происходит диффузия хлорида натрия в капилляры и отток воды из них. Вследствие этого величина интерстициального градиента должна стремиться к нулю. Однако наличие
шпилькообразной структуры обусловливает ряд последовательных событий, которые изображены на рис. 6-6. Кровь поступает в сосудистую петлю, имея осмолярность 300 мосм/л; она течет вниз по петле капилляров в глубь мозгового слоя,
хлорид натрия диффундирует внутрь сосуда, а вода — из него. Преодолев вершину шпильки — перегиб петли, кровь течет далее вверх по восходящей части сосудистой петли, где идет процесс, обратный описанному.
Таким образом, сосудистая петля функционирует как Противоточный обменник, который препятствует исчезновению градиента. Обратите внимание, сосуд
рег зе функционирует пассивно; т. е. не он создает градиент в мозговом слое, он
его только сохраняет. Благодаря пассивной роли он получил название обменника.
Сравните его функцию с деятельностью петли Генле, которая создает градиент, и
станет ясно, почему она названа умножителем.
В конечном счете следует отметить, что шпилькообразная структура кровеносных сосудов сводит к минимуму потери растворенных веществ, а также воды
из интерстициального пространства посредством диффузии. Тем не менее это не
предотвращает переход части интерстициальной жидкости мозгового слоя в капилляры, что происходит вторично в соответствии с действием сил Старлинга.
Результатом процесса перехода хлорида натрия и воды, поступающих в интерстициальное пространство из петель Генле и собирательных трубок, является удаление указанных веществ из этих частей канальца и поддержание стационарного
градиента в этой зоне почки.
Однако vasa recta не являются совершенными противоточными обменниками,
они удаляют накопившиеся в результате диффузии растворенные вещества э несколько большем количестве, чем воду. Это объясняет, почему мозговой кровоток
намного менее интенсивен, чем корковый. Однако он должен быть достаточно
выражен, чтобы уносить с током крови реабсорбированную воду и хлорид натрия,
как это было описано в предыдущем параграфе. Соответственно изменения кровотока в мозговом слое — и слишком большие, и слишком маленькие — будут
уменьшать интерстициальный градиент и, следовательно, степень гиперосмолярности мочи14
134
Основные почечные процессы, касающиеся транспорта натрия, хлора и воды
Резюме
На рис. 6-7 изображены в обобщенном виде описанные изменения объема и
осмолярности канальцевой жидкости по мере ее продвижения по нефрону.
,
1. Примерно 65 % натрия, хлора и воды реабсорбируется в проксимальном канальце, но жидкость остается йзоосмотичной.
2. В петле вода реабсорбируется из нисходящей части, но гораздо большие ко
личества хлорида натрия реабсорбируются из восходящей части, поэтому в
дистальный извитой каналец поступает гипоосмотичная жидкость.
3. В дистальном извитом канальце жидкость по-прежнему остается гипоосмотичной, при этом вода реабсорбируется в минимальном количестве или во
обще не реабсорбируется. Из сказанного следует, что восходящие части пе
тель Генле и дистальный извитой каналец функционируют как сегменты, где
происходит разведение жидкости.
4. Присутствие или отсутствие АДГ имеет значение только для функции соби
рательных трубок. При почти полном отсутствии АДГ в плазме очень не
большое количество воды реабсорбируется из собирательных трубок, поэто
му указанные сегменты способствуют разведению мочи, соответственно об
разуется очень большой объем разведенной мочи.
135
максимальное
содержание АДГ
Осмолярность канальцевой жидкости и процент профильтровавшейся воды, остающейся в различных отделах канальца. (Цифры, касающиеся процента реабсорбции воды в каждом сегменте
канальца, заимствованы из табл. 6-3.)
Рис.
5. При высокой концентрации АДГ в плазме в собирательных трубках реабсорбция воды велика. В конечной части собирательных трубок коркового ве
щества жидкость вновь становится изоосмотичной плазме корковой зоны.
Большее количество оставшейся воды реабсорбируется в собирательных
трубках мозгового слоя, поэтому образуется небольшой объем высококон
центрированной мочи.
Следует обратить пристальное внимание на некоторые моменты, имеющие
особое значение:
6. Значительные количества воды могут быть экскретированы даже при усло
вии, что моча практически будет свободна от натрия и других растворенных
веществ; это результат водного диуреза, который наблюдается при низкой
концентрации АДГ в плазме.
6. Экскреция значительных количеств натрия или других растворенных ве
ществ всегда приводит к экскреции значительного объема воды, этот процесс
называют салурезом. Он основан на том, что вода может быть реабсорбирована только в том случае, если вначале будет реабсорбировано растворенное
в ней вещество. Почти все лекарственные средства (диуретики), применяе
мые в клинической практике для увеличения мочеотделения, действуют
благодаря угнетению (прямо или косвенно) одного или двух процессов
транспорта, осуществляющих реабсорбцию натрия и/или хлора (см. Прило
жение В, где резюмированы данные, касающиеся действия этих лекарств).
Немедикаментозный вариант диуреза представляет собой осмотический ди
урез, который описан в разделе,'касающемся проксимального канальца.
136
Основные почечные процессы,
натрия, хлора и воды
Рассмотрев в этой главе основные процессы транспорта в почке
натрия, хлора и воды, мы обратимся к рассмотрению механизмов,
которые их регулируют с тем, чтобы обеспечить водно-солевой
гомеостаз.
Вопросы для изучения: 33—40.
Примечания
Вероятно в исключительных обстоятельствах хлор макет
секретироваться. Это наблюдается в дистальном извитом канальце и
собирательных 1ру(яиа. коркового вещества (см. статьи Сге^ег, Коерреп и
51ап1;оп).
2В действительности помимо бикарбоната данный переносчик способен
активно транспортировать и небольшое количество натрия через
баэовяерадьную мембрану. При сопряжении 3 ионов НСО3 с 1 атомом Ка,
в чем нас убежяиот представленные факты, движение по градиенту столь
значительного количества бикарбоната может инициировать движение
натрия против градиента. Но количество перенесенного натрия очень
мало по сравнению с тем, который транспортируется Ыа,К-АТФаэон.
3
Эти три вида эпителия являются типичными представителями,
распространенными в природе. Говоря о разнице проницаемости, обычно
имеют в виду разницу проницаемости люминальных мембран, которые
служат барьером, регулирующим скорость переноса (поскольку
проницаемость базолатеральной мембраны обычно выше, чем
апикальной) (см. ЗсЬа&г и соавт.).
4В дополнение к котранспортерам и антипорту, которые действуют в
проксимальном канальце (см. табл. 6-1), в данном сегменте также
найдены натриевые каналы. Доля участия этих каналов в настоящее время
неизвестна (см. РаЬпег).
5Выраженная реабсорбция хлора, зависящая от трансканальцевой
разницы его концентрации, в значительной степени определяет появление
небольшого положительного со стороны просвета трансканальцевого
электрического потенциала, в данном отделе нефрона. Этот потенциал
вызывает небольшую парацеллюлярную реабсорбцию натрия. В то же
время, как отмечено в главе 4, в начальном участке проксимального
канальца имеет место небольшой отрицательный со стороны просвета
трансканальцевый потенциал, что облегчает парацеллюлярную секрецию
натрия. В итоге можно считать потенциал проксимального канальца
нулевым и сосредоточить внимание на активном транспорте натрия (и на
трансканальцевом концентрационном градиенте, обеспечивающем
пассивный перенос хлора). Другое соображение, по которому мы
игнорировали пассивную реабсорбцию натрия в конечном отделе
проксимального канальца, заключается в том, что если вы вернетесь к
началу изложения, то увидите, что этот тип реабсорбции имеет малое
значение для активной реабсорбции натрия против градиента в начальном
отделе проксимального канальца: реабсорбция в начальном отделе
проксимального канальца -> реабсорбция воды в начальном отделе
проксимального канальца -> концентрирование в просвете хлора ->
диффузия хлора через стенку в конечных отделах проксимального
канальца -» положительная разность потенциалов со стороны просвета > пассивная реабсорбция натрия. В конечном счете мы не рассматривали
также реабсорбцию как натрия, так и хлора, осуществляемую механизмом
переноса веществ вместе с растворителем, поскольку, как описано в
следующем разделе, реабсорбция воды тоже зависит от активной
реабсорбции натрия. (Для более подробного анализа механизма переноса
веществ вместе с растворителем и реабсорбции натрия в проксимальном
канальце см. статьи ЗсЬа&г с соавт. и ОДш&еш.)
6Слово «существенно» означает, что величины осмолярности
клубочков ого фильтрата и интерстициальной жидкости не равны. В
интеретициальной жидкости почки находится
1
г\
г*
137
белок в значительной концентрации, и разница в 1—2 мосм/л,
обусловленная присутствием белка, влечет за собой реабсорбцию
некоторого количества воды (см. ЗсЬа&г с соавт.).
7В действительности этого может не произойти в существенных
размерах, либо действие будет полностью нейтрализовано, поскольку
интерстициальное пространство велико, и очень значительный объем
крови, протекающей по перитубулярным капиллярам, оказывает
стабилизирующее действие на его состав. Другой потенциальный фактор,
влияющий на значительную разницу осмолярности жидкости в просвете
канальца и осмолярности жидкости в интерстициальном пространстве,
может зависеть от величины коэффициента отражения разных веществ,
растворенных в канальцевой жидкости; обсуждение этого вопроса я не
буду здесь приводить.
8У некоторых видов экспериментальных животных Ка,С1котранспортер имеется не в клетках дистального извитого канальца, а в
клетках следующего сегмента — связующего отдела. Данных, касающихся
человека, пока нет.
9Рецепторы, функционирующие в собирательной трубке, относятся к
типу У2. Рецепторы V, локализованы на гладкой мускулатуре сосудов и
они опосредуют сосудосуживающий эффект АДГ.
10Такие каналы существуют и в более проксимальных отделах
канальцев, но не регулируются АДГ (см. Уегктап).
11
АДГ осуществляет местное влияние с помощью механизма обратной
отрицательной связи на собственный эффект. АДГ усиливает в мозговом
веществе почки синтез и освобождение простагландинов, которые затем
тормозят действие АДГ, вмешиваясь в стимулированный АДГ-синтез
циклического АМФ. Соответственно нарушенный сцнтез простагландинов
(усиленный или сниженный) может влиять на изменение канальцевой реакции на АДГ, что отмечается при некоторых заболеваниях почек или при
лечении лекарствами, которые блокируют синтез простагландинов. На
реакцию клеток на АДГ влияют не только простагландины. Например,
кортикостероиды вмешиваются в ряд этапов эффекта АДГ; поэтому у
больных с недостаточностью надпочечников имеется тенденция к гиперреактивности к АДГ.
о
12Нисходящая часть петли Генле не является полностью
непроницаемой для натрия и хлора. Поэтому некоторая часть этих ионов
диффундирует в петлю одновременно с водой из петли. Для простоты
изложения мы не будем вдаваться в детали этого процесса (см. ^ат^5оп,
Сепп§ и Коу с соавъ).
13
Как описывалось ранее, натрий и хлор также активно реабсорбируются
из собирательных трубок. Этот процесс способствует уменьшению потери
хлорида натрия с мочой, но он не является очень значимым компонентом
противоточной системы; т. е. его вклад в количество растворенных
веществ, поступающих в интерстициальное пространство, невелик по
сравнению с количеством веществ, реабсорбируемых в восходящей части
петли Генле.
14
Как описано в главе 2, кровоток в мозговом веществе может в
значительной степени подвергаться независимой регуляции. Вполне
возможно, что главной функцией такой регуляции является действие на
процесс концентрирования мочи при участии противоточной системы (см.
статьи Спои с соавт. и РаПопе с соавт. в списке литературы к главе 2).
ЛО
Глава 7
Регуляция экскреции натрия и воды:
поддержание постоянства оёъема
плазмы и ее осмоляристи
Цели
Студент понимает механизм, посредством которого почки регулируют объем внеклеточной жидкости и осмолярность, если он:
1 Может представить формулу, описывающую зависимость
между фильтрацией, реабсорбцией и экскрецией натрия.
2 Может описать природу и локализацию рецепторов («сенсо
ров») рефлекторной дуги, участвующей в регуляции обмена
натрия.
3 Может перечислить эфферентные импульсы, участвующие в
регуляции скорости клубочковой фильтрации, и описать, как
изменяются эти импульсы в зависимости от сдвигов в балансе
натрия или объема воды.
4 Может перечислить «первичные факторы», регулирующие реабсорбцию натрия.
5 Может определить клубочково-канальцевое равновесие и его
значение.
6 Может описать образование альдостерона, место его дейст
вия в почке и его влияние на реабсорбцию натрия.
7 Может перечислить факторы, регулирующие секрецию аль
достерона, и указать, какой из них является наиболее важным
для регуляции реабсорбции натрия.
8 Может описать, как силы Стерлинга действуют в перитубулярных капиллярах и в легких на величину интерстициального гид-
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы ________
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
139
ростатического давления в почке, а также на реабсорбцию натрия и воды.
Может описать прямое и косвенное воздействие симпатических нервов почки и ангиотензина II на реабсорбцию натрия.
Может перечислить все физиологические эффекты нервов по
чек (табл. 7—2).
Может дать определение прессорного натрийуреза.
Может указать происхождение предсердного натрийуретического фактора (ПНФ), воздействий, стимулирующих его сек
рецию, и влияние предсердного натрийуретического фактора
на реабсорбцию натрия и скорость клубочковой фильтрации.
Может определить влияние антидиуретического гормона на
реабсорбцию натрия.
Может перечислить факторы, которые регулируют экскрецию
натрия (табл. 7—3).
Знает различие между первичным и вторичным гиперальдостеронизмрм; описывает гормональные изменения, сопутст
вующие каждой форме патологии; может охарактеризовать
синдромы нарушения действия альдостерона.
Может описать происхождение АДГ и два основных пути реф
лекторной регуляции его секреций; охарактеризовать неса
харный диабет; описать влияние АДГ на артериолы.
Понимает различие между рефлекторными изменениями, ко
торые наблюдаются у индивидуумов при изоосмотической по
тере жидкости, например при диарее и изменениями такого
же характера, вызванными потерей «чистой» воды, т. е. поте
рей воды с растворенными веществами в противоположность
потере осмотически свободной воды.
Может описать механизм, регулирующий жажду.
Может описать графически, каким образом экскреция натрия
и воды изменяется при потоотделении, диарее, кровотечении,
рационе, богатом солью, и бессолевой диете.
Может перечислить все эффекты ангиотензина II, которые
увеличивают задержку жидкости и повышают артериальное
давление (рис. 7—10).
В этой главе описаны механизмы, которые определяют основные процессы регуляции экскреции натрия и воды в почках и тем самым обеспечивают поддержание относительного постоянства содержания этих веществ в организме. В результате этого, как мы с вами увидим, объем внеклеточной жидкости и осмолярность
жидкостей организма также остаются постоянными.
У здорового человека экскреция натрия с мочой гомеостатически увеличивается при наличии в организме избытка натрия и гомеостатически уменьшается
при дефиците.натрия в организме.
Эти реакции следуют столь неотвратимо, что общее количество натрия в организме колеблется незначительно, несмотря на то, что поступление натрия в организм (с пищей и жидкостью) может колебаться в значительных пределах, а так-
140
Регуляция экскреции натрия и воды
же в связи с тем, что происходит постоянная потеря натрия через кожу или желудочно-кишечный тракт.
Поскольку натрий свободно фильтруется в почечном тельце и реабсорбируется, но не секретируется в канальцах, то количество эгскретируемого натрия в
окончательной моче определяется двумя процессами (клубочковой фильтрацией
и канальцевой реабсорбцией):
экскреция* натрия - профильтровавшийся натрий - натрий рёабсорбированный =
- СКФ х РNA - натрий рёабсорбированный.
Очевидно поэтому возможна регуляция экскреции натрия путем воздействия на
три переменных составляющих — РNа, скорость клубочковой фильтрации и реабсорбцию натрия.
Концентрация натрия в плазме (РNa,) может существенно меняться при
некоторых патологических состояниях. Эти колебания могут воздействовать на
экскрецию натрия, изменяя количество профильтрованного натрия. Однако при
различных физиологических состояниях организма, связанных с нарушением
баланса натрия в организме, РNa изменяется весьма незначительно (исключение
составляют кратковременное увеличение РNa после приема очень соленой пищи и
столь же кратковременное снижение этого показателя после того, как выпито
большое количество жидкости с низким содержанием натрия), и поэтому этот
показатель можно не учитывать при рассмотрении процесса экскреции натрия.
Регуляция этого процесса осуществляется за счет изменения двух других величин
— скорости клубочковой фильтрации и реабсорбции натрия. В целом, особенно
если речь идет о длительном наблюдении, реабсорбция натрия более важна, чем
скорость клубочковой фильтрации. Например, у пациентов с выраженным
хроническим снижением клубочковой фильтрации обычно сохраняются
нормальные величины экскреции натрия за счет снижения его канальцевой
реабсорбции.
Рефлексы, которые регулируют скорость клубочковой фильтрации и реабсорбцию натрия при нарушении баланса натрия в организме, начинаются от рецепторов двух основных типов: (1) внепочечные барорецепторы (расположенные,
например, в каротидных синусах, других артериях, полостях сердца и крупных венозных стволах); и (2) юкстагломерулярный аппарат в почке, в том числе специфические внутрипочечные барорецепторы и плотное пятно (таси!а <1епза), которые регулируют секрецию ренина (глава 2). (Читатель, вероятно, удивлен тем,
что здесь не упомянуты рецепторы, которые могут следить за концентрацией натрия в плазме: такие рецепторы существуют в различных областях организма, но
их значимость относительно невелика.)
Эфферентные участки этих рефлекторных дуг — симпатические нервы почек
и различные гормоны, в том числе система ренин-ангиотензин и гормон надпочечников альдостерон. Эфферентные импульсы воздействуют на артериолы почек (и мезангиальные клетки клубочков) и канальцы. Теперь у вас должно возникнуть ощущение «де]а VII» (уже виденного), поскольку в данной главе мы привлекли большое количество информации, с которой вы уже познакомились в
главе 2 при описании рефлекторной регуляции кровообращения в почках и скорости клубочковой фильтрации.
Следует, тем не менее, подчеркнуть, что значительная часть регулирующих
воздействий на артериолы почки и канальцы не являются рефлекторными, если
рассматривать их с точки зрения опосредования нервного и гормонального влия-
Регуляция экскреции натрия и. воды: поддержание постоянства объема плазмы
ния, оказываемого на почки организмом в целом. И скорость клубочковой фильтрации, и канальцевая реабсорбция также испытывают воздействие гидростатического давления (в особенности онкотического давления) и состава крови, которая
протекает через почки.
Даже столь краткое описание показывает, что регуляция экскреции натрия в
организме в значительной степени зависит от величины давления в сердечно-сосудистой системе, которое оказывает стимулирующее воздействие как на рефлексы дуги, так и непосредственно на почки. Для понимания этого необходимо понять взаимоотношение между натрием организма, объёмом внеклеточной жидкости и плазмы, давлением в сердечно-сосудистой системе (схематически это
142
Регуляция экскреции натрия и воды:
представлено на рис. 7-1). (1) Поскольку натрий является веществом, преимущественно растворенным во внеклеточной жидкости (он эффективно удаляется из
клеток посредством активного переноса), то динамика содержания общего натрия
в организме сопровождается, как правило, такими же изменениями содержания
натрия и во внеклеточной жидкости. Более того, поскольку натрий и связанные с
ним анионы составляют около 90 % всех осмотически активных веществ внеклеточной жидкости, то количество натрия во внеклеточной жидкости является
главным фактором, определяющим объем внеклеточной жидкости. После сказанного становится ясно, почему в начале этой главы отмечено, что регуляция почками содержания общего натрия в организме одновременно означает и регуляцию
объема внеклеточной жидкости. Этот материал схематически представлен на
рис. 7-1. (2) Так как внеклеточное пространство вмещает объем плазмы и объем
интерстициальной жидкости, то объем плазмы в норме меняется так же, как и общий натрий организма. (3) Объем плазмы, как основной компонент общего объема крови, является главным фактором, определяющим давление в сердечно-сосудистой системе. Таким образом, низкая величина общего натрия в организме обусловливает низкое давление в сердечно-сосудистой системе, которое, в свою
очередь, влияет на барорецепторы, и их действие локализовано в почке, снижая
скорость клубочковой фильтрации и увеличивая реабсорбцию натрия; экскреция
натрия при этом уменьшается, что способствует сохранению натрия в организме.
Увеличение количества общего натрия в организме имеет противоположные
следствия.
Регуляция скорости клубочковой фильтрации
в результате изменений содержания натрия
в организме и объема внеклеточной жидкости
В начале необходимо обратить внимание на один важный момент, а именно:
изменение скорости клубочковой фильтрации, вызванное незначительным сдвигом содержания общего натрия в организме и внеклеточного объема, обусловленного, например, приемом хлорида натрия рег оз, обычно малы, а могут и вовсе не
иметь места. Однако для того чтобы наглядно представить материал данного раздела, мы будем исходить из того, что изменения общего содержания натрия в организме и объема внеклеточной жидкости достаточно велики, чтобы вызвать изменения скорости клубочковой фильтрации.
Рефлекторный контроль скорости клубочковой фильтрации осуществляется в
основном при участии симпатических нервов почек и ангиотензина П. (Как описано ниже, антидиуретический гормон и предсердный натрийуретический фактор
также могут играть важную физиологическую роль при определенных обстоятельствах.) Рефлексы и механизмы, посредством которых уменьшается скорость
клубочковой фильтрации, были детально описаны в главе 2. На рис. 2-6 изображены все механизмы, посредством которых повышенная активность симпатических нервов и ангиотензин II снижают скорость клубочковой фильтрации. На
рис. 2-7 показано, как внепочечные барорецепторы рефлекторно активируют
нервы, когда объем плазмы снижен, и как увеличиваются секреция ренина и, следовательно, концентрация ангиотензина II (рис. 2-8 — 2-10).
Регуляция скорости клубочковой фильтрации в результате изменений содержания натрия 143
Воздействия, благодаря которым скорость клубочковой фильтрации снижается при уменьшении объема плазмы. Барорецепторы, расположенные вне почек, которые и инициируют рефлекс
с участием симпатического нерва, расположены в крупных венах, в стенках камер сердца, а также в каротидных синусах и в дуге аорты. Увеличение онкотического давления артериальной
крови (вследствие увеличения концентрации белка плазмы из-за потери жидкости) снижает
скорость клубочковой фильтрации в результате увеличения Поо Тонкие механизмы, посредством которых спазм артериол, вызванный симпатическими нервами и ангиотензином II, уменьшает скорость клубочковой фильтрации, суммированы на рис. 2-6. Секреция ренина стимулируется посредством внутрйпочечных барорецепторов (уменьшение растяжения гранулярных клеток)
и симпатическими нервами почек. По мере снижения скорости клубочковой фильтрации таси1а
йепза тоже будет участвовать в этом процессе (на рисунке не показано).
Рис7-2
На рис. 7-2 изображено, как рефлекторно активируются симпатические нервы и ангиотензин II при уменьшении объема плазмы, в данном случае из-за диареи, что приводит к незначительному уменьшению скорости клубочковой фильтрации. Благодаря этим рефлексам количество фильтруемого натрия и, следовательно, экскретируемого натрия, снижается, сводя к минимуму потерю натрия
организмом.
С другой стороны, активность симпатических нервов почек и секреция ренина
рефлекторно снижаются, когда объем плазмы увеличивается при физиологических условиях. Впрочем, у человека, потребляющего обычный американский ра-
144
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства
объема плазмы
цион, в состав которого входит относительно большое количество натрия, диапазон колебаний указанных нейроэндокринных факторов обычно столь мал, что их
влиянием на скорость клубочковой фильтрации (или на почечный кровоток)
можно пренебречь; порой это воздействие вообще отсутствует.
На рис. 7-2 показано нерефлекторное снижение скорости клубочковой
фильтрации, вызванное прямым воздействием на почки (1) пониженного артериального давления и (2) уменьшенного онкотического давления в артериальной
крови. В главе 2 указывалось, что, пока снижение артериального давления остается в пределах ауторегуляции, его непосредственное влияние на скорость клубочковой фильтрации очень невелико. При диарее онкотическое давление артериальной крови увеличивается очень незначительно, если вообще увеличивается;
белок в этом случае частично теряется с содержимым кишечника во время диареи, но концентрация белка в плазме увеличивается, т. е. сгущение обусловлено
большей потерей жидкости, чем белка. Сходное увеличение концентрации белка
в плазме имеет место при потере жидкости, связанной с обильным потоотделением. Соответственно, при приеме соли рег оз будет увеличиваться внеклеточный
объем и постепенно снижаться содержание белка в плазме артериальной крови.
В итоге уменьшится онкотическое давление артериальной крови и увеличится
скорость клубочковой фильтрации *.
Регуляция канальцевой реабсорбции натрия
Что касается скорости клубочковой фильтрации, то к факторам, стимулирующим гомеостатический контроль за реабсорбцией натрия в канальцах почек, относятся импульсы от симпатических нервов почек, влияние различных гормонов,
давление и состав крови, перфузирующей почки (для удобства все эти факторы
мы обозначим одним термином «первичные импульсы»). Молекулярные эффекторы, на которые, в конечном счете, оказывают действие первичные импульсы —
это в основном натриевые каналы и переносчики в эпителиальных клетках канальцев. Употребление словосочетания «в конечном счете» в предыдущем предложении мотивировано тем, что последовательность событий, в результате которых первичные импульсы вызывают изменения деятельности клеток канальцев в
почках, может быть очень сложной.
1. Симпатические нервы почек и гормоны воздействуют непосредственно на
канальцы, но они также оказывают на них и косвенное влияние, что описано
в двух предыдущих параграфах.
2. Каждый из первичных импульсов может стимулировать (или тормозить)
продукцию одного или более паракринных агентов почек (материал сумми
рован в главе 1, Табл. 1-4), почти все они могут действовать на реабсорбцию
натрия.
3. Интерстициальное гидростатическое давление в почках, как мы увидим в
ходе дальнейшего изложения, оказывает существенное влияние на реабсорб
цию натрия, само же это давление подвержено воздействию как первичных
импульсов, так и паракринных агентов.
Регуляция канальцевой реабсорбции натрия
145
Имея в виду изложенные выше положения, мы теперь обратимся к рассмотрению реальных факторов, осуществляющих регуляцию реабсорбции натрия при
нарушении баланса натрия в организме.
Клубочково-канальцевый баланс
Как уже указывалось, в процессе регуляции экскреции натрия более важную
роль играет его канальцевая реабсорбция, чем скорость клубочковой фильтрации.
В пользу этого утверждения говорит то, что изменение скорости клубочковой
фильтрации автоматически стимулирует пропорциональное по величине изменение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Этот феномен называется
клубочково-канальцевый баланс. (Повторим, что один из механизмов ауторегуляции скорости клубочковой фильтрации назван канальиево-клубочковой обратной связью. Термин этот, к сожалению, легко спутать с термином, обозначающим
противоположное по характеру явление — клубочково-канальцевый баланс, которое мы описываем.) Если, например, скорость клубочковой фильтрации в эксперименте снизить на 25 % за счет наложения зажима на почечную артерию, то
скорость проксимальной реабсорбции натрия (в ммоль/мин) также снизится
примерно на 25 %. Другими словами, при первичном изменении скорости клубочковой фильтрации проирнт профильтровавшегося натрия, который реабсорбируется проксимально, остается достаточно постоянным (около 65 %).
Последнее предложение легко интерпретировать неправильно. Это не означает, что проксимальная реабсорбция всегда составляет 65 % количества профильтровавшегося натрия, но означает только, что изменение скорости клубочковой фильтрации не влияет рег зе на этот показатель. Насчитывается несколько
нейроэндокринных факторов (речь о них пойдет в конце главы), которые в проксимальном канальце эффективно стимулируют реабсорбцию натрия (до величин, превышающих 65 %) или тормозят ее (понижая до величины, меньшей
65%).
Механизмы, согласующие интенсивность канальцевой реабсорбции и скорость клубочковой фильтрации, локализованы исключительно в почках, т. е. поддержание клубочково-канальцевого баланса не требует' внешнего нервного или
гормонального воздействия; наличие же такого внешнего воздействия усложняет
понимание сути клубочково-канальцевого баланса, что изложено в предыдущем
параграфе. Один из механизмов регуляции клубочково-канальцевого баланса основан на том, что большая часть реабсорбции натрия в проксимальном канальце
осуществляется посредством котранспорта с глюкозой, аминокислотами и другими веществами; изменение скорости клубочковой фильтрации, конечно же, вызывает прямо пропорциональное изменение фильтрационной нагрузки натрия и
этих веществ, поэтому и скорость реабсорбции натрия изменяется, так как он реабсорбируется посредством котранспорта с ними. Однако нельзя утверждать, что
указанная закономерность носит общий характер (о других возможных механизмах см. \У11сох с соавт.).
Следует повторить, что в конечном итоге регуляция клубочково-канальцевого
баланса сводится к тому, чтобы нивелировать влияние изменения скорости клубочковой фильтрации рег зе, оказывать существенное воздействие на экскрецию
натрия. Тем не менее ряд соображений подсказывает, что было бы неверно утверждать, что вследствие существования клубочково-канальцевого баланса экс-
146
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема'плазмы
креция натрия совсем не реагирует на изменение скорости клубочковой фильтрации. Во-первых, даже если бы изменение скорости клубочковой фильтрации и абсолютная величина реабсорбции натрия пропорционально зависели друг от друга,
то абсолютное количество натрия, покидающего проксимальный каналец, все же
менялось бы в соответствии с динамикой изменения скорости клубочковой
фильтрации. Наглядно это можно видеть в табл. 7-1. В данном примере, несмотря
на то, что реабсорбция сохраняет фиксированную величину — 66,7 %, абсолютное количество натрия, покидающего проксимальный каналец, возрастает при
увеличении скорости клубочковой фильтрации и падает при ее уменьшении. Вовторых, клубочково-канальцевый баланс в реальных условиях не является очень
строгим, т. е. изменение скорости клубочковой фильтрации и реабсорбции обычно не абсолютно пропорциональны. Поэтому правильным будет заключить, что
изменение величины скорости клубочкрвой фильтрации рег $е вызывает изменения экскреции натрия, но они нивелируются наличием клубочково-канальцевого
баланса.
Клубочково-канальцевый баланс реально является второй линией защиты,
предотвращающей ситуацию, при которой изменения почечной гемодинамики
рег зе могут вызвать существенные сдвиги экскреции натрия. Первой линией-защиты является ауторегуляция скорости клубочковой фильтрации, описанная в
главе 2. Ауторегуляция скорости клубочковой фильтрации и клубочково-канальцевое равновесие — процессы, которые дают возможность механизмам гомеостатического контроля экскреции натрия, относящимся к первичным импульсам, независимо от изменения скорости клубочковой фильтрации влиять на реабсорбцию натрия в канальцах.
Альдостерон
Единственным наиболее важным регулятором реабсорбции натрия является
альдостерон, гормон, продуцируемый корой надпочечников, точнее, частью коры, называемой zonа glomerulosа. (Последний термин больше напоминает, к сожалению, по звучанию название области почки, чем зону надпочечника.)
Альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия в основном в собирательной
трубке коры, в ее главных клетках, на которые действует и АДГ 2. Влияние на
клетки конечной части нефрона обеспечивает тонкую регуляцию этого процесса,
поскольку к моменту, когда фильтрат достигает системы собирательной трубки,
Регуляция каналыдевой реабсорбции натрия
более 90 % профильтровавшегося натрия уже реабсорбировано в проксимальном
канальце, восходящем колене петли Генле и дистальном извитом канальце.
Общее количество реабсорбируемого натрия, зависящего от действия альдостерона, составляет примерно 2 % всего профильтрованного натрия. Если учесть,
что прочие факторы процесса постоянны, то при полном отсутствии альдостерона
человек будет экскретировать эти 2 % профильтрованного натрия, а при максимальной концентрации альдостерона в плазме, натрий практически не будет экскретироваться. 2 % профильтрованного натрия, на первый взгляд, кажутся величиной незначительной, но на самом деле это количество очень большое, если
учесть огромный объем клубочкового фильтрата.
общее количество профильтрованного Ка/сут = СКФ х Р № =
= 180 л/сут х 145 ммоль/л = =
26 100 ммоль/сут.
Таким образом, альдостерон регулирует реабсорбцию 0,02 х 26 100 ммоль/сут =
= 522 ммоль/сут.
Эта величина соответствует примерно 30 г КаС1 ежедневно, т. е. это больше
того, что человек обычно потребляет в сутки с пищей. Вследствие рефлекторнрго
изменения концентрации альдостерона в плазме от минимальной до максимальной, экскреция натрия может успешно регулировать его приемом рег оз, так что в
результате общее количество натрия в организме и объем внеклеточной жидкости
остаются постоянными.
(Интересно, что альдостерон также стимулирует транспорт натрия другими
эпителиальными клетками организма, а именно клетками протоков потовых и
слюнных желез, а также кишечника. В этих сегментах результирующий эффект
тот же, что и в почке,— натрий переносится из просвета в кровь. Таким образом,
альдостерон является многоцелевым стимулятором задержки натрия в организме.)
Альдостерон выполняет свою функцию после взаимодействия с внутриклеточными рецепторами, которые стимулирут в ядрах синтез РНК, которая затем
становится медиатором трансляции специфических белков. Воздействие этих
белков заключается в увеличении активности и/или числа натриевых каналов в
люминальной мембране и Ма,К-АТФазных насосов в базолатеральной мембране3.
Регуляция секреции альдостерона. Существует прямые стимулы, действующие на надпочечники и стимулирующие секрецию альдостерона (рис. 7-3):
(1) адренокортикотропный гормон (АКТГ), (2) увеличенная концентрация калия
в плазме, (3) ангиотензин П. Кроме того, существует гормон, который угнетает
секрецию альдостерона. Это — предсердный натрийуретический фактор, о котором речь пойдет позже4.
АКТЕ — это гормон, выделяемый передней долей гипофиза, который регулирует секрецию другого главного гормона надпочечников, кортизола. Нет сомнений, что при секреции АКТГ в очень больших количествах, например, вследствие
механической травмы, секреция альдостерона тоже увеличивается. Более того, даже в небольшой концентрации, АКТГ является дополнительным стимулирующим фактором для других активаторов секреции альдостерона. Из сказанного
следует, что АКТГ имеет важное значение для регуляции секреции альдостерона.
148
Регуляция экскреции натрия и воды: поддормциино постоянства объема плазмы.
Однако при всем том секреция АКТГ не является ключевым моментом в гомеостазе натрия, т. е. он, как правило, не участвует в рефлекторной деятельности, которая специально «нацелена» на поддержание постоянного уровня натрия в организме.
Влияние концентрации калия в плазме на секрецию альдостерона будет описано в главе 8, когда речь пойдет об обработке калия почкой.
Теперь мы обратимся к третьему импульсу-фактору — ангиотензину II, который является самым сильным стимулятором секреции •альдостерона в рефлекторных дугах, регулирующих содержание натрия в организме. Как описано в главе 1,
концентрация в плазме ангиотензина II определяется преимущественно концентрацией в плазме ренина. Соответственно регуляция секреции альдостерона в натрий регулирующих рефлексах зависит от состояния внутрипочечных барорецепторов, таси!а йенза, симпатических нервов почек, так как они регулируют секрецию ренина. (Более подробно этот вопрос освещен в разделе о регул яции
секреции ренина в главе 2, рис. 2-8, 2-9 и 2-10.). В итоге, когда объем плазмы
уменьшается в результате бессолевой диеты, кровотечения, диареи и т. д., интенсифицируется секреция ренина, которая, в свою очередь, через ангиотензин II
приводит к увеличению секреции альдостерона, стимулирующего реабсорбцию
натрия (рис. 7-4). Но когда человек находится на диете, богатой натрием, то секреция ренина снижена, а это обусловливает, через уменьшение в плазме ангиотензина И, снижение секреции альдостерона.
Для того чтобы не потерять из виду лес, увлекшись рассматриванием отдельных деревьев, давайте сформулируем сначала общие положения («лес»), а затем
объясним каждое отдельно («деревья»). (1) Первичные изменения величины
факторов Старлинга в перитубулярных капиллярах (гидростатическое и онкотическое давление) оказывают влияние на почечное интерстициальное гидростатическое давление. (2) В результате вызванного таким воздействием увеличения
149
почечного интерстициального гидростатического давления уменьшается реабсорбция натрия и воды (одним словом, реабсорбция жидкости), преимущественг
но в проксимальном канальце, снижение же почечного интерстициального гидростатического давления увеличивает реабсорбцию жидкости.
Прокомментируем два эти положения в обратном порядке. Вопрос первый:
посредством каких механизмов почечное интерстициалыюе гидростатическое
давление оказывает действие на реабсорбцию натрия и воды? Увеличенное интерстициальное гидростатическое давление вызывает обратную утечку реабсорбированной жидкости из интерстициального объема через плотные соединения в
каналец. Данное воздействие не изменяет работу клеточных транспортных механизмов для натрия и воды, но существенно снижает результирующую реабсорбцию, обусловленную действием этих механизмов, в особенности в «проницаемом» проксимальном канальце. Однако похоже, что увеличение почечного
интерстициального гидростатического давления тормозит работу механизма
150 _____
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
Ь V•
транспорта натрия рег зе, или за счет прямого воздействия на клетки канальца
(возможно, за счет изменения их геометрии), или путем стимуляции освобождения паракринных агентов, которые, в свою очередь, оказывают влияние на клетки.
Вопрос второй: как силы Старлинга в перитубулярных капиллярах воздействуют на почечное интерстициальное гидростатическое давление? Как и для всех
прочих капилляров организма, увеличение перитубулярно-капиллярного гидростатического давления СРрд) уменьшает силу, способствующую движению интерстициальной жидкости в капилляры; эта сила заставляет жидкость накапливаться
в интерстициальном пространстве, что увеличивает почечное интерстициальное
гидростатическое давление. Уменьшение онкотического давления (Прс) в перитубулярных капиллярах приводит к тому же. Таким образом, почечное интерстициальное гидростатическое давление пропорционально РРС и обратно пропорционально прямо Прс5Данные объяснения подводят нас к вопросу о том, что же вызывает изменения
РРС и ПРО Ответ на это вопрос был дан в главе 2: РРС определяется (1) артериальным давлением и (2) комбинированным сосудистым сопротивлением афферентной и эфферентной артериол, которое определяет, насколько снижается артериальное давление, когда кровь достигает перитубулярных капилляров. ПРС определяется (1) артериальным онкотическим давлением и (2) фильтрационной
фракцией (скорость клубочковой фильтрации/ППТ), которая определяет, насколько онкотическое давление увеличится после прохождения крови через клубочки.
Телеологически здравый смысл подсказывает, что РРС и ПРС воздействуют на
почечное интерстициальное гидростатическое давление и тем самым на реабсорбцию натрия, поскольку эти феномены являются просто логическим продолжением диаграммы потока. Их мы рассматривали ранее при обсуждении гомеостатической регуляции скорости клубочковой фильтрации. Обратите внимание на
рис. 7-2. Диаграмма потока, изображенная на нем, инициируется потерей жидкости и заканчивается тремя изменениями, которые затем приводят к снижению
скорости клубочковой фильтрации: усилением спазма афферентной и эфферентной артериол (инициированным нервами почки и ангиотензином II), снижением
артериального гидростатического давления и увеличением артериального онкотического давления.
На рис. 7-5 показано, как эти три фактора снижают почечное интерстициальное гидростатическое давление и тем самым увеличивают реабсорбцию натрия.
Таким образом, гомеостатическая реакция, вызывающая уменьшение скорости
клубочковой фильтрации в ответ на уменьшение количества натрия в организме,
обычно усиливает реабсорбцию натрия, «ожидаемое» гомеостатическое явление,
возникающее как реакция на уменьшение количества жидкости в организме.
Ту же логику мы применим при рассмотрении ситуации, когда «желаемые»
гомеостатические реакции увеличивают скорость клубочковой фильтрации и
уменьшают реабсорбцию натрия для того, чтобы удалить избыточное количество
натрия из организма. Таким образом, если человек потребляет богатую солью
диету или имеется увеличение внеклеточного объема в силу ряда физиологических причин, то происходит следующее: (1) снижается онкотическое давление
плазмы (из-за разэедения белков плазмы); (2) повышается артериальное давление; (3) расширяются сосуды почки в результате снижения активности симпати-
Регуляция канальцевой реабсорбциинатрия
ческих нервов почки и снижения уровня ангиотензина II. (Как указывалось выше, данная вазодилатация может быть очень незначительной или вовсе отсутствовать, поскольку нервы почки столь слабо влияют на тонус стенки сосудов почки у здорового человека в покое, что этим можно пренебречь.) Затем скорость
клубочковой фильтрации незначительно увеличивается, такая же динамика характерна и для почечного интерстициального гидростатического давления, что
вызывает уменьшение реабсорбции жидкости6.
Прямые канальцевые эффекты симпатических нервов
почек
В предыдущих разделах было детально описано косвенное воздействие симпатических нервов почек, стимулирующих реабсорбцию натрия путем увеличения секреции ренина (и тем самым повышения содержания в плазме альдостерона) или за счет уменьшения почечного интерстициального гидростатического
давления. Кроме того, нервы почек (и циркулирующий адреналин) стимулируют
152
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
также реабсорбцию натрия посредством прямого воздействия на сами канальцевые клетки7. Таким образом, увеличенная активность симпатических нервов почки, вызванная рефлексами внепочечных барорецепторов (или иными сигналами,
например испугом) посредством многих механизмов, представленных суммарно в
табл. 7-2, увеличивает реабсорбцию натрия, а также снижает скорость клубочковой фильтрации.
Прямые канальцевые эффекты ангиотензина II
Как уже было сказано, ангиотензин II увеличивает реабсорбцию натрия косвенно посредством стимуляции секреции альдостерона и путем снижения почечного интерстициального гидростатического давления. Кроме того, ангиотензин И,
как и нервы почек, воздействует непосредственно на клетки канальцев рег зе, стимулируя реабсорбцию натрия8.
Прессорный натрийурез
Я уже подчеркивал несколько раз, что артериальное давление крови относится к первичным импульсам, воздействующим непосредственно на почки для регуляции реабсорбции натрия; увеличенное артериальное давление тормозит реабсорбцию натрия, а пониженное артериальное давление стимулирует ее. В данном разделе
мы еще раз обратились к этому факту, потому что он важен для понимания регуляции артериального давления крови: теперь считается, что эта взаимозависимость
Табл. 7-2
Влияние стимуляции нервов почки *
1. Стимуляция секреции ренина посредством прямого воздействия на ^-рецепторы грану
лярных клеток.
2. Стимуляция реабсорбции натрия при прямом влиянии на клетки канальцев (множест
венные рецепторы); место действия — проксимальный каналец.
3. Вызывает сужение афферентных и эфферентных артериол (а-адренергические рецеп
торы).
В результате:
а. Скорость клубочковой фильтрации снижается, и почечный кровоток замедляется,
причем в гораздо большей степени.
б. Повышенное почечное (сосудистое) сопротивление снижает РРС, и возросшая фильт
рационная фракция (СКФ/ПК) увеличивает Пто- Эти изменения вызывают снижение
почечного интерстициального гидростатического давления, что стимулирует реаб
сорбцию натрия преимущественно в проксимальном канальце.
в. Сниженная скорость клубочковой фильтрации и увеличенная проксимальная реабсорбция натрия (эффекты 2 и 36) приводят к снижению доставки жидкости к плот
ному пятну, что вызывает увеличение секреции ренина в дополнение к указанному в
п. 1 эффекту.
* Три категории эффектов перечислены в том порядке, в каком они возникают по мере возрастания частоты импульсов нервов почек. Обратите внимание, что прямое действие на секрецию ренина и на реабсорбцию натрия достигается при меньшем уровне стимуляции, по сравнению с инициированием вазоконстрикции в почках.
Табл. 7-2
Регуляция канальцевой реабсорбции натрия
153
воздействует на объем плазмы и тем самым является наиболее важным длительно
действующим регулятором артериального давления крови.
Когда почечное артериальное давление увеличивается даже немного, в почках
отмечается выраженное и быстрое увеличение экскреции натрия (и воды) при
очень небольшом изменении (или отсутствии такового) скорости клубочковой
фильтрации (из-за ауторегуляции скорости клубочковой фильтрации); этот феномен назван прессорным натрийурезом. Основные механизмы прессорного натрийуреза действуют только внутри почек. В предыдущих разделах этой главы
были упомянуты три внутрипочечных механизма, которые имеют отношение к
повышению артериального давления: (1) торможение процесса освобождения ренина с утратой паракринной тонической стимуляции реабсорбции натрия, осуществляемой ангиотензином II; (2) усиление воздействия почечных паракринных
факторов, которые тормозят реабсорбцию натрия9; (3) повышение почечного интерстициального гидростатического давления. Последние данные свидетельствуют о том, что значение имеют все три механизма10.
Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ)
Многие клетки, расположенные в предсердии, секретируют пептидный
гормон, который называется предсердным натрийуретическим фактором,
ПНФ (этот гормон имеет и другие названия, из которых чаще других
встречаются: предсердный натрийуретический пептид, атриопептин и
аурикулин). ПНФ воздействует непосредственно на внутреннюю зону
мозговых собирательных трубок, ингибируя реабсорбцию натрия11. Кроме
того, увеличение продукции этого гормона может вызвать торможение
реабсорбции натрия в других сегментах канальца посредством косвенно
действующих механизмов12, тормозящих некоторые процессы, необходимые
для формирования цепочки ренин-ангиотензин-альдостерон (рис. 7-6): ПНФ
тормозит секрецию ренина, действует непосредственно на кору
надпочечников, тормозя инициированную ангиотензином секрецию
альдостеро-на. Наконец, ПНФ при действии на артериолы почек (см. главу
2, табл. 2-3) может также вызвать увеличение скорости клубочковой
фильтрации13, а это способствует увеличению экскреции натрия,
осуществляемой этим гормоном.
Главным стимулом увеличения секреции ПНФ является растяжение
предсердия, что наблюдается при увеличении объема плазмы. Это,
возможно, является стимулом для увеличения секреции ПНФ, которая
отмечается у субъектов, находящихся на диете с потреблением большого
количества соли (рис. 7-6). Хотя большинство экспертов считают, что ПНФ
играет физиологическую роль в регуляции экскреции натрия в данной и
других ситуациях, при которых наблюдается увеличение объема плазмы,
однако в настоящее время оценить количественно его вклад в данный процесс
не представляется возможным14.
Антидиуретический гормон
Основная функция АДГ заключается в увеличении проницаемости
стенок корковых и мозговых отделов собирательных трубок для воды, что
уменьшает экскрецию воды из организма. Помимо данного эффекта АДГ
также увеличивает реабсорбцию натрия в корковой собирательной трубке, где
на те же сегменты воздействует альдостерон15. Это особенно заметно при
повышенном уровне альдо-
154
154
стерона в плазме, так как в этом случае наблюдается синергичный эффект АДГ и
стероидного гормона. Это имеет телеологическое значение, поскольку, как мы
увидим далее, секреция АДГ, как и альдостерона, стимулируется уменьшением
объема плазмы.
Другие гормоны
Предсердный натрийуретический фактор — не единственное вещество, которому приписывают физиологическую роль натрийуретического гормона. В экстрактах гипоталамуса содержится низкомолекулярная субстанция, которая может тормозить деятельность Ыа,К-АТФазы в канальцах почек (и в других тканях); это же вещество присутствует в крови субъектов, когда у них наблюдается
увеличение объема плазмы. Действительно ли он участвует в регуляции экскреции натрия в физиологических условиях, остается неясным.
Много хорошо изученных гормонов способны оказывать действие на реабсорбцию натрия. Кортизол, эстроген(ы), гормон роста, гормон щитовидной железы и инсулин — все они увеличивают реабсорбцию натрия, а глюкагон, прогестерон и гормон паращитовидной железы уменьшают ее. Когда уровень любого из
этих гормонов повышен (как, например, уровень эстрогена во время беременности), то это оказывает существенное влияние на реабсорбцию натрия и, следовательно, на его экскрецию. Однако секреция перечисленных гормонов не регулируется нервной системой, специфическими гомеостатическими рефлексами, на-*
правленными на поддержание баланса натрия, и это отличает их от гормонов» о
которых шла речь в предыдущих разделах книги16.
Регуляция экскреции натрия осуществляется двумя переменными параметрами почечной деятельности: скоростью клубочковой фильтрации и скоростью реабсорбции натрия (табл. 7-3). Эти переменные величины регулируются преиму-.
щественно ренин-ангиотензин-альдостероновой гормональной системой, симпатическими нервами почек, воздействием артериального давления крови на почки,
а также предсердным натрийуретическим фактором. Почечное интерстициальное
гидростатическое давление и несколько почечных паракриных факторов играют
важную роль медиаторов некоторых из перечисленных воздействующих факторов.
Такая многофакторная система чрезвычайно адаптивна. Так, например, несмотря на то что симпатические нервы почек оказывают влияние на скорость
клубочковой фильтрации, секрецию ренина, почечное интерстициальное гидростатическое давление и клетки канальцев, трансплантированная и, следовательно,
лишенная нервных связей почка успешно поддерживает гомеостаз натрия путем
вовлечения в процесс других известных (а, возможно, и неизвестных) факторов,
не имеющих отношения к нервной системе. Из всех перечисленных импульсов
лишь отсутствие альдостерона создает опасность серьезного нарушения регуляции обмена натрия.
В норме работа механизмов регуляции экскреции натрия столь точна, что содержание этого катиона отклоняется от равновесия лишь на несколько процентов, даже если имеет место существенная разница4 в питании или потеря натрия,
связанная с потоотделением, рвотой, диареей, кровотечением или ожогами.
Патологическая задержка натрия
При некоторых заболеваниях баланс натрия нарушается в результате утраты
почками нормальной способности экскретировать натрий. Экскреция натрия может практически упасть до нуля и оставаться на этом уровне, несмотря на продолжающийся прием натрия рег оз. В результате этого происходит задержка в организме значительных количеств натрия и воды, что ведет к патологическому
увеличению объема внеклеточной жидкости и образованию отеков. Такая ситуа-
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
Табл. 7-3
Факторые влияющие на экскрецию натрия в
ответ на колебания объёма плазмы
Фильтрация натрия
Скорость клубочковой фильтрации
Концентрация натрия в плазме (значение фактора невелико, за исключением случаев существенных расстройств)
Реабсорбция натрия в канальцах
Скорость клубочковой фильтрации (клубочково-канальцевое равновесие)
Альдостерон
Перитубулярные капиллярные о^акторы, действующие через почечное интерстициальное гидростатическое давление (ПИГД)
Нервы почек (непосредственное воздействие на канальцы и косвенное воздействие
через ангиотензин II и ПИГД)
Ангиотензин II (прямое воздействие на канальцы и косвенное воздействие через
ПИГД)
Артериальное давление крови (прессорный натрийурез)
Предсердный натрийуретический фактор
Антидиуретический гормон
(йпоталамический натрийуретический фактор
Табл. 7-3
ция складывается, например, при застойной сердечной недостаточности. У пациента с неэффективно работающим сердцем (т. е. сердцем, сократительная способность крторого недостаточна для поддержания сердечного выброса, необходимого для удовлетворения метаболических потребностей организма) обычно
наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатических нервов почек. Кроме того, почти всегда отмечается увеличение фильтрационной фракции
почек, т. е. складывается ситуация, которая влечет за собой снижение почечного
интерстициального давления. В конечном счете все это приводит к почти полной
реабсорбции натрия. (Существует по крайней мере один фактор, препятствующий такого рода реабсорбции,— предсердный натрийуретический фактор, концентрация в плазме которого увеличивается в результате растяжения полости
предсердия из-за застойной сердечной недостаточности.)
Почему эти задерживающие натрий рефлексы продолжают действовать, несмотря на то, что у пациента с сердечной недостаточностью имеет место положительный и прогрессивно нарастающий баланс натрия? Ответить на этот вопрос
можно, обратясь к уже пройденному материалу. Дело в том, что объем жидкости
рег зе не мониторируется непосредственно. У здорового человека отмечается согласованность в изменениях содержания общего натрия организма, объема внеклеточной жидкости, объема плазмы, с одной стороны, и разными видами давления, существующими в сердечно-сосудистой системе, с другой. Иначе говоря,
рефлекс, инициированный изменением давления в сердечно-сосудистой системе,
нарушает гомеостатическое регулирование содержания натрия в организме и
объема внеклеточной жидкости. При сердечной недостаточности, напротив, существует разрыв между двумя указанными группами переменных величин; в част-
157
ности, у больных отмечается сердечный выброс меньше нормального и, следовательно, пониженное артериальное давление при любом объеме плазмы и объеме
внеклеточной жидкости. Барорецепторы артериальной системы снижают рефлекторную импульсацию из-за уменьшения величины среднего и пульсового артериального давления17, и этот фактор инициирует рефлексы, задерживающие натрий, как .это должно происходить у здорового человека, чей сердечный выброс
снижен в результате кровотечения или тяжелой диареи.
Тенденция к задержке натрия в организме наблюдается, например, при циррозе печени и нефротическом синдроме. При этих заболеваниях также наблюдается
постоянная активность рефлексов, задерживающих натрий (снижение скорости
клубочковой фильтрации, увеличение продукции альдостерона и т. д.), которая
вызывает прогрессивное увеличение объема внеклеточной жидкости и такие же
отеки, как при застойной сердечной недостаточности. Все патологические ситуации, сопровождающиеся образованием отеков, иногда называют заболеваниями с
симптоматикой вторичного пшеральдостеронизма, поскольку при них отмечается увеличение секреции альдостерона, являющееся вторичным по отношению к
увеличенной продукции ангиотензина II, что как раз и обусловлено измененной
рефлекторной активностью.
Одно время существовало мнение, что повышенный уровень альдоетерона сам
по себе вызывает прогрессирующее накопление натрия в организме. Но теперь
известно, что повышения уровня альдостерона недостаточно, чтобы вызвать задержку этого катиона в организме, необходимо, чтобы одновременно действовали
и другие факторы, вызывающие уменьшение экскреции натрия. Для лучшего понимания проблемы нужно сравнить судьбу натрия в почках при первичном гиперальдостеронизме и болезнях, связанных со вторичным гиперальдостеронизмом.
Первичный альдостеронизм характеризуется постоянной гиперсекрецией альдостерона, обусловленной первичной патологией надпочечников (это обычно альдостерон-продуцирующая опухоль). Из-за увеличенной продукции альдостерона
задержка натрия имеет место уже исходно, но через несколько дней организму
удается «ускользнуть» от этого эффекта альдостерона, т. е. вернуться к нормальному уровню экскреции натрия, несмотря на постоянно присутствующее увеличенное количество альдостерона. Однако и после восстановления нормального
уровня экскреции натрия некоторое дополнительное количество натрия все же
задерживается в организме. Далее происходит следующее: первоначальная задержка натрия вызывает увеличение объема внеклеточной жидкости и количества общего натрия в организме, которые стимулируют реакции организма, направленные на выведение натрия: (1) в большинстве случаев увеличение скорости
клубочковой фильтрации, (2) разнообразные факторы — снижение активности
симпатических нервов, уменьшение концентрации ангиотензина II, уменьшение
артериального давления крови, увеличение почечного интерстициального давления, гидростатического давления, предсердного натрийуретического фактора,
действие которых направлено на снижение реабсорбции натрия. В результате
указанных реакций восстанавливается реабсорбция натрия, стимулированная
альдостероном, и, как следствие, экскреция натрия становится нормальной.
Иначе говоря, постоянная прогрессирующая задержка натрия не может быть
вызвана одним или даже несколькими патологическими факторами, влияющими
на экскрецию натрия, поскольку противоположно направленные отклонения в
функционировании других факторов восстановят нормальную экскрецию натрия.
158
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
Экскреция натрия будет близка к.нулю, только если множество первоначально
действующих факторов препятствуют экскреции натрия, как, например, при
уменьшении содержания общего натрия в организме, или если нарушается согласованность их действий, как при патологии с сопутствующим вторичным альдостеронизмом. При патологии с вторичным альдостеронизмом организму не удается нейтрализовать воздействие постоянно повышенного уровня альдостерона.
Лекарства, именуемые диуретиками, применяются при застойной сердечной
недостаточности или при иных видах патологии для увеличения экскреции натрия и воды путем блокирования реабсорбции натрия. Таблица, в которой суммированы эти механизмы, представлена в Приложении Б, где дан обзор не только
механизмов реабсорбции натрия, но и наглядно представлены взаимодействия
почечных механизмов обработки натрия, калия и иона водорода.
Регуляция экскреции воды
Экскреция воды, как и экскреция натрия, определяется разницей между объемом фильтрующейся воды (скорость клубочковой фильтрации) и объемом реабсорбируемой воды. Соответственно барорецепторы, с которых начинаются рефлексы, регулирующие скорость клубочковой фильтрации (о них уже шла речь в
данной главе), оказывают на экскрецию воды такое же влияние, как и на экскрецию натрия. Главным фактбром, регулирующим экскрецию воды, является не
скорость клубочковой фильтрации, а реабсорбция воды. Мы уже знаем, что эта
скорость определяется АДГ, который усиливает проницаемость собирательных
трубок для воды, увеличивая тем самым реабсорбцию воды, и, следовательно,
снижая экскрецию воды. Из сказанного же следует, что общее количество воды
организма регулируется {юфлексами, которые влияют на секрецию данного гормона.
АДГ — это пептид, продуцируемый определенной группой нейронов в гипоталамусе, тела этих клеток расположены в супраоптическом и паравентрикулярном
ядрах, а их аксоны достигают заднего гипофиза, из которого АДГ и освобождается, поступая в кровь. Наиболее важные импульсы поступают к данным нейронам
от барорецепторов сердечно-сосудистой системы и осморецепторов.
Роль рецепторов в регуляции секреции АДГ
Мы видели, что уменьшение объема внеклеточной жидкости вследствие диареи или кровотечения вызывает рефлекторное увеличение секреции альдостерона. Теперь мы знаем также, что это вызывает увеличение секреции АДГ. Медиатором рефлекса выступает нервный импульс, поступающий к секретирующим
АДГ нейронам от барорецепторов, расположенных в стенках вен, артерий и камер
сердца18.
Снижение различных показателей давления в сердечно-сосудистой системе
уменьшает интенсивность импульсов, поступающих от барорецепторов. Через
афферентные нейроны от барорецепторов и по восходящим путям к гипоталамусу это ослабление импульсации барорецепторов стимулирует секрецию АДГ. Импульсы барорецепторов под воздействием повышенного давления в сердечно-сосудистой системе меняют свою направленность, что вызывает торможение секреции АДГ. Эти рефлексы барорецепторов способствуют адаптации организма
Регуляция экскреции воды
159
путем восстановления объема внеклеточной жидкости и, следовательно, артериального давления крови (рис. 7-7).
Существует еще одно адаптивное значение данного рефлекса: значительное
снижение объема плазмы вызывает через барорецепторы в сердечно-сосудистой
системе столь высокую концентрацию АДГ — гораздо большую, чем требуется
для получения максимального антидиуреза, что гормон способен вызвать сосудосуживающий эффект в гладкой мускулатуре. В результате увеличивается общее
периферическое сопротивление сосудов, способствующее подъему артериального
давления крови, несмотря на небольшое восстановление объема жидкостей организма. Артериолы почек и мезангиальные клетки также принимают участие в
сосудосуживающей реакции, поэтому высокая концентрация АДГ в плазме, независимо от его воздействия на водную проницаемость стенки канальца, может вызвать задержку как натрия, так и воды посредством уменьшения скорости клубочковой фильтрации.
Интересно, что существует несколько вариантов взаимодействия между АДГ,
который в основном регулирует реабсорбцию воды, и ренин-ангиотензин-альдо-
160
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянстёа объема плазмы
стероновой системы, которая прежде всего регулирует реабсорбцию натрия. В количественном отношении это взаимодействие, возможно, не имеет большого значения, но оно повышает уровень интеграции между двумя указанными регулирующими системами, которые реагируют однонаправленно при изменении объема
плазмы. Во-первых, как мы видели в разделе, посвященном регуляции баланса
натрия, АДГ усиливает способность альдостерона стимулировать реабсорбцию
натрия в корковых собирательных трубках. Во-вторых, ангиотензин II стимулирует секрецию АДГ1Э.
Учитывая все вышеизложенное, мы можем предположить, что уровень АДГ
будет повышен при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, при которой отмечается вторичный гиперальдостеронизм с отеками. Наиболее вероятной причиной этого будет снижение интенсивности первичных импульсов от барорецепторов в артериях.
Роль осморецепторов в регуляции секреции АДГ
Мы видели, как изменение объема внеклеточной жидкости порождает одновременно рефлекторные реакции, связанные с экскрецией и натрия, и воды. Это
адаптивное явление, поскольку обстоятельства, вызвавшие изменение внеклеточного объема, очень часто связаны с потерей или избыточным количеством натрия
и воды в организме примерно в пропорциональных количествах. В противоположность этому изменение объема общей воды организма при отсутствии изменений в количестве общего натрия компенсируется посредством изменений экскреции воды, но не экскреции натрия. При потере воды или ее поступлении в организм в количествах, непропорциональных утрате и приобретению организмом
натрия, наибольшие отклонения наблюдаются в осмолярности жидкостей организма. Это ключевой момент, поскольку при условии чрезмерной потери или поступления воды в организм рецепторами, которые инициируют секрецию АДГ,
являются осморецепторы в гипоталамусе, отвечающие за изменение осмолярности20. Клетки гипоталамуса, которые секретируют АДГ, получают нервный импульс от осморецепторов. Благодаря этим связям увеличение осмолярности вызывает повышение продукции этими клетками АДГ.'Соответственно уменьшение
осмолярности тормозит секрецию АДГ (рис. 7-8).
Рассмотрим следующую ситуацию: человек выпивает за короткий промежуток времени 1 л пресной воды без сахара, содержащей незначительное количество
натрия или других растворенных веществ. Избыток воды снижает осмолярность
жидкостей организма, что рефлекторно тормозит секрецию АДГ через гипоталамические осморецепторы. В результате водная проницаемость собирательных
трубок существенно снижается, очень мало воды реабсорбируется из этих сегментов (или реабсорбция совсем прекращается) и экскретируется большой объем
очень разбавленной (гипоосмотичной) мочи. Таким образом, из организма удаляется избыточная вода.
При другой крайней ситуации, когда возникает дефицит воды, допустим, при
невозможности поступления ее в организм, осмолярность жидкостей организма
увеличивается, рефлекторно стимулируется секреция АДГ, возрастает водная
проницаемость собирательных трубок, реабсорбция воды при этом максимальна,
экскретируется очень неболыцой объем весьма концентрированной (гиперосмотичной) мочи. В результате экскретируется относительно меньше профильтро-
161
вавшейся воды, чем растворенных веществ (что эквивалентно поступлению чистой воды в организм), и осмолярность жидкостей организма восстанавливается
до нормальной.
Теперь мы обрисовали два основных афферентных пути регуляции деятельности гипоталамических клеток, секретирующих АДГ; один, начинающийся от
барорецепторов, другой — от осморецепторов. Указанные клетки гипоталамуса
интегрируют в одно целое указанные пути, а интенсивность деятельности этих
клеток определяется общим количеством информации, переданной через соответствующие синапсы. Из сказанного следует, что одновременное увеличение объема плазмы, и снижение осмолярности жидкости организма вызывает серьезное
торможение секреции АДГ. И, соответственно, одновременное снижение объема
плазмы и увеличение осмолярности является сильнейшим стимулятором секреции АДГ. Но что происходит, когда импульсы со стороны осморецепторов противоречат импульсам со стороны барорецепторов, например, если объем плазмы и
осмолярность снижаются? Обычно из-за большей чувствительности осморецепторов они оказывают доминирующее влияние, когда изменения осмолярности и
объема плазмы колеблются от небольших до средних по величине. В то же время
очень значительное изменение объема плазмы будет доминировать над снижени6 Зак.600
162
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание-постоянства объема плазмы
ем показателя осмолярности жидкостей организма при воздействии на се^срецию
АДГ; при этом вода задерживается в большей степени, чем растворенные вещества, и жидкости организма становятся гипоосмотичными (по тем же причинам содержание натрия в плазме снижается).
Здесь еще необходимо добавить, что секретирующие АДГ клетки получают
синаптические входы от многих других отделов головного мозга. Из этого следует, что секреция АДГ и, конечно же, мочеотделение могут изменяться под воздействием боли, страха и множества других факторов, включая лекарственные вещества, а также алкоголь, который ингибирует освобождение в кровь АДГ. Эта дополнительная информация, усложняющая картину, не должна затемнить вывод о
том, что секреция АДГ определяется в конечном итоге уровнем осмолярности
жидкостей организма и объемом плазмы.
Заболевание, которое называется несахарный диабет, отличается от сахарного диабета тем, что возникает вследствие нарушения функционирования системы
секреции АДГ. Несахарный диабет характеризуется наличием постоянного водного диуреза (до 25 л/сут). Большинство больных несахарным диабетом утрачивают способность продуцировать АДГ вследствие повреждения гипоталамуса21.
Таким образом, водная проницаемость собирательной трубки в данном случае является низкой и не изменяется при увеличении осмолярности и объема внеклеточной жидкости. Другие заболевания вызываются чрезмерно высокой секрецией
АДГ. Легко угадать, что у пациентов с патологией такого рода отмечается снижение осмолярности плазмы (и концентрации натрия) вследствие избыточной реабсорбции осмотически свободной воды.
На этом мы завершаем описание регуляции почечной экскреции натрия и воды. На рис. 7-9 суммированы основные факторы, которые участвуют в регуляции данных процессов при реакции организма на обильное потоотделение. Пот
является гипоосмотичной жидкостью, содержащей преимущественно воду, натрий и хлор, поэтому потоотделение вызывает и снижение объема внеклеточной
жидкости, и увеличение осмолярности жидкостей организма. Задержка почкой
натрия и воды помогает компенсировать потери, происходящие при потоотделении.
Жажда и потребность в соли
Теперь мы перейдем к рассмотрению другого компонента водного равновесия,
регуляции приема рег оз соли и воды. Следует подчеркнуть, что значительный недостаток соли и воды может быть только частично компенсирован посредством
сохранения этих веществ, причем прием их рег оз является конечным компенсаторным механизмом.
Центры, которые опосредуют чувство голода, расположены в гипоталамусе
(очень близко к зоне, где продуцируется АДГ). Субъективное ощущение жажды,
которое заставляет человека принимать рег оз воду, вызывается как снижением
объема плазмы, так и увеличением осмолярности жидкостей организма. Адаптивное значение обоих факторов очевидно. Обратите внимание на то, что упомянутые факторы идентичны тем переменным величинам, которые стимулируют продукцию АДГ, а рецепторы — осморецепторы и барорецепторы сердечно-сосудистой системы, которые инициируют регулирующие продукцию АДГ рефлексы,
163
расположены в той же самой зоне, что и центры, отвечающие за жажду. Ощущение жажды воздействует на экскрецию значительно слабее, чем секреция АДГ.
Существуют и другие пути регуляции жажды. Например, сухость во рту и
горле вызывает выраженную жажду, которая облегчается при смачивании этих
участков слизистой оболочки. Животные, например верблюд (у человека это несколько иначе), при выраженной дегидратации начинают быстро пить, потребляя
ровно столько жидкости, сколько необходимо для возмещения потери воды, а затем прекращают пить. Удивительно то, что, когда они останавливаются, вода еще
не успевает абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта в кровь. В желудочно-кишечном тракте есть определенный механизм, позволяющий измерить объем
принятой рег оз воды, но природа его неразгадана.
Ангиотензин II — другой стимулятор жажды, воздействующий непосредственно на мозг; этот гормон стимулирует жажду при снижении объема внеклеточной жидкости.
164 _________ Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
Потребность в соли — аналог чувства жажды — является также чрезвычайно
важным компонентом гомеостаза натрия у большинства млекопитающих. Очевидно, что солевой аппетит у млекопитающих является врожденным и складывается из двух крмпонентов: (1) гедонистической и (2) регуляторной потребности.
Иначе говоря, (1) животные любят есть соль и потребляют ее при любой возможности, независимо от того, есть ли у них в данный момент дефицит соли или нет,
и (2) их тяга к добыванию соли существенно увеличивается при наличии у них в
организме дефицита данного вещества.
Значимость этих данных о животных для человека неясна. Желание потреблять соль есть у человека, если у него отмечается выраженный ее недостаток, но
такая потребность в соли для ежедневного гомеостаза натрия у здорового человека, вероятно, невелика. С другой стороны, у человека существует гедонистическая
потребность в соли, что проявляется почти всеобщим потреблением значительных количеств натрия, поскольку этот продукт недорог и доступен. Среднее потребление соли американцами составляет 10—15 г/сут, и это притом, что человек
может существовать совершенно нормально при потреблении 0,5 г/сут. Есть доказательства, хотя и противоречивые, что значительное потребление соли может
быть фактором патогенеза артериальной гипертонии у предрасположенных к этому субъектов.
Выводы о физиологических
эффектах ангиотензина II
В данной главе и главе 2 мы описали различные физиологические эффекты,
вызванные ангиотензином II, и сейчас мы подытожим эту информацию. Ангиотензин II вызывает разнообразные эффекты в различных частях организма, которые направлены в конечном счете на задержку соли и подъем артериального давления. На рис. 7-2 суммарно указаны эти реакции, кроме того, отмечен факт, ранее не упоминавшийся: ангиотензин II способствует активации симпатической
нервной системы (например, посредством увеличения количества норадреналина,
освобождаемого в момент потенциала действия). Очень важно понять, что секреция ренина увеличивается вследствие физиологической стимуляции — такой как
истощение запасов натрия в организме. Все реакции, показанные на рис. 7-10,
направлены на минимизацию водного истощения и снижение показателей артериального давления крови ниже нормы. В противоположность этому, когда соответствующее увеличение секреции ренина возникает в результате болезни (как,
например, при стенозе а. гепаНз), эти реакции будут направлены на подъем артериального давления до показателей, превышающих норму.
Вопросы для изучения: 41—56.
Примечания
1 В примерах, приводимых в данном разделе, изменение величины
онкотического давления плазмы артериальной крови происходит в
направлении восстановления солевого баланса посредством уменьшения
или увеличения скорости клубочковой фильтрации и следовательно,
экскреции соли. В случае с кровотечением, между тем, этого не
происходит;
166
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
кровотечение рег зе не изменяет за короткий отрезок времени
концентрацию белка в плазме крови, поскольку компоненты крови
теряются пропорционально. В то же время вслед за кровопотерей
происходит результирующее движение интерстициальной жидкости в сосудистое пространство. Этот переход безбелковой жидкости снижает
концентрацию белка в плазме, и это сниженное онкотическое давление в
плазме будет увеличивать скорость клубочковой фильтрации. Таким
образом, различным факторам, снижающим скорость клубочковой
фильтрации
при
кровотечении
—
повышенной
активности
симпатических нервов, увеличению содержания ангиотензина II и
пониженному
артериальному
давлению
крови,
фактически
противопоставляется снижение онкотического давления в плазме
артериальной крови. Данное соображение является напоминанием о том,
что изменение скорости клубочковой фильтрации на любую данную
ситуацию определяется алгебраической суммой многих сил.
2
Возможно, альдостерон также стимулирует реабсорбцию натрия в
толстой восходящей части петли Генле (см. Рипс1ег в списке литературы).
3 Поскольку увеличение реабсорбции натрия, обусловленное
альдостероном, требует определенного периода времени (по крайней мере,
45 мин) для синтеза белка, то уменьшение величины экскреции натрия,
которое происходит в течение нескольких минут (например, почти
мгновенно при переходе в вертикальное положение), обусловлено именно
увеличением продукции альдостерона.
4 Другой непосредственно воздействующий импульс, который тормозит
секрецию альдостерона,— это увеличение осмолярности плазмы. У
человека этот фактор имеет, скорее всего, относительно небольшое
значение, поскольку осмолярность в целом изменяется незначительно,
несмотря на существенные изменения объема внеклеточной жидкости.
Перемещение воды в клетки и из клеток организма поддерживает
осмолярность (и, конечно же, концентрацию натрия) в относительно
стабильном состоянии (см. ЗсЬпеЫег — о возможном физиологическом
значении взаимосвязи между осмолярностью и альдостероном).
5 В центре дискуссии о факторах, определяющих почечное
интерстициальное гидростатическое давление в целом, находится
обсуждение эффекта факторов, действующих в пе-ритубулярных
капиллярах. Конечно, есть и другой фактор, оказывающий воздействие на
почечное интерстициальное гидростатическое давление,— скорость
перемещения реабсор-бированной жидкости из просвета канальца в
интерстициальное пространство. Первичные изменения скорости
реабсорбции на данном этапе приводят к изменениям в почечном
интерстициальном гидростатическом давлении, что, в свою очередь,
порождает локальные обратные изменения скорости реабсорбции.
Поскольку эта цепочка событий является
всегда вторичной по отношению к первичным изменениям в скорости
реабсорбции, то мы проигнорируем данный факт. Реально в данном случае
нас интересует следующее: каким образом первичные изменения
почечного интерстициального гидростатического давления
влекут за собой вторичные изменения скорости реабсорбции, и поэтому
мы обращаем внимание только на факторы, действующие в
перитубулярных капиллярах и определяющие почечное интерстициальное
гидростатическое давление.
6
В данном разделе подчеркивается, что вазодилататоры, действующие
на почки, могут уменьшить реабсорбцию натрия посредством увеличения
почечного интерстициального гидростатического давления. Другой
механизм, с помощью которого вазоактивные факторы могут влиять на
реабсорбцию натрия, предполагает изменение кровотока в мозговом
веществе. Этот механизм в главе не обсуждался. Просто за основу было
взято предположение, что увеличение кровотока в мозговом веществе
уменьшает реабсорбцию натрия в восходящей части петли Генле (см.
Кпох, Сгапёег).
7 Данный фактор-стимулятор действует в основном в проксимальном
канальце. Рецепторы в данном сегменте относятся к агадренергическим.
Однако последние исследования
п
Примечания
показали, что и другие отделы канальца, и другие типы рецепторов
также подвержены воздействию указанного фактора (см. Сагу),
8
Как и в случае с симпатическими нервами, проксимальный каналец
является зоной непосредственного воздействия, которая преимущественно
имеет отношение к Ка/Н антипорту, но в процесс могут быть вовлечены и
другие сегменты. Их можно перепутать в том случае, если ангиотензин II
присутствует в очень больших («фармакологических») количествах и
воздействует непосредственно на каналец, в большей степени тормозя
реабсорб-цию натрия, чем стимулируя ее.
9Наиболее действенными натрийуретическими паракринными
факторами являются РСЕ2 и окись азота (см. Кпох, Сгап§ег).
10Как указывается в комментарии 6, другим возможным механизмом
является увеличение кровотока в мозговом веществе почки.
11Предсердный натрийуретический фактор также воздействует
непосредственно на собирательную трубку коры, ингибируя
реабсорбцию натрия. Вторичным мессенджером прямого воздействия на
каналец является сСМР (ц-гуанозинмонофосфат), частично эффект
обусловлен торможением деятельности натриевых каналов люминальной
мембраны.
12Предсердный натрийуретический фактор также воздействует на
почки, ингибируя ре-абсорбцию натрия в проксимальном канальце, но в
данном случае влияние на каналец должно быть вторичным по
отношению к другим его внутрипочечным эффектам, поскольку не
существует рецепторов для этого гормона в клетках проксимального
канальца. Предполагают, что есть по крайней мере три механизма,
обусловливающие это снижение реабсорбции: (1) предсердный
натрийуретический фактор стимулирует секрецию допами-на в клетках
проксимального канальца, после чего допамин действует на клетки,
тормозя происходящую в них реабсорбцию натрия; (2) как указано в
тексте, предсердный натрийуретический фактор также тормозит секрецию
ренина, что приводит к образованию меньшего количества ангиотензина
II в почке; поскольку ангиотензин II стимулирует реабсорбцию натрия в
проксимальном канальце, уменьшение содержания ангиотензина II в
почке, вызванное предсердным натрийуретическим фактором, также будет
способствовать уменьшению проксимальной реабсорбции натрия; (3)
вследствие действия на артериолы почек гормон увеличивает почечное
интерстициальное гидростатическое давление, что также уменьшает
реабсорбцию натрия в проксимальном канальце и в других сегментах.
13Предсердный натрийуретический фактор увеличивает в клубочке /С/,
возможно, в результате дилатации мезангиальных клеток клубочка.
14Некоторые
специалисты
считают,
что
предсердный
натрийуретический фактор вовсе не является физиологическим
регулятором экскреции натрия (см. Соей в рекомендуемой литературе).
Другие исследователи (см. ту же статью) пишут о том, что сами почки
продуцируют пептид, который носит название уродилатин, который
может
быть
идентифицирован
с
прогормоном
предсердного
натрийуретического фактора (126-аминокислот), в связи с чем была
высказана гипотеза, что этот пептид функционирует как внутрипочечный натрийуретический фактор.
15У животных некоторых видов, но не у человека, АДГ также
стимулирует реабсорбцию натрия в толстой восходящей части петли
Генле (см. Сге§ег, глава 6).
А О
#
16Гормон паращитовидной железы может быть исключением из
данного правила. Хотя его секреция регулируется -преимущественно
концентрацией кальция в плазме, его содержание также увеличивается в
процессе возрастания объема плазмы, и в данной ситуации он может
способствовать реабсорбции натрия в проксимальном канальце (см. ЗеЫш,
С1е-ЫзсЬ).
Кроме того, барорецепторы крупных вен и камер сердца оказываются
патологически измененными (или адаптированными) к растяжению в
данных локусах, и это вызывает
17
168
Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы
снижение рефлекторной импульсации, несмотря на значительную
степень растяжения данных зон.
18
У всех животных, за исключением приматов, барорецепторы в левом
предсердии являются основными волюморецепторами, регулирующими
секрецию АДГ, но как обстоит дело у человека, в настоящее время
остается неясным (см. КоЬег&оп).
19Существует в то же время иной, дискуссионный, взгляд на вопрос,
является ли концентрация ангиотензина II в плазме достаточно высокой
в физиологических условиях, чтобы стимулировать секрецию АДГ (см.
КоЬегЬзоп).
20Существуют также осморецепторы, расположенные в печени и,
возможно, в других органах. Механизм, посредством которого
осморецепторы в гипоталамусе регистрируют изменение осмолярности,
неизвестен. По некоторым данным, эти рецепторы на самом деле более
чувствительны к натрию, чем к изменению осмолярности. Конечный
результат тот же самый, поскольку натрий в норме является главным
фактором, определяющим осмо-лярность жидкости в организме.
Представляет интерес тот факт, что рецепторы не реагируют на изменение
содержания мочевины или глюкозы в плазме; соответственно увеличение
содержания в организме этих веществ при уремии и сахарном диабете не
влечет за собой роста секреции АДГ (см. КоЬегйоп).
21
Главное исключение представляет собой заболевание, известное под
названием нефро-генный несахарный диабет. При этом заболевании
патология заключается не в отсутствии возможности секретировать АДГ,
а в неспособности почек реагировать на этот гормон. Причина этого
явления кроется в генетически обусловленном отсутствии рецепторов, реагирующих на АДГ, в клетках собирательных трубок.
Глава 8
Участие почки в регуляции баланса калия
Цели
Студент должен знать осрбенности обмена калия в организме человека:
Представлять распределение калия в организме в норме. 2
Представлять эффекты адреналина, инсулина, ацидоза и алкалоза на перемещение калия в клетку.
Студент должен знать, как происходит регуляция обмена калия
почкой:
1 Представлять относительное количество калия, которое реабсорбируется в проксимальном канальце и толстой восходя
щей части петли Генле, независимо от состояния баланса ка
лия в организме.
2 Знать отличия в деятельности собирательной трубки у людей,
получающих диету, бедную и богатую калием.
3 Описать механизмы, посредством которых осуществляется
активная секреция и реабсорбция калия собирательной труб
кой коры, указать, какие клетки участвуют в данном процессе.
4 Перечислить факторы, которые регулируют скорость секре
ции калия клетками собирательных трубок коры для гомеостатической регуляции баланса калия.
5 Описать пути, по которым изменения в балансе калия действу
ют на секрецию альдостерона.
6 Описать взаимоотношения между секрецией калия и поступ
лением жидкости в собирательную трубку коры, объяснить,
как эти взаимоотношения предотвращают изменения в про
дукции альдостерона, возникающие в результате отклонений
в балансе натрия из-за нарушений в секреции калия, указать
170______________________________________
Участие почки в регуляции баланса калия
на эффекты (фармакологические) большинства диуретических
препаратов и осмотических диуретиков на секрецию калия.
7 Представлять прямое действие АДГ на секрецию калия и опи
сать, почему водный диурез не вызывает увеличения секреции
калия.
8 Описать влияние алкалоза на секрецию калия и его баланс.
Содержание калия во внеклеточной жидкости является тонко регулируемой величиной. Значение поддержания концентрации калия в относительно постоянных пределах вытекает прежде всего из роли калия в возбудимости нервной и
мышечной ткани. Мембранный потенциал покоя в этих тканях прямо связан с отношением между концентрацией калия в клетках и во внеклеточной жидкости.
Увеличение концентрации калия во внеклеточной жидкости снижает мембранный потенциал покоя, тем самым увеличивая возбудимость клетки. Напротив,
снижение концентрации калия во внеклеточной жидкости вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны и снижает ее возбудимость.
Внеклеточная концентрация калия является функцией двух переменных составляющих: (1) общего количества калия в организме и (2) распределения калия
между внутриклеточным и внеклеточным пространством организма. Первая
переменная, общее количество калия, определяется соотношением между поступлением калия в организм и его экскреции. В норме человек сохраняет баланс калия, так же как и баланс натрия, путем экскреции в сутки с мочой количества калия, равного количеству калия, принятому рег О8, минус небольшое количество
этого катиона, выделяющегося с калом и потом. В норме потери калия с потом и
калом, невелики, но очень большое количество катиона может быть потеряно из
пищеварительного тракта при рвоте или диарее. Регуляция почечной функции
является основным механизмом, посредством которого поддерживается баланс
калия в организме.
В то же время перед описанием того, что происходит в почках с калием, мы
должны кратко суммировать сведения о второй переменной, определяющей концентрацию калия во внеклеточной жидкости,— о распределении калия в организме между внутриклеточным и внеклеточным пространством.
Регуляции рапределения калия в организме
Примерно 98 % от общего количества калия в организме находится в клетках,
поскольку Ка,К'АТФаза в плазматической мембране активно переносит калий
внутрь клеток. Поскольку количество калия во внеклеточном пространстве мало,
то даже очень небольшое перемещение калия внутрь клетки или из нее может
привести к большим изменениям концентрации калия во внеклеточном пространстве. Такие перемещения, в особенности в мышцах, находятся до некоторой
степени под физиологическим контролем. Поэтому, когда концентрация внеклеточного калия изменяется из-за отклонений, или его общего содержания в организме (т. е. нарушения равновесия между поступлением и экскрецией), или из-за
его перераспределения, вторично в связи с разными причинами (например, из-за
повреждения клеток), то калий поступает внутрь или выделяется из клетки, тем
самым минимизируя изменения во внеклеточной концентрации данного катиона.
Основные почечные механизмы
171
Основные факторы, вовлеченные в эти гомеостатические процессы,— это адреналин и инсулин, оба они вызывают увеличение поступления калия в мышцы (и некоторые другие клетки), стимулируя ЫаД-АТФазу плазматической мембраны *.
Влияние адреналина на поступление калия, вероятно, является феноменом
большого физиологического значения во время физических упражнений или при
травме. В этих ситуациях калий выходит из участвующей в физической нагрузке
мышечной клетки или из поврежденной клетки, что увеличивает концентрацию
калия во внеклеточном пространстве. В то же самое время физическая нагрузка
и травма увеличивают секрецию адреналина в мозговом веществе надпочечников
и этот гормон стимулирует захват калия другими клетками, что частично компенсирует эти нарушения.
Увеличение концентрации инсулина в плазме после еды играет важную роль,
вызывая поступление калия в клетки. Этот калий затем медленно выходит из
клеток в промежутке между приемами пищи и экскретируется. Более того, значительное увеличение концентрации калия в плазме стимулирует секрецию инсулина в любое время, а дрполнительное количество инсулина стимулирует поступление калия в клетки в большей степени — действует система отрицательной обратной связи, чтобы препятствовать острым повышениям концентрации калия в
плазме.
Таким образом, до сих пор мы обсуждали факторы, которые гомеосттически
регулируют перемещение калия при его распределении в организме для минимизации изменений концентрации калия во внеклеточном пространстве. В то же
время другие факторы могут влиять на перенос калия в клетки или из клеток, но
они не являются гомеостатическими механизмами, регулирующими содержание
калия во внеклеточном пространстве. Вместо этого они могут привести к еще
большему отклонению от нормы концентрации калия во внеклеточном пространстве. Наиболее важное значение имеет концентрация ионов водорода во внеклеточной жидкости: увеличение концентрации иона водорода во внеклеточной жидкости (ацидоз) часто связано с перемещением калия из клеток, в то время как
снижение концентрации иона водорода во внеклеточной жидкости (алкалоз) вызывает поступление калия внутрь клеток2. Это выглядит так, как будто калий и
ион водорода «обмениваются» через плазматическую мембрану (т. е. ион водорода проникает внутрь клетки во время ацидоза и выходит наружу во время алкалоза, а калий движется в противоположном направлении), но точный механизм,
лежащий в основе этого «обмена», остается еще неустановленным.
Основные почечные механизмы
Калий свободно фильтруется в почечном тельце. Количество калия, экскретируемого с мочой, в норме у человека, находящегося на типичной американской
диете, составляет 5—15 % от профильтровавшегося количества (около 35—
100 ммоль/сут). Это свидетельствует о существовании канальцевой реабсорбции
калия. Действительно, если человек получает диету, бедную калием или лишенную калия, допустим, в связи с потерями содержимого из пищеварительного
тракта, то доля реабсорбируемого калия может очень сильно увеличиться, хотя и
никогда не достигает такого абсолютного уровня, как в случае с натрием. В противоположность сказанному, при избыточном поступлении калия с диетой или
172
Участие почки в регуляции баланса калия
при некоторых других обстоятельствах (см. ниже) масса экскретируемого калия
может существенно превышать фильтруемое количество. Это подтверждает, что
каналец также способен секретировать калий.* Таким образом, в целом для канальца может иметь место как канальцевая реабсорбция,/так и результирующая
канальцевая секреция. Как мы увидим, сегменты канальца, которые ответственны
за столь существенные отличия в экскреции калия, оказываются расположены
наиболее дистально.
Результаты обработки калия в канальцах суммированы в табл. 8-1. Независимо от состояния баланса калия в организме у субъекта в проксимальном канальце
реабсорбируется приблизительно 55 % от профильтровавшегося калия, а в толстой восходящей части петли Генле — около 30 %3. Механизмы реабсорбции калия в этих двух сегментах логически очевидны из наших дискуссий об ионном
транспорте в других главах. (1) Реабсорбция в проксимальном канальце в основном осуществляется посредством парацеллюлярной диффузии, концентрационный градиент для которой создается, как для мочевины, так и для хлора, за счет
реабсорбции воды4. (2) Реабсорбция в толстой восходящей части петли Генле,
как и в случае с натрием, частично активна (осуществляемая посредством
Ка,К,2С1 котранспорта в люминальной мембране (рис. 6-1))5, а частично обусловлена парацеллюлярной диффузией, связанной с трансканальцевой разностью
потенциалов, при которой в этом сегменте просвет положителен. Таким образом,
реабсорбция калия в обоих сегментах в конечном итоге связана с реабсорбцией
натрия.
Что же происходит в оставшихся участках канальца (табл. 8-1)? Для человека, который получает диету с низким содержанием калия или испытывающего
недостаток калия в организме по каким-то другим причинам, калий реабсорбируется в дистальных сегментах канальца. В конечным счете лишь очень небольшое
количество калия подвергается экскреции.
В противоположность этому для человека, который получает диету с нормальным или высоким содержанием калия, и дистальный извитой каналец, и собирательная трубка коры осуществляют результирующую секрецию калия, в итоге количество калия в просвете канальца существенно возрастает. Чем больше потреб-
173
ление человеком калия рег оз или чем более положительным является баланс калия в организме, тем большее количество данного катиона секретируется этими
сегментами канальца. (Конечные сегменты почечных канальцев, собирательная
трубка мозгового слоя также обычно продолжают реабсорбировать калий6.) Итоговый результат — работа различных участков канальца у человека, находящегося
на диете с нормальным или повышенным содержанием калия, заключается в том,
что преимущественное количество экскретируемого калия — это каши, который был
секретирован в дистальном извитом канальце и в собирательной трубке коры почки.
Поскольку вклад (в реабсорбцию, в секрецию) собирательной трубки коры
почки гораздо больше, чем дистального извитого канальца, то мы для упрощения
в оставшейся части главы будем говорить только о собирательной трубке коры
почки. Каким образом происходит, что корковая собирательная трубка может
осуществлять как результирующую реабсорбцию, так и результирующую секрецию? Вспомним еще раз, что система собирательной трубки содержит главные и
вставочные клетки. Главные клетки — это те самые клетки, в которых реабсорбция натрия регулируется альдостероном, а реабсорбция воды регулируется АДГ,
они и секретируют калий. В противоположность этому вставочные клетки типа А
реабсорбируют калий. (Процесс реабсорбции калия также одновременно сопровождается канальцевой секрецией ионов водорода, что будет описано в главе 9.)
При нулевом или положительном балансе калия секреция калия главными клетками выражена гораздо в большей степени, чем реабсорбция калия вставочными
клетками типа А и поэтому корковая собирательная трубка осуществляет результирующую секрецию. При дефиците калия в организме в то же время главные
клетки снижают интенсивность секреции, поэтому начинает доминировать результирующая реабсорбция.
Значит обработка почками калия может быть подытожена следующим образом (табл. 8-1): отклонения в экскреции калия, выходящие за пределы физиологических колебаний, связаны преимущественно с изменением количества калия, секретируемого в корковой собирательной трубке. Данная величина регулируется
для гомеостатического управления экскрецией калия с мочой. Регуляция реабсорбции калия в любом сегменте канальца весьма невелика, если вообще осуществляется7.
Наибольшее значение в экскреции калия имеет секреторный процесс, который настолько важен, что при описании регуляции экскреции калия мы постараемся игнорировать колебания количества профильтровавшегося калия (СКФ х х
Рк) и транспорт калия во всех отделах нефрона проксимальнее собирательной
трубки. Следует отметить, что при определенных обстоятельствах реабсорбция
калия в проксимальном канальце и/или петле Генле может быть уменьшена и что
большое количество экскретируемого калия может представлять собой профильтровавшийся калий, который не был реабсорбирован. Налример, диуретики,
которые тормозят реабсорбцию натрия в проксимальном канальце или в восходящей толстой части петли Генле, также уменьшают реабсорбцию калия в данной
зоне, обоснование этому должно быть ясно из факта зависимости реабсорбции
калия от транспорта натрия в данных сегментах. Осмотические диуретики, как и
можно было предсказать, влияют на реабсорбцию калия в этих сегментах, и это
является одним из объяснений выраженной потери калия с мочой у пациента,
страдающего корригируемым сахарным диабетом (другое объяснение будет приведено ниже).
Участие почки в регуляции баланса калия
Повторим наше заключение: колебания в экскреции калия, превышающие физиологичеркий диапазон, преимущественно связаны с разницей в количестве секретируемого калия главными клетками корковой собирательной трубки. На
рис. 8-1 резюмирован путь секреции калия данными клетками.
Процесс секреции включает активный перенос калия в клетку через базолатеральную мембрану и его пассивный выход через люминальную мембрану. Принципиальным этапом является активный транспорт калия из интерстициальной
жидкости через базолатеральную мембрану в клетку. Этот этап активного переноса катиона, где ведущее значение имеет Ма,К-АТФазный насос, создает высокую внутриклеточную концентрацию калия, в результате чего концентрационный
(омеостатическая регуляция; секреции калия в корковой части собирательной трубки
175
градиент способствует результирующей диффузии калия из клетки в просвет канальца по многочисленным люминальным калиевым каналам в данном сегменте
канальца8. (Обратите внимание, что концентрационному градиенту калия по обеим сторонам люминальной мембраны противостоит электрический потенциал
(30 мВ, отрицательный со стороны внутренней поверхности клетки), который
благоприятствует результирующей диффузии из просвета канальца в клетку, эта
противодействующая сила электрической разности потенциалов не столь велика,
как ее химический аналог (концентрационный градиент), и поэтому общий
электрохимический градиент способствует результирующей диффузии калия в
просвет канальца)9.
Гомеостатическая регуляция секреции калия в
корковой части собирательной трубки
Каковы факторы, которые влияют на секрецию калия главными клетками
корковой собирательной трубки для достижения гомеостаза по содержанию калия в организме? Единственным наиболее важным фактором является следующий: когда человек потребляет рацион с высоким содержанием калия (рис. 8-2),
то концентрация калия в плазме увеличивается, хотя и очень слабо, и это стимулирует увеличение накопления калия через базолатеральную мембрану при участии базолатеральных Ка,К-АТФазных насосов. Результирующее увеличение концентрации внутриклеточного калия ведет к росту градиента, необходимого для
перемещения калия в просвет канальца и увеличивает секрецию калия. Напротив, диета с низким содержанием калия или отрицательный баланс калия, например, в результате диареи, уменьшают концентрацию калия в главных клетках, это
снижает секрецию и экскрецию калия, тем самым способствуя восстановлению
равновесия калия в Организме.
Второй важный фактор, который связывает секрецию калия с балансом этого
катиона в организме,— это гормон альдостерон, который помимо стимуляции реабсорбции натрия главными клетками собирательной трубки, одновременно увеличивает канальцевую секрецию калия этими же клетками. Рефлексы, посредством которых изменения объема плазмы регулируют продукцию альдостерона, совершенно отличны от других рефлексов, которые порождаются избытком или
дефицитом в организме калия. Первый, как мы видели в главе 7, вовлекает в процесс систему ренин-ангйотензин. Последний построен гораздо проще (рис. 8-2):
секретирующие альдостерон клетки коры чувствительны к концентрации калия в
той внеклеточной жидкости, которая их омывает. Увеличенное потребление калия ведет к возрастанию концентрации калия во внеклеточной жидкости, что, в
свою очередь, непосредственно стимулирует продукцию альдостерона корой надпочечников. Результирующее увеличение концентрации альдостерона в плазме
стимулирует секрецию «салия в корковой собирательной трубке, и поэтому удаляется избыточное количество калия из организма.
Соответственно при сниженной концентрации калия во внеклеточной жидкости уменьшается продукция альдостерона и поэтому снижается секреция калия
в канальце, меньшее количество калия, чем обычно, экскретируется с мочой, тем
самым облегчая восстановление нормального содержания калия во внеклеточной
жидкости.
176
Участие почки в, регуляции баланса калия
Каким образом альдостерон увеличивает секрецию калия? Повторим то, о чем
шла речь главе 7, что этот гормон увеличивает активность и/или число натриевых каналов в люминальной мембране и Ка,К-АТФазных насосов в базолатеральной мембране. Последний эффект увеличивает базолатеральный перенос калия в клетку, тем самым увеличивая внутриклеточную концентрацию калия и
градиент, способствующий переносу калия в просвет канальца. Но дополнительно альдостерон увеличивает проницаемость люминальной мембраны по отношению к калию посредством увеличения активности и/или числа калиевых каналов
в люминальной мембране, так что концентрационный градиент, обусловливающий диффузию, является более эффективным при транспорте калия из клетки в
просвет канальца.
Примеры, используемые в данном разделе, связаны с изменениями в потреблении с пищей калия. Тем не менее следует отметить, что когда баланс калия в
организме изменен преимущественно в результате измененного выведения калия
из организма, как, например, при выраженной диарее, то механизмы, аналогичные
описанным выше, осуществляют гомеостатическую регуляцию секреции калия в
корковой собирательной трубке и поэтому помогают восстановить баланс калия
в организме. Таким образом, дефицит калия в организме, возникший в результате
диареи, будет оказывать тормозное воздействие на секрецию альдостерона и отсюда на секрецию калия.
Слова «оказывать тормозное воздействие» в последнем предложении высвечивают факт, что, как мы видели, калий не является единственным регулятором
секреции альдостерона (рис. 8-3). Должно быть конфликтная патологическая ситуация возникает, если произойдет одновременно — как в вышеприведенном примере — или уменьшение, или увеличение и объема плазмы, и концентрации ка-
лия, поскольку оба эти отклонения оказывают разнонаправленные воздействия
на продукцию альдостерона. Будет ли продукция альдостерона увеличиваться
или уменьшаться в таких ситуациях, зависит от относительной выраженности
разнонаправленных импульсов. В целом изменение в балансе натрия оказывает
большее воздействие на секрецию альдостерона, чем это зависит от соответствующей динамики баланса калия.
Это порождает трудную проблему для гомеостаза калия: если секреция альдостерона изменена при участии системы ренин-ангиотензин из-за нарушения
баланса натрия, то изменения в содержании альдостерона в плазме не влекут ли
за собой нарушение равновесия в организме калия за счет неадекватных отклонений в секреции калия? В большинстве физиологических ситуаций правильный
ответ — нет. Объяснение этому дано в следующем разделе10.
Зависимость между секрецией калия и поступлением
жидкости в корковую часть собирательной трубки
Для ответа на вопрос, поднятый в предыдущем параграфе, нам нужно вначале
обсудить то, что может показаться фактом, не имеющим отношения к теме: уве-
Л78
Участие почки в регуляции баланса калия
личенное поступление жидкости в корковую собирательную трубку порождает
более энергичную секрецию калия в данном сегменте канальца. Механизм этого
следующий: повторим, что финальный этап секреции калия — перемещение через
люминальную мембрану — это пассивный процесс, обусловленный наличием
концентрационного градиента для калия из клетки в просвет канальца. Значительный поток жидкости через корковую собирательную трубку при разведении
мочи поддерживает на низком уровне концентрацию калия в просвете канальца,
по мере поступления калия из клетки градиент для пассивного поступления в каналец поддерживается на высоком уровне. Поэтому перенос катиона в просвет канальца увеличен.
Это именно та взаимосвязь между поступлением жидкости и секрецией калия, которая позволяет изменениям в продукции альдостерона, вызванным нарушением баланса натрия, регулировать его баланс в организме без нарушения баланса калия. Давайте рассмотрим пример (рис. 8-4). У пациента, который получает диету с большим количеством натрия, отмечается низкая концентрация
альдостерона в плазме, поскольку секреция ренина снижена и это уменьшает секрецию калия. Одновременно у пациента, находящегося на диете, богатой калием,
увеличена скорость клубочковой фильтрации и снижена проксимальная реабсорбция натрия (из-за снижения почечного интерстициального гидростатического давления, стимуляции со стороны ангиотензина II и симпатических нервов почек), что ведет к увеличению поступления жидкости в более дистальные сегмен-
ты канальца. Возросший поток жидкости через корковую собирательную трубку
увеличивает секрецию калия. Результирующий эффект заключается в том, что
влияние низкой продукции альдостерона и большого поступления жидкости на
секрецию калия, по сути, взаимно уравновешивает действие этих двух факторов,
и, как следствие, на секрецию калия оказывается незначительное воздействие (если вообще оказывается), и отсюда экскреция имеет место. Таким образом, сниженное содержание альдостерона, обусловленное повышенным приемом натрия
рег оз, может увеличить экскрецию натрия, не приводя к существенной задержке
калия.
Такое же объяснение, с другой стороны, приложимо к пациентам с дефицитом
натрия и пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с другими болезнями, сопровождающимися вторичным гиперальдостеронизмом (у вас может
появиться потребность вспомнить о главе 7, почему деятельность почки в этих
ситуациях является сходной). У таких пациентов повышен уровень альдостерона,
что будет вести к увеличению секреции калия, но у них также будет отмечаться
незначительное поступление жидкости в корковую собирательную трубку, что
повлечет за собой уменьшение секреции калия. В итоге секреция и экскреция калия будут оставаться относительно малоизмененными11.
Подводя итог, следует сказать, что изменение секреции альдостерона в любую
сторону, вызванное динамикой баланса натрия, обычно не влечет за собой больших отклонений в балансе калия в организме. Объяснение этому заключается
том, что эти ситуации обычно связаны с величиной потока жидкости в корковой
собирательной трубке, что противостоит влиянию измененного уровня альдостерона на секрецию калия.
Влияние диуретиков. Мы сообщали о таком факте, что увеличенный поток
жидкости, поступающий в корковую собирательную трубку, вызывает рост секреции калия в присутствии альдостерона и «конфликт» между балансом калия и
натрия для того, чтобы подчеркнуть физиологическую роль изменений потока
жидкости. Теперь мы должны подчеркнуть, что наиболее существенным клиническим проявлением этой взаимосвязи является патофизиологический феномен:
экскреция калия почти всегда увеличена у лиц при осмотическом диурезе или получающих лечение диуретиками, которые оказывают эффект на проксимальный
каналец, петлю Генле или дистальный извитой каналец. Потеря калия может вызвать развитие серьезного дефицита этого катиона в организме.
Увеличение экскреции калия происходит частично за счет того, что, как ранее
указывалось в данной главе, реабсорбция калия в проксимальном канальце и петле Генле косвенно связана с реабсорбцией натрия. Соответственно диуретики, которые оказывают эффект в данном локусе канальца, тормозят не только реабсорбцию натрия, но и реабсорбцию калия. В то же время, большая часть увеличенной
экскреции калия осуществляется не в результате снижения реабсорбции, а вследствие увеличенной секреции калия в корковой собирательной трубке. Во всех
этих ситуациях, сопровождающихся диурезом, объем жидкости, поступающий в
собирательную трубку в единицу времени, увеличивается из-за торможения реабсорбции натрия и воды, и именно этот увеличенный поток жидкости обусловливает усиление секреции калия и поэтому его экскреции (рис. 8-5).
Чтобы еще больше подкрепить эту точку зрения, давайте объединим эти данные с теми, что представлены в предыдущем разделе и касались альдостерона.
180
Участие почки в регуляции баланса калия
Как указывалось, повышенный уровень альдостерона у пациентов с застойной
сердечной недостаточностью или другими заболеваниями, сопровождающимися
вторичным гиперальдостеронизмом, обычно не вызывает повышенной секреции
калия, поскольку у этих лиц в корковую собирательную трубку доставляется незначительное количество жидкости. Но что происходит, когда таким лицам лроврдится терапия диуретиками для удаления из их организма избыточных запасов
натрия и воды? Диуретики увеличивают поступление жидкости в корковые собирательные трубки, и в результате у пациента одновременно увеличивается выработка альдостерона и возросшее количество жидкости поступает в корковую
собирательную трубку. Такая комбинация влечет за собой существенное увеличение секреции и экскреции калия. Для предотвращения этого могут использоваться лекарства, которые блокируют воздействие альдостерона на почки, такими лекарственными препаратами являются некоторые диуретики, поскольку они блокируют стимуляцию реабсорбции натрия альдостероном, но, в отличие от других
диуретиков, они являются «калийсберегающими», поскольку они одновременно
блокируют стимуляцию секреции калия альдостероном. Другой класс «калийсберегающих» диуретиков блокирует натриевые каналы в корковой собирательной трубке, это препятствует переходу ионов натрия из просвета канальца в клетку и эффективно предотвращает деятельность Ка,К-АТФазных насосов в базолатеральной мембране по транспорту натрия и калия.
Влияние изменений кислотно-основного равновесия на секрецию калия
______________________________________________________ 18
1
АДГ и водный диурез. Водный диурез, который сопровождает состояния с
низким содержанием АДГ в плазме крови, в отличие от ситуаций с использованием диуретиков, описанных в предыдущем разделе, не связан с увеличением
секреции калия, несмотря на то, что имеет место увеличенный поток жидкости
через корковую собирательную трубку, поскольку реабсорбция воды в данном
сегменте снижена в результате низкого содержания АДГ. Увеличение потока
жидкости могло бы вызывать увеличение секреции и экскреции калия, но этого
не происходит. Объяснение этому феномену, не описанному ранее в тексте, в том,
что АДГ непосредственно стимулирует секрецию калия (путем увеличения активности в люминальной мембране калиевых каналов). Соответственно во время
водного диуреза проявляется уравновешивающее воздействие двух механизмов
(рис. 8-6): (1) увеличенный поток жидкости вызывает рост секреции калия, но
(2) отсутствие прямого воздействия АДГ вызывает снижение секреции калия.
В конечном итоге секреция калия практически не изменяется.
Напротив, когда содержание АДГ в плазме повышено, то поток жидкости через корковую собирательную трубку невелик и воздействие этого слабого движения жидкости на снижение секреции калия тормозится косвенным стимулирующим эффектом АДГ на секрецию калия. По существу, тогда АДГ не является
непосредственным регулятором секреции калия, но все же он предотвращает изменения потока жидкости в канальце, обусловленные изменением водного баланса
организма, и не происходит нарушения баланса калия.
На этом в данной книге мы завершаем рассмотрение различных эффектов,
оказываемых АДГ на почки. Информация суммирована в табл. 8-2.
Влияние изменений кислотно-основного
равновесия на секрецию калия
В предыдущем разделе объяснено, каким образом первичные изменения баланса натрия обычно не ведут к нарушению баланса в организме калия. Теперь
мы увидим, что этого не происходит и при первичных изменениях баланса ионов
водорода. Действительно, первичные расстройства кислотно-основного равновесия являются главной причиной вторичного нарушения баланса калия, поскольку
они вызывают существенное изменение секреции и экскреции калия.
Наиболее важная эмпирическая находка следующая: наличие повышенного
рН плазмы (алкалоз) стимулирует увеличение секреции и экскреции калия
(рис. 8-7).12 Таким образом, у пациента, страдающего от алкалоза (вызванного,
скажем, рвотой), будет отмечаться увеличенная экскреция калия с мочой только
за счет алкалоза и дефицит калия в организме. Каким образом алкалоз стимулирует секрецию калия? Основной механизм заключается в том, что алкалоз стимулирует Ка,К-АТФазные насосы в базолатеральной мембране корковой собирательной трубки13.
Что же касается ацидоза, то важен ответ на вопрос — оказывает ли он прямо
противоположный эффект, т. е. снижает секрецию калия и поэтому вызывает задержку калия в организме? По причинам, которые до сих пор непонятны, не существует простого ответа, почему нет воздействия, аналогичного эффекту алкалоза на секрецию калия14.
182
Участие почки в регуляции баланса калия
Резюме влияния АДГ на функцию почек
1. Действует на главные клетки системы собирательных трубок:
а. Увеличение реабсорбции воды (глава 6).
б. Увеличение реабсорбции натрия (синергизм с альдостероном) (глава 7).
в. Увеличение секреции калия (глава 8).
2. Воздействует на клетки собирательной трубки внутренней части мозговой зоны, вызы
вая увеличение реабсорбции мочевины (глава 5).
3. В высокой концентрации вызывает вазоконстрикцию афферентных и эфферентных
артериол, вызывая уменьшение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтра
ции, первое в большей степени, чем последнее (глава 2).
Примечания
Примечания
1Долгое время считалось, что альдостерон имеет сходный эффект, но
по результатам последних исследований это не так (см. Коза с соавт. в
списке литературы).
л
2Имеется много исключений из этих правил (см, Апёго^ие, Маоиаз).
3С целью упрощения и поскольку процесс в действлтельности не
меняет количество экскретируемого калия, я не описал рециркуляцию
калия, которая происходит в петле Генле. Ситуация является сходной с
той, которая описана по отношению к мочевине в главе 4.
Реабсорбирующийся из толстой восходящей части петли Генле и
собирательной трубки мозгового вещества калий диффундирует в прямой
проксимальный каналец и тонкую часть петли Генле и затем может быть
реабсорбирован еще раз из движущейся по не-фрону жидкости. Таким
образом, в толстой восходящей части петли Генле реально реабсорбируется не только 30 % профильтровавшегося калия, но и большая
часть калия, который подвергается рециркуляции. Для обсуждения
возможной роли рециркуляции калия см. Знании!, СйеЫзсЬ; \Уп§Ы:,
СИеЫзсЬ.
4Положительный электрический потенциал со стороны просвета
конечного отдела проксимального канальца также вносит свой вклад в
реабсорбцию калия при участии диффузии. Кроме того, отчасти
реабсорбция обусловлена механизмом переноса калия вместе с
растворителем. Наконец, возможна некоторая активная реабсорбция калия
(механизм неизвестен) (см. 51ап1;оп, О1еЫзсЬ).
5Некоторое количество калия, проникающего через люминальную
мембрану при участии системы котранспорта, диффундирует вновь в
просвет канальца в большей степени через калиевые каналы люминальной
мембраны, а не преодолевает базолатеральную мембрану для реабсорбции.
По этой причине механизм контранспорта обеспечивает гораздо менее
интенсивную реабсорбцию калия, чем натрия и хлора.
И
6Данное утверждение в целом является правильным по отношению к
общему вкладу, который вносит собирательная трубка мозгового
вещества. В то же время данный сегмент канальца, как указывалось ранее,
не является изолированным гомогенным образованием и существует
значительный диапазон вариаций того, как его отдельные компоненты
транспортируют калий (см. ЧУп§п1;, СИеЫзсЬ).
184
Участие почки в регуляции баланса калия
7У пациента с дефицитом калия в организме как в корковой,
так и в мозговой собирательной трубке может отмечаться
некоторая регуляторная стимуляция ре абсорбции калия (см.
\^п§п1;, С1еЫзсЬ).
8Как указано в описании к рис. 8-1, существует также
некоторое количество К,С1-ко-транспортеров (не показанных на
рисунке), которые переносят дополнительное количество калия в
просвет канальца. Данная система котранспорта также
существует в клетках дистального извитого канальца и
участвует, вместе с люминальными калиевыми каналами, в
секреции калия в этих сегментах канальца. Кроме того,
поскольку этот транспортер способствует переносу хлора в
просвет канальца вместе с калием, то это противостоит реабсорбции хлора и может, при определенных обстоятельствах,
происходить результирующая секреция хлора в этих частях
дистальных сегментов канальца (см. ^п^, СйеЫзсЬ).
9Следует повторить, что этот индивидуальный потенциал
люминалъной мембраны препятствует люминальному этапу
трансцеллюлярной секреции калия. В противоположность
этому
трансканалъцевый
потенциал,
будучи
электроотрицательным со стороны просвета канальца (50 мВ) в
корковой собирательной трубке, облегчает парацеллюлярную
секрецию калия посредством диффузии, этого, возможно, весьма
недостаточно, так как в данном сегменте канальца эпителий
имеет плотные межклеточные контакты и обладает низкой
ионной проводимостью.
10Что же касается второй потенциальной проблемы: если
уровень альдостерон а в плазме повышен из-за положительного
баланса калия, порождает ли это увеличение реабсорбции натрия
и позитивный общий баланс натрия в организме? Правильный
ответ — нет. Одно соображение заключается в том, что
существует еще много других факторов, регулирующих процесс
экскреции натрия, но другое обоснование заключается в том
факте, который не упоминается в главе 7: увеличение
концентрации калия в плазме, как при положительном балансе
калия, тормозит реабсорбцию натрия в проксимальном канальце.
Таким образом, этому угнетению деятельности проксимального
канальца противостоит вызванное альдостероном увеличение
реабсорбции натрия из протекающей жидкости собирательной
трубки коры.
11Противопоставим этот результат ситуации с пациентом,
страдающим первичным гипер-альдостеронизмом. У такого
больного одновременно повышенный уровень альдостерона и
нормальное или повышенное поступление жидкости в корковую
собирательную трубку (вспомним изменения транспорта натрия
в почке при первичном гиперальдостеронизме, глава 7), и
поэтому для него характерно выраженное и постоянное
увеличение секреции и экскреции калия, достаточное, чтобы
вызвать серьезный дефицит калия в организме.
12Помимо стимуляции секреции калия алкалоз может
тормозить реабсорбцию калия в корковой собирательной трубке
(путем торможения Н,К-АТФаз в люминальной мембране) (см.
\У1п§о, Сат).
1Ч
13Вероятно, имеется еще несколько других механизмов.
Алкалоз может увеличить активность и/или число калиевых
каналов в люминальной мембране, а также может усилить
котранспорт калия и хлора из клеток в просвет канальца (см.
\7Уп§Ы;, СДеЫзсЬ).
14
При респираторном ацидозе и определенных формах
метаболического ацидоза (см. главу 9 для определения этих
терминов) секреция калия действительно снижена, но только во
время наиболее острого состояния больного, обычно на период
менее 24 ч. При других формах метаболического ацидоза может
даже не быть фазы острой задержки. Но в действительности
удивительным фактом является то, что даже респираторный
ацидоз и те формы метаболического ацидоза, при которых
действительно имеет место острое снижение секреции калия,
обычно в конечном итоге приводят к увеличению секреции калия,
как и при алкалозе. Были сделаны попытки объяснить эти
феномены, но в настоящее время механизмы, посредством
которых хронический ацидоз нарушает транспорт калия в почках,
остается неясным (см. Х/Уп^Ы;, С1еЫзсЬ).
Глава 9
Регуляция почкой баланса ионов водорода
Цели
Студент должен знать источники, из которых ион водорода возникает в организме и каким образом теряется, называть основные буферные системы организма, уметь писать уравнение Непйегзоп—
Наззе1Ьа1с11 для СО2-бикарбонатной буферной системы и в общих
чертах описать роль почек в регуляции внеклеточного рИ.
Студент должен понимать механизмы экскреции бикарбоната почками:
1 Указать три процесса в почке, которые определяют экскрецию
бикарбоната.
2 Рассчитать количество бикарбоната, которое фильтруется
ежедневно.
3 Описать эффект подкисления, возникающий при потере би
карбоната почками.
4 Описать механизм секреции иона водорода.
5 Описать, каким образом секреция иона водорода вызывает
реабсорбцик? бикарбоната; указать на роль карбоангидразы,
количественно оценить относительный вклад различных сег
ментов канальца в процесс реабсорбции бикарбоната; опи
сать клетки собирательной трубки, которые секретируют ионы
водорода.
6 Описать механизм секреции бикарбоната и указать клетки со
бирательной трубки, осуществляющие этот процесс.
Студент должен знать, как почка добавляет новое количество бикарбоната в кровь, т. е- экскретирует ионы водорода:
•:
1 Описывает, как секреция иона водорода канальцем может до
бавить новое количество бикарбоната в кровь, т. е. приводить
к экскреции иона водорода.
2 Указать пределы колебаний рН мочи.
3 Описать основной люминальный небикарбонатный буфер и
скорость его экскреции в норме.
4 Указать, от чего зависит, соединяется ли секретируемый ион
водорода в просвете канальца с профильтровавшимся бикар
бонатом или с небикарбонатным буфером.
5 Указать, где на протяжении канальца в наибольшей степени
происходит присоединение секретируемых ионов водорода к
небикарбонатным буферам.
6 Описать, как образование МЬЦ из глютамина в проксимальном
канальце, а затем экскреция МНд с мочой вносят вклад в пере
нос нового количества бикарбоната в кровь.
7 Определить понятие титруемой кислотности.
8 Рассчитать по представленным данным скорость, с которой
почки переносят новое количество бикарбоната в кровь; ука
зать на репрезентативное число для титруемой кислотности
мочи, ЫНд и бикарбоната в норме, при ацидозе и при алкалозе.
Студент должен знать механизмы гомеостатического регулирования компенсации кислотно-щелочного равновесия почками:
1 Описать регуляцию метаболизма глютамина и экскреции МНЦ
почками.
2 Описать регуляцию канальцевой секреции иона водорода по
средством Рсрг и внеклеточного рН.
3 Описать влияние алкалоза на секрецию бикарбоната.
4 Перечислить изменения (уменьшение или увеличение) в сек
реции иона водорода, экскреции МЬЦ, добавлении вновь обра
зованного бикарбоната почками в кровь, бикарбоната плазмы
при метаболическом ацидозе, метаболическом алкалозе, рес
пираторном ацидозе и респираторном алкалозе.
Студент должен знать, как различные факторы могут вызвать участие почек в создании или сохранении метаболического алкалоза:
1 Описать влияние альдостерона, сокращения внеклеточного
объема и дефицита хлора на реабсорбцию бикарбоната и спо
собность почек восстанавливать алкалоз.
2 Указать влияние изолированного увеличения содержания аль
достерона на секрецию иона водорода.
3 Указать влияние изолированного дефицита калия на секрецию
иона водорода.
4 Описать, как комбинация избытка альдостерона и дефицита
калия ведет к возникновению в организме метаболического
алкалоза.
5 Указать четыре фактора, которые могут привести к метаболи
ческому алкалозу у пациента, получающего диуретики.
187
Поступление
1 Образование ионов водорода из СО2 в капиллярах тканей.
2. Образование нелетучих кислот в результате метаболизма белка и других органических
молекул.
3. Поступление в организм ионов водорода из-за потери бикарбоната в результате пато
логического выведения кишечного содержимого (диарея и пр.).
4. Поступление ионов водорода вследствие потери бикарбоната с мочой.
Потери
1. Повторное соединение ионов водорода и бикарбоната в капиллярах легких.
2. Утилизация ионов водорода при метаболизме органических анионов.
3. Потери ионов водорода при рвоте.
4. Потери ионов водорода с мочой.
Регуляция баланса ионов водорода в организме может быть рассмотрена исходя
из тех же подходов — как соотношение поступления и потери (табл. 9-1). В таблице не представлена абсорбция в желудочно-кишечном тракте введенных кислот
и оснований.
В норме основной путь появления ионов водорода в организме — это их образование в нем. Огромное количество СО2 (15 000— 20 000 ммоль) образуется ежедневно в результате окислительного метаболизма, что ведет к появлению ионов
водорода в результате следующих реакций:
СО2 + Н2О о Н2СО3
+ Н+.
(9-1)
Но этот источник в норме не является истинным фактором поступления ионов
водорода в организм, поскольку эти ионы водорода образуются в результате указанных реакций при циркуляции крови через ткани, вновь взаимодействуют с водой, когда реакция приобретает обратное направление при прохождении крови
через легкие. Результирующая задержка СО2 в то же время, как при гиповентиляции, в конечном итоге приводит к увеличению в организме количества ионов
водорода. Соответственно результирующая потеря СО2, как при гипервентиляции, влечет за собой результирующее выведение из организма ионов водорода.
В организме также образуются кислоты, как органические, так и неорганические, из других источников помимо СО2. Они носят название нелетучих кислот
или фиксированных кислот, чтобы отличить их от тех кислот, которые образуются из СО2. Среди этих кислот: серная и фосфорная кислота, образующиеся в процессе катаболизма белков и других органических молекул, содержащих серу и фосфор; органические кислоты, такие как молочная кислота, кетоновые тела и проч.
В результате диссоциации всех этих кислот образуются анионы и ионы водорода.
Но одновременно, в ходе метаболизма ряда органических анионов, утилизируются ионы водорода и образуется бикарбонат!. Таким образом, метаболизм «нелетучих» растворенных веществ одновременно и порождает, и утилизирует ионы водорода. В США, где диета богата белками, обычно доминирует образование нелетучих кислот и у большинства лиц существует итоговая ежедневная продукция
от 40 до 80 ммоль ионов водорода. В противоположность этому у лиц, диета ко-
188
торых преимущественно является вегетарианской, доминирует метаболическая
утилизация ионов водорода с образованием эквивалентного количества бикарбоната, так как вклад нелетучих метаболитов является одним из результирующим
факторов потери ионов водорода из организма.
Третьим потенциальным источником результирующего приобретения или потери ионов водорода являются секреты желудочно-кишечного тракта, удаляемые
из организма. Рвотные массы содержат ионы водорода в высокой концентрации
и, таким образом, являются источником их потери из организма. В противоположность сказанному другие секреты желудочно-кишечного тракта, имеющие
щелочную реакцию, содержат бикарбонат в концентрации значительно большей»
чем в плазме. Потеря этих жидкостей, например, при диарее, по существу означает для организма приобретение ионов водорода. Это очень важный пункт: ои
представлен в уравнении 9-1, где потеря иона бикарбоната организмом фактически дает тот же результат, что и приобретение иона водорода, потому что потере
бикарбоната вызывает сдвиг равновесия реакции вправо с соответствующей продукцией ионов водорода. Соответственно приобретение бикарбоната организмом
фактически дает тот же результат, что и потеря иона водорода, поскольку равновесие реакции будет сдвинуто влево.
Моча представляет собой четвертый источник результирующего приобретения или потери ионов водорода организмом. Как и в случае с другими неорганическими ионами, описанными в этой книге, экскреция почками ионов водорода
регулируется для достижения устойчивого равновесия и отсюда поддержания относительно постоянной концентрации ионов водорода во внеклеточной жидкости. Таким образом, почки в норме экскретируют 40—80 ммоль ионов водорода,
образующихся при использовании обычной американской диеты. В противоположность этому почки экскретируют необходимое количество бикарбоната у
субъекта, у которого во время обмена веществ образуется больше щелочных валентностей, чем ионов водорода. Почки также приспосабливают производимую
ими экскрецию ионов водорода и бикарбоната, чтобы компенсировать любую результирующую задержку или элиминацию СО2, любое увеличение метаболической продукции ионов водорода (как, например, при диабетическом кетоацидозе),
любые повышенные потери ионов водорода или бикарбоната через желудочнокишечный тракт. В то же время следует указать, что почки, вместо гомеостатически регулируемой концентрации ионов водорода во внеклеточной жидкости, сами могут создать патологическую концентрацию ионов водорода посредством
экскреции или слишком малого или слишком большого количества ионов водорода.
Мысль о том, что регуляция содержания ионов водорода в организме подразумевает вовлечение в процесс тех же самых регуляторных механизмов на входе
и выходе, как это имеет место с натрием или другими ионами, с легкостью делается маловразумительной после подключения к игре такого феномена, как буфер.
Между моментом возникновения и временем элиминации большинство ионов
водорода подвергаются воздействию буферных систем внеклеточной и внутри.клеточной жидкости, т. е. они устраняются иным способом в сравнении с ионами
натрия. В норме рН = 7,4 во внеклеточной жидкости соответствует фактически
содержанию только 40 ммоль/л ионов водорода. Без участия буферов, которые
подключаются на этапе между возникновением ионов водорода и их экскрецией,
скорость общей суточной продукции (40—80 ммоль) только нелетучих кислот —
189
соответствующая по количеству миллионов наномолей (1 миллимоль - 1 миллион наномолей) — вызовет огромные изменения рН. Участие буферов сводит эти
изменения концентрации водородных ионов к минимуму. Но участие буферов
фактически не выводит ионы водорода из организма или сохраняет их количество. В этом заключается функция почек.
Единственным важным внеклеточным буфером является система СО2—НСОз.
Главными внутриклеточными буферами являются фосфаты и белки, включая гемоглобин. Поскольку все эти буферные системы находятся в равновесии друг с
другом, то изменение в одной паре буферов будет связано с изменениями в другой паре. Соответственно даже хотя внутриклеточные буферы выполняют от 50
до 90 % от всей работы по нейтрализации избытка ионов водорода (в зависимости от источника возникновения ионов водорода), акцент, при описании общей регуляции рН в жидкостях организма, делается, по разным причинам, в основном
на'системе СО2—НСОз. Основное соображение заключается в том, что существуют весьма тонкие физиологические механизмы для регуляции двух наиболее существенных компонентов системы СО2—НСОз; ^со, регулируется дыхательной
системой, а концентрация бикарбоната в плазме — почками. Как становится очевидно из варианта уравнения Неш1егзоп—Наз5е1Ъа1сЬ, регуляция Рср, и концентрации бикарбоната является средством регуляции рН:
рН - 6,1+1о§
НСО;
0,03 РС02
(Величина 0,03 в уравнении введена просто для перевода единиц СО2 из мм рт.
ст. в ммоль/л.)
Следует вновь повторить, что почки участвуют в поддержании постоянства
концентрации ионов водорода во внеклеточной жидкости посредством регуляции
концентрации бикарбоната в плазме. Они делают это двумя путями: (1) экскрецией профильтровавшегося и/или секретированного бикарбоната и (2) добавлением новых молекул бикарбоната в кровь, протекающую через почки. Почки могут уменьшить концентрацию бикарбоната в плазме посредством экскреции бикарбоната с мочой, или они могут увеличить концентрацию бикарбоната в плазме
посредством продукции нового количества бикарбоната и введения его в кровь,
протекающую через почки.
Таким образом, в ответ на снижение концентрации ионов водорода в плазме
(алкалоз), почки экснретируют значительное количество бикарбоната с мочой,
тем самым увеличивая концентрацию ионов водорода в плазме (повторим, что
экскреция бикарбоната с мочой оказывает практически тот же эффект на кровь,
как и добавление ионов водорода в кровь).
В противоположность этому в ответ на увеличение концентрации ионов водорода в плазме (ацидоз) почки не экскретируют бикарбонат с мочой, а вместо этого добавляют новые порции бикарбоната в кровь, тем самым снижая концентрацию ионов водорода в плазме. Как мы увидим, прибавка почками новой порции
бикарбоната в кровь связана с экскрецией равного количества ионов водорода с
мочой. «Почки добавили новую порцию бикарбоната в кровь» и «почки экскретироволи ионы водорода» — эти утверждения являются синонимами. Таким образом, для компенсации ацидоза почки экскретируют кислую мочу и ощелачива-
190
Регуляция почкой баланса ионов водорцр]
ют кровь; в ответ на алкалоз они экскретируют содержащую бикарбонат щелочную мочу и подкисляют кровь.
Теперь давайте взглянем на то, как почки осуществляют эти действия — и эяекрецию бикарбоната и введение нового количества бикарбоната в кровь.
Экскреция бикарбоната
Экскреция бикарбоната с мочой является результатом фильтрации, реабсорбции и секреции бикарбоната:
экскретируемое количество НСОз/сут = к-во НСОз профильтровавшееся + +
к-во НСОз секретированное - к-во НСОз реабсорбированное.
Сейчас мы будем игнорировать секрецию бикарбоната и сконцентрируем свое
внимание только на фильтрации и реабсорбции.
Фильтрация и реабсорбция бикарбоната
Бикарбонат полностью фильтруется в почечном тельце. Какое его количестве
фильтруется в сутки?
количество профильтровавшегося НСО3/сут
СКФ х
180 л/сут х 24 ммоль/л
4320 ммоль/сут.
Экскреция такого количества бикарбоната будет эквивалентна введению более
чем 4 л 1 н раствора кислоты в организм! Это существенно потому, что у субъектов, получающих среднеамериканскую диету, практически весь профильтровавшийся бикарбонат реабсорбйруется или в противном случае все жидкости организма приобретут резко кислое значение рН. Таким образом, реабсорбция бикарбоната является важным сохраняющим гомеостаз процессом.
Реабсорбция бикарбоната является активным процессом, но она не совершается в традиционной форме, просто за счет люминальной или базолатеральюй
мембраны. Более того, механизм, посредством которого реабсорбйруется бикарбонат, подразумевает канальцевую секрецию ионов водорода. Давайте сперва посмотрим на основные процессы секреции ионов водорода и затем применим эту
информацию к процессу реабсорбции бикарбоната.
Секреция ионов водорода происходит в основном в проксимальном канальце;
толстой восходящей части петли Генле и в системе собирательной трубки. В противоположной ситуации, связанной с натрием, водой и калием, клетки собирательной трубки, которые секретируют ион водорода, являются вставочными клетками А-типа, а не главными клетками.
Основной процесс, который происходит во всех сегментах канальца, один •
тот же (хотя конкретные участвующие переносчики в некоторой степени отличаются) и отражен на рис. 9-1 А. Внутри клеток ион водорода и гидроксильный нш
образуются из воды. Ион водорода активно секретируется в просвет канальца; в
реакции, катализируемой карбоангидразой, гидроксильный ион, оставшийся
внутри клетки, соединяется с СО2 с образованием бикарбоната. Бикарбонат передвигается «по градиенту» через базолатеральную мембрану в интерстициальнуш
Экскреция бикарбоната
жидкость и затем в кровь перитубулярных капилляров. Конечный результат таков, что на каждый ион водорода, секретируемый в просвет канальца, в кровь перитубулярных капилляров поступает ион бикарбоната.
Хотя путь, представленный на рис. 9-1 А, биохимически является наиболее
вероятным, на последующих рисунках мы будем использовать более традиционный, изображенный на рис. 9-1 Б. На данной схеме секретируемый ион водорода
образуется из Н2СО3, и роль карбоангидразы заключается в катализе образования
Н2СО3 из Н2О и СО2. Мы выбрали эту схему, поскольку ее представить проще и
она сохраняет привычную роль карбоангидразы, которая лучше знакома студенту.
Специальные переносчики необходимы для перемещения через мембрану как
иона водорода, так и бикарбоната. Активный перенос иона водорода через люминальную мембрану из клетки в просвет канальца осуществляется тремя различными переносчиками люминальной мембраны. (1) Первично активная Н-АТФа-
Два взгляда на канальцевую секрецию иона водорода. В обоих случаях (1) ион
водорода образуется в клетке и активно секретируется в просвете канальца;
(2) ион бикарбоната образуется в клетке, покидает клетку Пассивно и
переходит в интерстициальную жидкость и отсюда в кровь перитубулярных
капилляров; (3) карбоангидраза катализирует основную реакцию. Для простоты
на этом обобщенном рисунке (и нескольких последующих) показан только один
из типов переносчиков иона водорода — Н-АТФаза, а механизм пассивного
переноса бикарбоната через базолатеральную мембрану не обозначен (см.
текст, рис. 6-1 и 9-2).
_______________ Рис.9-1
192
за присутствует во всех секретирующих ион водорода сегментах канальца. (2) Кро-ме того, проксимальный каналец и толстая восходящая часть петли Генле обладают большим количеством Ка/Н переносчиков-антипортеров, как описано в главе 6 (см. рис. 6-1); таким образом, большая часть секреции иона водорода этими
сегментами является вторично активной и стимулируется реабсорбцией натрия.
(3) Вставочные клетки А-типа системы собирательной трубки помимо их первично активной Н-АТФазы обладают первично активными Н,К-АТФазами, которые одновременно переносят ионы водорода в просвет канальца и калий в клетку, при этом оба процесса протекают активно (рис. 9-2)2. Обратите внимание,
что, как описано в главе 8, Н,К-АТФаза люминальной мембраны является медиатором активной реабсорбции калия этими клетками.
Перемещение бикарбоната через базолатеральную мембрану показано на
рис. 9-23.
На рис. 9-3 показано, как процесс секреции иона водорода, представленный
на рис. 9-1, осуществляет реабсорбцию бикарбоната. В просвете канальца секретируемый ион водорода соединяется с профильтровавшимся бикарбонатом для
образования угольной кислоты. Последняя разлагается до воды и углекислоты,
которая диффундирует в клетку (и может быть использована клеткой для другого
цикла). Общий результат таков, что бикарбонат, фильтруемый из крови в почечное тельце, исчезает, но его место в крови занимается бикарбонатом, продуцируемым внутри клетки, и поэтому не происходит результирующего изменения в
концентрации бикарбоната плазмы. Может показаться неверным расценивать
данный процесс как «реабсорбцию» бикарбоната, поскольку бикарбонат, который
появляется в перитубулярных капиллярах, это не тот бикарбонат, который профильтровался. Хотя общий результат по эффекту тот же самый, который был бы.
если бы профильтровавшийся бикарбонат реабсорбировался традиционным образом, как ион натрия или калия.
Также важно отметить, что ион водорода, который секретировался в просвет
канальца, не экскретировался с мочой. Он включился в состав молекулы воды.
Ключевым моментом здесь является то, что любой секретируемый ион водорода»
Модель секреции иона водорода вставочными клетками А-типа в системе собирательной трубки. Этот тип клетки обладает на своих люминальных мембранах как Н-АТФазами, так и НДАТФазами. Движение бикарбоната по градиенту осуществляется посредством С1/НСО3 антипартера (который идентичен группе 3 антипортера в эритроцитах). Обратите внимание, что эв
клетка кроме секреции ионов водорода активно реабсорбирует калий, как указано в главе &
193
Общий механизм, посредством которого профильтровавшийся бикарбонат реабсорбируется.
При изучении этого рисунка начните с двуокиси углерода и воды в клетках канальца. Не отражен на этом рисунке тот факт, что в проксимальном канальце, но не везде, расщепление Н2СО3
до СО2 и Н2О катализируется карбоангидразой, присутствующей в люминальной мембране.
который соединяется с бикарбонатом в просвете канальца для стимуляции реабсорбции бикарбоната, не вносит свой вклад в процесс экскреции ионов водорода
с мочой.
Посредством секреции ионов водорода в проксимальном канальце реабсорбируется примерно 80 % профильтровавшегося бикарбоната. В толстой восходящей
части петли Генле реабсорбируются прочие 10—15 %, и почти весь оставшийся
бикарбонат в норме реабсорбируется в дистальном извитом канальце и системе
собирательной трубки.
На протяжении канальца, как показано на рис. 9-1, внутриклеточная карбоангидраза участвует в реакциях образования ионов водорода и бикарбоната.
В проксимальном канальце карбоангидраза также локализована на люминальных мембранах клеток, и эта карбоангидраза катализирует разложение в просвете
канальца очень больших количеств угольной кислоты, образующихся в данном
канальцевом сегменте4.
Необходимо сделать еще одно важное замечание по поводу бикарбоната в проксимальном канальце: здесь существует великолепное клубочковонканальцевое
равновесие, связанное с реабсорбцией бикарбоната, аналогичное тому, которое
описано в главе 7 по отношению к натрию. Когда в организме имеет место увеличение количества профильтровавшегося бикарбоната, обусловленное повышением скорости клубочковой фильтрации или концентрации бикарбоната в плазме,
то в проксимальном канальце автоматически реабсорбируется примерно 80 %
(бикарбоната). Таким образом, должен существовать «встроенный» (в структуру
проксимального канальца) механизм для увеличения секреции ионов водорода в
проксимальном канальце при возрастании нагрузки профильтровавшимся бикарбонатом5. Это не означает, что проксимальная секреция ионов водорода всегда
7 Зак.600
194
Регуляция почкой баланса ионов воде
соответствует нагрузке профильтровавшимся бикарбонатом; ниже будут описали
различные импульсы, вмешательство которых нарушает данную взаимосвязь. Иэменение нагрузки профильтровавшимся бикарбонатом (при условии, что другие
факторы остаются неизменными) оказывает небольшое влияние на экскрецию
бикарбоната.
Секреция бикарбоната
Как уже описывалось ранее, вставочные клетки типа А системы собирательной трубки реабсорбируют бикарбонат. В противоположность этому вставочные
клетки типа В, которые обнаруживаются только в корковой собирательной трубке, секретируют бикарбонат6. По существу вставочные клетки типа В являются
«Шррес1-агоипс1» вставочными клетками типа А (рис. 9-4): Н-АТФазный насос
расположен на базолатералъной мембране, в то время как С1/НСОз-антипортер —
на люминалъной мембране. Соответственно бикарбонат переносится «по градиенту» в просвет канальца, в то время как ион водорода активно извлекается из клетки и поступает в кровь, где он может связаться с бикарбонатным ионом. Таким
образом, в результате общего процесса достигается удаление бикарбоната из
плазмы крови, экскреция бикарбоната с мочой с результирующим подкислением
плазмы и ощелачиванием мочи.
По нескольким причинам мы будем игнорировать в оставшейся части главы
секрецию бикарбоната и займемся, для простоты изложения, только реабсорбцией, везде используя этот термин для обозначения результирующей реабсорбции — результата реабсорбции и секреции бикарбоната. Во-первых, в целом длж
канальца под результирующей обработкой бикарбоната подразумевается существенная реабсорбция, но никогда не секреция. Во-вторых, экспериментальные данные обычно не подходят для количественной оценки вклада двух однонаправленных движений в наблюдаемые изменения результирующей реабсорбции. В-третьих, у человека, в сравнении с большинством видов животных, в корковой
собирательной трубке вставочных клеток типа В очень мало, и поэтому значение
секреции бикарбоната может быть минимальным.
Модель секреции бикарбоната вставочными клетками типа В. Сравните этот рисунок с рис. и
вы увидите, что клетки типа В в основном — это «ГОррео'-агоипо'» клетки типа А. (Возможна
они также имеют предполагаемую Н.К-АТФазу на базолатеральной мембране.) Также обратите
внимание, что С1/НСО3-антипортер в люминальной мембране обеспечивает второй активмА
этап (инициируемый движением бикарбоната по градиенту) активной реабсорбции хлора этим
клетками, как описано в главе 6.
Рис.9-4
195
На этом мы заканчиваем наше рассмотрение процесса экскреции бикарбоната.
Теперь мы обратимся ко второму пути, по которому почки могут регулировать
содержание бикарбоната в плазме, а именно вкладу вновь образованного бикарбоната в его содержание в плазме.
Поступление вновь образованных ионов
бикарбоната в кровь (почечная
экскреция ионов водорода)
Помимо способности сохранить весь профильтровавшийся бикарбонат почки
также могут добавить новое количество бикарбоната в кровь, так что масса бикарбоната, покидающего почки через почечные вены, превышает то количество вещества, которое поступает в почки через почечные артерии. Влияние на организм
прибавления нового количества бикарбоната приводит, конечно, к ощелачиванию
среды, и это является компенсаторным действием почек при ацидозе.
Существуют два механизма, посредством которых почки добавляют новое количество бикарбоната в организм: (1) секреция ионов водорода, которые вместо
того чтобы вызвать реабсорбцию бикарбоната, экскретируются с мочой, соединяясь с небикарбонатным буфером, поставляемым процессом фильтрации, (2) катаболизм глютамина для образования аммония (МН^) с последующей экскрецией
4 с мочой. Теперь мы опишем оба эти механизма.
Секреция ионов водорода и их экскреция с буферами
мочи
Мы видели, как секреция ионов водорода стимулирует реабсорбцию бикарбоната и как этот процесс предотвращает потерю профильтрованного бикарбоната,
но не добавляет нового количества бикарбоната в кровь. Теперь мы увидим, что
идентичный процесс секреции ионов водорода может также стимулировать экскрецию ионов водорода и прибавление нового количества бикарбоната в кровь.
Какой достигается результат после секреции ионов водорода — реабсорция бикарбоната или поступление нового количества бикарбоната в кровь, зависит исключительно от судьбы данного иона в просвете канальца.
В случае реабсорбции бикарбоната, как мы видели, секретированный ион водорода соединяется с профильтровавшимся бикарбонатом и затем входит в состав молекулы воды. В противоположность этому, в случае добавления нового количества бикарбоната в кровь, секретированный ион водорода соединяется с небикарбонатными буферами в просвете канальца (или гораздо в меньшей степени
остается в свободном состоянии в растворе) и экскретируется. В норме наиболее
важным из этих профильтровавшихся буферов является фосфат, более точно
НР042На рис. 9-5 показана последовательность событий, которую влечет за собой
экскреция ионов водорода, воздействуя на фосфат, и добавление нового количества бикарбоната в кровь. Процесс секреции ионов водорода в данной последовательности является тем: же самым, что был описан нами ранее (рис, 9-1), но общий результирующий эффект иной просто потому, что секретированный ион
взаимодействует с профильтровавшимся фосфатом в большей степени, чем с профильтровавшимся бикарбонатом. Поэтому бикарбонат, образовавшийся в ка7*
196
Регуляция почкой баланса ионов водорода'
Взаимодействие секретированного иона водорода с профильтровавшимся фосфатом. Обратит
внимание, что количество вновь образованного бикарбоната, поступающее в кровь, является
дополнительным количеством. В противоположность этому на рис. 9-3 показано, что результирующего добавления бикарбоната в кровь не происходит, если секретированный ион водорода
используется в ходе реабсорбции бикарбоната.
Рис.9-5
нальцевой клетке и поступающий в плазму, представляет собой результирующую
прибавку бикарбоната в кровь, а не просто замену профильтровавшегося бикарбоната. Таким образом, когда секретированный ион водорода соединяется в просвете канальца с профильтровавшимися буферами помимо бикарбоната, то общий результат заключается не только в сохранении бикарбоната, но скорее в добавлении в кровь нового количества бикарбоната, что увеличивает концентрацию
бикарбоната в крови и ощелачивает ее.
На рис. 9-5 также показан другой важный момент, а именно, что вклад со стороны почек нового количества бикарбоната в кровь сопровождается экскрецией с
мочой эквивалентного количества ионов водорода в соединении с буфером. В данном случае, в отличие от реабсорбции бикарбоната, секретированный ион водорода остается в канальцевой жидкости, связанный здесь буфером, и выделяется с
мочой. Сказанное подкрепляет концепцию, что когда почки добавляют новое количество бикарбоната в кровь, то в действительности они экскретируют ионы водорода из организма, тем самым подщелачивая его внутреннюю среду. Следует
подчеркнуть, что клубочковая фильтрация ионов водорода не создает существенного вклада в экскрецию ионов водорода, поскольку концентрация свободного
иона водорода при рН - 7,4, рН гломерулярного фильтрата составляет величину
менее 10~7 М. Даже умножая эту величину на 180 л/сут, мы получим результат
менее 0,1 ммоль профильтровавшегося количества (иона водорода) в сутки.
Для понимания потенциального вклада различных профильтровавшихся буферов необходимо учесть, что существует минимальная величина рН мочи (щжмерно 4,4) которая может быть достигнута в организме. (Главное соображение -аг
Поступление вновь образованных ионов бикарбоната в кровь
197
ково, что активность переносчиков ионов водорода тормозится при столь низком
значении рН 7.)
Фосфаты и органические кислоты в роли буферов. Следует повторить,
что профильтровавшийся фосфат в норме является наиболее важным небикарбонатным буфером мочи. Взаимосвязь между одновалентным и двухвалентным
фосфатом является следующей:
НРОГ + Н+ « Н2РО4-.
Эта буферная пара представляет собой великолепную буферную систему для мочи, поскольку ее рК равен 6,8. Если ее изобразить в рамках уравнения Непс1ег5оп— На$8е1Ьа1сЬ, то:
рН - 6,8 + 1оg HPO4/H2PO4
При нормальной величине рН плазмы и поэтому клубочкового фильтрата уравнение имеет вид:
7,4 = 6,8 + 1оg НРО4-/Н2РO4.
Решая уравнение, мы находим, что в плазме содержится в четыре раза больше
двухвалентного фосфата (НРС>4~)> чем одновалентного (Н2РО4~) и данный НРО^"
может участвовать в образовании буферного раствора с секретированными ионаЫй водорода. К моменту, когда достигается минимальное значение внутиканальцевого рН - 4,4, практически все количество НРО?' переводится в Н2РО1. Какое
количество НРО1" фильтруется в норме в сутки? 8
Общее колическтво профильтровавшегося
фосфата в сутки =180 л/сут х 1 ммоль/л = = 180 ммоль/сут.
Профильтровавшийся HPO4=80 % х 180 ммоль/сут = = 144 ммоль/сут.
Не все количество профильтровавшегося НРО^" имеет буферный эффект, поскольку около 75 % профильтровавшегося фосфата реабсорбируется. Количество
нереабсорбированного ИРО^", способного оказать буферный эффект, равняется:
0,25 х 144 ммоль/сут = 36 ммоль/сут. Таким образом, реабсорбция фосфата существенно сокращает количество НРО^", которое остается в канальце и способно
оказывать буферный эффект9. Поэтому при компенсации ацидоза почками второй механизм почечной продукции нового количества бикарбоната — метаболизм
глютамина — несет на себе все тяготы компенсаторного процесса.
При определенных обстоятельствах различные органические буферы могут
появиться в большом количестве в канальцевой жидкости и играть роль важных
буферных факторов. Примером может быть пациент с нерегулируемым сахарным
диабетом. В результате недостатка инсулина у такого больного может развиться
весьма выраженный ацидоз, поскольку у него в организме образуется в значительном количестве ацетоуксусная и р-гидроксимасляная кислоты, которые почти полностью диссоциируют с образованием анионов (р-гидроксибутират и ацетоацетат) и ионов водорода. Эти анионы фильтруются в почечном тельце, но
реабсорбируются только частично, поскольку они находятся в организме в значи-
198
тельном количестве, превышая соответствующие величины Тт в почках. Они могут оказать буферное действие на часть ионов водорода, которые секретировалиеь
в канальцах. В то же время их воздействие ограничивается низким значением
рК — примерно 4,5. Это означает, что примерно половина этих анионов будет
подвергаться титрованию секретируемыми ионами водорода, перед тем как будет
достигнут минимальный уровень рН мочи, равный 4,4, т. е. в действительности
только половина их количества может быть использована в качестве буфера.
Качественное описание взаимодействия реабсорбции бикарбонатт
и экскреции ионов водорода с небикарбонатными буферами. Повторим еще раз, что судьба ионов водорода, секретируемых в канальце, в основном
может быть двоякой: (1) он может соединиться с профильтровавшимся бикарбонатом, и в этом случае процесс заканчивается реабсорбцией бикарбонат!
(рис. 9-3); или (2) он может соединиться с профильтровавшимися небикарбонатными буферами, такими как фосфат (рис. 9-5). В первом случае этот процесс
предотвращает потери бикарбоната почками из организма. Этот процесс сам по
себе не может оказать ощелачивающий эффект в организме, но может предотвратить развитие ацидоза, вызванного утратой бикарбонатов. В противоположность
этому второй процесс вносит новое количество бикарбоната в организм и одновременно происходит экскреция ионов водорода и тем самым подщелачивание
внутренней среды организма.
От чего зависит, будут ли секретированные ионы водорода в просвете канальца
соединяться с бикарбонатом или с фосфатом и органическими буферами? Это
зависит от величины рК реакции каждой буферной пары и от концентрации каждого имеющегося буфера. Для упрогцения материала можно предположить, что в
сравнении с бикарбонатом титруется относительно небольшое количество небикарбонатного буфера, т. е. он не соединяется с ионом водорода, пока большая
часть бикарбоната не будет реабсорбирована. Это правильно в основном, поскольку концентрация бикарбоната в клубочковом фильтрате намного выше, чем
концентрация других буферов. Когда большая часть профильтровавшегося бикарбоната будет реабсорбирована, секретированные ионы водорода соединяются
с другими буферами.
Данные рассуждения также объясняют вклад различных канальцевых сегментов в указанные процессы (табл. 9-2). Проксимальный каналец секретирует
очень большое количество ионов водорода, и почти все они участвуют в стимуляции реабсорбции бикарбоната, как указывалось ранее, 80 % профильтровавшегося
бикарбоната реабсорбируется в проксимальном канальце. Поскольку большая
часть секретируемых ионов водорода используется для реабсорбции бикарбоната,
рН канальцевой жидкости снижается меньше чем на 1 ед рН, и только небольшое
количество ионов водорода соединяется с фосфатами и органическими буферами.
Сходным образом большая часть ионов водорода, секретированных в толстой
восходящей части петли Генле, также участвует в процессе реабсорбции бикарбоната. В противоположность этому, поскольку только небольшая часть профильтровавшегося бикарбоната (5—10 %) остается к началу дистального извитого канальца, ионы водорода, секретируемые в данном канальце и в системе собирательных трубок, могут способствовать реабсорбции бикарбоната и затем снизить
уровень рН до величины, необходимой для титрования небикарбонатных буфе-
199
Табл. 9-2
Проксимальный каналец
Реабсорбирует большую часть профильтровавшегося бикарбоната (в норме около
80%)*.
Образует и секретирует аммоний.
Толстая восходящая часть петли Генле
Реабсорбирует вторую по величине фракцию профильтровавшегося бикарбоната (в
норме около 10—15%)*.
Дистальный извитой каналец и система собирательной трубки
Реабсорбция практически всего оставшегося профильтровавшегося бикарбоната,
так же как и любого секретированного бикарбоната (вставочные клетки типа А)*.
Образование титруемых кислот (вставочные клетки типа А) *. Секреция
бикарбоната (вставочные клетки типа В).
Указывает на процесс, возникающий в результате секреции водородных ионов.
Табл. 9-2
ров мочи. В то же время, если значительному количеству бикарбоната удается избежать реабсорбции в проксимальном канальце и в петле, то большинство ионов
водорода, секретируемых в этих, более дистальных сегментах, также будет расходоваться скорее на реабсорбцию бикарбоната, чем на титрование буферов мочи.
Тот факт, что существенное снижение рН и почти полное изъятие бикарбоната
из просвета канальца происходит только в дистальных отделах канальца, связано
с другой особенностью данных сегментов: поскольку расположенный в них
эпителий является «плотным», то отмечается незначительная парацеллюлярная
«утечка» ионов водорода из просвета канальца в интерстициальное пространство
или бикарбоната из интерстициального пространства в просвет канальца, несмотря на очень большой концентрационный градиент, облегчающий эту «утечку».
Например, при рН - 4,4 в канальцевой жидкости имеет место 1000-кратная разница концентрации для иона водорода между интерстициальной жидкостью в
почке и содержимым канальца.
Катаболизм глютамина и экскреция иона NН4
Клетки проксимального канальца (и, в гораздо меньшей степени, других канальцевых сегментов) извлекают глютамин как из клубочкового фильтрата, так и
из крови перитубулярных капилляров и гидролизуют их до иона глютамата и
МЩ Затем большая часть глютамата метаболизируется до а-кетоглютарата, с освобождением еще одного иона МН^. Последующий метаболизм а-кетоглютарата
или до глюкозы или до СО2 и воды дает две молекулы бикарбоната. Таким образом, общая продукция >Ш1 из глютамина и бикарбоната может быть записана
следующим образом:
1 глютамин => 2Шд + 2НСОз-
200
Регуляция почкой баланса ионов водорода
4 активно секретируется ов просвет канальца и экскретируется, в то время как
бикарбонат переносится в перитубулярные капилляры и организм приобретает
новое количество бикарбоната (рис. 9-6).
^
Очень важно, что КЕЦ, образующийся из глютамина, экскретируется в большей степени, чем поступает в кровь, поскольку бикарбонат, перешедший в кровь,
представляет собой добавление бикарбоната в организм. Если МН4 поступает в
кровь вместе с бикарбонатом, то два вещества быстро входят в состав мочевины
или глютамина в печени в связи с исчезновением бикарбоната из крови10.
Сравнение рис. 9-5 и 9-6 показывает, что общий результат — вклад нового
бикарбоната почек в кровь — тот же самый, независимо от того, достигается ли
это секрецией иона Н+ и его экскрецией с буферами (рис. 9-5) или посредством
метаболизма глютамина с экскрецией КН^ (рис. 9-6). Поэтому удобно рассматривать последнюю ситуацию как наличие процесса экскреции Н+ в форме Н*„
«связанного» с КН3, так же как первая ситуация означает, что Н+ связан с фосфатом или другими небикарбонатными буферами. В таком духе мы можем в обоиж
случаях количественно уравнять термины «экскреция Н+» и «почечный вклад нового бикарбоната».
Повторим еще раз, что КН^ образовавшийся в клетках проксимального канальца, должен быть экскретирован, если одновременно образовавшийся и перенесенный в кровь бикарбонат остается здесь и составляет новый бикарбонат.
Фактически большая часть образовавшегося МНд действительно секретируется в
просвет канальца (оставшаяся часть вместо этого поступает в кровь и поэтому
растрачивается) и большая часть из этого секретированного КНд в конечном итоге экскретируется. Было бы просто сказать, что этот проксимально секретированный КНд будет просто двигаться по всему канальцу и экскретироваться. В действительности, тем не менее, канальцевая обработка КНд далее проксимального канальца фактически представляет собой очень сложную последовательность
транспортных событий11. Единственно важным для нас является то, что большие
часть КНд, образовавшегося в проксимальном канальце, подлежит экскреции н
Образование и секреция аммония клетками проксимального канальца. 1лютамин переносится
(на этом общем рисунке механизм не детализирован) в клетки через люминальную и базолатвральную мембраны и метаболизируется с образованием аммония и бикарбоната. Аммоний активно секретируется в просвет канальца (через №,МН4-антипорт), а бикарбонат переносится но
градиенту через базолатеральную мембрану.
Рис.9-6
201
что фактическая доля экскретируемого вещества находится под физиологическим контролем.
Количественная оценка участия почки в
компенсации кислотно-основного состояния
Теперь мы можем количественно оценить вклад почек в поддержание кислотноосновного состояния. Говоря другими словами, мы можем рассчитать результирующую добавку бикарбоната в организм при участии почек или извлечение
бикарбоната из организма. Такой расчет, повторим это еще раз, идентичен оценке
результирующей экскреции почками ионов водорода («кислоты»). Такой расчет
осуществляется в ходе ответа на три вопроса:
1. Какое количество бикарбоната экскретируется с мочой? Здесь идет речь о
потере бикарбоната из организма. Расчет производится просто путем умно
жения скорости "мочеотделения на концентрацию бикарбоната в моче.
2. Какое количество вновь добавляемого бикарбоната поступает в плазму по
средством секреции ионов водорода, которые соединяются в просвете ка
нальца с небикарбонатными буферами мочи? Это можно рассчитать путем
титрования мочи с КаОН до рН - 7,4, величины рН плазмы, из которой об
разуется клубочковый фильтрат. Следует рассмотреть начальные этапы, ко
торые происходят в просвете канальца, когда канальцевая жидкость титру
ется секретируемыми ионами водорода. Таким образом, количество миллиэквивалентов гидроокиси натрия, которое необходимо для достижения
величины рН = 7,4, должно равняться количеству миллиэквивалентов ионов
водорода, доставленных в канальцевую жидкость для соединения с фосфата
ми и органическими буферами. Эта величина известна под названием тит
руемая кислотность. Следует подчеркнуть, что расчет титруемой кислот
ности не учитывает ионы водорода, содержащиеся в КН^. Дело в том, что рК
реакции аммиак-аммоний так велик (9,2), что титрование щелочью до вели
чины рН - 7,4 не отнимет иона водорода от N64.
3. Какое количество нового бикарбоната поступает в ходе метаболизма глютамина при экскреции КН}? Это можно рассчитать при оценке экскреции МНд
с мочрй (скорость мочеотделения х концентрация КН} в моче), поскольку
на каждый экскретируемый ион КН^ новый ион бикарбоната поступает в
кровь.
Таким образом, данные, необходимые для количественной оценки участия
почки в компенсации кислотно-основного состояния, следующие: 1. Количество
экскретируемых титруемых кислот.
2., Плюс экскретируемый NH4.
3. Минус экскретируемый НСОз (т. е. потеря НСОз из организма из-за неполной реабсорбции и/или НСОз секреции).
Итого = результирующее добавление НСОз или выведение НСОз из организма
(отрицательная величина будет означать потерю, положительная величина —
прибавку).
202
!|
Регуляция почкой баланса ионов водород*
Обратите внимание, что не существует термина для обозначения свободного иона
водорода в моче, потому что даже при минимальном значении рН мочи, равном
4,4, количество свободных ионов водорода невелико.
Типичные данные о составе мочи, касающиеся бикарбоната, поступающего в
кровь при участии почек в трех возможных состояниях кислотно-основного равновесия, приведены в табл. 9-3. Обратите внимание, что при ацидозе, как отмечалось рацее, увеличены образование и экскреция МЬЦ, что выражено в большем
степени, чем увеличение образования титруемых кислот.
Также следует подчеркнуть, что данные, касающиеся алкалоза, типичны длж
«чистого» алкалоза, т. е. алкалоза, не осложненного другой формой патологии обмена электролитов. Как мы увидим в последующих разделах, расстройства обмена электролитов часто осложняют картину алкалоза, так что в результате ожидаемые расчеты в реальности не оправдываются.
Роль почки в компенсации нарушений
кислотно-основного гомеостаза
Пример, представленный в табл. 9-3 — это то, как можно предположительно
оценить компенсаторную деятельность почек при нарушении кислотно-основного состояния. Теперь нам нужно описать механизмы регуляции, которые лежат в
основе данного примера (табл. 9-4). Что действительно вызывает увеличение
экскреции бикарбоната в ответ на алкалоз и ее уменьшение до нуля при ацидозе?
Что вызывает экскрецию титруемых кислот и МНд, чтобы продемонстрировать
прямо противоположную ситуацию?
Регуляция метаболизма глютамина в почке и экскреции
NH4
Существует несколько механизмов, регулирующих в интересах гомеостаза образование и канальцевый транспорт ионов КН^. Во-первых, метаболизм глютамина в почке — это объект физиологической регуляции при участии рН внеклеточной жидкости. Снижение рН во внеклеточной жидкости стимулирует окисление
глютамина в проксимальном канальце почки, в то время как увеличение рН оказывает прямо противоположный эффект12. Таким образом, ацидоз посредством
стимуляции окисления глютамина в почке подталкивает этот орган к образованию большого дополнительного количества нового бикарбоната в кровь, тем самым компенсируя ацидоз. Эта реакция на рН возрастает в течение первых дней
существования в организме ацидоза и позволяет активироваться механизму глютамин-МЕЦ, способствовать образованию нового бикарбоната в почках, что противостоит ацидозу. Соответственно, наоборот, алкалоз тормозит метаболизм глютамина, что ведет к минимальному образованию бикарбоната.
Помимо этой формы регуляции образования МЩ посредством изменения рН
один или больше комплексных транспортных процессов, которые ведут к экскреции образовавшегося МКЦ, также испытывают адаптирующее воздействие рН внеклеточной жидкости13. Таким образом, ацидоз воздействует на транспорт МЩ
для увеличения экскреции, в то время как алкалоз оказывает противоположный
эффект.
203
Итак, ацидоз увеличивает синтез и экскрецию МН} в почке, в то время как; алкалоз оказывает обратное действие. Этим объясняется широкий диапазон изменений экскреции КЩ, о чем шла речь в предыдущем разделе.
Регуляция канальцевой секреции ионов водорода
Поскольку канальцевая секреция ионов водорода необходима и для реабсорбции бикарбоната, и для образования нового бикарбоната, что связано с продукцией титруемых кислот, то скорость секреции ионов водорода является важной
величиной. Существует много импульсов, которые стимулируют или тормозят
секрецию Н+, в том числе изменения РСсу Р^> объем, ионный состав плазмы, а
также симпатические нервы почек и ряд гормонов. Влияние этих факторов в целом направлено на изменение активности и/или числа мембранных переносчиков
ионов водорода и бикарбоната в одном или в нескольких сегментах канальца, где
секретируются ионы водорода. Например, некоторые импульсы вызывают увеличение числа и/или активности Н-АТФазных переносчиков люминальной мембраны. Ограниченные объемом этой книги, мы можем описать только наиболее
важные стимулы, касающиеся данных механизмов. Заинтересованный писатель
может, как обычно, для дальнейшей информации ознакомиться с рекомендуемой
литературой.
Перед описанием этих стимулов давайте проанализируем, что «должно»
произойти (и действительно происходит), чтобы имела место «ожидаемая» почечная компенсация (посмотрите еще раз на три колонки цифр, приведенные в
табл. 9-3).
Когда кислотно-основное равновесие в норме, то канальцы должны секретировать достаточное количество водородных ионов, чтобы происходила полная реабсорбция всего профильтровавшегося бикарбоната. Достаточное их количество
должно оставаться (в организме), для образования титруемых кислот, тем самым
внося новый бикарбонат в кровь (повторим, что пищевые продукты в нашем рационе обычно служат источником определенного количества ионов водорода, ко-
Табл. 9-3
Участие почек в выделении нового бикарбоната в кровь при различных
состояниях кислотно-основного равновесия
Регуляция почкой баланса ионов водород* ••
204
торые должны быть компенсированы новым бикарбонатом, образующимся в почках). При алкалозе канальцевая секреция должна быть весьма незначительной,
чтобы происходила полная реабсорбция профильтрованного бикарбоната, а бикарбонат мог быть выведен с мочой. Титруемые кислоты не образуются вовсе, поскольку нет дополнительного количества секретируемых ионов водорода, способных соединяться с небикарбонатными буферами и новый бикарбонат в кровь не
поступает. Во время ацидоза канальцевая секреция ионов водорода должна быть
достаточно выраженной для реабсорбции всего профильтровавшегося бикарбоната и должно оставаться достаточное количество ионов водорода для образования
увеличенного количества титруемых кислот, тем самым внося больше нового бикарбоната в кровь (повторим еще раз, что этот процесс ограничен доступностью
буферов).
Каковы же тогда основные гомеостатические стимулы, которые оказывают
воздействие на секрецию ионов водорода в канальцах? Это величина артериального РСО, и рН артериальной крови (табл. 9-4). Эти импульсы воздействуют непосредственно на почки, в процесс не вовлечены нервы и гормоны.
Увеличение артериального РС02, как отмечается при дыхательном ацидозе, вызывает повышение секреции ионов водорода. Снижение артериального РС02, как
имеет место при дыхательном алкалозе, вызывает снижение секреции. Это воздействие осуществляется не благодаря молекулам СО2 рег зе, а вследствие влияния измененного артериального Рср, на величину внутриклеточного рН в тканях
почек. Таким образом, поскольку канальцевые мембраны легко проницаемы для
СО2, то'увеличение артериального Рср, вызывает эквивалентное увеличение РССЬ
в клетках канальцев. Это, в свою очередь, вызывает по закону действующих масс
увеличение концентрации ионов водорода внутри клеток, и именно это изменение, благодаря последовательности внутриклеточных событий, ведет к увеличению секреции ионов водорода14. Так, возможно, происходит в большинстве, если
не во всех, канальцевых сегментах, где секретируются ионы водорода.
Второй сигнал, который гомеостатически воздействует на секрецию ионов водорода,— это изменение величины рН внутри клеток независимо от РСОг. Смысл
процесса заключается в том, что уменьшение внеклеточного рН воздействует непосредственно на клетки канальцев, по крайней мер'е частично за счет изменения
величины внутриклеточного рН, чтобы стимулировать секрецию ионов водорода.
Табл.9-4
Гомеостатическия регуляция процессов, которые определяют участие
почек в компенсации расстройств кислотно-основного равновесия
1. Метаболизм глютамина и экскреция МН; увеличиваются при ацидозе и уменьшаются
при алкалозе. Источник первичного стимула неизвестен.
2. Канальцевая секреция ионов водорода:
а. Возрастает при увеличении Р^ в крови при респираторном ацидозе и снижается
при уменьшении Р^ крови при респираторном алкалозе.
б. Возрастает независимо от изменений РСОг в результате местных эффектов на ка
нальцы из-за снижения рН внеклеточной жидкости; противоположная зависимость
наблюдается при увеличении рН внеклеточной жидкости.
~~~
"
Табл.9-4
205
Повышенная величина внеклеточного рН оказывает противоположный эффект.
Как и в случае с Рщ данное влияние распространяется, возможно, на большинство, если не на все, сегменты канальцев, где секретируются ионы водорода.
Регуляция секреции бикарбоната
Я указывал ранее, что ц целом не буду обращать внимание на секрецию бикарбоната, которая, как вы помните, может осуществляться во вставочных клетках
типа В системы собирательных трубок. Мало известно о регуляции данного процесса, но об одном факте имеет смысл вспомнить: алкалоз оказывает непосредственное стимулирующее воздействие на секрецию бикарбоната, каким образом
передается сигнал — неизвестно.
Теперь разрешите приложить данные, которые представлены в данном разделе, к специфическим формам расстройств кислотно-основного равновесия.
Специальные формы расстройств
кислотно-основного равновесия
Участие почки в компенсации дыхательного ацидоза и алкалоза.
Для справки мы опять напишем основное уравнение [СО2 в большей степени, чем
Н2СО3 может использоваться во втором уравнении (с соответствующими изменениями в К), поскольку их концентрация находится всегда в прямой пропорциональной зависимости друг от друга].
НО
СО2 Н+ Н2СО3 <^> Н+
=
При легочной недостаточности или гиповентиляции двуокись углерода накапливается и возникающее в результате увеличение артериального РСО, вызывает, по
закону действующих масс, образование большего количества Н+, в конечном итоге
с образованием дыхательного ацидоза. Из второго уравнения должно быть ясно,
что величина рН может быть восстановлена до нормы, если количество бикарбоната возрастет в такой же степени, что и РСо,15.
Это является «обязанностью» почек — увеличивать содержание бикарбоната
посредством введения его в кровь. Происходят следующие процессы: (1) образование и экскреция МНд, стимулируемые ацидозом, и (2) увеличение и РС02 и внеклеточного рН, стимулирующие секрецию ионов водорода в канальцах почек так,
что весь профильтровавшийся бикарбонат реабсорбируется и большие количества секретированных ионов водорода остаются для образования титруемых кислот. Почечная компенсация обычно не бывает совершенной, т. е. когда достигается новое устойчивое состояние, то уровень бикарбоната в плазме не увеличивается в такой же степени, как и РС02. Соответственно рН крови не возвращается
полностью к нормальному значению.
Последовательность событий в ответ на дыхательный алкалоз, увеличение
величины рН в плазме в результате потери СО2 является прямо противоположным состоянием. Дыхательный алкалоз является следствием гипервентиляции,
при которой человек удаляет из организма двуокись углерода быстрее, чем она
образуется, в результате чего происходит снижение артериального РСО!! и увеличивается значение рН. Снижение РСО!г и увеличение внеклеточного рН уменьшает
206
секрецию ионов водорода в канальцах, так что реабсорбция бикарбоната не завершается. Кроме того, стимулируется секреция бикарбоната. Бикарбонат поэтому
теряется из организма, и эта потеря ведет к уменьшению уровня бикарбоната •
плазме и возвращению величины рН плазмы к норме. В моче не содержится титруемых кислот (моча при этом щелочная) и находится мало КНд (или совсем
нет), поскольку алкалоз тормозит образование и экскрецию
Участие почки в компенсации метаболического ацидоза и алкалоза.
Любое расстройство кислотно-основного равновесия, не вызванное первичным
нарушением РСО,, называется метаболическим алкалозом или метаболическим
ацидозом.
Первичной причиной метаболического ацидоза является или добавление в организм (при приеме пищи, в/в инфузии или при продукции) увеличенного количества любой кислоты, кроме угольной, или, в противоположность сказанному,
потеря из организма бикарбоната (как при диарее). Анализ уравнений показывает, что как потеря бикарбоната, так и введение в организм ионов водорода снижают уровень рН плазмы и концентрацию бикарбоната в ней. Компенсация почками заключается в увеличении концентрации бикарбоната в плазме до первоначальной, нормальной величины, тем самым возвращая рН к норме. Делая это,
почки должны реабсорбировать весь профильтровавшийся бикарбонат и внести
новое количество бикарбоната за счет его увеличенного образования и путем экскреции КН4 и титруемых кислот. Этот как раз то, что и делают почки в норме, и
пробы мочи, экскретируемой при дыхательном ацидозе и метаболическом ацидозе, в этом отношении неотличимы друг от друга.
Увеличенная продукция и экскреция МН^, стимулируемые ацидозом, предсказуемы исходя из данных, представленных в предыдущих разделах книги, но полная реабсорбция бикарбоната и образование увеличенного количества титруемых
кислот требуют более обстоятельного обсуждения, поскольку два основных сигнала, направленные на секрецию ионов водорода, описанные в предыдущем разделе книги — Рср, и внеклеточный рН, противоположно направлены. Конкретно,
рН внеклеточной жидкости снижен (что будет стимулировать секрецию ионов
водорода), но РСОг также снижено (что будет его тормозить). Причина снижения
Рср, при метаболическом ацидозе в том, что когда рН артериальной крови снижается при метаболическом ацидозе, то легочная вентиляция рефлекторно стимулируется. Это, конечно, является дыхательной компенсацией ацидоза, и в результате уменьшается величина артериального РСО,. Следовательно, поскольку рН •
клетках канальцев почек быстро изменяется при отклонении Рсо^ то рН в клетках
канальцев почек, похоже, будет увеличиваться на ранних этапах развития метаболического ацидоза, несмотря на снижение внеклеточного рН 16.
Как же почки могут полностью справиться посредством своей компенсаторной функции со снижением Рщ, противостоящим увеличению секреции ионов
водорода? Этот очевидный парадокс разрешается, когда мы вспомним, что при
метаболическом ацидозе уровень бикарбоната в плазме ниже, чем в норме. Поэтому количество профильтровавшегося бикарбоната (скорость клубочковош
фильтрации х РНСОЛ) снижено пропорционально уменьшению содержания бикарбоната в плазме и «требуется», чтобы меньше ионов водорода было секретировано для полной реабсорбции профильтровавшегося бикарбоната. Соответственна
если сигнал, стимулирующий секрецию иона водорода, не меняется или даже
Факторы, стимулирующие почки вызывать или поддерживать метаболический алкалоз
207
снижается из-за малой величины РС02, то все равно в организме будет достаточное
количество ионов водорода (после того как бикарбонат будет полностью реабсорбирован) для образования титруемых кислот, тем самым внося новый бикарбонат
в плазму. Например, сравните данные для больного с метаболическим ацидозом
с соответствующими цифрами, характерными для здорового человека.
При метаболическом алкалозе ситуация полностью противоположная. Несмотря на нормальную или даже усиленную информацию, стимулирующую секрецию ионов водорода вторично по отношению к рефлекторно повышенному
уровню РСО(г, количество профильтровавшегося бикарбоната столь велико, что
большая масса бикарбоната избегает реабсорбции. Также усиленная секреция бикарбоната происходит при метаболическом алкалозе. В целом, тогда бикарбонат
теряется с мочой, содержание бикарбоната в плазме уменьшается и рН снижается
до нормальной величины. В моче также содержится мало или совсем нет КН^, поскольку образование и экскреция КНд тормозятся алкалозом.
Факторы, стимулирующие почки вызывать
или поддерживать метаболический алкалоз
В предыдущих разделах описаны механизмы, посредством которых регулируется образование КН^ и секреция ионов водорода для достижения кислотно-основного гомеостаза. Теперь мы опишем, каким образом факторы, не указанные в
списке тех, что поддерживают постоянство рН, могут также влиять на данные
процессы. Другими словами, как и в случае с калием, баланс ионов водорода обеспечивается собственными путями регуляции, но это также связано с другими взаимодействующими факторами. Наиболее важными из них являются уменьшение
объема внеклеточной жидкости, уменьшение запаса хлора и комбинация избытка
альдостерона и дефицита калия. Ключевым событием во всех этих ситуациях является повышенная секреция ионов водорода (и иногда также >Щ[), что приводит к одному из двух основных результатов: (1) почки могут способствовать развитию метаболического алкалоза, или (2) почки не могут компенсировать уже существующий метаболический алкалоз.
208
И
Наличие сниженного объема внеклеточной жидкости в организме из-за дефицита соли вмешивается в способность почек компенсировать метаболический алкалоз. При метаболическом алкалозе в плазме увеличено содержание бикарбоната или из-за добавочного поступления бикарбоната в организм, или вследствие
потерь из организма ионов водорода. В норме почечная компенсация должна сводиться к созданию такого уровня секреции ионов водорода, в результате чего полная реабсорбция бикарбоната сменяется частичной и поэтому избыток бикарбоната может быть экскретирован. Но наличие в организме уменьшенного объема
внеклеточной жидкости не только стимулирует реабсорбцию натрия, но и стимулирует секрецию ионов водорода.
Существует несколько механизмов, посредством которых осуществляется
упомянутая стимуляция. Во-первых, следует учитывать не отмечавшуюся ранее
способность альдостерона, чья продукция увеличена при уменьшении объема
внеклеточной жидкости, стимулировать секрецию ионов водорода17. Это действие, в основном осуществляемое вставочными клетками типа А, отличается от
стимуляции альдостероном реабсорбции натрия и секреции калия в главных
клетках (табл. 9-5)18. Во-вторых, могут также играть роль другие, еще не установленные факторы19.
Какими бы ни были механизмы, общий результат таков, что весь профильтровавшийся бикарбонат реабсорбируется, в итоге повышенное содержание бикарбоната в плазме, связанное с существовавшим метаболическим алкалозом, делается
устойчивым и рН плазмы остается неизменным. Моча, вместо того чтобы быть
щелочной, как это должно быть, когда почки с успехом осуществляют компенсацию метаболического ацидоза, остается кислой.
Влияние дефицита хлора
Мы обсуждали в предыдущем разделе ситуацию с уменьшением объема внеклеточной жидкости, не делая различий между потерями натрий и хлора, поскольку потери каждого их этих ионов приводят к уменьшению объема внеклеточной
жидкости. Теперь, тем не менее, мы должны подчеркнуть, что специфический дефицит хлора, независимый от (и дополнительно к) уменьшения объема внеклеточной жидкости, помогает поддерживать метаболический алкалоз посредством
стимуляции рекреции ионов водорода и/или торможения секреции бикарбоната20. В результате экскреция бикарбоната практически равна нулю и метаболический алкалоз остается некомпенсированным. Этот феномен имеет существенное
клиническое значение, поскольку многие ситуации (например, рвота) связаны
Табл. 9-5
Основное действие альдостерона на почки
1. Стимуляция реабсорбции натрия (главные клетки)
2. .Стимуляция секреции калия (главные клетки)
3. Стимуляция секреции ионов водорода (вставочные клетки, тип А)
Табл.9-5
209
как с метаболическим алкалозом и дефицитом хлора, так и с уменьшением объема внеклеточной жидкости.
Влияние избытка альдостерона и дефицита калия
Как отмечалось ранее, альдостерон стимулирует секрецию ионов водорода, хотя этот эффект относительно невелик. Дефицит калия рег зе также слабо стимулирует секрецию ионов водорода фнальцами и образование МНд21'22. Теперь мы
переходим к важнейшему моменту. Сочетание дефицита калия даже средней степени выраженности и высокий уровень альдостерона существенно стимулируют секрецию ионов водорода (образование КН;[ также существенно возрастает).
В результате канальцы почек не только реабсорбируют весь профильтровавшийся бикарбонат, но и вносят в организм несоответственно большие количества нового бикарбоната, :гем самым вызывая развитие метаболического алкалоза. Обратите внимание, что вначале нарушения кислотно-основного равновесия может не
быть: алкалоз может возникнуть только из-за деятельности почки. Конечно, если
алкалоз уже имеет место вследствие каких-то иных причин, то при сочетании высокого уровня альдостерона/дефицита калия будет затруднено осуществление
почками их компенсаторных функций, что сделает алкалоз более выраженным.
Данный феномен важен, поскольку комбинация значительно повышенного
уровня альдостерона и дефицита калия отмечается при самых разнообразных
клинических ситуациях. Одной весьма часто встречающейся ситуацией, когда
имеют место оба эти патологических состояния, является интенсивное использование диуретиков (рис. 9-7). Такая комбинация в дальнейшем порождает метаболический алкалоз. Обратите внимание, что пациент в нашем примере находится в тройной опасности: как описано в предыдущем разделе, уменьшение объема
внеклеточной жидкости рег зе через многие механизмы стимулирует реабсорбцию бикарбоната. Это способствует поддержанию алкалоза в том случае, если он
был порожден комбинацией высокого уровня альдостерона и дефицита калия.
Действительно, если применение диуретиков также привело к возникновению дефицита хлора в дополнение к уменьшению объема внеклеточной жидкости, то пациент будет находиться в опасности с четырех сторон, поскольку дефицит хлора,
как описано выше, вызывает избыточную секрецию ионов водорода.
Вопросы для изучения: 61, 63—68.
Примечания
Другим источником больших количеств бикарбоната является
катаболизм белка до д и НСОз". МН^ сколько-нибудь значительно не
диссоциирует с образованием ионов водорода, поскольку рК реакции МН^
<=> КН3 + Н* очень велик (9,2), соответственно при катаболизме белка в
результате образуется НСО^. В то же время практически весь ЫН^ и
НСО3, образующиеся в ходе метаболизма белка, в сочетании с
образованием мочевины в печени приводят к тому, что НСОз исчезает.
Другими словами, образование мочевины разрушает оЩелачивающий
эффект белкового катаболизма. (Мы еще вернемся к данной теме в разделе
текста, касающемся аммония.). Это объяснение, каким образом катаболизм
белка не приводит в качестве результирующего эффекта к образованию
бикарбоната, разделяется, тем не менее, не всеми. Действительно,
некоторые возражают, что регуляция синтеза мочевины является главным
регулирующим фактором в кислотно-основном рав1
210
Регуляция почкой баланса ионов водорода
Путь, по которому чрезмерное использование диуретиков ведет к развитию метаболического
алкалоза. На рисунке не показано, что образование и экскреция МН} также увеличиваются при
наличии высокого уровня альдостерона и дефицита калия. Обратите внимание, что уменьшение
объема внеклеточной жидкости под влиянием альдостерона, как и неизвестных еще неальдостероновых механизмов, помогает сохранению алкалоза в организме. Если диуретики вызвали и
дефицит хлора в организме, то это также внесет свой вклад в сохранение метаболического алкалоза (не показано на рисунке).
новесии. Эти исследователи доходят до того, что считают, что почки
играют незначительную роль (или вообще не играют никакой роли) в
регуляции кислотно-основного равновесия (если они правы, то вы можете
просто пропустить оставшуюся часть этой главы). (Для выяснения деталей
этой увлекательной контрверсии см. \^а1зег в списке литературы.)
2Конечный участок собирательной трубки внутренней мозговой зоны в
данном случае представляется необычным, поскольку не содержит
вставочных клеток, а только клетки, называемые клетками внутренней
моховой собирательной трубки. Механизм, по которому данный сегмент
секретирует ионы водорода, неясен.
Примечания
211
3Котранспортер Ма/НСО3 является очень интересным переносчиком,
поскольку энергия для движения иона бикарбоната по градиенту через
базолатеральную мембрану обеспечивает перенос против градиента
натрия. Таким образом, это другой путь, помимо На,К-АТФазы,
активного переноса натрия через базолатеральную мембрану. Его значение, тем не менее, очень мало, и если вы проследите последовательность
событий достаточно далеко в обратном направлении (рис. 6-1), то увидите,
что доступность бикарбоната для котранспорта в конечном итоге в любом
случае зависит от Ма,К-АТФазы.
4
Хотя и с некоторыми оговорками, но все же ясно, что существует мало
(или вообще нет) активной карбоангидразы в люминальной мембране в
некоторых сегментах канальца, расположенных после проксимального
участка. Поэтому распад Н2СО3 до Н2О и СО2 в просвете данных
сегментов происходит относительно медленно. Поэтому значительная
часть образующегося СО2 появляется после того, как моча покидает
каналец и поступает в нижние отделы мочевых путей. Здесь отношение
поверхность/объем уже менее благоприятно для диффузии СО2 из
просвета канальца. Соответственно по этой причине (и с учетом других,
не упомянутыхв здесь причин) РС02 в моче может быть гораздо выше, чем
величина РСО, артериальной крови в определенных обстоятельствах (см.
ВиЬозе, ,|г).
5Механизм не до конца известен (см. Натт, А1регп).
/*
6Похоже, что вставочные клетки обладают некоторой пластичностью,
т. е. клетки типа А и В могут претерпевать некий метаморфоз,
сближающий их свойства. Физиологическое значение такой возможности
неизвестно (см.
7Для объяснения данного феномена см.
о
8Величина 1 ммоль/л в уравнении является количественной
характеристикой концентрации фосфатов в клубочковом фильтрате, это
несколько ниже, чем его концентрация в плазме, поскольку небольшая
фракция фосфата плазмы связана с белком и поэтому не фильтруется.
9Это имеет адаптивное значение, поскольку наличие низкой величины
рН плазмы (ацидоз) частично тормозит реабсорбцию фосфата и поэтому
увеличивает в просвете количество фосфата, доступного для соединения
с буфером. (См. Натт, А1регп.)
10
Разрешите указать на интуитивное, но неправильное альтернативное
объяснение. Вы можете думать, что если ЫН} поступает в кровь вместе с
бикарбонатом, то МН^ будет непосредственно отдавать протон бикарбонату
с образованием МН3, СО2 и Н2О, но этого не может произойти в скольконибудь значительных количествах. Почему? Поскольку рК реакции КН^
<=> КН3 + Н+ так велик (9,2), то ЫН4 практически не отдает протоны при физиологических значениях рН, т. е. при таких значениях рН МН 4
практически не является кислотой. Чтобы подчеркнуть эти моменты,
позвольте объяснить, почему назначение КН4С1 вызывает ацидоз. Как
описано в тексте, ЫЕЦ, который
появляется при диссоциации NН4С1, не
приводит к образованию Н+ и NН3 в сколько-нибудь значительной степени.
Более того, NН4 включается в состав мочевины и/или глютамина, и эти
реакции утилизируют бикарбонат из плазмы. Вот это исчезновение
бикарбоната и вызывает ацидоз.
11
Данные события, включающие перемещение и NН3 и >NH4,
подразумевают процесс реабсорбции из толстой восходящей части петли
Генле в интерстициальное пространство,противоточное умножение
концентраций в мозговой зоне и, наконец, секрецию в собира
тельные трубки и здесь «захват» (см. Натт, А1регп; Кперрег с соавт.).
12
Ацидоз также вызывает существенное увеличение синтеза глютамина в
печени, поэтому поступление в почки дополнительного количества
глютамина является необходимым условием для увеличения в них
метаболизма глютамина.
13
См. Кперрег с
соавт.
По крайней мере один из механизмов заключается в том, что
уменьшение рН внутри клеток стимулирует включение Н-АТФазных
насосов на люминальной мембране клеток.
14
212
Существует, конечно, автоматическое увеличение по закону,
действующ их масс концентрации бикарбоната просто как результат
реакции, сдвинутой вправо за счет увеличенного значения Рссу но
увеличение концентрации бикарбоната не столь велико в процентном
отношении, как рост величины РС02. Если мы во втором уравнении
переместим члены из одной части в другую, то сможем увидеть, что только
изменение массы не приведет ж пропорциональному увеличению
бикарбоната и двуокиси углерода при увеличении Р^
(Н+)(НСОз) = К(С02).
При такой записи уравнения видно, что увеличение содержания двуокиси
углерода
вызывает пропорциональное увеличение образования
(Н+)(НСОз). Поскольку увеличивается концентрация ионов водорода, то
концентрация бикарбоната не+ может возрастать также как двуокись
углерода. Тогда количество (Н )(НСО§) увеличивается более чем пропорционально. Вставьте какие-либо конкретные цифры и убедитесь
самостоятельно, что это верно.
1А
У пациентов с хроническим метаболическим ацидозом похоже, что
величина внутриклеточного рН возвращается к норме или практически
снижается, несмотря на продолжающееся уменьшение РС02, возможно, изза нарушения переноса ионов водорода через базолатеральную мембрану.
17
Альдостерон стимулирует Н-АТФазу в люминальной мембране (и,
возможно, также Н,К-АТФазу). Последние данные свидетельствуют, что
указанный гормон может также стимулировать секрецию ионов водорода
в толстой восходящей части петли Генле (см. Натт, А1регп).
18
Похоже, что данное действие альдостерона является частью истинной
гомеостатической регулирующей системы для управления величиной рН
во внеклеточной жидкости.
Во многих экспериментах было показано, что ацидоз (метаболический или
дыхательный) стимулирует секрецию ренина, результирующее увеличение
содержания ангиотензина II будет стимулировать секрецию альдостерона,
и этот гормон посредством своего стимули
рующего воздействия на секрецию иона водорода будет способствовать
устранению аци доза. Также похоже, что ацидоз стимулирует секрецию
альдостерона путем прямого воздействия на кору надпочечников. В
конечном итоге, если вы взглянете на следующий комментарий, то вы
увидите, что ангиотензин II и нервы почек посредством своего прямого
воздействия на канальцы могут оказать дальнейший эффект на
адаптивную реакцию наацидоз независимо от их роли в увеличении
содержания альдостерона в плазме.
Например, нервы почек и ангиотензин II также стимулируют секрецию
ионов водорода преимущественно в проксимальном канальце. Медиатором
в этом процессе выступает стимуляция Ка/Н антипорта в этом сегменте
канальца. Возможно существование механизма, посредством которого
нервы почек и ангиотензин II стимулируют проксимальную реабсорбцию
натрия, как описано в главе 7. Антипорт Ка/Н может испытывать
воздействие многих гормонов и паракринных агентов помимо
ангиотензина II. Сюда относятся: гормон паращитовидной железы и
допамин, они оба тормозят его, катехоламины и инсулин, которые
стимулируют его. Физиологическое значение данных влияний в
настоящее время неизвестно (см. А^реЛ, Кес1ог; Со^ал, (^иап).
, Многие механизмы, вероятно, участвуют в данной реакции, которая
распространяется на несколько сегментов канальца. Одни включают
секрецию бикарбоната вставочными клетками типа В: повторим, что
секреция бикарбоната использует антипорт ^/бикарбонат в люминальной
мембране данных клеток для перемещения бикарбоната из клетки в
просвет канальца, данный переносчик чувствителен к концентрации хлора
в канальцевой жидкости, и поэтому при дефиците хлора он тормозится
за счет низкой концентрации хлора в канальцевой жидкости. Это влечет за
собой меньшую секрецию бикарбоната и, отсюда, его меньшую экскрецию,
чем это обычно отмечается при алкалозе.
Многие механизмы вовлечены в процесс. По одному из них дефицит
Примечания __
•- ____
21
Многие механизмы вовлечены в процесс. По одному из них
дефицит канальцев почек вызывает уменьщение в ш
рН клетки и содержанием калия, что описано в главе 8), и это
снижение рецию ионов водорода. Кроме того, дефицит калия
стимулирует Н,К-АТФаэу собирательной труоки.
00
Одно соображение в пользу неспособности дефицита калия рег
зе вызвать ное увеличение секреции ионов водорода заключается в
том, что дефицит секрецию альдостерона (как описано в главе 8).
Соответственно стимулир; альдостерона, тонически
воздействующего на секрецию ионов водорода, утрачеи рата
кааатттяявит
почек эффект,
вызывает
уменьщение в них рН (из-за
уравновешивает канальцев
стимулирующий
оказываемый
рещшрокных
отношеяввЪявцф
рН
клетки
и содержанием калия, что
дефицитом калия.
описано в главе 8), и это снижение стимужцрпнв-рецию ионов водорода.
Кроме того, дефицит калия стимулирует Н,К-АТФаэу ш сжвше
собирательной трубки.
00
Одно соображение в пользу неспособности дефицита калия рег зе
вызвать сущрашт-ное увеличение секреции ионов водорода заключается
в том, что дефицит калп'шршшш секрецию альдостерона (как описано в
главе 8). Соответственно стимулирующий аффшж альдостерона,
тонически воздействующего на секрецию ионов водорода, утрат •ашуграта уравновешивает стимулирующий эффект, оказываемый дефицитом
калия.
21
Глава 10
Регуляция обмена кальция и фосфора
Цели
Студент должен знать механизмы регуляции обмена кальция и поддержания уровня его внеклеточной концентрации:
1 Знает концентрацию общего кальция в плазме крови в норме и
кальция, связанного с белком, понимает влияние рН на сво
бодную и связанную фракции кальция.
2 Описывает процессы, происходящие с кальцием в желудочнокишечном тракте.
3 Описывает основные процессы в почках, происходящие с
кальцием, указывает на влияние изменений поступления на
трия с пищей и влияние ацидоза на экскрецию кальция.
4 Указывает процент от общего количества кальция в организ
ме, которое содержится в костях.
5 Перечисляет эффекты паратгормона и их адаптивное значе
ние.
6 Описывает регуляцию секреции паратгормона.
7 Описывает последовательность реакций, ведущих от 7-дегидрохолестерина до 1,25-(ОН)2Оз1 указывает на основной путь
регуляции 1 фазы гидроксилирования.
8 Перечисляет, эффекты 1,25-(ОН)203.
9 Дает определение кальцитонина и указывает на его предпола
гаемую роль в регуляции обмена кальция.
10 Предсказывает изменения содержания кальция и фосфата в
плазме и моче у пациентов с гиперфункцией паращитовидных
желез или с недостаточностью 1,25-(ОН)203.
Студент должен знать механизмы регуляции почкой обмена фосфата в организме:
Локализация эффекторов гомеостаза кальция
215
1 Описывает перенос иона фосфата в почке.
2 Указывает два механизма, которые вызывают увеличение экс
креции фосфата с мочой при повышенном поступлении фос
фата с пищей.
3 Указывает действие паратгормона и 1,25-(ОН)203 на реабсорбцию фосфатов в канальцах.
Концентрация кальция во внеклеточной жидкости в норме поддерживается на относительно устойчивом уровне, точная регуляция этого показателя прежде всего
необходима из-за сильного воздействия кальция на нейромышечную возбудимость. Низкая концентрация кальция увеличивает возбудимость мембран нервных и мышечных клеток, так что лица с низкой концентрацией кальция в плазме
страдают от гипокалъциемической тетании, проявляющейся судорогами скелетной мускулатуры. Гиперкальциемия также опасна, поскольку она вызывает аритмии сердца, так же как и торможение нейромышечной возбудимости. Все эти эффекты отражают способность кальция взаимодействовать с белками плазматической мембраны, которые функционируют как ионные каналы, периодически
открываясь и закрываясь. Такое воздействие кальция на мембраны полностью отличается от его роли в сопряжении процесса возбуждения—сокращения.
Важно знать, что кальций плазмы (в норме содержание 5 мэкв/л - 2,5 ммоль/л)
находится в трех основных формах, примерно в следующих пропорциях: (1) 45 %
в ионизированной (Са2+) форме, которая является единственной биологически
активной в нервах, мышцах и других органах-мишенях. (2) 15 % соединяется с
анионами с относительно низкой молекулярной массой, такими как цитрат или
фосфат. (3) 40 % обратимо связывается с белками плазмы. Одним из наиболее
важных факторов, влияющих на степень связывания кальция с белками, является
рН плазмы. Увеличение рН вызывает повышение связывания кальция, поскольку
уменьшение кислотности переводит большее количество белков в форму анионов, т. е. открываются дополнительные отрицательно заряженные участки для
связи. Таким образом, пациент с алкалозом более предрасположен к судорогам, в
то время как у пациента с ацидозом не наблюдаются судороги при уровне общего
кальция плазмы столь низком, что эти симптомы могли бы появиться у здорового
человека.
Локализация эффектов гомеостаза кальция
В норме в организме сохраняется устойчивое равновесие кальция, т. е. количество кальция, поступающего с пищей, равно количеству кальция, которое теряется суммарно с мочой, калом и потом. Главы этой книги, посвященные гомеостазу натрия, воды, калия и иона водорода, касались почти полностью того, что
происходило.с данными веществами в почках. В противоположность этому, регуляция обмена кальция зависит не только от почек, но и от костей и желудочнокишечного тракта. Мы вначале опишем, что происходит с кальцием в этих органах и тканях, а затем обсудим, как на них влияют гормоны при гомеостатйческой
регуляции концентрации кальция в плазме.
216
Желудочно-кишечный тракт
В отличие от ситуации с натрием, хлором и калием значительная часть попавшего с пищей в организм кальция в норме не абсорбируется из кишечника и просто покидает организм вместе с калом. Соответственно изменения состояния системы активного транспорта, которая переносит кальций из просвета кишечника в
кровь, могут привести к существенному увеличению или значительному уменьшению абсорбции кальция. Гормональная регуляция процесса абсорбции является основным инструментом для гомеостатической регуляции баланса кальция в
организме.
Почки
Почки участвуют в обмене кальция посредством фильтрации и реабсорбции.
Около 60 % кальция плазмы фильтруется, остальное количество связано с белком. Наибольшая реабсорбция кальция происходит в проксимальном канальце
(около 60 %), а остальная часть реабсорбируется в толстой восходящей части петли Генле, дистальном извитом канальце и системе собирательных трубок. В целом реабсорбция в норме составляет от 97 до 99 %.
Реабсорбция кальция в проксимальном канальце и толстой восходящей части
петли Генле является преимущественно пассивной и парацеллюлярной, а электрохимические силы, управляющие ею прямо или косвенно, зависят от реабсорбции натрия *. В противоположность этому реабсорбция натрия в более дистальных отделах является активной и трансцеллюлярной (рис. 10-1). Это как раз то
место, где осуществляется гомеостатическая регуляция реабсорбции кальция2.
Схема, показывающая механизмы реабсорбции кальция, натрия и секреции калия в дистальном
извитом канальце. Кальций диффундирует через кальциевые каналы из просвета канальца в
клетку в соответствии со значительным электрохимическим градиентом, который существует
здесь, а также практически.во всех клетках организма. Затем кальций активно переносится из
клетки через базолатеральную мембрану посредством как первично активной Са-АТФазы, так и
Ма/Са-антипорта, последний использует энергию движения натрия по градиенту в клетку, чтобы
вывести кальций из клетки.
Локализация эффекторов гомеоста^а
кальция
217
Количество экскрерруемого кальция в норме равна реальному поступлению
нового кальция в организм из желудочно-кишечного тракта, таким образом, почки помогают поддерживать стабильное равновесие кальция во всем организме.
В то же время почки реагируют на изменение потребления кальция с пигцей гораздо в меньшей степени, чем это они делают в ответ на пищевую нагрузку натрием или калием. Например, только около 5 % от увеличения потребляемого с пищей кальция появляется в моче. Дело в том, что большая часть от поступающего
с пищей кальция никогда не поступает в кровь, поскольку она не абсорбируется
из пищеварительного тракта. При противоположной ситуации, когда поступление кальция с пищей уменьшается до предельно низкого уровня, отмечается медленное уменьшение содержания кальция в моче, но этот процесс продолжается на
протяжении недель. у
Каким образом работает гомеостатический механизм почки? Поскольку кальций фильтруется и реабсорбируется, но не секретируется, то:
Са экскретируемый = Са профильтрованний - Са реабсорбированный.
Соответственно экскреция кальция может быть изменена гомеостатически посредством смены, или фильтруемой нагрузки или скорости реабсорбции. Осуществляются оба варианта. Например, что происходит, когда человек начинает
получать больше кальция с пищей? Постепенно поступление начинает превышать выделение, устанавливается положительный баланс кальция в организме, и
увеличивается концентрация кальция в плазме. Это само по себе увеличивает и
количество фильтрующегося кальция, и его экскрецию. Одновременно, как мы
увидим, увеличенная концентрация кальция в плазме индуцирует изменения, которые приводят к уменьшению реабсорбции. Общий результат таких реакций
приводит к увеличению экскреции кальция.
Имеется ряд факторов, не призванных к поддержанию гомеостаза кальция, которые могут воздействовать на экскрецию кальция с мочой в основном за счет
стимуляции или торможения канальцевой реабсорбции. Сюда входит большое
количество гормонов, ионов, нарушений кислотно-основного равновесия и лекарств (см. 5иЫ, Коизе в списке литературы).
Один из наиболее важных факторов, воздействующих на реабсорбцию кальция, это — натрий: увеличение или уменьшение экскреции кальция с мочой может быть стимулировано соответственно путем назначения или изъятия из употребления соли. (Данный фактор используется в клинике, когда необходимо снизить или увеличить количество кальция в организме.) Объяснение заключается в
том, что пассивная реабсорбция кальция в проксимальном канальце и толстой
восходящей части петли Генле зависит от реабсорбции натрия.
Второй очень важный фактор, который воздействует на реабсорбцию кальция,
но не предназначен для поддержания гомеостаза кальция, это наличие ацидоза.
Механизм неясен, но ацидоз существенно тормозит реабсорцию кальция и потому вызывает увеличение экскреции кальция. Алкалоз оказывает прямо противоположный эффект — увеличивает реабсорбцию кальция и уменьшает экскрецию.
Кость
Деятельность желудочно-кишечного тракта и почек определяет результирующее поступление и выделение кальция из организма и поэтому общее состояние
218
равновесия кальция в организме. В противоположность этому, перераспределение кальция между внеклеточной жидкостью и костью не отражается на общем
балансе кальция в организме, но в большей степени на распределении кальция в
организме. Примерно 99 % общего количества кальция в организме содержится в
костной ткани, которая в основе своей представляет коллагеново-белковую
структуру, на которой откладывается фосфат кальция (и другие минеральные вещества), создавая кристаллическую структуру, называемую гидроксиапатит.
Кость не является мертвой неизменяющейся тканью, более того, она состоит
из клеток и обильно кровоснабжается. Наиболее важно то, что она постоянно распадается^ (резорбируется) и одновременно восстанавливается под воздействием
костных клеток. В норме скорость резорбции и скорость восстановления равны.
В то же время мы увидим, что некоторые гормоны могут нарушить это равновесие путем воздействия на скорость отложения или рассасывания костного кальция. Соответственно костная ткань представляет собой гигантский потенциальный источник или для извлечения кальция из внеклеточной жидкости, или для
добавки кальция в нее.
Гормональная регуляция обмена кальция
Парратгормон
Желудочно-кишечный тракт, почки и кости являются субъектами прямого
или косвенного регуляторного воздействия со стороны полипептидного гормона,
называемого паратгормон, продуцируемого паращитовидными железами. Секреция паратгормона непосредственно регулируется концентрацией кальция во внеклеточной жидкости, омывающей клетки этих желез. Снижение концентрации
кальция в плазме стимулирует секрецию паратгормона, а ее увеличение оказывает прямо противоположный эффект. Концентрация кальция во внеклеточной
жидкости воздействует непосредственно на паращитовидные железы без какихлибо промежуточных влияний гормонов или нервов.
Паратгормон оказывает по крайней мере четыре различных эффекта на гомеостаз кальция:
1. Увеличивает перенос кальция из кости во внеклеточную жидкость, стиму
лируя резорбцию кости. Таким образом, огромный запас кальция, распола
гающийся в костной ткани, становится доступен для регуляции концентра
ции кальция во внеклеточной жидкости.
2. Стимулирует активацию витамина В (см. ниже), и увеличивает абсорбцию
кальция в кишечнике.
3. Увеличивает реабсорбцию кальция в канальцах почки преимущественно за
счет воздействия на дистальный извитой каналец и, таким образом, умень
шает экскрецию кальция с мочой3.
4. Уменьшает реабсорбцию фосфата в проксимальном канальце и поэтому уве
личивает экскрецию фосфата с мочой и уменьшает концентрацию фосфата
во внеклеточной жидкости.
Адекватное значение первых трех эффектов (суммировано на рис. 10 -2)
догжно быть очевидно: все они приводят к увеличению концентрации кальция во
внеклеточной жидкости и тем самым оказывают компенсирующее воздействие на
1ормональная регуляция обмена кальция
219
сниженную концентрацию кальция, которая первоначально была стимулирована
секрецией паратгормона. Адаптивное значение четвертого эффекта требует следующего дальнейшего объяснения.
Когда паратгормон стимулирует резорбцию кости, то освобождаются кальций
и фосфат. Сходным образом активированный витамин В увеличивает абсорбцию
в кишечнике и кальция, и фосфата. Соответственно, в то время как низкая концентрация кальция, что стимулирует увеличение продукции паратгормона, гомеостатически компенсируется, содержание фосфата в плазме будет увеличиваться
выше уровня нормы. В то же время содержание фосфата в плазме фактически не
будет возрастать из-за торможения влияния паратгормона на реабсорбцию фосфата в канальцах. Действительно, данный фактор является столь потенциально
значимым, что содержание фосфата в плазме может фактически снизиться, когда
уровень паратгормона увеличен (снижение уровня фосфата является адаптивным, поскольку этот фактор способствует дальнейшей резорбции кости вследствие местного взаимодействия между кальцием и фосфатом).
В противоположность состоянию, описанному выше, увеличение концентрации кальция во внеклеточной жидкости снижает уровень секреции паратгормона
и поэтому ведет к увеличению потери кальция с мочой и калом и результирующему переносу кальция из внеклеточной жидкости в костную ткань.
У паратгормона есть другие функции в организме, но четыре эффекта, которые обсуждены выше, означают основные механизмы, посредством которых он
220
(паратгормон) объединяет разнообразные органы и ткани в процесс регуляции
концентрации кальция во внеклеточной жидкости4.
Гиперфункция паращитовидных желез, обусловленная первичным дефектом
паращитовидных желез (например, секретирующая гормон опухоль), хорошо иллюстрирует эффекты паратгормона. Избыточное количество гормона вызывает
усиленную резорбцию кости, что ведет к истончению кости и образованию зон,
полностью свободных от кальция или кист. Содержание кальция в плазме увеличивается, а содержание фосфата в плазме уменьшается* последнее вызвано усиленной экскрецией фосфата с мочой. Кальций, который находится в плазме в увеличенном количестве, откладывается в разнообразных тканях организма, в том
числе в почках, где могут образовываться камни. Кажущийся парадокс заключается в том, что экскреция кальция с мочой возрастает несмотря на то, что реабсорбция кальция в канальцах стимулируется паратгормоном. Дело в том, что увеличенная концентрация кальция в плазме, стимулированная внепочечным воздействием паратгормона, вызывает увеличение нагрузки фильтрующимся
кальцием даже в большей степени, чем это делает изменение скорости реабсорбции. Такой результат хорошо иллюстрирует необходимость принятия в расчет
как фильтрации, так и реабсорбции (и секреции,* если это имеет отношение к делу), когда приходится анализировать изменения процесса экскреции любого вещества.
1,25-дигидроксивитамин D3
Термин витамин В обозначает группу родственных стероидов. Одно из этих
составляющих, называемое витамином В3 (холекальциферол) образуется под
воздействием ультрафиолетового излучения на 7-дегидрохолестерин в коже. Вто
рым источником витамина В является пища, преимущественно растительная.
Вследствие того что люди носят одежду и мало находятся на открытом воздухе,
они часто зависят от этого пищевого источника поступления витамина В в орга
низм. Форма витамина В, которая в естественном состоянии находится в пище
вых продуктах, очень незначительно отличается по строению от витамина В3, и
/при последующем изложении каких-либо отличий между ними мы делать не бу
дем.
(
Витамин В3 неактивен, и в организме он должен претерпеть метаболические
изменения, прежде чем он сможет воздействовать на клетки-мишени. Он поступает в кровь и гидроксилируется в 25-й позиции в печени и затем в~1-й позиции
в почках (конкретно в клетках проксимального канальца). В конечном итоге образуется активная форма витамина В — 1,25-дигидроксивитамин В3, сокращенно 1,25-(ОН)2В3.1,25-(ОН)2В3 практически является гормоном, а не витамином,
поскольку он продуцируется в организме.
Главный эффект 1,25-(ОН)2В3 заключается в стимуляции активной абсорбции кальция (и фосфата) в кишечнике. Таким образом, основной фактор в возникновении дефицита витамина В — это сниженная абсорбция кальция в кишечнике, что ведет к снижению содержания кальция в плазме. У детей вновь образованный белковый матрикс в кости не может полностью насытиться кальцием
из-за низкой концентрации кальция в плазме, что ведет к развитию рахита.
Помимо его эффекта на абсорбцию кальция в кишечнике 1,25-(ОН)2В3 также
существенно усиливает резорбцию кости. Механизм, лежащий в основе этого фе-
221
номена, неясен, но это может быть резорбция кости, осуществляемая паратгормоном, чему способствует 1,25-(ОН)2Ь3. В конечном итоге 1,25-(ОН)2О3 может также
стимулировать реабсорбцию кальция (и фосфата) в канальцах почек,
Концентрация в крови 1,25-(ОН)2В3 является объектом физиологической регуляции. Основной пункт, подвергающийся регулированию, это второй этап гидроксилирования, тот, что происходит в почках. Этот этап гидроксилирования
паратгормоном, феномен, имеющий большое адаптивное значение, поскольку он
представляет собой механизм для одновременного изменения уровней этих гормонов в одном направлении. Таким образом, низкая концентрация кальция в
плазме стимулирует секрецию паратгормона, который, в свою очередь, увеличивает образование 1,25-(ОН)2В3, и оба гормона участвуют в восстановлении уровня
кальция в плазме до нормы (рис. 10-2)5.
Кальцитонин
Кальцитонин — это пептидный гормон, секретируемьш клетками щитовидной
железы, которые совершенно отличны от тиреоидных фолликулов, но находятся
около фолликулов. Кальцитонин секретирующие клетки поэтому называются
парафолликулярными клетками. Кальцитонин может понизить уровень кальция
в плазме прежде всего за счет торможения резорбции крести. Его секреция регулируется частично непосредственно за счет концентрации кальция в плазме, которая омывает щитовидную железу, а увеличенный .уровень кальция вызывает увеличение секреции кальцитонина. Таким образом, предполагается, что эта система
осуществляет другой регуляторный механизм обратной связи поддержания концентрации кальция в плазме. В то же время его общий вклад в гомеостаз кальция
очень мал по сравнению с ролью паратгормона и 1,25-(ОН)2В3. Действительно, у
пациентов с удаленной щитовидной железой при отсутствии следов кальцитонина
в плазме не отмечается серьезных изменений концентрации кальция в плазме.
Соответственно внимание было перенесено с кальцитонина, как регулятора содержания кальция в плазме, на его возможную роль в реализации других физиологических функций6.
Другие гормоны
Паратгормон и 1,25-(ОН)2В3 являются основными гормонами, которые участвуют в гомеостатических реакциях, влияющих на изменение баланса кальция. В
то же время несколько других гормонов оказывают воздействие на кальций, так
что изменения скорости их секреции могут привести к расстройству баланса
кальция в организме. Таким образом, например, высокий уровень кортизола может вызвать смещение равновесия кальция в отрицательную сторону путем замедления абсорбции кальция в кишечнике, в то же время увеличивая его экскрецию почками. Возьмем другой пример, гормон роста также увеличивает экскрецию кальция с мочой, но он одновременно увеличивает абсорбцию кальция в
кишечнике, результирующий эффект этих противоположно направленных воздействий гормона роста выражается обычно в смещении равновесия кальция в
положительную сторону.
222
Общая характеристика судьбы фосфатов в почке
Судьба фосфатов в почке была упомянута несколько раз в данной главе и во
всей книге, но почти всегда это происходило в связи с другими темами, такими
как реабсорбция натрия или подкисление мочи. В данном разделе рассмотрены
определенные ключевые аспекты транспорта фосфатов в почке, поскольку регуляция экскреции фосфата почкой представляет собой основной путь гомеостатическои регуляции баланса фосфатов во всем организме (рис. 10-3).
Примерно 5—10 % фосфатов плазмы связано с белком, так что 90—95 % фильтруется в почечном тельце. В норме примерно 75 % от этих профильтровавшихся
фосфатов почти полностью активно реабсорбируется в проксимальном канальце
(по механизму котранспорта с натрием)7.
Как и в случае с другими веществами, которые фильтруются и далее реабсорбируются в канальцах, скорость экскреции фосфатов может измениться при изменении массы вещества, профильтровавшегося в единицу времени, и/или массы
вещества, реабсорбированного в единицу времени. Действительно, даже относительно небольшое увеличение концентрации фосфатов в плазме (и отсюда
фильтрующейся нагрузки) может вызвать относительно большое увеличение экскреции фосфатов. Так происходит, когда концентрация фосфата в плазме возрастает вследствие увеличения поступления фосфатов в организм с пищей.
Но изменение фильтрующейся нагрузки не является основным фактором, под
воздействием которого экскреция фосфата гомеостатически увеличивается или
уменьшается в ответ на изменение потребления. Реабсорбция в канальцах также
меняется. Диета, бедная фосфатами, увеличивает через некоторое время скорость
реабсорбции фосфатов, а диета, богатая фосфатами, приводит к противоположному эффекту. Изменения в секреции и отсюда концентрации в плазме паратгормона и 1,25-(ОН)2Вз могут играть меньшую роль8, но главный импульс остаётся неизвестен.
Следует повторить, что изменения содержания паратгормона (и 1,25-(ОН)2О3)
не являются медиаторами возникновения гомеостатическои связи между количе-
223
етвом потребляемых с пищей фосфатов и реабсорбцией фосфатов в канальцах.
Тем не менее, как мы видели, если уровень паратгормона увеличивается или
уменьшается, реабсорбция фосфатов в канальцах испытывает соответственно
мощное торможение или стимуляцию. Другие гормоны также известны, как факторы, способные менять реабсорбцию фосфатов, например, инулин увеличивает
ее, а глюкагон уменьшает 9 .
Вопросы для изучения: 69—71.
Примечания
1Существуют следующие электрохимические силы: (1) проксимальный
койцентрацион-ный градиент, возникающий в результате проксимальной
реабсорбции воды, и (2) положительная со стороны просвета разность
электрических потенциалов в средних и конечных отделах
проксимального канальца и в толстой восходящей части петли Генле. Как
мы видели, возникновение обоих вариантов сил требует участия процесса
реабсорбции натрия (см. Со81ш12о, )№пс1па§ег в списке литературы).
г\
2Интересным свидетельством существующих отличий в реабсорбции
кальция и натрия в дистальном извитом канальце является тот факт, что
диуретики, которые тормозят ре-абсорбцию натрия в данном сегменте
канальца, способствуют реабсорбции здесь кальция. В противоположность
этому диуретики, которые оказывают эффект преимущественно в
проксимальном канальце и/или толстой восходящей части петли Генле,
тормозят реабсорбцию обоих ионов.
3Паратгормон фактически тормозит реабсорцию кальция в
проксимальном канальце преимущественно по той причине, что он
ингибирует реабсорбцию натрия (см. главу 7 и 9), но воздействие в целом
на каналец этого гормона заключается в увеличении реабсорбции кальция,
поскольку у него доминирует стимулирующий эффект на более
дистальный отдел.
4Другой кандидат для присоединения к указанной четверке упомянут в
главе 9 — торможение паратгормоном секреции иона водорода в
проксимальном канальце (через воздействие на На/Н-антипорт в
люминалыюй мембране) и поэтому реабсорбции бикарбоната. В
результате этого эффекта увеличивается концентрация ионов водорода во
внеклеточной жидкости (ацидоз), следствием чего является
отщепление кальция от белка плазмы (как! описано в тексте) и выход его
из костной ткани. Таким образом, концентрация в плазме свободного
кальция увеличивается. Является ли этот эффект паратгормона
действительно важным при его физиологическом уровне в плазме, пока
не решено.
5Паратгормон не является единственным модулятором образования 1,25(ОН)2В3 в почках. Фосфаты являются таким вторым фактором, снижение
концентрации фосфатов в плазме стимулирует образование 1,25-(ОН)2О3.
Это адаптивный феномен по отношению к гомеостазу фосфатов:
уменьшение концентрации фосфатов в плазме стимулирует обра
зование 1,25-(ОН)2В3, что затем влечет за собой усиление освобождения
фосфатов из костной ткани,~абсорбцию из кишечника и реабсорбцию в
канальцах почек с результирующим компенсаторным увеличением
содержания фосфатов в плазме. Кроме того, в настоящее время изучено
много других возможных факторов. Например, похоже, что эстрогены
и пролактин также стимулируют образование в почках 1,25-(ОН)2В3. Это
играет адаптивную роль при увеличении абсорбции кальция и фосфатов
из кишечника во время беременности. Инсулиноподобный фактор
роста I также стимулирует образование 1,25-(ОН)2О3 в почках и это
может сыграть важную роль на этапе роста организма.
6
См. АизЦп, Неа1п в списке литературы.
о
7Возможно, реабсорбция фосфатов в какой-то небольшой степени осуществляется за
пределами проксимального канальца. Не получено окончательных доказательств существования значительной секреции в канальце фосфатов, хотя эти данные отличаются противоречивостью.
о
8Секреция параттормона снижается, когда уменьшается концентрация фосфата в плазме, поскольку последний фактор вызывает увеличение в плазме концентрации ионизированнопГкальция, низкое содержание паратгормона влечет за собой увеличение реабсорбции фосфатов. Несмотря на снижение уровня паратгормона, образование 1,25-(ОН)2В
увеличивается при снижении содержания в плазме фосфатов, поскольку, как описано в
комментарии 5, фосфаты являются важным стимулятором I этапа гидроксилирования
при образовании 1^5-(ОН)2В3.
9
См. Вепшз в списке литературы.
Вопросы для изучения
Как указывалось в предисловии, эти вопросы не отражают систематически
или последовательно содержание книги, скорее они дают практические навыки и
создают дополнительную обратную связь в тех разделах, где обычно возникают
некоторые сложности усвоения материала.
В-1 Отличие между поверхностными и юкстамедуллярными нефронами в том, что у
первых клубочки располагаются в корковой части, а клубочки последних достигают
мозгового вещества. Так ли это?
0-1 Неправильно. Все клубочки располагаются в корковой части.
В-2 Когда пациент получает лекарство, которое тормозит деятельность ангиотензинконвертирующего фермента, то физиологический эффект невелик, поскольку уменьшение образования ангиотензина II компенсируется одновременным увеличением
содержания ангиотензина I. Так ли это?
0-2 Неправильно. Ангиотензин II гораздо более активен, чем ангиотензин I.
В-3 Вещество Т присутствует в моче. Является ли это доказательством того, что оно
фильтруется в клубочках?
0-3 Нет. Такое возможно, но есть еще один фактор: вещество Т может секретироваться'
в канальце.
В-4 Вещество V в норме отсутствует в моче. Является ли это доказательством того, что
оно не фильтруется и не секретируется?
0-4 Нет. Такое возможно, но есть еще один фактор: V может фильтроваться и/или сек-
ретироваться, но вещество V, поступающее в просвет канальца различными, путями,
может полностью реабсорбироваться.
В-5 Концентрация кальция в капсуле Боумена равна 3 ммоль/л, в то время как его кон-
центрация в плазме равна 5 ммоль/л. Как вы это объясните?
0-5 Примерно 40 % кальция плазмы связано с белками и поэтому не фильтруется.
В~6 Концентрация глюкозы в плазме равна 100 мг/мл, скорость клубочковой фильтра-
ции составляет 125 мл/мин. Какое количество глюкозы фильтруется за 1 мин?
О-6 125 мг/мин. Количество любого вещества, фильтрующегося в единицу времени, оп-
ределяется произведением величины клубочковой фильтрации и концентрации данного вещества в фильтрате, в данном случае 125 мл/мин х 100 мг/мл.
В-7 Белок «меет молекулярную массу 30 000, а его концентрация в плазме 100 мг/л.
Скорость клубочковой фильтрации равна 100 л/сут. Какое количество данного белка
фильтруется в сутки?
8
Зак.600
226
0-7 Нельзя рассчитать точное количество вещества исходя только из
полученной информации, поскольку неизвестна концентрация
белка в клубочковом фильтрате. Молекулярная масса достаточно
велика, так что будет иметь место некоторое «просеивание», но
достаточно небольшое, так что ограничение не будет полным.
В-8 Лекарство должно вызывать уменьшение скорости клубочковой
фильтрации. Какой механизм действия может быть у лекарственного
препарата?
0-8 а Спазм клубочковых мезангиальных клеток и снижение К/.
б Снижение артериального давления и уменьшение Рсо в
Спазм афферентной артериолы и уменьшение Рсо г
Дилатация эфферентной артериолы и уменьшение Р сс. д
Вызывает обструкцию где-либо в мочевых путях и
увеличивает Рсс. в Увеличение концентрации альбумина в
плазме, и Псо
Ж Уменьшение объемного кровотока в почках, что ведет к крутому
подъему величины Пес по мере продвижения вдоль клубочковых
капилляров.
В-9 Известно, что лекарство вызывает увеличение скорости
клубочковой фильтрации без изменения результирующего
фильтрационного давления. Какой механизм действия препарата?
0-9 Это, должно быть, увеличение К/, т. е. изменение гидростатической
проницаемости клубочковых мембран и/или площади поверхности,
через которую осуществляется фильтрация.
В-10 Пациент получает лекарство, которое вызывает дилатацию
афферентной артериолы и спазм эфферентной артериолы в равной
степени. Не принимая в расчет другие фармакологические эффекты
препарата, что произойдет с величиной скорости клубочковой
фильтрации, почечного кровотока и фильтрационной фракции у
данного пациента?
0-10 Почечный кровоток не изменится, поскольку лекарство не оказывает
эффект на об-гцее почечное сосудистое сопротивление. Скорость
клубочковой фильтрации возрастет из-за значительного увеличения
Рсо Фильтрационная фракция поэтому увеличится. (Теперь вернемся
обратно и подумаем немного по поводу скорости клубочковой
фильтрации: поскольку фильтрационная фракция возрастает, то
будет иметь место большее, чем в среднем, увеличение Пес вдоль
гломерулы, и это возместит некоторый повышающий СКФ-эффект
повышенного Рсо поэтому скорость клубочковой фильтрации не
будет столь сильно увеличиваться пропорционально РСО)В-11 В эксперименте с собакой зажим на почечной артерии частично
сужен для уменьшения артериального давления в а.гепаНз со среднего
120 мм рт. ст. до 80 мм рт. ст. Как вы думаете, в какой степени
изменится почечный кровоток? а Уменьшение на 33 %. б 0.
в Уменьшение на 5—10
%. г Увеличение на 33
%.
0-11 в. Ауторегуляция предотвращает уменьшение величины почечного
кровотока в прямой пропорциональной зависимости от среднего
артериального давления, но ауторе-гуляция не действует на 100 %.
В-12 У больного имеет место кровотечение, в результате чего среднее
артериальное давление снижается на 25 %. Как вы думаете, что
произойдет с показателями скорости клубочковой фильтрации и
почечного кровотока? а Почти ничего.
227
б Достаточно большое увеличение почечного кровотока и большое
снижение скорости клубочковой фильтрации.
О-12б. Если вы выбрали ответ, то видимо, посчитали, что
ауторегуляция предотвратит более существенные изменения. Это
неправильно, так как падение давления рефлек-торно стимулирует
увеличение симпатического тонуса в почках и увеличение содержания
ангиотензина' II в плазме (см. текст для обоснования, что изменение
скорости клубочковой фильтрации количественно выражено меньше,
чем динамика величины почечного кровотока).
В-13Здоровой собаке вводят лекарство, которое ингибирует
реабсорбцию хлорида натрия в проксимальном канальце. Скорость
клубочковой фильтрации снижается спустя секунды на некоторую
величину, а затем медленно снижается еще в большей степени в
течение последующих 2 часов. Почему?
О-13Мгновенное снижение скорости клубочковой фильтрации
связано с механизмом ка-нальцево-клубочковой обратной связи, более
отсроченное по времени дополнительное снижение скорости
клубочковой фильтрации связано с рефлекторно увеличенным
симпатическим воздействием на почки и увеличением содержания
ангиотензи-на II, обе эти реакции индуцируются рефлекторно
посредством прогрессирующего, обусловленного диуретиком
уменьшения в организме количества воды и натрия.
В-14В ситуации, описанной в В- 12, как изменится почечный кровоток
(относительно его величины после кровотечения), если пациенту с
кровотечением дадут лекарство, которое блокирует синтез
простагландинов?
а Увеличение.
б Остается на прежнем уровне.
в Снижение.
О-14 в. Увеличение симпатической активности и увеличение содержания
ангиотензина II стимулирует синтез простагландинов, обладающих
эффектом вазодилятации. Лекарство предотвращает этот эффект и
отсюда устраняет обычно существующее противодействие между
простагландинами и спазмом почечных сосудов.
В-15 У собаки в эксперименте имеет место умеренная кровопотеря,
среднее артериальное давление животного несколько снизилось, а
концентрация ренина в плазме существенно возросла. Далее собаке
ввели лекарство, блокирующее р-адренергические рецепторы.
Концентрация ренина в плазме приближается к норме (которая была у
жи-4 вотного до кровопотери), но все же остается несколько
повышенной. Почему?
О-15 Большинство факторов-стимулов, увеличивающих выделение
ренина в данной ситуации, возникает благодаря эффекту
симпатических нервов почек и адреналина, которые оказывают
прямое действие на гранулярные клетки через р-адренергичес-кие
рецепторы. Некоторые стимулы действуют в то же время через
внутрипочечные барорецепторы и таси!а депза.
В-16 Здоровому человеку вводят лекарственный препарат, который
блокирует действие ангиотензин-конвертирующего фермента. Что
произойдет с секрецией ренина?
О-16 Она увеличится. Ангиотензин II оказывает потенциально
ингибирующий эффект на секрецию ренина, поэтому устранение
ангиотензина II облегчает это торможение, что ведет к увеличению
секреции ренина.
В-17 Из лаборатории госпиталя получена информация, что у вашего
пациента клиренс • креатигоша равен 120г/сут. Эта величина: а
а.Нормальная.
8*
б Существеннго ниже нормы.
в Какая-то чушь.
0-17 в. Клиренс измеряется в единицах объема в единицу времени, а не в единицах массы в единицу времени.
В-18 Следующие результаты исследования былиГполучены в пробах мочи от пациента через 2-часовой период во время в/в введения инулина и ПАГ:
Общий объем мочи = 0,14 л
1/1п= 100 мг/100 мл А..'* мг/100 мл С7игеа - 220
ммоль/л Ригеа=- 5 ммоль/л
1/рАН - 700 мг/л
Гематокрит - 0,40.
Каковы значения клиренса инулина, мочевины и ПАГ? Каков эффективный почечный плазмоток (ЕКРР)? Какое количество мочевины реабсорбировано? Какое количество ПАГ секретировано (учитывая, что ПАГ не реабсорбируется и полностью
фильтруется)?
0-18
100 мг/100 мл х 0,14 л/2 час _
1 мг/100 мл
14,0 л/2 час; это скорость клубочковой фильтрации.
6,16 л/2 час.
'РАН
.
700 мг/л х 0,14 л/2 час
мг/л
_2
-49,0 л/2 час.
ЕКРР - 49,0 л/2 час.
ЕКВР - 81,7 л/2 час.
Реабсорбированная мочевина - профильтровавшаяся мочевина - экскретированная мочевина = (14,0 л/2 час х 5 ммоль/л) - (220 ммоль/л х ОД4 л/2 час) = 39,2 ммоль/2 час. „
,;
РАН секретированная =
РАН
- (2 мг/
экскретированная - РАН
мг/2
час—
28;Шг/2
час
^
профильтрованцая.„|:
),14 л/2 час) -
I для изучения
- 70,0 мг/2 час.
В-19 Какое из следующих изменений в клиренсе инулина вызовет
увеличение концентрации инулина в плазме? а Увеличение. б
Уменьшение, в Отсутствие изменений.
О-19в. Сы - С/1пУ/Рь Когда значение Рь увеличено, не отмечается
изменений в Схп, поскольку С/1п увеличивается в равной степени.
Другими
словами,
количество
профильтровавшегося
и
экскретированного инулина увеличивается, но объем плазмы,
содержащей этот инулин, т. е. полностью очищенной от инулина, не
меняется.
В-20Клиренс вещества А меньше, чем одновременно определяемая
величина по инулину. Дайте три возможных объяснения.
О-20
1. Вещество А обладает большой молекулярной массой и слабо
фильтруется в клу
бочках.
2. Вещество А связано, по крайней мере частично, с белками плазмы.
3. Вещество А реабсорбируется.
В-21Клиренс вещества В больше, чем одновременно определяемая
величина клиренса по инулину. Какое единственно возможное этому
объяснение?
О-21 Вещество В секретируется в канальцах.
В-22Перечислите в порядке убывания величины почечного
клиренса следующих веществ: Глюкоза. Мочевина. Натрий. Инулин.
Креатинин. ПАГ.
0-22 ПАГ.
Креатинин.
Инулин.
Мочевина.
'Натрий.
Глюкоза.
В-23Следующие
результаты
были
получены
во
время
экспериментального определения клиренса:
171п - 50 мг/л Р 1п - 1мг/л ' V. = 2 мл/мин
Ць " 75 ммоль/л Р№ - 150 ммоль/л
Какова фракционная экскреция (РЕ)
натрия?
О-23 0,01 FENa=
к-во экокретированного Ка ^
[7№У к-во профильтровавшегося Ка
СКФ х РЫа
230
75 ммоль/л х 2
мл/мин 100 мл/мин х
150 ммоль/л
- 0,01.
Это означает, что экскретируется только 1 % от количества
профильтровавшегося натрия, т. е. 99 % реабсорбируются.
В-24 Во время эксперимента с микропункцией проба канальцевой
жидкости (ТР) была получена из конца проксимального канальца и
обнаруженная концентрация инулина была в два раза выше, чем его
концентрация в плазме, т. е. ТР^Р^ = 2. Какое количество воды
реабсорбировалось в проксимальном канальце?
0-24 50 % от объема воды, который первоначально профильтровался.
Поскольку инулин не реабсорбируется, не секретируется, то
увеличение его концентрации вдоль канальца обусловлено в целом
реабсорбцией воды и может быть использовано для расчета степени
реабсорбции воды.
В-25 Спустя 1 мес после начала заболевания были разрушены 80 %
нефронов (обеих почек). Какова будет концентрация мочевины в
крови, если перед началом заболевания она составляла 5 ммоль/л? а
25 ммоль/л. б 5 ммоль/л. в 6 ммоль/л.
г Постепенное повышение.
д Эту величину невозможно рассчитать, если не условиться, что
прием белка п аци-ентом не изменился под влиянием болезни.
0-25 Если принять, что прием белка через рот является постоянной
величиной, то цифра 25 ммоль/л может считаться правильным
ответом, поскольку общее количество профильтровавшейся
мочевины в данном случае может быть восстановлено до нормы
[25(0,2 х 180) = 51 х 80]. В то же время, если прием белка через рот
уменьшился на 50 %, то в этом случае концентрация мочевины в
плазме стабилизируется на уровне 12,5 ммоль/л, поскольку в
организме образуется только 50 % мочевины.
В-26 Существует результирующее передвижение анионов фосфата через
люминальную мембрану в клетки канальцев, даже хотя концентрация
фосфатов в цитозоле выше, чем концентрация фосфатов в
канальцевой жидкости, и поэтому имеет место цито-золь-негативная
разность потенциалов по обе стороны от люминальной мембраны.
Доказывает ли это, что перемещение анионов фосфатов обусловлено
прямым использованием энергии, освобождающейся при распаде
АТФ?
0-26 Нет. Это доказывает, что передвижение является активным
процессом, но это может быть вторично активный транспортный
процесс (фактически это так и есть).
В-27 Вы пытаетесь измерить Тт при реабсорбции глюкозы у пациента. Вы
хотите рассчитать реабсорбцию глюкозы [(скорость клубочковой
фильтрации х Рс) - (17С х V)] по мере повышения содержания глюкозы
в плазме путем в/в инфузии. Вы останавливаете исследование, когда
глюкоза впервые появляется в моче, считая, что реабсорб-ция в
данный момент равна Т„ Это верно?
0-27 Нет. Глюкоза начинает появляться в моче до того, как Т„ достигается
во всех нефро-нах. Поэтому если вы продолжаете увеличивать
содержание глюкозы в плазме, то скорость реабсорбции еще немного
возрастет. Вы можете быть уверены, что Т„ будет достигнут только
тогда, когда скорость реабсорбции достигнет постоянной величины,
несмотря на дальнейший прирост уровня глюкозы в плазме.
! для изучения
231
В-28Если у пациента 50 % нефронов не функционирует, то наличие в крови какого из
следующих веществ будет свидетельствовать о сгущении крови?
а Мочевина.
б Креатинин.
в Мочевая кислота.
г Большинство аминокислот.
д Глюкоза.
О-28а. б. в. Все эти продукты метаболизма в норме экскретируются в большом
количестве, снижение скорости клубочковой фильтрации вызовет увеличение их
концентрации в плазме крови, пока фильтруемая нагрузка будет увеличиваться до
такого уровня, когда установится их нормальная экскреция. В противоположность
этому величина Тт реабсорбции для глюкозы, аминокислот и многих других
органических веществ, которые не являются продуктами метаболизма, обычно
столь велика, что предотвращает их существенную экскрецию. Соответственно их
концентрация в плазме практически независима от деятельности почек, т. е. их
концентрация в плазме не зависит от участия почек.
В-29Концентрация мочевины в моче всегда гораздо выше, чем в плазме. Связано
ли это с тем, что главный процесс, которому подвергается в канальцах почки
мочевина, это секреция?
О-29Нет. Основной процесс, которому в канальцах почки подвергается мочевина,
является реабсорбция. Причина, по которой концентрация мочевины в моче выше,
чем в плазме, в том, что реабсорбируется относительно большее количество воды,
чем мочевины, тем самым приводя к концентрированию мочевины в канальце.
В-30Если концентрация белка в клубочковом фильтрате была 0,005/100 мл и
реабсорбция равна нулю, то какое количество белка будет экскретироваться в сутки
(будем считать, что скорость клубочковой фильтрации равна норме)?
О-309г.
Экскретировано = профильтровано - реабсорбировано = =
(0,05 г/л х 180 л/сут) - 0 - 9 г/сут.
В-31Лекарственный препарат способен увеличивать экскрецию мочевой кислоты.
Расскажите по крайней мере о трех механизмах, которыми он может действовать.
О-31
1. Увеличение синтеза мочевой кислоты -> увеличение содержания в плазме моче
вой кислоты -> увеличение фильтрации мочевой кислоты.
2. Стимуляция секреции мочевой кислоты.
3. Торможение реабсорбции мочевой кислоты.
В-32Если вы хотите увеличить экскрецию хинина (слабое органическое основание) у
вашего пациента, то вы постараетесь у него в моче изменить рН в какую сторону?
О-32Снижение рН. Это переведет больше хинина в его электрически заряженную
форму, что будет препятствовать его пассивной реабсорбции.
В-33В устойчивом состоянии какое количество хлорида натрия будет экскрет
ировать с мочой в сутки здоровый человек, который получает 12 г хлорида натрия
в сутки? а 12 г/сут. б Менее 12 г/сут.
0-33 б. Экскреция с мочой хлорида натрия в устойчивом состоянии
должна быть меньше, чем прием этого вещества через рот на
величину, равную потере вещества с потом и калом. В норме эта
величина очень мала, менее 1 г/сут, так что экскреция с мочой в
этом случае равна примерно 11 г/сут.
В-34 У субъекта концентрация натрия в плазме 144 ммоль/л,
клиренс инулина 120 мл/мин, объем мочеотделения 36 мл за 30
мин, концентрация натрия в моче 200 ммоль/л. Какой процент
профильтровавшегося натрия экскретирован?
0-34 1,4 %.
Профильтрованный Nа^ = 144 ммоль/л х 0,12 л/мин = 17,28 ммоль/мин.
декретированный Na+ = 0,036 л/30 мин х 200
ммоль/л =
= 0,24
ммоль/мин.экскретированный
0,24 Профильтрован- " 17,28 х 10°
=
№ %• ный
В-35 При хронической патологии почек уровень мочевины в плазме может
быть существенно повышен. Какое влияние это оказывает на
экскрецию натрия, хлора и воды?
О-35 Экскреция натрия и воды увеличена.
В-36 а Полное торможение активного транспорта натрия и хлора в
толстой восходящей части петли Генле будет практически
блокировать возможность экскреции концентрированной мочи. Так
ли это?
б Увеличение пассивной проницаемости толстой восходящей части
петли Генле по отношению к натрию и хлору снизит максимальную
концентрационную способность почки. Так ли это?
в Активная реабсорбция натрий и хлора в нисходящей тонкой части
петли Генле является компонентом поворотно-противоточной
множительной системы. Так или не так?
0-36 а. Так.
б. Так. Градиент между восходящим коленом и интерстициальным
пространством
на любом горизонтальном уровне будет снижен, поэтому градиент от
вершины к ос
нованию будет уменьшен.
в. Не так. В нисходящей тонкой части петли Генле не происходит
реабсорбции на
трия или хлора.
В-37 Здоровому экспериментальному животному вводят лекарство, потом
берут в конце проксимального извитого канальца путем
микропункции образец каналъцевой жидкости (ТР) и одновременно
пробу плазмы (Р). Отношение ТР/Р по инулину равно 1,5, а по
натрию — 0,99. Данное лекарство тормозит, стимулирует или никак
не действует на проксимальную реабсорбцию натрия?
0-37 Тормозит. По данным клиренса инулина получается, что только 30 %
профильтровавшейся воды реабсорбируется. Поскольку ТР/Р по
натрию, по существу равняется 1 (нормальное значение для жидкости
из проксимального канальца), то это означает, что только 30 %
профильтровавшегося натрия было реабсорбировано, т. е. величина
гораздо меньше нормы. Если у вас есть трудности в понимании
этого отнрсительно сложного вопроса, то посмотрите комментарий 3
к главе 3.
В-38Справедливо или нет:
а Результирующая реабсорбция натрия происходит в толстой
восходящей части петли Генле.
б Результирующая реабсорбция воды происходит в нисходящей
тонкой части петли Генле. в Результирующая реабсорбция воды происходит в
собирательной трубке в присутствии АДГ. г Результирующее всасывание интерстициальной
жидкости происходит в газа
О-38Все справедливо. В последнем пункте может быть определенная
сложность. Дело в том, что уаза гес1а функционируют как
противоточные
обменники'
для
осуществления
общей
результирующей диффузии натрия и воды в/из уаза гес1а
посредством
уравновешивания
любого
результирующего
перемещения в нисходящих сосудах с противоположным по
направлению в восходящих сосудах. Таким образом, результирующие
диффузионные перемещения минимальны, но в физиологических
условиях поступление жидкости в капилляры все равно должно иметь
место; или в противном случае натрий и вода, реабсорбируемые из
петли Генле и собирательной трубки, не будут удалены.
В-39Вводится лекарство, которое блокирует все натриевые каналы и
переносчики на лю-минальной мембране вдоль всего канальца, но
оно не действует на Ка,К-АТфазные насосы в базолатеральной
мембране. Что произойдет с реабсорбцией натрия?
О-39Она полностью прекратится. Даже хотя активная фаза не будет
нарушена лекарством, натрий не будет попадать в клетку, чтобы
перемещаться далее насосами.
В-40Вводится лекарство, которое блокирует Ка,К-АТФазу в
канальце. Прекратит ли это реабсорбцию хлора во всех сегментах
нефрона?
О-40Реабсорбция хлора будет блокирована везде, за исключением
корковой собирательной трубки. Активный процесс по отношению к
хлору в последнем сегменте осуществляется посредством антипорта
с бикарбонатом и независим от натрия.
В-41 Скорость гломерулярной фильтрации натрия в изолированной,
перфузируемой насосом почке у собаки в эксперименте оказалась
равна 15 ммоль/мин. а Как вы думаете, сколько натрия останется в
конце проксимального канальца? б Скорость клубочковой
фильтрации у животного внезапно увеличивается на 33 %. Какое
количество натрия теперь остается в конце проксимального
канальца?
О-41 а. 5 ммоль/мин. Примерно две трети от профильтровавшегося
натрия реабсорбиру-ется в проксимальном канальце.
б. 6,6 ммоль/мин. Количество профильтровавшегося натрия
возрастает с 15 до 20 ммоль/мин. Клубочково-канальцевое
равновесие поддерживает частичную реабсорбцию натрия на уровне
примерно 2/з от профильтровавшегося количества.
В-42В норме альдостерон регулирует реабсорбцию примерно 33 г
натрия хлорида в сутки. Если пациент утрачивает 100 %
функциональной активности надпочечников, будут ли 33 г хлорида
натрия экскретироваться в сутки независимо (от каких-либо других
факторов)?
О-42Нет. Как только у человека развивается дефицит натрия в
результате его усиленной экскреции, то приходят в действие
рефлексы, обычно задерживающие натрий. Они, конечно, будут
неспособны увеличить скорость секреции альдостерона, но они
уменьшат скорость клубочковой фильтрации и повлияют на другие
факторы, которые меняют реабсорбцию натрия в канальце для
компенсации (по крайней мере отчасти) обратного всасывания
натрия, сниженного из-за уменьшенной продукции альдостерона.
В-43Что происходит с экскрецией натрия, когда человек находится в
вертикальном положении в покое?
0-43 Она уменьшается. Из-за накопления крови в венозном русле и
увеличения фильтрации жидкости через капилляры нижних конечностей
состояние без движения вызывает существенное уменьшение объема
плазмы, что стимулирует все указанные фак-. торы, ведущие к
снижению экскреции натрия (сниженная скорость клубочков ой
фильтрации и увеличенная канальцевая реабсорбция).
В-44 У пациента возникло острое и интенсивное кровотечение,
концентрация белка в /плазме в норме. (Прошло слишком мало
времени, чтобы интерстициальная жидкость могла переместиться в
плазму.) Означает ли это, что перитубулярное капиллярное
онкотическое давление также равно норме?
0-44 Нет. Вероятно, оно будет выше нормы из-за увеличения
фильтрационной фракции вторично по отношению к спазму
почечных артериол, при этом в роли медиаторов выступают
симпатические нервы почек и ангиотензин II.
В-45 Если правая почечная артерия становится патологически
спазмированной, то что произойдёт с секрецией ренина в правой и в
левой почке?
0-45 Правая почка увеличит секрецию из-за уменьшения перфузионного
давления почки, действующего через внутрипочечные барорецепторы
и уменьшенный приток жидкости к таси!а с!еп§а. Эта увеличенная
секреция приведет к системному увеличению в артериальной крови
ангиотензина II и артериального давления, оба эти фактора будут
тормозить секрецию ренина левой почкой.
В-46 Пациент с повышенной проницаемостью клубочков и нормальной
функцией канальцев теряет белок с мочой, и поэтому в плазме у него
содержание альбумина составляет 2,5 г/100 мл. Практически весь
натрий, поступающий с пищей, задерживается (т. е. экскреция натрия
с мочой близка к нулю), и у пациента появляются отеки. Какой
стимул играет роль в задержке натрия почкой в данном случае, если
общий внеклеточный объем очевидно больше, чем в норме?
0-46 Из-за низкого содержания в плазме альбумина объем плазмы
уменьшен в результате ненормального баланса сил, воздействующих
на капилляр. Уменьшение объема плазмы инициирует рефлексы,
задерживающие натрий, как если бы объем плазмы был уменьшен
вследствие диареи, ожога и проч. Задержанная в организме жидкость не
восстанавливает офьем плазмы до нормы, а просто фильтруется в
интерстициаль-ное пространство, в результате чего увеличивается отек.
Интересно, что реабсорбция . натрия в канальце увеличивается
несмотря на то, что концентрация белка в периту-булярных капиллярах
почти всегда меньше нормы, что должно уменьшать реабсорб-цию
натрия в канальце. Увеличенный уровень альдостерона, безусловно,
является важным фактором в стимуляции реабсорбции натрия и в
преодолении влияния низкой концентрации белка. Также могут иметь
значение изменения гемодинамики в почке.
В-47 Пациент страдает от первичного гиперальдостеронизма, т. е.
повышенной секреции альдостерона, обычно обусловленной
альдостерон-продуцирующей опухолью надпочечников. Будет ли
концентрация ренина в плазме выше или ниже в этом случае по
сравнению с нормой?
0-47 Ниже. Повышенный уровень альдостерона влечет за собой
положительный баланс натрия, что тормозит секрецию ренина. Таким
образом, у больного отмечается высокий уровень альдостерона в
плазме, низкий уровень ренина в плазме — явный признак наличия
болезни, поскольку почти во всех прочих ситуациях уровни ренина и
I для изучения
235
альдоетерона изменяются в одном направлении (поскольку система
ренин-ангиотент зйн является важным регулятором секреции
альдостерона).
В-48Любой лекарственный препарат, который увеличивает экскрецию
натрия и воды, называется диуретиком (хотя термин натрийуретик,
возможно, был бы лучше). Перечислите возможные механизмы
действия таких лекарственных веществ.
О-48
1. Увеличивают скорость клубочковой фильтрации или путем
повышения артери
ального давления крови, или посредством дилатации афферентных
артериол по
чек.
2. Вызывают изменение гемодинамики, которое увеличивает почечное
интерстициальное гидростатическое давление.
3. Непосредственно ингибируют систему активного транспорта
натрия, например,
посредством блокады Ка,К-АТФазы.
4. Непосредственно блокируют Ка,К,2С1-котранспортер в толстой
восходящей час
ти петли Генле.
5. Непосредственно блокируют Ка,С1-котранспортер в дистальном
извитом каналь
це.
6. Ингибируют антипорт пары: натрий—ион водорода.
7. Тормозят секрецию ренина, образование ангиотензина II или
воздействие ангиотензина II на кору надпочечников.
8. Блокируют действие альдостерона.
9. Действуют как осмотический диуретик посредством своего
осмотического эффек
та.
Этот список включает основные виды диуретиков, имеющие
клиническое значе
ние.
,,
,
В-49 Пациенту вводят лекарство, которое вызывает дилатацию как
афферентных, так и эфферентных артериол. Отбрасывая все
остальные механизмы действия данного лекарства, ответьте, что
произойдет с процентом'профильтровавшегося натрия, который будет
реабсорбироваться в проксимальном канальце у данного пациента?
0-49 Он снизится. Этот вопрос фокусируется на воздействии почечного
интерстициаль-ного гидростатического давления (ПИГД) на
реабсорбцию натрия в проксимальном канальце, и здесь ситуация
является полностью противоположной той, что возникает при
стимуляции симпатических нервов почек: (1) у пациента отмечается
существенное
снижение
общего
почечного
сосудистого
сопротивления и в результате возрастает гидростатическое давление
в перитубулярных капиллярах (Ррс); (2) также имеет место
существенное увеличение почечного кровотока и небольшое
увеличение (или его отсутствие) изменения скорости клубочковой
фильтрации (Рсс остается практически неизменным, но Пес
увеличивается в меньшей степени, чем в норме, из-за существенного
увеличения почечного кровотока), отсюда фильтрационная фракция
снижается, что влечет за собой уменьшение онкотического давления в
перитубулярных капиллярах (Прс). Как увеличенное Рро так и
уменьшенное ПРС увеличивают ПИГД, что вызывает снижение
реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальце. (Вопрос был
сформулирован по отношению к «проценту профильтровавшегося
натрия», который реабсорбируется, так что клубочково-канальцевый
баланс при ответе на этот вопрос вы можете проигнорировать.
Другими словами, до какой степени скорость клубочковой
фильтрации увеличится в этой ситуации, что только этот фактор,
благодаря клубочково-канальцевому балансу, будет увеличивать абсо-
лютную величину реабсорбции натрия, но не процент
реабсорбировавшегося
натрия
от
величины
данного
профильтровавшегося иона.)
В-50 Здоровый человек теряет 2л изотонического солевого раствора
вследствие диареи. Одновременно он выпивает 2л чистой воды. Что
случится с
а Объемом внеклеточной жидкости. 6
Осмолярностью жидкости организма, в
Секрецией ренина и альдостерона. г
Секрецией АДГ.
0-50 а. б. И объем внеклеточной жидкости, и величина осмолярности
уменьшаются. Поскольку потерянная из организма жидкость была
изотонйчной, то в целом 2 л были утрачены из внеклеточного
пространства. (Поэтому осмолярность не изменилась и вода не
перемещалась ни в клетку, ни из клетки.) 2 л введенной через рот
чистой воды распределятся в общей воде организма, только одна
треть останется во внекле-^точном объеме. Более того, добавка чистой
воды уменьшает осмолярность жидкости организма.
в. Увеличится в связи с рефлексами, активированными уменьшением
объема внек
леточной жидкости.
г. Нельзя предугадать с точностью, но она, вероятно, уменьшится.
Уменьшенный
объем внеклеточной жидкости рефлекторно стимулирует секрецию
АДГ, но снижен
ная осмолярность будет тормозить его секрецию при участии
гипоталамических осморецепторов. Импульс со стороны осморецепторов обычно прежде
всего домини
рует во время таких «конфликтов», если уменьшение объема
внеклеточной жидкос
ти не будет очень значительным.
В-51 Человек экскретирует 2 л мочи с осмолярностыо 600 мосм/л. В
результате этого осмолярность общей жидкости организма
увеличится или уменьшится!
0-51 Она уменьшится. Субъект экскретировал 2 л х 600 мосм/л - 1200
моем растворенного вещества и 2 л воды. В двух литрах жидкости
организма в физиологических условиях содержится 2 л х 300 мосм/л =
600 моем растворенного вещества. Соответственно субъект
экскретировал относительно больше растворенного вещества, чем
воды, в сравнении с теми физиологическими пропорциями, в которых
жидкости находятся в организме. Это снизит осмолярность жидкости
организма.
В-52 Человек экскретирует 3 л мочи с осмолярностыо 150 мосм/л. В
результате этого осмолярность общей жидкости организма
увеличится или уменьшится!
/
0-52 Она увеличится. Человек экскретировал 3 л х 150 мосм/л * 450 моем
растворенного вещества и 3 л воды. Такое количество растворенного
вещества содержится в 450 -*• -8- 300 мосм/л = 1,5 л физиологической
жидкости организма. Поэтому человек экскретировал относительно
больше воды, чем реабсорбированного вещества, в сравнении с теми
физиологическими пропорциями, в которых жидкость находится в
организме.
В-53 Каковы главные точки приложения эффектов в почке у
следующих гормонов? Альдостерон. АДГ. Ренин. Адреналин.
Ангиотензин II.
0-53 Альдостерон: корковая собирательная трубка (главные клетки).
АДГ: корковые и мозговые собирательные трубки
(главные клетки). Ренин: точек приложения действия в
почке нет.
Адреналин: артериолы почек, юкстагломерулярный аппарат и
канальцы почек (пре-< имущественно проксимальный каналец).
Ангиотензин II: артериолы почек и канальцы почек
(преимущественно проксималь-• ный каналец).
Вопросы для изучения
В-54 Каковы главные регуляторы секреции альдостерона?
О-54 1. Ангиотензин II.
2. АКТГ, ,
3. Концентрация калия в плазме.
иг
(.
,
В-55 Каковы главные регуляторы секреции ренина?
О-55 1. Давление в афферентных артериолах (внутрипочечные
барорецепторы).
2. Поступление хлорида натрия к таоиа ёепза.
3. АКТИВНОСТЬ симпатических нервов почки.
4. Ангиотензин II.
В-56 Каковы основные регуляторы секреции АДГ?
О-56 1. Осмолярность жидкостей организма посредством влияния на
осморецепторы гипоталамуса. 2. Объем плазмы (при участии
барорецепторов сердечно-сосудистой системы).
В-57Регуляция экскреции калия достигается преимущественно за
счет воздействия на
скорость какого из следующих процессов?
а Фильтрация калия.
б Реабсорбция калия.
в Секреция калия.
,
О-57 в.
В-58 У человека с ранее нормальным балансом калия в организме в
течение
нескольких
дней
отмечается
невротическая
гипервентиляция. Что происходит в течение этого периода с
балансом калия?
О-58 Он становится отрицательным. Гипервентиляция вызывает алкалоз,
что, в свою очередь, стимулирует увеличение секреции калия
(возможно,
из-за
обусловленного
алкалозом
увеличения
концентрации калия в клетках канальцев почек).
В-59 У пациента опухоль располагается в надпочечниках, которые
продолжают секрета-ровать значительное количество альдостерона
(первичный гиперальдостеронизм). При этом скорость экскреции
калия в норме, повышена или снижена?
О-59Повышена. Повышенный уровень альдостерона стимулирует
секрецию калия и поэтому его экскрецию. Более того, если
достаточное количество натрия задерживается в организме, чтобы
увеличить скорость клубочковой фильтраций и вызвать частичное
торможение проксимальной реабсорбции, то в результате
увеличенное поступление жидкости в корковую собирательную
трубку еще больше увеличит секрецию калия. В данном случае не
отмечается феномена ускользания калия, сходного с таким явлением в
отношении натрия при действии альдостерона.
В-60 У пациента с выраженной застойной сердечной недостаточностью
секретируется значительное количество альдостерона. В этом
случае скорость экскреции калия равна норме, повышена, понижена?
О-60Относительно в норме. Вы вполне можете ответить «повышена»,
учитывая, что увеличенный уровень альдостерона будет
стимулировать секрецию калия, как описано в предыдущем вопросе.
В то же время эти эффекты более чем уравновешиваются тем фактом,
что у пациента уменьшен объем жидкости, поступающей в корковую
со-биратедьдгую трубку (из-за -уменьшенной скорости клубочковой
фильтрации и увеличенной реабсорбции в проксимальном канальце и
петле), вспомним, что секреция калия снижается, когда количество
жидкости, протекающей через корковую собирательную трубку,
уменьшается. Это объясняет, почему у больных со вторичным ги-
238
Вопросы для изучения
перальдостеронизмом на фоне отеков не теряются значительные
количества калия, в то время как это имеет место у пациентов с
первичным гиперальдостеронизмом.
В-61 У пациента с застойной сердечной недостаточностью в плазме
увеличено содержание альдостерона и задерживается натрий.
Терапия начата с применения диуретиков, в результате заблокирована
реабсорбция в толстой восходящей части петли Ген-ле и спустя
несколько дней увеличивается уровень рН плазмы, т. е. развивается
метаболический алкалоз. Каков механизм развития этого явления?
0-61 Перед началом терапии диуретиками у пациента, вероятно, баланс
калия был в норме, поскольку стимулирующий эффект повышенного
уровня альдостерона на секрецию калия был компенсирован
тормозным воздействием слабого потока жидкости в собирательной
трубке (вызванного сниженной скоростью клубочковой фильтрации и
увеличенной реабсорбцией натрия в проксимальном канальце), что
типично для больного с застойной сердечной недостаточностью
(вопрос 60). Диуретик, усиливая поток жидкости в собирательной
трубке, увеличит стимулирующее действие альдостерона и вызовет
существенное увеличение секреции калия. Это, в свою очередь,
может вызвать дефицит калия в организме, что затем вместе с
повышением уровня альдостерона вызовет неожиданное увеличение
секреции ионов водорода в канальцах и увеличение образования
аммония. Таким образом, почки создают в организме метаболический
алкалоз путем введения слишком большого количества бикарбоната в
кровь.
В-62 Дайте три обоснования, почему осмотический диурез (как, например,
при нерегулируемом диабетическом кетоацидозе) увеличивает
экскрецию калия.
0-62 1. Он тормозит реабсорбцию калия в проксимальном канальце.
2. Он увеличивает поступление жидкости в корковую
собирательную трубку, что
ведет к увеличению секреции калия.
3. Он вызывает дефицит натрия в организме, что увеличивает
секрецию альдостеро
на (через систему ренин—ангиотензин), и этот гормон стимулирует
секрецию ка
лия.
В-63 Пациент экскретирует 2 л щелочной мочи (рН = 7,6), содержание
бикарбоната в которой 28 ммоль/л. Темп экскреции титруемых
кислот составляет: а 56 ммоль.
6 Отрицательная величина, в Неизвестна без
получения данных, касающихся аммония.
0-63 б. Если в моче рН более чем 7,4, то ясно, что титруемые кислоты не
экскретируют -ся, действительно, здесь имеет место отрицательная
экскреция титруемых кислот. Аммоний не участвует в создании
титруемых кислот, и при их расчете аммоний можно игнорировать.
В-64 При обследовании пациента были получены следующие
лабораторные данные:
Сь - 170 л/сут.
•Рнсо; = 25 ммоль/л.
Вад - 0. рН мочи =
5,8.
Титруемая кислотность - 26
ммоль/сут. МН^ мочи
= 48 ммоль/сут.
Рассчитайте количество нового бикарбоната, поступившего в кровь, т.
е. количество декретированных кислот.
239
О-64 74 ммоль/сут (количество
титруемых кислот и карбонат).
) минус
декретированный биВ-65 Какие из предлагаемых величин характерны для больного с
первичным гипераль-достеррнизмом?
рН мочи
рН плазмы
а
6,9
7,55
б
8,2
7,55
в
4,8
7,30
0-65 а. Этот пациент секретирует избыточное количество альдостерона,
что увеличивает дефицит калия в организме (из-за увеличенной
секреции калия почками). Дефицит калия и избыток альдостерона
синергично увеличивают непропорционально высокую секрецию
ионов водорода, тем самым приводя больного к метаболическому алкалозу. Обратите внимание, что моча остается кислой, т. е. почки не
оказывают компенсаторного воздействия на алкалоз.
В-66 Каковы три непосредственных эффекта альдостерона на каналец?
О-66 Увеличение реабсорбции натрия, увеличение секреции калия и
увеличение секреции ионов водорода.
В-67 Больной теряет большое количество НС1 из-за непрекращающейся
рвоты на протя-ядении трех дней, и поэтому у него рН плазмы - 7,50.
рН мочи = 8,0 к концу первого дня, а к концу третьего дня — 6,9.
Объясните эти данные.
0-67 Щелочная реакция мочи в первые сутки соответствует почечной
компенсации алкалоза, вызванного рвотой. Слабокислая моча на 3-й
день указывает на то, что почки более не могут компенсировать
алкалоз. Это происходит в основном, поскольку прогрессирующее
развитие выраженного уменьшения объема внеклеточной жидкости и
дефицит хлора стимулируют секрецию ионов водорода,
предотвращая потерю бикарбоната с мочой. (Дефицит калия и
повышенный уровень альдостерона могут также усугубить ситуацию.)
В-88 Совместите каждое положение в верхней группе патологических
ситуаций
(обозначены
буквами)
с
соответствующими
характеристиками в нижней группе (обозначены цифрами). Термины
«увеличенные» или «уменьшенные» используются в сравнении с
нормой.
а Деабетический кетоацидоз. б
Гиповентиляция. в Избыточное поступление
рег оз бикарбоната натрия.
1. Увеличение рН плазмы, увеличение содержания бикарбоната в
плазме, ощелачи
вание мочи.
2. Уменьшение рН плазмы, уменьшение содержание бикарбоната в
плазме, подкис ление мочи.
3. Уменьшение рН плазмы, увеличение содержания бикарбоната
плазмы, подкисление мочи.
0-68 а. 2
б. 3
в. 1
В-69 Какие изменения вы предполагаете обнаружить у пациента,
страдающего первичным повышением секреции паратгормона? • а
Увеличение содержания в плазме кальция. б Уменьшение
содержания в плазме фосфатов. в Увеличение содержания в моче
кальция.
240
Вопросы для
изучения
г Увеличение реабсорбции кальция в
канальцах. д Увеличение содержания
фосфатов в моче, е Увеличение содержания
кальцитонина в плазме. ж Увеличение
содержания 1,25-(ОН)2О3 в плазме.
0-69 Все характеристики справедливы; в и г не являются чем-то взаимно
исключающим из-за увеличения количества фильтрующегося
кальция. Содержание кальцитонина увеличивается при возрастании
содержания кальция в "плазме. Образование 1,25-(ОН)2О3 увеличено
в результате воздействия паратгормона.
В-70 Какую из следующих характеристик вы предполагаете обнаружить у
больного, чьи почки не синтезируют 1,25-(ОН)2О3?
а Уменьшение всасывания кальция в желудочно-кишечном
тракте.
б Уменьшение всасывания фосфатов в желудочно-кишечном
тракте.
/
в Уменьшение содержания кальция в
плазме, г Увеличение концентрации
паратгормона в плазме.
0-70 Будет обнаружено все выше перечисленное. Увеличение секреции
паратгормона стимулируется за счет низкого содержания в плазме
кальция.
В-71 Полное ингибирование активной реабсорбции натрия вызовет
увеличение экскреции какого из следующих веществ?
Вода.
Мочевина.
Хлор.
Глюкоза.
Аминокислота.
Бикарбонат.
ж Кальций.
Приложение А
каналец
Р
1ческие питательвещества шина жи,
пептиды
аты ульфаты
анические анионы
)ганические катионы
X
Вфаты
X
Иатрий
X
р°Р
X
Рода
х
[Калий
Ионы водорода
X
•Бикарбонат
[Аммоний
[Кальций
X
|Р - реабсорбция; С = секреция
ь . * Описано в комментарий 4, глава 5. [
* Описано'в комментарии 3, глава 8. 1
~ Описано в комментарии 1 1, глава 9.
г
С
трубок
Р
Р
С
С
(х)*
х (могут также реабсорбироваться и/или пассивно
секр^тироваться вдоль канальца)
х (могут также реабсорбироваться и/или пассивно
секретироваться вдоль канальца)
X
X
X
X
X
X
X
X
х
X
(х)*
х
X
X
X
X
х
X
X
X
(х)X
X
X
242
Табл. 2
Главные клетки
1. Реабсорбция натрия (стимуляция альдостероном).
2. Секреция калия (стимуляция альдостероном).
3. Реабсорбция воды (стимуляция антидиуретическим гормоном).
Комментарий: Процессы (1) и (2) связаны с функцией №,К-АТФазой базолатеральной мембраны.
Вставочные клетки, тип А
1. Секреция ионов водорода, что оказывает воздействие на реабсорбцию бикарбоната
и/или экскрецию титруемых кислот (стимуляция при увеличении Р^ и уменьшении
рН внеклеточной жидкости).
2. Реабсорбция калия.
Комментарий: Эти два процесса связаны с Н,К-АТФазой люминальной мембраны.
Вставочные клетки, тип В
1. Реабсорбция хлора (? стимуляция при дефиците хлора).
2. Секреция бикарбоната (стимуляция при увеличении рН внеклеточной жидкости)
Комментарий: Эти два процесса связаны посредством с С!/бикарбонат-антипорта в
люминальной мембране.
Табл. 2
Приложение Б
Группа
Механизм
Локализация
Ингибиторы карбоангидразы
Торможение секреции ионов Проксимальный каналец
водорода, что влечет уменьшение реабсорбции бикарбоната и натрия
Торможение Ма,К,С1-котранспортера в люминальной
мембране
Тиазиды
Торможение Ма,С1-котранспортера в люминальной
мембране
Калийсберегающие диуретики*
Конкурентное угнетение эффекта альдостерона
Дистальный извитой каналец
Блокада натриевых каналов
люминальной мембраны
* За исключением этой группы препаратов, диуретики увеличивают экскрецию калия, так же как и натрия (см.
текст). Антагонисты альдостерона не увеличивают экскрецию калия, поскольку они тормозят стимуляцию
альдостероном секреции калия. Блокаторы натриевых каналов также тормозят секрецию калия, в данном случае
посредством снижения количества натрия, поступающего в клетки собирательной трубки для транспорта через
базолатеральную мембрану при участии Ка,К-АТФазных насосов; уменьшение притока натрия снижает активность
насосов и интенсивность транспорта калия в клетку.
\