Рокотянская Е. М. - Московский государственный медико
advertisement
На правах рукописи Рокотянская Елена Михайловна Рецидивы припадков в течение эпилепсии 14.01.11 – «Нервные болезни» (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва-2012 1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России) Научный руководитель: член-корр. РАМН РФ, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Карлов Владимир Алексеевич Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Авакян Гагик Норайрович Доктор медицинских наук, профессор Воробьева Ольга Владимировна Ведущая организация: ГУ Московский областной научно- исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского Защита состоится __________________2012г в ____часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1 Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного Медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а). Автореферат разослан __________________________2012года Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю.Хохлова 2 Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. Эпилепсия является тяжелым хроническим заболеванием, с выраженным стигматизирующим воздействием в первую очередь за счет ведущего клинического симптома заболевания – припадка. (Карлов В.А., Хабибова А.О.,1997; Harden C.L. et al, 2007; Jacoby A., 2008; Ahmad M., 2011). Рецидив припадка для пациента влечет целый ряд последствий разного плана - социальных, психологических, медицинских и фармакоэкономических (Карлов В.А., 2010; Авакян Г.Н., 2008; Sillanpää M., Schmidt D., 2006). Вплоть до 70-х г прошлого века считалось, что эпилепсия обладает пессимистическим прогнозом для достижения ремиссии. Это мнение изменилось в связи с прогрессом в развитии нейронаук и введением в клиническую практику новых противоэпилептических препаратов. Большинство исследователей, изучая прогноз эпилепсии, важное место отводят достижению ремиссии, тогда как рецидивам придается второстепенное значение, хотя в действительности ремиссия и рецидивы являются единой комплексной проблемой, отражая этапы течения эпилепсии. Во многих случаях рассматривается относительно короткий временной интервал, без учета того, что это хроническое заболевание, в котором периоды ремиссий и рецидивы чередуются, и это изменяет результаты. В исследованиях последних десятилетий направленных на изучение рецидивов, всегда имелись некие рамки, а именно: в контексте отмены фармакотерапии (Verrotti A., 2003; Specchio L.M., Beghi E., 2004; Löscher W., Schmidt D., 2005; Camfield P., Camfield. 2008; Hixson J. D., 2010); конкретных форм эпилепсии (Миронов М.Б., 2005; Котов А.С., 2010); в 3 определенных возрастных групп (Shinnar S., Berg A.T., 1990, 1996; Verrotti A., 2000); в контексте исследования фармакорезистентности (Callaghan B.C.et al, 2007; Schiller Y., Najjar Y., 2008). Таким образом, до настоящего времени не проанализирована вероятность рецидивов за длительный период заболевания в общей когорте пациентов не имеющей вышеуказанных ограничений. Данные о факторах непосредственно определяющих вероятность рецидива носят противоречивый характер; также четко не определены критерии, позволяющие прогнозировать риск следующего рецидива. Цель исследования. Установление значения рецидива эпилептического припадка у больных эпилепсией для определения диагноза заболевания, прогноза течения заболевания и терапии. Задачи исследования. 1. Установить доминирующий фактор, определяющий вероятность рецидива. 2. Выявить существующие взаимоотношения между продолжительностью ремиссии и вероятностью рецидива. 3. Определить корреляции между факторами риска рецидивов и результатами ЭЭГ- исследования для последующего прогноза. Научная новизна исследования. Впервые в отечественной практике проведено исследование рецидивов при эпилепсии с учетом нозологической сущности эпилепсии согласно новому определению Международной Противоэпилептической Лиги (2005): «эпилепсия - заболевание мозга, характеризующееся стойким предрасположением к генерированию эпилептических припадков и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния. Дефиниция эпилепсии требует появления, по меньшей мере, одного эпилептического припадка». Таким образом, 4 проведенное исследование не имело ограничений в выборе форм, возраста дебюта, продолжительности заболевания. Осуществлен сравнительный анализ между пациентами, у которых ремиссия не прерывалась, и теми, у которых произошел рецидив. Произведено исследование причин рецидивов и факторов, имеющих непосредственное значение в их происхождении с последующим прогнозом. Практическая значимость работы. Результаты работы, основанные на комплексном анализе, позволяют утверждать, что рецидивы могут произойти на любом этапе течения ремиссии. Любой рецидив в течение эпилепсии должен расцениваться как драматическое событие для больного, а для врача, как событие, представляющее диагностическую, прогностическую и терапевтическую сущность. Вопреки противоречивости прогностического значения сохраняющихся эпилептиформных паттернов ЭЭГ, полученные данные свидетельствуют об их диагностической значимости. Прогнозировать степень риска рецидива можно, опираясь на результаты электроэнцефалографии, поскольку в данной работе показано, что при клиникоэлектроэнцефалографической ремиссии вероятность рецидива достоверно меньше, чем, при только клинической ремиссии. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Вероятность рецидива при длительном течении заболевания не увеличивается, но и не убывает, сохраняясь на всем периоде ремиссии. 2. Основные факторы, определяющие возможность рецидива заболевания, заложены в его базовой характеристике (тип течения 5 заболевания), однако, использование этого критерия затруднено, поскольку градация, принятая в практике клинициста, не имеет серьезного научного обоснования. Следовательно, прогностическое значение этого критерия носит вероятностный характер. 3. Отличие пациентов с рецидивами (основной группы) от контрольной (без количественных рецидивов) критериях: по у сути, заключается пациентов только контрольной в группы длительность заболевания меньше, чем у пациентов основной группы. Следовательно, деление течения заболевания с этой точки зрения на благоприятное и неблагоприятное представляется весьма условным. Внедрение в практику: Результаты исследования используются в лечебно-практической работе медицинского центра «Невро-Мед» и неврологических отделений ГКБ №6 г. Москвы; а также внедрены в учебный процесс и в лекционные курсы на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ. Личный вклад. В процессе работы автором лично было проведено обследование 111 пациентов с эпилепсией, включающее анализ жалоб, данных анамнеза, оценку неврологического статуса, данных электроэнцефалографического исследования с последующим динамическим наблюдением. Анализ полученных клинико-инструментальных данных, статистическая обработка результатов с последующим обсуждением, их сравнение с данными литературы, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Апробация работы. Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ 09.11.2011г. Публикация результатов исследования. 6 По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, методическую часть с описанием материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований с анализом и обсуждением результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. В диссертации приведены 24 таблицы и 18 рисунков, 4 клинических примера. Библиографический указатель включает 348 источников, из них 95 отечественных и 253 зарубежных. Исследование было проведено на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ (зав. кафедрой - заслуженный врач России, д.м.н. профессор Стулин И.Д.), отбор пациентов осуществлялся на базе медицинского центра «Невро-Мед» (руководитель центра - доктор Белкина А.К.). Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному руководителю – член-корреспонденту РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, д.м.н., профессору В.А. Карлову за повседневную неоценимую помощь в планировании организации исследования и оформлении полученных результатов. Автор благодарит заведующего кафедрой медицинской статистики 1МГМУ доктора физико-математических наук профессора А.Н. Герасимова за обучение основам статистического анализа. Автор искренне признателен сотрудникам кафедры д.м.н. Жидковой И.А. и к.м.н. Коваленко Г.А. и всему коллективу кафедры за консультативную помощь в выполнении работы. Материалы и методы исследования. В исследовании принимали участие 111 человек, из них 55 мужчин (49,5%) и 56 (50,5%) женщин, наблюдавшихся в медицинском центре «Невро-Мед». Критериями включения больных в исследование были: мужчины и женщины старше 18 лет с установленным диагнозом эпилепсии, противоэпилептическим лечением в виде моно - или 7 политерапии с возникновением рецидива после периода медикаментозной, а в некоторых случаях и спонтанной ремиссии. Сроки ремиссии, которые считались адекватными, составляли не менее 6 месяцев с момента последнего приступа, что включает около 6 обычных для пациента межприступных интервалов (это отвечает рекомендациям МПЭЛ и позволяет на этапе отбора исключать пациентов с меньшими сроками ремиссий при развивающейся толерантности к препаратам «медовый месяц»). Возобновление приступов после полугодового промежутка рассматривалось как рецидив. Критериями исключения являлись отсутствие в анамнезе данных о ремиссии, наличие выраженных изменений психики (в том числе и альтернативного психоза, или дисфории), эпилептические энцефалопатии, псевдоэпилептический характер приступов, наличие значимой соматической патологии. Основная группа представлена 77 пациентами, у которых имелся один или несколько рецидивов в течение заболевания, группа контроля состояла из 34 человек. Основная группа была сформирована посредством отбора пациента из анализа 368 медицинских карт, что составляет часть базы данных мед/центра «Невро-Мед» за период 2004 - 2007гг в электронном виде, сформированную, по ключевому слову «ремиссия». В дальнейшем из них отбирались те больные, в анамнезе которых имелся рецидив - 88 человек. Пациенты, которых удалось найти, были опрошены телефонным анкетированием либо же посредством e-mail; унифицированная анкета, направленная на детальное изучение особенностей течения заболевания и обстоятельств рецидивов, состояла из 33 вопросов. В последующем все пациенты приглашались на повторные консультации. Таким образом, по программе ретроспективно - проспективного обследования было проведено 45 человек. По программе проспективного обследования наблюдалось 32 пациента с текущим рецидивом (за период 2010- 2011г). 8 Все пациенты из группы контроля наблюдались ретроспективно- проспективно. Группа контроля формировалась по принципу отсутствия рецидива в течение заболевания. Исходя из задач, поставленных в данной работе, использовался комплекс клинических, электрофизиологических и нейрорадиологических методов исследования. акушерского Клинический анамнеза, метод неонатального и состоял в изучении последующих периодов младенчества, детства и взрослой жизни с акцентом на анализ самого течения заболевания, а именно: характера и продолжительности ремиссии, предшествующей рецидиву, изучения факторов провокации рецидива, изменения характера приступов, объема дальнейшей фармакотерапии. Диагноз устанавливался классификацией в эпилепсии соответствии 1989г, с Международной поскольку классификация, предложенная Международной Противоэпилептической Лигой (МПЭЛ) в 2001 году имеет неврологический статус рекомендательное больных. значение. Оценка Исследовали когнитивных функций проводилось по диагностической схеме, используемой в амбулаторной сети с исследованием речевых функций, письма, чтения, памяти, внимания, мышления. Лабораторно-функциональная диагностика включала: общие и биохимические анализы мочи и крови, определение концентрации антиэпилептических препаратов в плазме крови, рутинную ЭЭГ и/или видео-ЭЭГ мониторинг; рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с целью выявления структурной органического патологии головного церебрального мозга процесса. и исключения ЭЭГ с текущего выполнением провокационных проб проводилась всем пациентам с эпилепсией, и в большинстве случаев выполнялось на оборудовании Grass Telefactor USA в 9 медицинском центре при «Невро-Мед» помощи 32 канального компьютерного электроэнцефалографа с использованием 21 канала по международной системе отведений «10-20» с применением дополнительных полиграфических каналов: ЭКГ. При оценке данных ЭЭГ использовались унифицированные понятия и критерии в соответствии с классификацией Международной федерации электрофизиологических обществ и клинической физиологии (IFSECN). Статистическая обработка данных. Результаты исследования заносили в базу данных, созданную на персональном компьютере IBM PC/AT. Достоверность различий частот по подгруппам определяли при помощи критерия хи-квадрат (для таблиц 2х2 в точном решении Фишера). Для определения достоверности различия распределения числовых переменных по подгруппам использовали непараметрические методы – критерии Колмогорова-Смирнова и МаннаУитни. Достоверным считались различия при уровне значимости p<0,05. Анализ распределения промежутка времени до срыва ремиссии определяли при помощи выживаемости по Каплану Майеру. Факторы риска для рецидива оценивались при помощи регрессии Кокса. Определение прогноза осуществлялось с применением дисперсионного анализа. В качестве пакета статистических программ использовалась SPSS for windows (SPSS Inc), версии 11,5. (Данные представлены в виде M ± σ, где M – среднее арифметическое, σсреднеквадратичное отклонение). Результаты исследования и обсуждение. Гендерный состав групп: основной- 42 женщины и 35 мужчин, контрольной - 14 женщин и 21 мужчина; достоверных различий в частотах по подгруппам не выявлено. 10 Распределение среди пациентов по формам заболевания в основной группе: 34 пациента с симптоматической, 29 с криптогенной и 14 человек с идиопатической эпилепсией. Соотношение в контрольной группе: 15 пациентов - с симптоматической эпилепсией, 10 - с криптогенной, 9 - с идиопатической; различия недостоверны. Средний возраст пациентов основной группы на момент исследования составлял 33,31±11,39 лет, в контрольной группе пациенты были несколько моложе 28,38±7,20 лет. Возраст пациентов к моменту заболевания варьировал от 18 до 82 лет, в среднем, 36,9 ± 13,7 лет. При сравнении распределения по возрасту пациентов к моменту исследования, были обнаружены достоверные различия между группами (p≈ 0,02). 40% Процент пациентов 35% 30% 25% контрольная 20% основная 15% 10% 5% 0% 1519 2024 2529 3034 3539 4044 4549 5054 5559 6064 8084 Годы Рис.1. Сравнительное распределение всех больных по возрасту к моменту исследования. Как следует из представленного рисунка, в основной группе наибольшее количество пациентов находилось в возрасте от 25 до 29 лет. 11 В контрольной группе возраст пациента к моменту наблюдения в большинстве случаев варьировал в пределах от 20 до 24 лет. Средний возраст пациента к дебюту заболевания в основной группе составил 13,72±8,22 лет, в контрольной группе - 16,65±7,85; различия недостоверны. Среди когорты исследуемых больных минимальный возраст пациентов к моменту начала заболевания составил полгода, а максимальный – сорок девять лет, амплитуда разброса показателей составила сорок восемь лет. Длительность заболевания в основной группе составила в среднем 19,57±9,12 лет, в контрольной группе соответственно 11,62±5,86 лет. Амплитуда продолжительности заболевания среди пациентов обеих групп была от двух до пятидесяти трех лет. Различия по критерию длительности заболевания высокодостоверны с уровнем p < 0,001. Рис.2. Сравнительное распределение всех пациентов по длительности заболевания. Рисунок позволяет сравнить длительность заболевания среди обеих групп пациентов: в основной группе доминирует продолжительность заболевания от 15 до 24 лет, и даже имеется доля пациентов, которые 12 страдают эпилепсией в течение более 40 лет. Соотношение в контрольной группе (без рецидива) иное: у большинства пациентов длительность заболевания составляет от 5 до 9 лет, и менее всего пациентов, у которых продолжительность заболевания достигает 25-29 лет. Полученные результаты наводят на мысль, что на наличие или отсутствие рецидива прямым образом влияет длительность заболевания: при длительном течении заболевания рецидивы являются правилом. Среднее арифметическое полного время наблюдения (с момента лечения в «Невро-Мед») в основной группе составило 10,16±4,99 лет, в контрольной группе 9,59±4,26 лет; различия недостоверны. В целом диапазон длительности наблюдения находился в пределах от первичного посещения (следовательно, несколько месяцев) до двадцати одного года. Все пациенты контрольной группы имели только одну ремиссию (что соответствует заявленным условиям отбора контрольной группы безрецидивность). Среди пациентов основной группы большое количество (31 человек) имели две ремиссии, у 29 больных была одна ремиссия, у 14 человек имелось три ремиссии, у трех из них было четыре ремиссии. У большинства пациентов основной группы (53,2%) был один рецидив, у 33,8% - два рецидива, у 9,1 % было три рецидива, у 3,9%- четыре и более рецидива; в расчет принимались первые три рецидива, что позволяло сделать вывод о течении заболевания (ремитирующее или иное). Оценка характера приступов проводилась, в конечном счете, не к началу заболевания, а на момент установления диагноза в медицинском центре «Невро-Мед», что, безусловно, суммировало клиническую картину припадков. Во-первых, это позволило избежать многих недоразумений связанных с временными характеристиками, поскольку длительность заболевания у каждого пациента даже внутри группы сильно различалась, не говоря уже о межгрупповом сравнении. Во-вторых, первичная 13 документация пациентов с длительным анамнезом заболевания, обратившихся в «Невро-мед» впервые, зачастую содержала ограниченный объем информации: подтверждался сам факт судорог, и достаточно редко имелось определение типа первого приступа и описание клинических особенностей течения заболевания на ранних этапах, что заметно снижало анализ исходных данных в основной группе. Таким образом, в основной группе доминировали первично-генерализованные приступы - 44 пациента, у 32 имелась вторичная генерализация, только у 1- приступы были парциальными. В контрольной группе у 20 пациентов приступы были первично генерализованными, у 13 – носили вторично- генерализованный характер; различия недостоверны. Циркадные ритмы пациентов основной группы: 57- совы, 13жаворонки, 7-голуби; контрольная группа: совы - 24, жаворонки - 5, голуби -5; различия недостоверны Наследственная предрасположенность к эпилепсии у близких родственников была выявлена только у 10 человек из основной группы, и у 3 человека из контрольной, что составляет 11,6% от количества всех пациентов, участвующих в исследовании. Это скорее свидетельствует о плохой осведомленности о собственном генеалогическом древе, нежели чем представляют истинное состояние проблемы; различия недостоверны. Распределение припадков по циркадным ритмам в основной группе было следующим: приступы бодрствования – у 47 человек, пробуждения у 13, иное (то есть отмечалась либо асинхрония приступов, либо же они случались в период засыпания) - у 10, сна - у 7. В контрольной группе прослеживалась схожая тенденция: припадки бодрствования - у 19 пациентов, пробуждения - у 6, иные – у 5, сна – у 4-х; различия недостоверны. 14 Поскольку перед нами стояла задача проанализировать заболевание за длительный период, нами был выделен критерий тип течения заболевания. При проведении сравнительного межгруппового анализа по этому признаку выявлены высокодостоверные различия с р < 0,001. Однако полученные данные неоднозначны, поскольку дефиниция «типа течения» эпилепсии априори отсутствует в МПЭЛ. Общепринятая классификация P.Kwan и J.W.Sander (2004г), базируется на оценке нейробиологического процесса у истоков заболевания и включает три разновидности, а именно: течение 1)со спонтанной ремиссией, 2)с медикаментозной ремиссией; 3)с продолжающимися, несмотря на лечение, приступами; что не отвечает основному критерию отбора в нашей работе - наличию рецидива. Это позволило вышеуказанной рубрификации. Было выделено выйти за пределы пять соответствующих групп, на основании, прежде всего клинических данных (частота приступов, ответ на проводимое лечение, количество рецидивов). Таким образом, о благоприятном безрецидивности или при течении мы единственном говорили имеющемся в случае рецидиве. Ремитирующее течение было выделено в случае, если наблюдалось два и более рецидива. Отдельно была выделена подгруппа со склонностью к серийному или статусному течению. припадков, как правило, Поскольку, развитие серий отягощает прогноз заболевания, то эта разновидность рассматривалась как пограничное с неблагоприятным, или способное стать таковым течение заболевания, которое, однако, не соответствовало бы критериям фармакорезистентности. В группу с фармакорезистентным течением пациенты относились в том случае, если комбинация из двух адекватно применяемых препаратов в максимально переносимых дозах была неэффективна. Это состояние оценивалось на момент исследования. К последней группе - с ремиттирующим течением и со склонностью к серийности пациенты 15 были отнесены в случае, если в анамнезе имелись серии приступов, а количество рецидивов превышало два. Однако критерий «тип течения» не может считаться исходно независимым, поскольку для пациента, впервые достигшего медикаментозной ремиссии, дальнейшее течение заболевания на данном этапе развития эпилептологии не может быть предугадано. Соотношение типов течения эпилепсии в основной подгруппе было представлено так: 20(≈26%) человек-с благоприятным течением, с ремиттирующим- 27(≈35%), с серийным-12(≈16%), ФРЭ-8(≈10%), ремитирующие и со склонностью к серийности – 10(≈13%). Основная доля пациентов из группы контроля были с благоприятным течением (≈91%), и лишь у ≈9% была выявлена склонность к серийности. Для выявления возможного влияния проводимой терапии на риск первого рецидива все используемые комбинации препаратов были сведены к четырем подгруппам: 1-я – (пациенты получавшие фармакотерапию с использованием вальпроатов); 2-я- (вальпроаты + карбамазепин, или же какой-либо из старых препаратов плюс карбамазепин, либо же карбамазепин в качестве монотерапии), 3-я со «старыми» препаратами( фенобарбитал, бензонал, фенитоин, суксилеп); 4 подгруппа- с новыми препаратами (топирамат, окскарбазепин, ламотриджин, левитирацетам). Таблица 1. Межгрупповое сравнение по группам используемых препаратов. Группы препаратов Основная группа С использованием ДК 27 С использованием ФЛ 24 С использованием 19 старых препаратов С использованием 1 Контрольная группа Всего 16 14 8 4 41 32 23 7 8 новых препаратов Различия достоверны с p = 0,002 за счет группы «с использованием новых препаратов»; если ее не учитывать, то различия недостоверны. Нюанс в том, что из–за разницы в длительности заболевания, первая ремиссия в основной группе была достигнута в то время, когда новые препараты только вводились в употребление, и пациенты принимали их как препараты дополнительного ряда с базовыми (согласно рекомендациям МПЭЛ). Это отразилось при подсчете частот. Пациенты же контрольной группы принимали новые препараты уже в качестве монотерапии. Таблица 2. Сравнение по качественной характеристике первой ремиссии между обеими группами. Ремиссия группа контрольная основная 4 30 22 29 8 18 34 77 1)клиническая 2)клинико-ЭЭГ 3)неуточнено Всего Всего 34 52 26 111 Различия достоверны с р <0,011.Если вариант с неуточненной формой не учитывать, то различие в частоте клинической и клинико-ЭЭГ форм будет достоверны с р=0,0015. Среди основных факторов провокации рецидива, наиболеее значимым явились нарушение общего- 31,5% и медикаментозного режима32,4%. Доля сочетания эндо-и экзогенных факторов составила 12,2%, инфекции и обострения соматических заболевнаий - 5,4%; беременности и стресса - 2,7%; пубертата, как провоцирующего агента-лишь 1,4% случаев, невыясненной причина рецидива осталась в 8,1% случаев. Следует признать это деление весьма условным, поскольку вероятнее всего в 17 действительности обусловленны, факторы что провокации объясняет столь рецидива экзо-эндогенно значительные расхождения литературных данных по этому вопросу. Для оценки прогноза болезни проведен анализ выживаемости и влияющих на нее факторов по методу Kaplan-Maier и при помощи регрессии Кокса. Широко используясь в зарубежной практике, в нашей стране метод Kaplan-Maier еще не столь хорошо известен неврологам. Востребованность этого метода при изучении исхода какого либо события сложно переоценить. Непременным условием метода Kaplan-Maier является задание конечных точек исследования, а самым основным критерием выступает «время до события», которое в нашем случае было подсчитано как продолжительность первой ремиссии, для группы с рецидивами – до момента рецидива, для контрольной группы (без рецидива) время с момента наступления ремиссии до начала обследования. Преимущества метода заключается в том, что при анализе частоты рецидивов в отдельных подгруппах больных с эпилепсией и поиска связей факта рецидива с другими данными, возможна методическая ошибка, обусловленная тем, что больные из разных подгрупп находятся под наблюдением разное время. По этой причине рецидивы могут быть следствием просто большей длительности наблюдения. За счет того, что метод Каплана - Майера позволяет отследить события, «привязывая» их к определенному времени, и тем самым, систематизируя, эта ошибка нивелируется. При анализе выживаемости по Каплану - Майеру помимо корректного выделения факторов риска «критические» периоды для исследуемого события. 18 также определяются Логарифм функции безрецидивности Анализ безрецидивности ,5 1,2 0,0 1,0 -,5 ,8 -1,0 ,6 Доля больных -1,5 ,4 Логарифм -2,0 ,2 0,0 0 10 20 Survival Function -2,5 Censored -3,0 30 Survival Function Censored 0 Продолжительность ремиссии в годах 10 20 30 Продолжительность ремиссии в годах Рис.3.и 4. Анализ безрецидивности по Каплану - Майеру (по аналогии с анализом выживаемости) и логарифм функции безрецидивности. Мы видим, что функция, представленная на графике положительная и убывающая, более всего соответствующая экспоненте. Для доказательства, что это экспонента, произведем логарифмирование. Проведенный анализ подтверждает, что логарифм безрецидивности после окончания некоторого защищенного периода продолжительностью в 2-3 года с момента достижения ремиссии, зависит от времени линейно, т.е. сама безрецидивность зависит экспоненциально (рис. 3 и 4). Таким образом, мы убеждаемся, что кроме «защищенного» периода, все остальное время вероятность рецидива эпилептического припадка примерно одинакова для отдельных больных и не зависит от времени ремиссии. Теоретическая основа метода регрессии Кокса (модели пропорциональных рисков) заключается в построение риска наступления какого-либо события как функции, зависящей от времени, и оценка 19 влияния каждой из независимых переменных на этот риск. Таким образом, получаемая функция от времени измеряет правдоподобие наступления события в самом ближайшем будущем для тех, кто еще находится в группе риска. В качестве независимых переменных выступали пол, циркадность хроноритмов пациентов, распределение припадков по типу сон/бодрствование, тип припадков, факторы провокации, лекарственный фактор, форма эпилепсии и тип течения. Только тип течения заболевания достиг уровня статистической значимости в своем влиянии на риск развития рецидива - (р<0,05). Соотношение типа течения и в ремени до рецидив а ТИП ТЕЧЕНИЯ 1,2 ремит и сериии 1,0 ремит и сериии -censored ,8 ФРЭ ФРЭ-censored ,6 серии ,4 серии-censored ремитт ,2 ремитт-censored 0,0 благо благо-censored -,2 0 10 20 30 Годы Рис.5. Соотношение между типами течения заболевания и временем до рецидива. Согласно проведенному анализу мы видим, что при благоприятном течении заболевания длительность ремиссии больше. 20 Таблица 3. Медиана длительности безрецидивного периода в зависимости от типа течения заболевания Тип течения Медиана 95% доверительный интервал благоприятный 14 9,827 18,173 ремиттирующий 5 3,642 6,356 cклонный к серийности и 8 статусам в анамнезе 6,451 9,549 фармакорезистентный 4 1,987 6,01 сочетающий ремиссии и 6 склонный к серийности 3,078 8,922 Из таблицы видно, что при разном типе течения заболевания скорость выхода из ремиссии разная. На основании полученных результатов о форме распределения длительности безрецидивных периодов близким к экспоненциальным, для каждого варианта течения получаем, что оценка вероятности отсутствия рецидива за время T можно просчитать по формуле Т = 2 –(t / Me). Нами подсчитана вероятность пятилетней безрецидивной жизни, т.к. было установлено, что единственный фактор среди прочих, который имел статистически достоверное значение с использованием однофакторного дисперсионного анализа - это характер ремиссии. Проанализированы все пациенты из обеих групп по признаку наличия/отсутствия рецидива в течение пяти лет с момента начала заболевания, с различными характеристиками ремиссий. При этом пациентов только с клинической 21 ремиссией, не имевших рецидива за первые пять лет заболевания было выявлено 24 из 32, а с клинико-электроэнцефалографической ремиссией было выявлено 47 из 51. Полученные результаты свидетельствуют о том, что если у пациента ремиссия клиническая, то в течение 5 ближайших лет вероятность безрецидивной жизни будет составлять - 75 % (24:32), а если она клинико-электроэнцефалографическая (т.е. полная), то вероятность безрецидивного периода составляет 92,2% (47:51). Различие в наличии пятилетнего безрецидивного периода в группах с только клинической и с полной ремиссией (клинико-ЭЭГ ремиссией) достоверно достигает уровня статистической значимости (p = 0,026). Таблица 4 Вероятность пятилетнего безрецидивного периода в зависимости от критерия качественная характеристика ремиссии Качественная характеристика 1-й ремиссии клиникоЭЭГ неуточнено всего клиническая был рецидив в первые 5 лет с момента начала заболевания 8 4 1 13 5 лет без рецидива 24 47 24 95 всего 32 51 25 108 75,0% 92,2% вероятность 5- летнего безрецидивного периода Выводы: 22 96,0% 88,0% 1. Вероятность рецидива припадка у больных эпилепсией не зависит от продолжительности ремиссии и не имеет «критических» периодов для развития. 2. Главным отличием основной группы пациентов (с рецидивами) от контрольной группы (не имеющей рецидивов) с высокой достоверностью является только длительность заболевания (p < 0,0001). 3. Ни один из предполагаемых факторов, а именно, экзо-или эндогенная провокация приступов, гендерные различия, хроноритмы пациентов, циркадность и характер припадков, наследственная отягощенность, изменения при нейровизуализации, фактор фармакотерапии не оказывают достоверного влияния на вероятность рецидива (р >0,05). Только критерий «тип течения заболевания» достиг уровня статистической значимости (р <0,05). 4. Подтверждено, что клинико-электроэнцефалографическая ремиссия более надежный прогностический признак, чем только клиническая ремиссия (p =0,026). 5. Исследование может служить доказательством правомочности обеих дефиниций эпилепсии, данных МПЭЛ в 1989 и 2005гг., но в различных сферах их использования: соответственно - медико-социальное и биологически-сущностное. Практические рекомендации 1. Пациент, перенесший даже один неспровоцированный эпилептический припадок должен расцениваться, как потенциально больной эпилепсией человек. И это надо учитывать в рекомендациях при выборе профессии, а также с точки зрения всех сторон социального функционирования индивидуума. 2. Вопрос о продолжительности фармакотерапии при достижении стойкой медикаментозной ремиссии должен решаться в пользу сохранения лечения в случаях, если возобновление припадка создает существенную 23 угрозу здоровью пациента, других лиц или социальному благополучию пациента. Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1 Карлов В.А., Рокотянская Е.М. Факторы провокации рецидивов в течение эпилепсии //. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2011. - Т. 111.- N 5, вып. 2: Эпилепсия. - С. 18-22 2 Карлов В. А., Рокотянская Е. М., Герасимов А. Н. Статистический анализ возникновения рецидивов при эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2011. - Т. 111.- N 10, вып. 2: Эпилепсия. - С. 84-87 3 Карлов В. А., Рокотянская Е. М., Коваленко Г.А. К вопросу о рецидивах у взрослых больных с эпилепсией // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2011. – том 3.- N 2. - С. 22-27 4 Карлов В. А., Рокотянская Е. М., Проблема припадков при эпилепсии: причины, последствия, профилактика (научный обзор) // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии 2011.- N 9.- С. 61-67. 5 Рокотянская Е.М. Частота факторов провокации рецидивов в течение эпилепсии. Труды XII восточно-европейской конференции: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» 2011г. . 24