Саидов М.С. и Саидова Б.М.Токсоплазмоз роль в патологии

ДАГЕСТАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ
МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
М.С. Саидов, Б.М. Саидова
ТОКСОПЛАЗМОЗ:
РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ
БЕРЕМЕННОСТИ И ПЛОДА
Махачкала 2011
ББК – 55.17
УДК – 616.993.192.1
С – 14
Рецензенты:
Д.Р. Ахмедов – зав. кафедрой инфекционных болезней ДГМА,
доктор мед.наук, профессор;
Н.С-М. Омаров – зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФПО
ДГМА, доктор мед. наук, профессор.
Авторы:
М.С. Саидов – зав. кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, к.м.н., доцент;
Б.М. Саидова – к.м.н., доцент.
ТОКСОПЛАЗМОЗ: РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ И
ПЛОДА. / Монография - Махачкала, ИПЦ ДГМА, 2011. - 120 с.
Токсоплазмоз беременной представляет опасность не только для
матери, но и для ребенка.
Результатом внутриутробно перенесенной инфекции могут быть
самопроизвольные выкидыши, мертворождения, рождение больных
врожденным токсоплазмозом детей с тяжелыми поражениями ЦНС и
глаз, которые приводят к высокой смертности и инвалидизации.
На основе изучения конкретных эпидемиологических параметров
токсоплазмоза у женщин детородного возраста в РД авторы предлагают меры профилактики врожденного токсоплазмоза.
Книга рассчитана на акушеров-гинекологов, педиатров, сотрудников диагностических лабораторий, паразитологов.
Рекомендовано к печати Центральной проблемной комиссией
ДГМА. (Протокол №8 от 30.06.11г.).
2
Светлой памяти моего Учителя –
Шевкуновой Елены Анатольевны
посвящаю.
ВВЕДЕНИЕ
Токсоплазмоз – паразитарное заболевание, которое является одной из важных причин инфекционной перинатальной патологии.
Установлено, что при токсоплазмозе опасность для плода представляет острая свежеприобретенная инфекция матери. На каждую 1000 новорожденных приходится от 1 до 8 детей с врожденной токсоплазменной инфекцией. По частоте врожденный токсоплазмоз занимает 2е место среди внутриутробных инфекций, после ЦМВИ (9,47).
Результатом внутриутробно перенесенной токсоплазменной инфекции могут быть самопроизвольные выкидыши, мертворождения,
рождение больных врожденным токсоплазмозом детей с гепатоспленомегалией, желтухой, с тяжелыми поражениями ЦНС и глаз, что
приводит к высокой смертности и инвалидизации детей.
При хроническом токсоплазмозе матери внутриутробное заражение плода, как правило, не происходит. И это положение считалось
незыблемым до наступления эры СПИДа, которая внесла в него существенные поправки. А именно было обнаружено, что у беременных
женщин, инфицированных ВИЧ, латентная токсоплазменная инфекция, приобретенная до беременности, нередко реактивируется и может передаваться плоду, что в конечном итоге приведет к увеличению
частоты врожденного токсоплазмоза (186, 187).
Изучение клинических аспектов врожденного токсоплазмоза
начато в 1937 году, когда Wolf A., Cowen D. и Paige B. описали грануломатозный энцефалит у одномесячного ребенка, вызванный простейшими. Через 2 года этим же исследователям удалось выделить
Toxoplasma gondii из трупа ребенка с врожденным энцефаломиелитом
и хориоретинитом, погибшего на 31-й день жизни. Вслед за этим появилась целая серия подобных сообщений (16, 102, 138, 141, 202 и
др.).
В последующем, в результате проведенных исследований были
получены новые данные по эпидемиологии, диагностике и профилактике врожденного токсоплазмоза.
3
В последние годы благодаря внедрению новых методов лабораторной диагностики, как иммуноферментный анализ, полимеразно –
цепная реакция, а также вспомогательных функциональных методов,
как УЗИ, КТ, ЯМР и др., улучшилась диагностика врожденного токсоплазмоза. Получают распространение методы пренатальной диагностики врожденного токсоплазмоза с исследованием материала, полученного путем кордо-амниоцентеза (162,167).
В качестве первоочередных задач охраны материнства и детства
ВОЗ предусматривает меры по профилактике внутриутробных инфекций, в т.ч. токсоплазмоза. В ряде европейских стран, как Австрия,
Франция, введена система профилактики врожденного токсоплазмоза,
которая заключается в выявлении и превентивном лечении женщин,
заразившихся токсоплазмозом во время беременности. Ученые других
стран, как США, Англия, Голландия, рекомендуют меры первичной
профилактики, т.е. меры, направленные на предупреждение заражения во время беременности (104,174,214).
Обе системы профилактики оправданы для соответствующих
стран и должны привести в конечном итоге к снижению случаев
врожденного токсоплазмоза.
Проведенные в России единичные проспективные исследования
также подтвердили необходимость проведения профилактических мер
врожденного токсоплазмоза (80, 7).
Изучение токсоплазмоза в Дагестане имеет как клинические, так и
эпидемиологические предпосылки. В некоторых районах нашей республики остаются весьма высокими показатели перинатальной смертности. Изучение их этиологической структуры и, в частности, возможной роли токсоплазмоза представляется актуальным.
Как известно, основным источником заражения людей токсоплазмозом являются домашние и сельскохозяйственные животные. Республика Дагестан – республика развитого животноводства, что может
создавать повышенный риск заражения токсоплазмозом населения и,
в частности, беременных.
Изучение токсоплазмоза в Дагестане начато с 1965 г. по инициативе профессора В.П. Джанполадовой на кафедре микробиологии Дагестанского государственного медицинского института. При кафедре
была создана научная лаборатория, сотрудниками которой были выполнены научные работы по эпидемиологии, экологии, диагностике и
профилактике токсоплазмоза.
4
Клинические аспекты токсоплазмоза изучались совместно с сотрудниками кафедр акушерства и гинекологии, возглавляемой членкорр. РАМН, профессором С-М.А. Омаровым, и глазных болезней
ДГМА – профессором А.Д. Алиевым.
Большое внимание изучению токсоплазмоза в нашей республике
уделяли сотрудники лаборатории протозойных инфекций ИЭМ им.
Н.Ф. Гамалеи (проф. Д.Н. Засухин, Е.А. Шевкунова, Л.И. Грачева, Г.Т.
Акиншина и др.).
В данной работе авторами обобщены результаты многолетних исследований по врожденному токсоплазмозу, проведенных на кафедре
микробиологии, вирусологии и иммунологии Дагестанской государственной медицинской академии.
Книга предназначена для практических врачей – педиатров, акушеров-гинекологов, врачей-лаборантов и др. с целью помочь им в лабораторной диагностике и профилактике врожденного токсоплазмоза.
5
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель токсоплазмоза — Toxoplasma gondii — одноклеточный организм, который относится к типу простейших. Открыт в 1908
году французскими учеными Николлем и Мансо в Тунисе у грызунов
гонди, (Ctenodactylus gondii), откуда получил свое видовое название.
Почти одновременно выделен у кроликов в Бразилии ученым Сплендором. В 1923 году чешским офтальмологом Янку — возбудитель
впервые был выделен у человека — у ребенка двух месяцев, погибшего от врожденного заболевания. В срезах сетчатки глаза этого ребенка
он обнаружил простейших, которые в дальнейшем были идентифицированы как Toxoplasma gondii.
Под обычным световым микроскопом токсоплазма имеет форму
арки (toxon по-гречески арка, plasma – форма), что определило родовое
название возбудителя. Некоторые исследователи сравнивают форму
токсоплазмы с полумесяцем, другие с долькой апельсина. Один конец
её заострен, другой закруглен. Такую форму имеют пролиферативные
формы токсоплазм – эндозоиты (прежнее название трофозоиты).
На препаратах, окрашенных по Романовскому-Гимзе, цитоплазма
эндозоитов голубого цвета, а ядро красно-фиолетового. Размеры эндозоитов 4-7  1,5 – 2 мкм. В окрашенном препарате ядро имеет диаметр
1-2 мкм и расположено центрально или ближе к закругленному концу
(рис. 1).
6
Рис. 1. Токсоплазмы (эндозоиты) в крови.
Изучение токсоплазм с помощью электронного микроскопа показало их сложное строение. Оболочка паразита – пелликула, имеет
трехслойное строение. На концах паразита внутренняя мембрана образует полярные кольца. Под внутренней мембраной расположены
микротрубочки, которые начинаются от полярного кольца и простираются до ядра токсоплазм, функция их до сих пор не ясна.
На переднем конце токсоплазмы обнаружен коноид – специфическая органелла, имеющая форму усеченного конуса. Считают, что коноид имеет значение для проникновения токсоплазм в клетку. Описаны также микронемы (токсонемы) полиморфные осмиофильные
структуры, которые, вероятно, выполняют секреторную функцию (6).
Ядро имеет двухмембранную оболочку, ядрышко расположено в
задней части клетки. Впереди ядра расположен аппарат Гольджи. Эндоплазматическая сеть, в основном, гранулярного типа, содержит одно или несколько митохондрий (рис. 2).
Рис. 2. Ультраструктура токсоплазмы.
7
Токсоплазма - внутриклеточный паразит, т.е. размножается только в живых клетках. При размножении большого количества токсоплазм (иногда более 100 паразитов в одной клетке) образуется так
называемая «псевдоциста» (рис. 3). Токсоплазмы размножаются внутри клеток мозга, лимфатических узлов, печени, легких, сердечной
мышцы путем продольного деления или внутреннего почкования.
Внутреннее почкование (эндодиогения) особый способ размножения:
внутри материнской клетки образуются две дочерние. Было установлено, что деление токсоплазм начинается через 5-10 часов после проникновения в клетку и продолжительность деления одной особи составляет в среднем 1,5-2 часа (6).
Рис. 3. Токсоплазмы в ткани (окраска по Романовскому-Гимзе).
А-Г — разные стадии деления токсоплазм; Д — псевдоциста токсоплазм.
Фиксация — метиловый спирт.
После созревания паразитов и разрыва псевдоцисты вышедшие
эндозоиты внедряются в соседние клетки, а также разносятся гематогенным и лимфогенным путем по всему организму, внедряются в новые клетки, размножаются в них, образуя новые псевдоцисты. Это
8
обычно быстротечный процесс, характерный для острой инфекции.
Псевдоцисты не имеют собственной оболочки, от клетки хозяина отграничены нежной оболочкой – мембраной паразитофорной вакуоли.
Скопления токсоплазм в различных тканях при хроническом токсоплазмозе образуют истинные цисты, которые отличаются от псевдоцист наличием относительно толстой собственной оболочки, основу
которой также составляет мембрана паразитофорной вакуоли. Цисты
токсоплазм способны сохраняться длительное время (месяцы, годы) и
локализуются в больших количествах в головном мозге, тканях глаза,
матки, сердца и других органов промежуточных хозяев, т.е. животных
и человека.
Диаметр цист достигает 40-100 мкм. Размножение цистозоитов
происходит так же, как и эндозоитов, путем эндодиогении, но медленно, поэтому для их обозначения Френкель предложил термин
«брадизоиты». Количество цистозоитов в цисте достигает многих сотен и тысяч (рис. 4). Клетка – хозяин, в которой находится циста, меняет свою форму, она увеличивается в размерах, приобретает округлую форму, иногда теряет ядро (6).
Рис. 4. Цисты Toxoplasma gondii (окраска по Романовскому, увел. х 1000).
Цистные формы токсоплазм могут сохраняться в инфицированном организме в течение многих лет, а часто и пожизненно. До настоящего времени нет полной ясности в отношении роли всех факторов,
9
способствующих образованию цист, хотя нельзя исключить роль факторов иммунитета и неспецифической резистентности во влиянии на
паразита, а также свойств самого паразита.
В 1966 году шотландский исследователь Хатчисон впервые высказал предложение о возможности передачи токсоплазм из фекалий
кошки другому хозяину через гельминты Тохосаrа cati.
Вскоре эта гипотеза была отвергнута, т.к. была доказана возможность передачи инфекции от кошек, свободных от гельминтов. В фекалиях этих кошек обнаруживали цистоподобные структуры, которые
при детальном изучении оказались ооцистами кокцидийной природы.
В последующем были проведены опыты на домашних кошках, свободных от протозойной инвазии, которым скармливали мозг мышей,
содержащий цисты токсоплазм. Через 5-6 дней в эпителиальных клетках тонкого кишечника были обнаружены мерозоиты – внутри- и внеклеточные формы бесполого размножения паразита (шизогонии). В
результате нескольких бесполых генераций формируются макро- и
микрогаметы, при слиянии которых образуется зигота и половой процесс завершается образованием ооцист, которые выводятся с фекалиями во внешнюю среду в неспорулированном состоянии (158,18).
Выделенные из кишечника ооцисты становятся инвазионными
для человека и животных после дозревания в течение 2-5 суток при
благоприятных условиях внешней среды. Эти «зрелые» (спорулированные) ооцисты Toxoplasma gondii имеют размеры 11-13 мкм. Эта
самая мелкая из кошачьих «изоспор» (12) (рис. 5).
10
Рис. 5. Ооцисты токсоплазм
Спороцисты размером 6х8 мкм содержат по 4 спорозоита. Спорозоиты размером 2х6-8 мкм имеют почти такое же строение, как и
эндозоит (205). Авторы отмечают наличие коноида, парных органелл,
микронем, подпелликулярных микротрубочек, 1-2 митохондрий. Спорозоиты - инвазионная стадия, образующаяся в результате спорогонии
внутри ооцисты вне организма основного хозяина.
Систематическое положение Toxoplasma gondii долгое время оставалась неопределенным. Расшифровка жизненного цикла Toxoplasma
gondii позволила уточнить таксономическое положение паразита. Согласно классификации Protozoa, разработанной Международным комитетом по систематике и эволюции, Toxoplasma gondii относится к типу
Apicomplexa, классу Sporozoa, подклассу Coccidia, отряду Eucoccidia,
семейству Eimeridae.
Уникальность возбудителя токсоплазмоза среди других кокцидий
состоит в том, что он представлен одним видом - Toxoplasma gondii.
Окончательным хозяином его являются представители только одного
семейства – кошачьих (Felidae). Круг промежуточных хозяев Toxoplasma gondii необычайно широк и насчитывает большое количество
видов позвоночных, включая человека.
Различные штаммы токсоплазм отличаются по вирулентности.
Высокой вирулентностью отличается штамм RH, который вызывает
летальную инфекцию у лабораторных животных. В то же время существуют и маловирулентные и авирулентные штаммы, которые не вызывают манифестные инфекции.
Более вирулентные штаммы быстро размножаются в тканях, вызывая значительные повреждения в них, дают мало цист. Маловирулентные штаммы размножаются медленно, вызывают небольшие повреждения, образуют много цист. Аналогичные результаты получены
при выращивании штаммов токсоплазм различной вирулентности в
культуре клеток. Вирулентность токсоплазм можно повысить путем
многократных пассажей на белых мышах.
Изучение антигенной структуры токсоплазм с помощью иммуноэлектрофореза показало их антигенную неоднородность. При исследовании токсоплазмина, содержащего весь комплекс антигенов токсоплазм, было установлено наличие 3-5 фракций антигена. Исследование антигенов токсоплазм, обработанных ультразвуком с помощью
электрофореза, выявило наличие 7 фракций. Установлено, что ток11
соплазменный антиген состоит из белковой и белковополисахаридной фракций (22).
Устойчивость токсоплазм во внешней среде зависит от их стадии
жизненного цикла. Наименее устойчивыми являются эндозоиты, которые быстро погибают во внешней среде под влиянием физических и
химических факторов. В экскретах больных они сохраняются несколько часов, быстро погибают под действием УФ лучей, высушивания, дезинфицирующих растворов. Эндозоиты также быстро погибают под действием антибиотиков и химиопрепаратов.
Цисты токсоплазм более устойчивы во внешней среде: например,
в мясе в условиях холодильника при +4 С сохраняется до 24 дней, в
тканях мозга - свыше 2 месяцев (125). Цисты токсоплазм в течение 2-3
часов могут выжить в желудочном соке. Цисты устойчивы к воздействию химиопрепаратов, используемых при лечении больных токсоплазмозом, с этим связаны сложности лечения больных хроническим токсоплазмозом.
Наиболее устойчивыми являются ооцисты, которые во влажной
почве могут сохраняться до года и более (18,125, 159). Эти факты
имеют большое значение в эпидемиологии токсоплазмоза.
12
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Источники инфекции. В различных природно-климатических
зонах токсоплазмы циркулируют среди большого количества животных и птиц. Известно более 350 позвоночных, которые являются носителями токсоплазм (31).
Значение диких животных и птиц в инфицировании человека не
велико, большинство из них, за исключением диких представителей
семейства кошачьих, являются тупиком инфекции, т.е. практически не
выделяют паразитов в окружающую среду. Возможность заражения
от диких животных может возникнуть при употреблении термически
плохо обработанного мяса диких животных – кабанов, оленей, зайцев
и др., содержащего цисты токсоплазм. Описаны единичные случаи
заражения работников зоопарков при уходе за представителями семейства кошачьих (рысь, пума, бенгальский кот и др.), которые выделяют ооцисты в окружающую среду (40). В то же время полностью
умалить роль природных очагов будет неверно, т.к. природные и антропургические очаги, находясь в тесной взаимосвязи, способствуют
распространению возбудителя на тех или иных территориях.
Основным источником инфекции для человека при токсоплазмозе
являются домашние кошки. В их организме возбудитель проходит
полный цикл развития и в виде ооцист выводится наружу (рис.6).
Именно домашним кошкам, как окончательному хозяину, принадлежит центральное место в поддержании циркуляции Toxoplasma gondii
в населенных пунктах. Замечено, что там, где нет кошек нет и токсоплазмоза. (58, 210).
13
Рис 6. Цикл полового развития токсоплазм (по Френкелю, 1970).
а – стадии развития в кишечнике кошки, б-г - ооцисты токсоплазм,
д – вегетативные стадии развития в организме мыши, е - цисты токсоплазм
в головном мозге мыши, ж) новорожденный мышонок, зараженный
трансплацентарно.
В естественных условиях после поедания кошками зараженных
грызунов (мышей, крыс), а также птиц – ооцисты в кале появляются
через 2-5 дней после заражения. Удельный вес кошек, выделяющих
ооцисты, более высок среди безнадзорных кошек – до 3,3 % и более,
домашние кошки заражаются при кормлении их сырым мясом, содержащим цисты токсоплазм, и среди них доля выделяющих ооцисты
достигает 1 % (58).
Продолжительность выделения ооцист составляет 1-3 недели.
Максимальное количество ооцист в фекалиях кошек при первичном
заражении – от 2 до 20 млн в сутки, а за весь период – до миллиарда
ооцист. Ооцисты, попадая в почву, сохраняются до 1 1/2 лет (154,197).
Несмотря на короткий период выделения ооцист, роль кошек как
источника инфекции велика, что связано с длительным сохранением
ооцист в почве. Рассеиванию ооцист во внешней среде способствуют
дождевые черви, насекомые, в связи с чем окружающая среда обсеменена инвазионными ооцистами. По некоторым данным, обсемененность исследованных проб почвы может достигать 20-25 % (58).
Наряду с внутрикишечным процессом, заканчивающимся выделением с фекалиями ооцист, у кошек проходит и внекишечный процесс,
14
который через 1-3 недели приводит к образованию тканевых цист,
главным образом в мозге. В результате внекишечной инвазии формируется иммунитет, выявляемый серологическими реакциями. Серопозитивные кошки редко повторно выделяют ооцисты токсоплазм. Зараженность кошек, выявляемая серологическими методами, составляет от 14 до 60 % и более (142, 154, 143).
В эпидемиологических исследованиях было обнаружено, что среди
лиц, содержащих в доме кошек, зараженность токсоплазмозом выше, чем
у лиц, не содержащих кошек (119, 80, 192 и др.). Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в РД, представлены в табл. 1.
Таблица 1
Инфицированность жителей различных районов Дагестана
в зависимости от контактов с домашними кошками
Территориальные
районы
Махачкала
Ахтынский р-н
Сергокалинский р-н
Унцукульский р-н
Всего
обследовано
1185
368
311
240
Содержат
Не содержат
кошек
кошек
инфицированность
в %m
в %m
65,42,8
40,01,6
34,97,3
37,82,7
36,03,2
17,44,1
25,52,8
11,62,1
Результат обследования 1185 женщин в г. Махачкале показал, что
около 1/4 из них содержали кошек и среди них отмечена более высокая инфицированность (65,4 %) по сравнению с теми, которые не содержат животных (40,0 %).
В Сергокалинском и Унцукульском районах Дагестана выявилась
та же закономерность – достоверно более высокая зараженность токсоплазмозом лиц, имевших контакты с кошками (соответственно
36,03,2; 25,52,8 против 17,44,1 и 11,62,1 р0,01). Следует отметить, что такая закономерность распространялась не на все обследованные территории. В частности, в Ахтынском районе Дагестана зараженность токсоплазмозом лиц, имевших контакты с кошками и не
имевших таковых, существенно не различалась (80, 84, 119).
Другие плотоядные домашние животные, в частности, собаки, повидимому, существенного эпидемиологического значения не имеют,
но невозможно исключить случаи заражения людей от больных острым токсоплазмозом собак, выделяющих эндозоиты с экскретами
15
(46,69,125). Авторы обосновывают свои доводы высокой зараженностью собак – от 9 до 70 % и выше, наличием клинически выраженных,
манифестных форм токсоплазмоза, в том числе и острых, а также обнаружением возбудителей /эндозоитов/ в моче, слюне, кале и других
выделениях животных.
Иммуноэпидемиологические исследования, проведенные в различных регионах страны, не выявили различий в уровне зараженности
токсоплазмозом людей, содержащих и не содержащих собак. Аналогичные исследования, проведенные в Дагестане, также подтвердили
эти данные (119, 80).
В экспериментальных работах, когда собак заражали ооцистами и
одновременно назначали иммунодепресанты, не удалось обнаружить
у них токсоплазмы в кале и других выделениях. И.Г. Галузо считает
собак тупиком токсоплазменной инфекции, так как они ооцисты не
выделяют: цисты находятся в самих тканях и во внешнюю среду не
попадают (18).
Сельскохозяйственные животные – коровы, овцы, козы, свиньи
и др. являются промежуточными хозяевами паразита. Эти животные
заражаются, поедая фураж, загрязненный ооцистами, выделенными с
фекалиями кошек. У зараженных животных в тканях, мышцах образуются цисты токсоплазм, которые персистируют почти пожизненно и
могут заразить человека при употреблении термически плохо обработанного мяса.
В нашей стране, по данным Е.А. Шевкуновой (1961), зараженность
крупного рогатого скота колебалась в разных регионах от 2,9 до 21 %,
овец – от 20 до 27,5 %, свиней – от 2,9 до 21 %, лошадей – от 17 до 33,3
%. В других странах зараженность сельскохозяйственных животных
оказалась еще выше. Так, максимальная зараженность крупного рогатого скота в Аргентине и Италии составляет 44-66 %, овец в Новой Зеландии, Голландии – 72-96 %, свиней в Китае, ФРГ – 70-80 % (58).
В нашей лаборатории Т.В. Царуевой были проведены исследования сывороток крови 1940 голов крупного рогатого скота и 825 голов
мелкого рогатого скота, поступавших из различных по высотным поясам районов республики. Результаты этих исследований показали, что
инфицированность крупного рогатого скота в РСК – 11,1%, мелкого
рогатого скота – 7,15 (112).
Было установлено, что зараженность токсоплазмозом сельскохозяйственных животных равнинных районов в 2-3,5 раза больше, чем
горных и высокогорных районов (14,9 % против 7,8 и 4,8 %).
16
Аналогичные данные получил М.Х. Маккаев (1972), который обследовал 8964 домашних и диких животных в Дагестане. По его данным, инфицированность крупного рогатого скота по РСК составляет
8,8%, овец-10,2% (62).
Клинически манифестные формы токсоплазмоза у сельскохозяйственных животных – относительно редкое явление. Больные животные выделяют эндозоиты токсоплазм в окружающую среду со слюной, мочой, испражнениями, молоком, но в этих выделениях токсоплазмы обнаруживаются только в острый период болезни, который
длится несколько дней.
Человек как источник инфекции. Роль зараженного или больного токсоплазмозом человека как источника токсоплазменной инфекции подтверждается трансплацентарной передачей инфекции возбудителя от зараженной беременной женщины плоду – существованием врожденного токсоплазмоза.
Накоплены определенные факты о роли человека в постнатальном
заражении токсоплазмозом. Имеются данные об обнаружении токсоплазм в различных выделениях больных людей, в частности, токсоплазмы были найдены в слюне, в слизи носоглотки, во влагалищном
секрете, лохиях, околоплодных водах, менструальной крови, сперме
(49,177, 211 и др.). Во всех этих случаях мы имеем дело с острым токсоплазмозом, при котором возможно кратковременное выделение токсоплазм (эндозоитов) во внешнюю среду. Учитывая кратковременность паразитемии, эпидемиологического значения человек-больной с
острым токсоплазмозом, по-видимому, не имеет. Тем не менее, в литературе описан ряд примеров заболевания лиц, ухаживающих за
больными с острым токсоплазмозом (45, 125).
Факт наличия токсоплазм в крови, т.е. паразитемии при остром,
свежеприобретенном токсоплазмозе, а также описанные в литературе,
хотя и единичные, случаи выделения токсоплазм у больных с хроническим токсоплазмозом (116,185,134) теоретически не исключают
возможности заражения при переливаниях крови.
Реципиенты, до гемотрансфузии отрицательно реагирующие на
токсоплазмоз и получившие кровь от доноров с положительной ВП,
при обследовании через 3-6 месяцев оказывались инфицированными
достоверно чаще, чем реципиенты крови доноров, свободных от токсоплазменной инфекции (95).
17
Редкость случаев острого токсоплазмоза, кратковременность паразитемии при них, практическое отсутствие паразитемии при хроническом токсоплазмозе сводят к нулю эпидемиологическое значение
передачи токсоплазм при гемотрансфузиях.
Показателен пример, когда 43 больным с талассемией было сделано в общей сложности 4805 переливаний эритроцитной массы, хранившейся в холодильнике несколько дней. Частота инфицированности
у них была меньше таковой у здоровых лиц того же возраста, т.е. не
могла быть отнесена к последствиям гемотрансфузий. Достоверные
случаи передачи токсоплазм были описаны только при переливании
лейкоцитарной массы и трансплантации органов больным, подвергавшимся длительной иммуносупрессии (цит. по 58).
Обнаружение токсоплазм во влагалищном секрете, а также в
сперме допускает возможность передачи токсоплазм половым путем.
В трех различных регионах России – в Московской области, Карелии и в Дагестане – на материалах обследования 1140 человек обнаружено, что супруги (мужья и жены) лиц, больных или инфицированных
токсоплазмозом, заражены токсоплазмами достоверно чаще, чем супруги (мужья и жены) лиц, свободных от токсоплазменной инфекции.
Установлено, что ВП была положительной у 57 % мужчин, жены которых инфицированы токсоплазмозом и только у 28,7 % мужчин, жены
которых свободны от токсоплазменной инвазии, – отрицательной, причем супруги лиц, больных токсоплазмозом, оказались инфицированы в
76,5 %, а супруги лиц с латентным токсоплазмозом – 48,9%. На основании полученных результатов авторы допускают возможность заражения токсоплазмозом человека от человека, т.е. от супруга, в том числе и
половым путем (120). Ряд исследователей возражают, считая, что проще этот факт объяснить равными возможностями супругов заразиться в
семье, в том числе и алиментарным путем.
Казанцев А.П. (1985) считает, что при оценке роли человека как
источника инфекции необходимо учесть не только факты выделения
токсоплазм с теми или иными экскретами, нахождения их в крови, но
и общие закономерности передачи зоонозных инфекций. При таких
зоонозах, как бруцеллез, лептоспироз, орнитоз и другие, удается выделить возбудителя из крови, мочи, но при этом больные никакой
опасности для окружающих не представляют. Человек является биологическим тупиком для многих зоонозов, к этой группе можно отнести и токсоплазмоз.
18
Бесспорна роль матери в трансплацентарном заражении плода.
Беременная женщина с острым, свежеприобретенным токсоплазмозом
– источник инфекции для плода.
Частота свежего инфицирования беременных женщин может быть
разной для различных стран и даже для различных регионов одних и
тех же стран. Это и понятно, т.к. на этот показатель влияют конкретные эпидемиологические условия того или иного региона.
Наиболее высокие цифры первичного инфицирования во время
беременности приводят исследователи из таких стран, как Австрия,
Франция, ФРГ. Частота свежего инфицирования беременных в этих
странах – 5-10 на 1000 обследованных и более (151, 176, 178, 208 и
др.). Для таких стран, как Англия, Голландия, США, эти цифры ниже
и составляют 0,4-3,4 на 1000 на беременных (172, 174, 213 и др.).
Пути заражения. Основной путь заражения токсоплазмозом людей – пероральный. Заражение происходит при употреблении в пищу
продуктов животного происхождения, и в первую очередь мяса, содержащего цисты токсоплазм. Цисты токсоплазм сохраняются в мясе
при хранении в холодильнике (t=1-50C) в течение 2-3 недель, но паразиты быстро погибают при кипячении. Поэтому при употреблении в
пищу хорошо проваренного или прожаренного мяса больных животных заболевание человека не наступает.
Имеется достаточно большое количество работ, доказывающих
роль употребления в пищу сырого или полусырого мяса в заражении
токсоплазмозом людей (95, 25, 149, 140, 173 и др.).
В различных регионах инфицированность животных различна,
следовательно, эпидемиологическое значение употребления сырого
мяса этих животных также различно.
Наибольшую опасность для заражения токсоплазмозом представляет мясо свиней и баранов, а мясо крупного рогатого скота и лошадей представляет меньшую опасность (142, 197).
В США свинина является главным источником заражения для человека. Говядина представляет меньшую опасность, так как содержание цист в ней незначительно. У взрослых овец токсоплазмы также
широко распространены, но баранина в США редко употребляется
населением.
В таких странах Центральной Европы, как Франция, ФРГ, Чехословакия и др., где привычка употреблять полусырое мясо (кровавые
бифштексы и пр.) распространена, инфицированность женщин детородного возраста достигает 70-80 % (197, 174).
19
Основная часть жительниц нашей республики в силу религиозных
убеждений и традиций не употребляют в пищу свинину, и наибольшую опасность заражения токсоплазмозом представляет баранина,
которая традиционно применяется для приготовления шашлыков и
других блюд.
Исследованиями, проведенными в нашей лаборатории, показано,
что привычка пробовать сырой мясной фарш у женщин нашей республики широко распространена. Путем опроса установлено, что 42,6%
обследованных нами женщин имеют привычку пробовать на вкус сырой мясной фарш. Это в 2 раза чаще, чем у жительниц Москвы (80).
Значительно чаще у женщин Махачкалы отмечалась привычка
употреблять в пищу полусырые мясные блюда (шашлыки и т.д.). Инфицированность токсоплазмозом обследованных женщин в зависимости от привычки пробовать мясной фарш и употреблять термически
плохо обработанное мясо представлена в табл. 2.
Таблица 2
Инфицированность токсоплазмозом обследованных женщин
в зависимости от привычки пробовать сырой мясной фарш
и употреблять в пищу полусырые мясные блюда.
Группы обследованных женщин
Пробуют сырой мясной фарш
Не пробуют сырой мясной фарш
Употребляют в пищу полусырые
мясные блюда
Не употребляют в пищу полусырые мясные блюда
Количество
обследованных
505
680
98
Из них инфицированных, в %
56,2
38,2
63,3
1087
44,3
Из таблицы видно, что инфицированность женщин, пробующих
мясной фарш и употребляющих термически плохо обработанное мясо,
выше, чем у тех, кто не имеет такой привычки. Разница в инфицированности статистически достоверна.
Хотя птицы могут быть заражены и в их тканях цисты персистируют на протяжении всей жизни, они, по-видимому, не являются важным источником заражения, так как их мясо подвергается достаточной термической обработке перед употреблением.
Из других продуктов животного происхождения – молока, куриных яиц, хотя и были выделены токсоплазмы, но существенного эпидемиологического значения они не имеют.
20
Реализация перорального пути заражения происходит двумя механизмами: алиментарным (ксенотрофным), описанным выше, и
геооральным, когда заражение происходит ооцистами токсоплазм.
Ооцисты токсоплазм попадают в рот через грязные руки, немытые или
плохо вымытые овощи, зелень. Этот путь заражения является основным для некоторых групп населения, в частности для вегетарианцев
(58).
Относительное значение алиментарного (с помощью тканевых
цист) или геоорального (с помощью ооцист) способов заражения остается неопределенным. В различных очагах токсоплазмоза эпидемиологическое значение этих способов заражения варьирует, в зависимости от роли кошек как ооцистовыделителей, особенностей национальной кухни, уровня санитарной культуры и т.д.
Факты обнаружения ооцист в почве дают основание предполагать
заражение через почву. По данным Frenkel с соавторами (1973), в 1315 мг почвы, которые попадают в подногтевые пространства играющих во дворе детей или работающих в огороде взрослых, содержатся
от 10 до 100 инвазионных ооцист.
Нами проверялось влияние контактов с почвой на уровень зараженности людей токсоплазмозом. Было обследовано 517 женщин детородного возраста из городов и районов Дагестана. При опросе обследованных женщин контакт с почвой (занятие огородничеством,
садоводством и т.д.) установлен у 253 чел. (48,9 %) из них. Относительно высокая частота контактов с почвой в Махачкале объясняется
тем, что многие женщины и в условиях города имеют приусадебные
участки, огороды, а значительная часть женщин в недавнем прошлом
– жительницы сельских районов.
Таблица 3
Инфицированность токсоплазмозом обследованных женщин
в зависимости от контактов с почвой
Обследованные
группы
Имели контакт с почвой
Не имели контакт с
почвой
Количество
обследованных
253
264
Из них инфицированных
абс. число
%m
146
57,73,1
77
29,12,3
t
7,3
Как видно из таблицы, среди женщин, имевших контакт с почвой,
инфицировано токсоплазмозом 57,7 %, а среди женщин, которые не
21
имели контакт с почвой, инфицированность была достоверно ниже и
составляла 29,1 % (р0,001). Аналогичные результаты были получены
в исследованиях, проведенных в Москве (122).
Видимо, почва, как фактор передачи токсоплазмоза даже в условиях города играет важную эпидемиологическую роль в распространении токсоплазмозной инфекции среди людей.
При оральном заражении ооцистами токсоплазм, содержащимися
в почве, очевидна общность механизма заражения токсоплазмозом с
бактериальными кишечными инфекциями и геогельминтозами (122,2).
Контаминационный (перкутанный) путь передачи, т.е. через поврежденную кожу и слизистые, на практике, по-видимому, не играет
решающей роли. Наличие этого пути было установлено в 60-х годах,
когда выявилась более высокая инфицированность работников мясокомбинатов, скотобоен, по сравнению с другими группами, не имеющими тесного контакта с животным сырьем (112, 45, 93, 35). Перкутанным путем заражается, по-видимому, очень небольшая часть инфицированных (около 1%), главным образом тех, кто постоянно контактирует с интенсивно пораженными органами и тканями, т.е. для
кого эта инвазия представляет профессиональную вредность (58).
Механизм перкутанного заражения остается невыясненным.
Предполагается, что эндозоиты токсоплазм проникают через микротравмы на коже и слизистых. Этим путем, очевидно, происходит заражение рабочих мясокомбинатов, редко домашних хозяек при приготовлении пищи, некоторых медицинских работников – хирургов, акушеров – гинекологов, клинических лаборантов, медицинских работников и т.д. Этим же путем, по-видимому, происходит внутрилабораторное заражение сотрудников при работе с вирулентными штаммами
токсоплазм, которым взвесь токсоплазм случайно попала на кожу,
конъюнктиву глаз и пр. (125,40 и др.).
Воздушно-капельный путь передачи подозревался ранее на основании наличия легочных поражений при острых формах заболевания,
а также обнаружения токсоплазм в отделяемом верхних дыхательных
путей. Но проведенные в последующем эксперименты и эпидемиологические наблюдения не подтвердили эти предположения (124).
Вертикальный путь передачи. Передача токсоплазм от инфицированной беременной женщины происходит при наличии у нее паразитемии. Заражение плода происходит трансплацентарно, т.е. токсоплазмы с током крови могут быть занесены в материнскую плацен22
ту и при нарушении ее трофобластного слоя хориона - в кровоток
плода. Этот механизм реализации вертикального пути передачи в
настоящее время не оспаривается.
Обсуждался и второй – контактный путь распространения возбудителя из места расположения цисты в эндомиометрии плода, предложенный Лангером и Вернером (177,211), что допускает возможность заражения плода от женщин с хроническим токсоплазмозом. Несмотря на
случаи выделения токсоплазм из плацент, менструальной крови женщин с хроническим токсоплазмозом, в проспективных исследованиях
эта гипотеза не была подтверждена (38, 80, 151, 208 и др.).
У женщины, заразившейся в течение данной беременности,
наблюдается кратковременная паразитемия и токсоплазмы с током
крови попадают в материнскую плаценту, откуда при нарушении ее
барьерной функции в кровоток плода.
Но не каждая беременная женщина, даже с острым, свежеприобретенным токсоплазмозом, передает инфекцию плоду. Разные исследователи приводят различную частоту передачи токсоплазм плоду.
Обладающие наибольшим опытом французские исследователи
Desmonts и Cоuvreur (1974) показали, что токсоплазмозную инфекцию передают в плод около половины (40-50 %) беременных со свежей инфекцией. Аналогичные цифры приводят и другие исследователи (176, 172, 174 и др.).
Распространение токсоплазмоза. Токсоплазмоз является повсеместно распространенным заболеванием. В разных странах мира от 6
до 90% населения имеют антитела к токсоплазмам. По данным Европейского регионального бюро ВОЗ, в странах Центральной Европы
50% женщин в возрасте от 15 до 45 лет имеют положительные серологические реакции на токсоплазмоз. В таких странах, как Австрия,
Голландия, Чехословакия, средняя инфицированность этих женщин
составляет 45-50%, а во Франции достигает 80% (208, 151, 174 и др.).
В различных регионах России антитела к токсоплазмам имеют от
5 до 50% и более населения (125, 40 и др.).
Более высокая инфицированность наблюдается в странах с жарким климатом, а более низкая – в северных странах. Так, в Исландии
инфицировано 4-10 % населения, а в странах Африки, Центральной и
Южной Америки инфицированность доходит до 80-90 % (125).
Влияние климатогеографических условий на уровень зараженности токсоплазмозом людей установлено в исследованиях различных
23
авторов. Обнаружена зависимость зараженности населения от высоты
над уровнем моря, в долинах уровень зараженности высок, в предгорных районах значительно ниже, а в высокогорных районах очень низкий (105,112 и др.).
Дагестан характеризуется выраженной вертикальной поясностью,
и наиболее характерные природные комплексы можно выделить по
высотным поясам: равнинному, низменному, предгорному, горному и
высокогорному.
Равнинный или низменный Дагестан занимает почти половину
территории республики. На севере низменность делится рекой Терек на
две части – Терско-кумскую и Терско-сулакскую низменности. Южнее
города Махачкалы расположена Приморская низменность, которая узкой полосой вдоль Каспийского моря тянется до дельты реки Самур.
Низменная часть отличается сухим и теплым климатом. Из-за
большой засушливости северная часть низменного Дагестана представляет собой сухие, безводные полупустыни.
Для приморской зоны характерны теплое сухое лето и умеренно
мягкая зима. Близость Каспийского моря смягчает летнюю температуру
и повышает влажность климата. Среднегодовая температура в низменном поясе 10-130С. Годовая сумма осадков 200-400 мм. Количество часов солнечного сияния 2000-2100, число солнечных дней – 260-275.
Здесь расположены крупные промышленные центры Дагестана –
Махачкала, Каспийск, Избербаш, Дагестанские Огни, Дербент. На
орошаемых землях развито садоводство, овощеводство, виноградарство, зерноводство и скотоводство.
Предгорный Дагестан не является сплошной возвышенностью, а
характеризуется складчатой структурой с наличием множества хребтов. Его территория составляет от 15,8 % площади Дагестана, высота
над уровнем моря от 200 до 1000 м.
Климат предгорного Дагестана умеренно континентальный: с
умеренно холодной зимой и влажным теплым летом. Среднегодовая
температура +9-100С.
В долинах рек развито овцеводство, бахчеводство, садоводство.
Характерной особенностью животноводства является разведение
крупного рогатого скота.
Горный или внутренний горный Дагестан площадью 17,7 %
всей территории республики занимает западные и центральные её части на высоте 1000-2500 м над уровнем моря, с цепью высоких хреб24
тов, а также возвышенностей – плато, имеются глубокие и узкие долины, ущелья.
Климат межгорных котловин континентальный, умеренно холодный зимой и умеренно теплый летом, а климат водораздельных хребтов и плато имеет резко континентальный климат с холодной зимой и
прохладным летом.
Население долин горных рек – Аварского, Андийского, Казикумухского Койсу – занимается садоводством. Этот район является районом древнего террасного земледелия.
Хунзахское плато расположено в центральной части Дагестана.
Высота над уровнем океана 1700-2000 м. Хунзахское плато является
одним из густонаселенных районов Дагестана. Население в основном
занимается животноводством.
Среднегодовая температура в горном поясе 4-90С. Количество часов солнечного сияния увеличивается до 2500, число солнечных дней
– до 325-330. Высокогорный Дагестан составляет 22,2 % территории
республики. В высокогорном Дагестане расположены горные вершины, покрытые вечными снегами. Имеются котловины, горные долины,
где расположены альпийские и субальпийские луга. Климат высокогорного Дагестана отличается холодной и длительной зимой и коротким летом.
В горных районах следует различать два типа расселения: скученный (компактный) старый тип и свободно разбросанный (современный) тип, где экосоциальные и эпидемиологические особенности и
соответственно уровень зараженности населения неодинаковый (1).
Старые населенные пункты располагаются на горных склонах,
мало пригодных в хозяйственном отношении. На первых этажах многих домов содержится скот, но при этом нет приусадебных огородов.
В современных же населенных пунктах, в основном горных долинах, – добротные дома с обязательными приусадебными огородами,
где выращивают все виды овощей, зелени, фруктов.
Нами была изучена инфицированность токсоплазмозом женщин
детородного возраста из различных климатогеографических регионов
Дагестана. С этой целью были выбраны населенные пункты, характерные для тех или иных климатогеографических регионов, и проведено безвыборочное обследование женщин детородного возраста
(табл.4).
25
Таблица 4
Инфицированность токсоплазмозом женщин детородного
возраста в различных климатогеографических регионах Дагестана
(данные проспективного обследования)
Климатогеографические
регионы
Количество
обследованных
Из них инфицировано
абс. число
в%
Северный равнинный
364
100
27,5
Приморский
2751
964
35,0
Предгорный
496
130
26,2
Внутригорный
432
66
15,3
Результаты этих проспективных исследований показывают, что
частота инфицированности токсоплазмозом женщин детородного возраста горных районов ниже инфицированности женщин, проживающих в равнинных районах. Следует отметить, что на равнине (северный, равнинный, приморский регионы) в наших исследованиях не получил подтверждения тезис, что жительницы городов инфицированы
реже, нежели женщины, проживающие в сельской местности.
При изучении инфицированности женщин детородного возраста,
проживающих во внутригорном Дагестане, нами проанализирована
частота инфицированности женщин, проживающих в административном Унцукульском районе, преимущественно расположенном в долине реки Аварское Койсу, где население в основном занимается террасным земледелием, садоводством, и проживающих в административном Хунзахском районе, расположенном на Хунзахском плато,
население которого в основном занимается животноводством.
Результаты проспективных исследований, проведенных в вышеуказанных районах, показали, что инфицированность женщин детородного возраста из Унцукульского района составляла 17,5 %, а из
Хунзахского – 12,5 %.
Разница инфицированности женщин из Хунзахского и Унцукульского районов статистически недостоверна. Нивелирование показателей инфицированности жительниц преимущественно животноводческого (Хунзахского) и садоводческого (Унцукульского) районов, повидимому, связано с повышенной возможностью заражения послед26
них при контакте с почвой. Следует также учесть, что жительницы из
садоводческих районов также содержат в приусадебном хозяйстве
сельскохозяйственных и домашних животных, являющихся источником токсоплазменной инфекции.
Нами была проанализирована инфицированность женщин детородного возраста из Унцукульского района, проживающих в домах
старого и современного типов.
Полученные результаты показали, что инфицированность женщин
детородного возраста, проживающих в домах старого типа (18,8%), существенно не отличается от инфицированности женщин, проживающих
в домах современного типа (16,1%). Нивелирование показателей инфицированности этих женщин можно объяснить тем, что женщины, проживающие в домах старого типа, с такой же частотой держат дома кошек, употребляют (пробуют) сырой мясной фарш, а также употребляют
зелень, овощи, выращенные на приусадебных огородах.
Частота инфицированности с возрастом увеличивается, на что
указывают и другие исследователи (125, 40, 174 и др.). Так, по данным
Казанцева /1985/, отмечается плавное нарастание инфицированности с
возрастом: дети в возрасте до 10 лет оказались инфицированными в 15
% случаев, лица 11-20 лет – в 19,4 %, 21-30 лет – в 24,6 %, лица 31-40
лет – в 26 % случаев. Увеличение частоты токсоплазменной инфекции
с возрастом объясняется увеличением возможности контактов с источниками инфекции.
Нами была проанализирована инфицированность женщин детородного возраста, обследованных проспективно в зависимости от возраста
(табл.5). Возраст обследованных женщин колебался от 18 до 44 лет,
причем 73,1 % обследованных приходился на возраст от 20 до 29 лет.
Таблица 5
Инфицированность токсоплазмозом женщин
детородного возраста в зависимости от возраста
(данные проспективного обследования)
Возрастные группы
Количество
обследованных
до 20 лет
20 – 24
25 – 29
30 – 34
212
1234
778
318
27
Из них инфицировано
абс. число
в%
49
23,1
387
31,4
296
38,0
134
42,1
35 – 39
40 – 44
177
32
82
16
46,3
50,0
Как видно из данных, представленных в таблице, в наших материалах четко выявилось отмеченное многими авторами нарастание с
возрастом инфицированности токсоплазмозом.
Токсоплазмозом чаще заражаются женщины, чем мужчины. По
данным А.П. Казанцева (1985) инфицированность женщин старше 20
лет в 1,5-2 раза выше инфицированности мужчин. Аналогичные данные получены и в наших материалах. Это может быть объяснено
большим участием женщин в приготовлении пищи, дегустации мясного фарша, а также при уходе за домашними животными.
Некоторые профессиональные группы людей подвержены повышенному риску заражения. Так, ветеринарные работники, животноводы, работники птицефабрик, мясокомбинатов, некоторые категории
медицинских работников (акушеры-гинекологи, хирурги, стоматологи,
лаборанты и др.), а также домашние хозяйки имеют, по данным ряда
исследований, повышенную зараженность токсоплазмозом (45,125).
Изучение инфицированности токсоплазмозом женщин детородного возраста в зависимости от профессии было проведено нами и ранее
(80). В этих исследованиях нами статистически значимых различий в
инфицированности обследуемых лиц в зависимости от профессии не
было выявлено. Причиной такого нивелирования в уровне зараженности лиц различного профессионального состава токсоплазмозом является возможность их заражения в быту – при употреблении термически плохо обработанного мяса, опробование сырого мясного фарша,
употребление овощей, зелени с приусадебных огородов, загрязненных
ооцистами токсоплазм и т.д.
Аналогичные результаты получены и другими исследователями.
В частности, А.П. Казанцев (1985) отмечает, что при обследовании
более 3000 человек им не выявлено достоверной зависимости инфицированности токсоплазмозом от профессий обследуемых.
Учитывая, что большинством исследователей (17,35 и др.) признается роль профессионального заражения токсоплазмозом работников мясокомбината и боен, нами (102) была проанализирована инфицированность токсоплазмозом работников различных цехов Махачкалинского и Буйнакского мясокомбинатов (табл. 6).
28
Таблица 6
Инфицированность токсоплазмозом работников мясокомбинатов
г. Махачкалы и г. Буйнакска
Название цехов
Количество обследованных
Из них инфицировано
абс. число
в%
Убойный
137
72
51,4
Колбасный
38
16
42,1
Кишечный
35
12
34,3
Кулинарный
34
10
29,4
Холодильный
16
4
25,0
Вспомогательные службы
(конторский персонал)
Всего:
47
13
27,6
226
88
38,9
Полученные результаты свидетельствуют о том, что большему
риску профессионального заражения подвержены работники убойного, колбасного цехов, которые имеют контакт со свежеразделанной
тушей животного, с мясом, фаршем, содержащими цисты токсоплазм.
Аналогичные результаты при обследовании работников мясокомбинатов г. Махачкалы и г. Дербента РД были получены и в других исследованиях (112).
Фактором, влияющим на показатели инфицированности токсоплазмозом, является и стаж работы в соответствующем цеху, обуславливающий длительность и степень контакта с цистами токсоплазм.
29
ТОКСОПЛАЗМОЗ У БЕРЕМЕННЫХ
Условия внутриутробного инфицирования плода
Как и при большинстве других врожденных инфекций (ЦМВ инфекция, сифилис, краснуха и др.), заражение плода токсоплазмами
является результатом гематогенного заноса возбудителя в плод. Массовыми обследованиями населения в разных странах мира была выявлена высокая зараженность людей, в том числе женщин детородного
возраста. Среди последних обнаруживали 25-50% и более инфицированных токсоплазмозом.
В связи с этим O. halhammer (1955) обратил внимание на то, что
случаи врожденного токсоплазмоза встречаются во много раз реже,
чем инфицированность токсоплазмозом женщин детородного возраста. Следовательно, далеко не у каждой инфицированной токсоплазмозом женщины возбудитель передается в плод.
В каких случаях происходит передача инфекции плоду?
Наблюдение за женщинами, которые однажды родили больных
врожденным токсоплазмозом детей, показали, что в дальнейшем они
обычно имели здоровых детей. В ходе экспериментальных исследований было выявлено, что токсоплазмы присутствуют в крови в значительном количестве только в острой стадии токсоплазмозного процесса, а с переходом в хроническую стадию паразитемия прекращается.
Эти наблюдения легли в основу концепции о том, что передача возбудителя токсоплазмоза плоду происходит при остром токсоплазмозе у
беременных, т.е. в случаях заражения женщины во время беременности или незадолго до ее наступления (90, 207).
В дальнейшем эта концепция получила подтверждение в результате проспективных исследований беременных, проведенных в различных странах и регионах.
Женщины обследовались 2-3 раза в течение беременности, а затем
и их дети на наличие токсоплазменной инфекции.
В одной из своих обзорных работ А.Я. Лысенко (60) анализирует
результаты 20 проспективных исследований беременных, проведенных в различных странах и регионах.
Уровень зараженности обследуемых женщин токсоплазмозом колебался от 12% (Норвегия) до 84% (Франция). Но эти инфицирован30
ные до настоящей беременности женщины не представляли никакого
риска для плода. Они рожали, как правило, здоровых, свободных от
токсоплазмоза детей.
В проспективных исследованиях было установлено, что риск для
плода представляют серонегативные беременные женщины, которые
могут заразиться токсоплазмами в течение беременности.
Частота свежего инфицирования беременных женщин для различных стран и различных регионов одних и тех же стран разная. Это
и понятно, т.к. на этот показатель влияют конкретные эпидемиологические условия того или иного региона.
Наиболее высокие цифры первичного инфицирования во время
беременности приводят исследователи из таких стран, как Австрия,
Франция, ФРГ. Частота свежего инфицирования беременных в этих
странах 5-10 на 1000 обследованных и более (176, 151, 208, 178 и др.).
Для таких стран, как Англия, Голландия, США, эти цифры ниже и составляют 0,4-3,4 на 1000 беременных (172, 174, 213 и др.).
В России проспективных исследований было проведено всего 2.
По данным наших предыдущих исследований, проведенных в Москве
и в Махачкале, частота свежего инфицирования – 11 случаев на 827
обследованных или 12-13 на 1000 беременных (80). По данным другого исследования, проведенного в Москве, частота свежего инфицирования составляет 5 на 1000 обследованных (7).
В последующем, в 80-90-х гг. нами были продолжены проспективные исследования. Дву- трехкратно в течение беременности было
обследовано 2664 женщины. По результатам этих исследований, свежеприобретенный токсоплазмоз был установлен у 23 женщин, что составляет частоту свежего инфицирования 8-9 на 1000 обследованных.
При установлении диагноза «свежая инфекция» различные исследователи используют разные критерии. Одни авторы считают признаком свежего заражения только сероконверсию, т.е. переход ранее отрицательных серологических реакций в положительные, другие и высокие, нарастающие титры антител, обнаружение специфических иммуноглобулинов М.
В своих исследованиях для диагноза «свежая токсоплазменная
инфекция» мы использовали общепринятые критерии – положительные серологические реакции в нарастающих титрах, при отрицательной кожной пробе (КП), сероконверсии, обнаружение специфических
IgM. Следует отметить, что только сероконверсии не «охватывают»
все случаи первичного заражения, например, возникшего до первого
31
обследования – в первые 2-3 месяца беременности. Поэтому высокие
и нарастающие титры антител, при отрицательной КП, должны рассматриваться как показатель свежей инфекции.
Проспективные исследования по выявлению женщин, заразившихся во время беременности, трудоемки и дорогостоящи, поэтому в
практику здравоохранения России, несмотря на имеющиеся директивные документы, не были внедрены.
Для вычисления частоты свежего заражения токсоплазмами исследователи (50, 59) предлагают математическое моделирование интенсивности передачи токсоплазмоза по лоймопотенциалу.
Лоймопотенциал – число актов передачи инфекции, приходящееся на одного жителя очага за бесконечно малый момент и приведенное
к единице времени (в зарубежной литературе – force of infection – сила
инфекции).
Вычисление лоймопотенциала производится по формуле или графическим путем (50,59). Для этого необходимо иметь показатели инфицированности беременных женщин по возрастным группам.
Для женщин детородного возраста возрастные группы распределяются следующим образом: до 20 лет, 20-24 года, 25-30 лет, 30-34
года, 35-39 лет, 40 лет и старше.
Имея данные инфицированности токсоплазмозом по этим возрастным группам, можно произвести определение лоймопотенциала
графически или по доле иммунонегативных женщин в самом младшем
и в самом старшем возрасте в пределах детородного по математической формуле. Частота свежего инфицирования вычисляется по специальной формуле (59).
Используя предложенную модель, нами были определены показатели свежего инфицирования беременных из различных климатогеографических районов Дагестана (табл. 7).
Таблица 7
Расчетная частота свежего заражения во время
беременности для женщин из различных климатогеографических
районов Дагестана
КлиматоНаселенный пункт
географические
районы
Северный равнинный г. Хасавюрт
Приморский
г.Махачкала
Предгорный
г.Буйнакск
32
Количество
обследованных
P
J
364
2751
456
0,019
0,015
0,02
8,4
7,6
8,2
Горный
Хунзахский и Унцукульский районы
432
0,011
6,8
Таким образом, расчетная частота свежего заражения беременных
составляет в низменном Дагестане 7,6-8,4; в горных районах этот показатель ниже и составляет 6,8 на 1000 беременных.
Острый токсоплазмоз у взрослых, в т.ч. и у беременных женщин
с нормально функционирующей иммунной системой, – редкое заболевание.
Клинически манифестный острый токсоплазмоз в одних случаях
протекает тифоподобно: отмечается лихорадка 38-39° и выше, общая
интоксикация, увеличение печени и селезенки. Может быть розеолезно-папулезная сыпь. В других - преобладают признаки диффузного и
очагового поражения центральной нервной системы в виде энцефалита и менингоэнцефалита - резкая головная боль, рвота, менингеальные
явления, судороги, поражение черепно-мозговых нервов, парезы, параличи и т.д.
Часто в процесс вовлекаются периферические лимфоузлы шейные, реже подмышечные и паховые. Иногда может быть картина
острого живота в результате токсоплазменного мезаденита. Нередко
присоединяются жалобы на одышку, сердцебиение, боли в области
сердца, свидетельствующие о поражении миокарда. При остром генерализованном токсоплазмозе возможно поражение легких типа интерстрициальной пневмонии, желудочно-кишечного тракта с явлениями гастроэнтерита.
Со стороны крови - умеренный лейкоцитоз, относительный лимфоцитоз.
Во многих случаях острый токсоплазмоз у беременных, как и
большинства взрослых людей, проходит с малой, стертой симптоматикой (лимфадениты, чаще заднешейные, затылочные, подчелюстные,
мало или вовсе безболезненные, субфебрильная температура, легкий
скоропроходящий энтерит) или полностью бессимптомно. Число бессимптомных форм от числа первично заразившихся во время беременности составляет 80-90%.
Независимо от того, как протекала токсоплазменная инфекция у
беременной с явными клиническими признаками, субклинически или
полностью бессимптомно, возможна передача инфекции плоду (145,
151, 3).
33
Как уже указывалось, французские исследователи (151), приводят
цифры 40-50 % (рис. 7).
Рис.7. Передача токсоплазменной инфекции в плод (по Ж. Десмону).
В наших исследованиях, проведенных ранее (80), мы наблюдали
11 женщин со свежей инфекцией и у 5-ти из них была отмечена патология беременности – у 3-х выкидыши и у 2-х мертворождения. Мы
не утверждаем, что все 5 случаев патологии являются результатом передачи токсоплазменной инфекции в плод, а тем более что паразитологические исследования в этих случаях не были проведены.
Передача инфекции в плод не вызывала у нас сомнения в 3-х случаях из 11: в случае мертворожденного с гидроцефалией и у 2-х ново34
рожденных, у которых в пуповинной сыворотке были обнаружены
IgM. В остальных случаях причастность токсоплазмоза к патологии
беременности не исключена, хотя и не доказана.
В другом проспективном исследовании, проведенном в Москве
(7), было обследовано 1500 беременных, частота свежего инфицирования составила 5 на 1000 обследованных. Но ни одного случая передачи токсоплазм плоду не зарегистрировано.
В какие сроки беременности происходит передача токсоплазм плоду? Французские исследователи (151) на этот вопрос отвечают так: передача инфекции плоду начинается только с 3 месяца беременности.
17% всех случаев ВТ - это итог передачи токсоплазм плоду в I триместре. Эта цифра возрастает к концу беременности и в III триместре составляет 65%.
При заражении в первом триместре беременности – плоды погибают или рождаются с клинически выраженными формами ВТ. Если
заражение происходит во втором или третьем триместре, то примерно
30%-90% соответственно детей рождается с бессимптомной формой
ВТ. Считается, что барьерную функцию плацента лучше выполняет в
ранние сроки беременности, обеспечивая защиту более чем в 80%
случаев по сравнению с защитой в конце беременности (менее чем
35%) (196).
В табл. 8 представлена расчетная частота врожденного токсоплазмоза по данным различных исследователей.
Таблица 8
Расчетная частота врожденного токсоплазмоза по данным
проспективного обследования беременных (по Шевкуновой Е.А., 2006).
Авторы, год
Kraubig, 1967
Bassler, Lambotte, 1969
Desmonts, Couvreur, 1969
Capron et al., 1974
Couvreur, 1978
Koppe et al., 1974
Thalhammer, 1975
Castilho, 1976
Саидов, 1977
Hengst, 1979
Страна
ФРГ
Бельгия
Франция
Франция
Франция
Нидерланды
Австрия
Бразилия
СССР
ГДР
35
Число детей
с врожденным токсоплазмозом на 1000 новорожденных
5
0,5-1*
8
4
3
6
7-8
16
6-7
5,6
Wilson, Remington, 1989
США
Асатова, 1981
СССР
Palicka, 1982
ЧССР
* только манифестные формы.
2,7
0
2
Как видно из таблицы, представленной Е.А. Шевкуновой в своей
монографии «История изучения токсоплазмоза в Советском Союзе»
(2006), расчетная частота врожденного токсоплазмоза в различных
странах, по данным проспективных исследований, колеблется от 0,5 –
1 (Бельгия) до 16 (Бразилия) на 1000 новорожденных. По нашим данным (80), расчетная частота врожденного токсоплазмоза – 6-7 на 1000
новорожденных.
Хронический приобретенный токсоплазмоз у беременных
Начинается хронический токсоплазмоз постепенно, с явлениями
общей интоксикации, характеризующейся общей слабостью, утомляемостью, адинамией, снижением аппетита, головными болями, иногда
очень упорными, болями в мышцах и суставах. Очень часто у больных
с хроническим токсоплазмозом отмечается субфебрильная температура
(37,2-37,9°), которая держится довольно долго (118, 40, 55). На этом
фоне выявляется локальная симптоматика со стороны лимфатических
узлов, ЦНС, глаз, миокарда и т.д. Как бы отражением этого является
классификация приобретенного токсоплазмоза по Сиим (1957), который выделяет пять основных форм заболевания: 1) лимфогландулярную; 2) экзантематозную; 3) энцефалитическую; 4) глазную; 5) миокардитическую.
Следует отметить, что это деление условное, между этими формами нет четких границ, обычно они сочетаются, но поражения того
или иного органа преобладают.
А.П. Казанцев (40) предложил клинико-патогенетическую классификацию заболевания, в соответствии с которой различают латентный (первичный и вторичный, первично- и вторично-хронический,
клинически выраженный и стертый, а также острый токсоплазмоз.
В последнее время выделяют следующие формы клинического
течения токсоплазменной инфекции (55, 61):
– развивающийся у лиц с нормальной иммунной системой;
– хроническая токсоплазмозная лимфаденопатия;
– хориоретинит и энцефалит; возникающий у «иммуноскомпрометированных» лиц;
– врожденный токсоплазмоз.
36
При хроническом приобретенном токсоплазмозе поражаются почти
все периферические лимфатические узлы, они относительно небольших
размеров – достигают 1-3 см в диаметре, плотные, безболезненные.
Поражение лимфатических желез при токсоплазмозе достаточно
часто наблюдается, что является основанием для обследования больных
лимфаденопатиями неясной этиологии на токсоплазмоз (40, 70, 118).
Наиболее тяжело протекает хронический приобретенный токсоплазмоз с поражением головного мозга и глаз. У больных наблюдаются энцефалиты, менингоэнцефалиты, диэнцефальный синдром, энцефалопатии. В ряде случаев могут быть эпилептиформные судороги.
Поражения глаз в виде хориоретинита, увеита, поражения зрительного
нерва могут быть единственными проявлениями данного заболевания.
У части больных отмечаются явления миокардита как диффузного, так и очагового (одышка, сердцебиение, боли в области сердца, на
ЭКГ нарушения проводимости ритма, признаки поражения миокарда)
(14, 118).
Могут быть поражения легких в виде интерстициальной пневмонии, органов пищеварения - энтероколиты, гепатиты и пр. У женщин с
хроническим приобретенным токсоплазмозом возможно развитие
специфических воспалительных заболеваний женских половых органов, как эндометрит, сальпингоофорит, и такие виды акушерской патологии, как бесплодие, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, у них встречаются достоверно чаще, чем у женщин,
свободных от токсоплазменной инфекции.
Со стороны крови - нейтропения со сдвигом влево, относительный лимфоцитоз, эозинофилия.
Вместе с тем возможны и довольно часты, особенно у молодых
женщин, латентные, полностью бессимптомные формы хронической
токсоплазменной инфекции.
Как уже указывалось выше, в наших проспективных исследованиях, проведенных ранее (80), нами была подтверждена безопасность
для плода хронической токсоплазменной инфекции. У 312 женщин с
хронической инфекцией ни в одном случае не отмечена передача инфекции плоду.
При клиническом обследовании 294 детей, родившихся от женщин с хронической токсоплазменной инфекцией, признаков врожденного токсоплазмоза обнаружено не было. У 142 детей, родившихся от
этих женщин, была исследована пуповинная кровь с определением
37
специфических IgM. У всех обследованных детей специфические IgM
–антитела не были обнаружены.
В последующих наших проспективных исследованиях (91) хроническая токсоплазмозная инфекция была установлена у 917 женщин.
Результаты этих исследований – наблюдение за течением и исходом
беременностей у этих женщин также показали отсутствие передачи
токсоплазм плоду.
Таким образом, на вопрос, происходит ли передача токсоплазм
плоду от женщин с хронической инфекцией с нормально функционирующей иммунной системой, получен отрицательный ответ.
Тем не менее в наших проспективных исследованиях (80, 121)
было установлено, что хроническая инфекция отрицательно влияет на
течение беременности.
В частности, было установлено, что у женщин с хронической токсоплазменной инфекцией достоверно чаще, чем у женщин, свободных
от данной инфекции, наблюдалась угроза прерывания беременности
(41,3% против 19,6%; р<0,01) как в ранние, так и в поздние сроки. Получена также достоверная разница в частоте таких осложнений, как
слабость родовых сил и кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах (80, 121).
Исходы беременности у женщин, инфицированных токсоплазмами (1-я гр.) и свободных от них (2-я гр.) представлена в табл. 9.
Таблица 9
Исходы беременности у женщин с хронической токсоплазмозной
инфекцией и женщин, свободных от этой инфекции
Исходы беременности
Cамопроизвольные
выкидыши
Преждевременные роды
Запоздалые роды
Мертворождения
Эмбриопатии
Срочные роды
1 гр. (312)
абс
%
19
22
10
4
1
264
6,0
7,0
3,2
1,2
0,3
83,8
2-я гр. (501)
абс
%
13
22
12
3
1
454
2,6
4,4
2,4
0,6
0,2
90,6
t
2,2
2,1
0,7
0,8
0,3
2,8
Анализ исходов беременностей показывает, что у женщин с хронической токсоплазменной инфекцией чаще, чем у женщин, свободных от токсоплазмоза, беременности заканчивались самопроизвольными выкидышами и преждевременными родами (t – 2,1; р<0,05).
38
Различия в частоте мертворождений и эмбриопатий статистически
оказались недостоверными. Роды в срок живым плодом наблюдались
достоверно чаще в группе женщин, свободных от токсоплазмоза
(90,6% против 83,8%; t – 2,8; р<0,01).
Таким образом, в наших проспективных исследованиях была подтверждена роль хронического токсоплазмоза в происхождении преждевременных родов и самопроизвольных выкидышей.
Преждевременные роды
Если плод не гибнет внутриутробно, ребенок с врожденным токсоплазмозом может родиться недоношенным. Преждевременные роды
весьма часты при врожденном токсоплазмозе.
J. Paul (190) провел анализ всех описанных к тому времени в литературе случаев врожденного токсоплазмоза, а также собственных
наблюдений и пришел к выводу, что у женщин, родивших детей с
врожденным токсоплазмозом, преждевременные роды были в 10 раз
чаще, чем у остальных женщин.
Недоношенность, тяжелые поражения висцеральных органов или
мозга являются причиной высокой ранней смертности детей с врожденным токсоплазмозом.
У женщин с хронической приобретенной токсоплазменной инфекцией преждевременные роды встречаются достоверно чаще, чему
женщин, свободных от токсоплазменной инфекции (73, 47, 80, 64, 171
и др.).
Самопроизвольные выкидыши
Особого внимания требует вопрос о роли токсоплазмоза в этиологии самопроизвольных абортов. Распространенным является мнение,
что самопроизвольные аборты, как и врожденный токсоплазмоз плода, могут быть только при свежем заражении женщин токсоплазмозом
во время беременности (151, 178).
Если возможность самопроизвольных выкидышей при остром
(свежеприобретенном) токсоплазмозе у большинства исследователей не
вызывает сомнения, то роль хронического токсоплазмоза в этиологии
признается не всеми. Это несмотря на достаточно большое количество
работ, подтверждающих роль хронического токсоплазмоза в происхождении самопроизвольных выкидышей. (13, 47, 83, 40, 26 и др.).
Многие исследователи отмечали более высокую инфицированность женщин, имевших в анамнезе самопроизвольные выкидыши, по
39
сравнению с женщинами, у которых беременности протекали нормально (рис. 8).
Рис.8. Частота положительных реакций на токсоплазмоз у женщин
с нормально протекавшими беременностями и у женщин
с самопроизвольными абортами
Подтверждение роли хронического токсоплазмоза было получено
нами и в ретроспективных исследованиях 1221 женщины с невынашиванием беременности.
Был проведен анализ инфицированности токсоплазмозом женщин
с однократными и повторными выкидышами в зависимости от сроков
наступления выкидышей в сопоставлении с инфицированностью женщин контрольной группы (таблица 10).
Следует отметить, что средний возраст женщин сравниваемых
групп существенно не различался и составлял у женщин с однократными выкидышами – 26,3 года, у женщин с повторными выкидышами
– 28,1 года и у женщин контрольной группы – 25,7 года.
40
Таблица 10
Инфицированность токсоплазмозом женщин, имевших
в анамнезе самопроизвольные выкидыши, и женщин с нормально
протекавшими беременностями
Группы обследованных
женщин
Всего обследовано
Самопроизвольными
выкидышами
с однократными
в ранние сроки
(до 14 нед)
в поздние сроки
с повторными выкидышами
в ранние сроки
в поздние сроки
в ранние и поздние
С нормально протекавшими
беременностями
1221
Из них
инфицированных
абс.
%
635
52,0±1,4
t
8,3
409
272
213
146
52,1±2,5
53,6+3,0
7,1
6,6
137
812
481
135
196
260
67
422
280
49
93
69
48,9±4,3
51,8±1.7
58,2±2,2
36,3+4,1
47,4±3,6
26,5±2,7
4,4
7.8
9,0
2,0
4.6
Как видно из таблицы, частота токсоплазменной инфекции у
женщин с однократными и повторными выкидышами как в ранние,
так и в поздние сроки достоверно выше, чем у женщин с неотягощенным акушерским анамнезом. Менее существенная корреляционная
связь обнаружена между частотой повторных выкидышей в поздние
сроки и токсоплазменной инфекцией.
Эти данные свидетельствуют, что этиологическая связь с токсоплазмозом прослеживается в случаях как однократных, так и повторных выкидышей, и служит доказательством роли не только острого, но и хронического токсоплазмоза в этиологии самопроизвольных
выкидышей.
Результаты наших исследований согласуются с данными большинства авторов (30, 32, 175, 204 и др и др.). Но в некоторых публикациях последних лет (115) отрицается роль хронического токсоплазмоза в этиологии самопроизвольных выкидышей и более высокая частота этой патологии у инфицированных женщин объясняется не влиянием хронической инфекции, а тем, что в анамнезе у них чаще
41
наблюдались искусственные аборты, воспалительные процессы матки
и т.д.
Поэтому мы сочли целесообразным сравнить частоту патологии
беременности и ее исходы у инфицированных и свободных от токсоплазменной инфекции женщин с первой беременностью.
Было обследовано 366 первобеременных женщин. Обследование
проводилось в динамике (2-3 раза в течение беременности) с использованием реакции связывания комплемента (РСК) и реакции непрямой
иммунофлюоресценции (РИФ). При первом обследовании ставилась
также внутрикожная аллергическая проба с токсоплазмином (ВП).
По результатам обследования женщины были разделены на две
группы: 1-я группа — 129 беременных с признаками хронического токсоплазмоза (положительные серологические реакции в низких и средних титрах и положительная ВП), 2-я группа (контрольная) — 237
женщин, свободных от токсоплазменной инфекции (обе реакции и проба отрицательные). Средний возраст женщин сравниваемых групп существенно не различался и составлял соответственно 23,3 и 23,8 года.
У обследованных женщин были прослежены течение беременности
и ее исходы. В течение беременности явления угрозы ее прерывания в
1-й группе наблюдались у 26 (20,1 %) женщин (у 15 в ранние и у 11 в
поздние сроки), а во 2-й группе у 10 (4,2%) женщин (у 6 в ранние и у 4 в
поздние сроки), разница статистически существенна (t=3,5, р<0,01).
Исходы беременности у женщин 1-й и 2-й групп представлены в
таблице 11.
Таблица 11
Исходы беременности у первобеременных женщин с хроническим
токсоплазмозом и свободных от этой инфекции
Исходы беременности
Самопроизвольные
выкидыши
Преждевременные роды
Запоздалые роды
Мертворождения
Своевременные роды
Женщины с
хроническим
токсоплазмозом
абс.
%
7
5,4
10
2
1
109
7,7
1,5
0,8
84,5
42
Женщины,
свободные от
токсоплазм
абс.
%
2
0,8
t
2,2
8
2
3,3
0,8
2,3
0,6
225
95,2
3,1
Как видно из таблицы, у первобеременных женщин, инфицированных токсоплазмами, достоверно чаще, чем в контроле наблюдаются самопроизвольные выкидыши (5,4 против 0,8%; р<0,05) и преждевременные роды (7,7 против 3,3%; р<0,05). Следует отметить, что при
инфицировании токсоплазмами у 6 из 7 женщин самопроизвольные
выкидыши произошли в ранние сроки. Выявлена также достоверная
разница в частоте своевременных родов у обследованных групп женщин (84,5 против 95,2 %; t-3,1, р<0,01).
Таким образом, хронический токсоплазмоз может быть причиной
прерывания беременности — самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов. Это обязывает проводить специфическое лечение
вне беременности женщин с хронической токсоплазменной инфекцией, страдающих невынашиванием.
Связь невынашивания беременности с хроническим токсоплазмозом подтверждается и высокой эффективностью специфического противотоксоплазмозного лечения.
Нами (88) проведено лечение вне беременности 396 женщин с хроническим токсоплазмозом и самопроизвольными выкидышами в
анамнезе (из них 101 с однократными и 295 с повторными). У 32-х
женщин проведена десенсибилизирующая терапия по А.П. Казанцеву
(1985).
Анализ течения и исхода последовавшей за курсом лечения беременности в сравнении с контролем (105 нелеченых женщин) показал,
что у женщин, получавших лечение, значительно реже возникает
угроза прерывания беременности (9,1% против 43,7% в контроле) и
выкидыши (4,8% против 29,5%). Клиническое улучшение наступило у
87,5% больных, отмечалось снижение титров специфических антител.
На эффективность этиотропной терапии при невынашивании беременности у женщин с хроническим токсоплазмозом указывают и другие исследователи (40, 89, 43, 113, 171 и др.).
В связи с отсутствием передачи возбудителя плоду при хроническом токсоплазмозе (в хронической стадии инфекции), что было подтверждено и в наших работах, возникла необходимость объяснения
происхождения выкидышей при хроническом токсоплазмозе.
Если патогенез самопроизвольных выкидышей при остром, свежеприобретенном токсоплазмозе у беременных обусловлен паразитемией и непосредственным поражением плодного яйца инфекционным
агентом, для самопроизвольных выкидышей в хронической стадии
43
токсоплазменной инфекции это объяснение не может быть принято,
так как на основании клинического и иммунологического обследования новорожденных мы убедились, что у женщин с хроническим токсоплазмозом заражения плода не происходит. Эти данные противоречат гипотезе Лангера (177), согласно которой самопроизвольные выкидыши и другая патология при хроническом токсоплазмозе происходят в результате хронического специфического эндометрита и перехода инфекции из эндометрия в плод. Последнее не подтвердилось в
нашей работе. Возникла необходимость проверить гипотезу в первой
ее части: существуют ли токсоплазмозные эндометриты? Для решения
этого вопроса был применен тот же иммуностатистический метод
(80). Были обследованы с помощью внутрикожной аллергической
пробы с токсоплазмином 426 женщин, находящихся под наблюдением
гинеколога, и в двух группах — положительно (202 чел.) и отрицательно (224 чел.) реагирующих – сопоставлена частота различных видов гинекологической патологии. Средний возраст сравниваемых
групп 27,8 и 28,1 (соответственно).
Большинство видов гинекологической патологии, таких как кольпиты, эрозия шейки матки, фибромиома, киста яичника и другие, были обнаружены в группе положительно реагирующих с той же частотой или реже, что и в группе отрицательно реагирующих. Но хронические воспалительные процессы в стенке матки - метро-эндометриты
— в первой группе встречались значительно чаще, чем во второй
(14,8% против 7,6%, t = 2,3, р < 0,02). У женщин, инфицированных
токсоплазмозом, достоверно чаще отмечались и сальпингоофориты
(52,5% против 41,1%, t = 2,4, р < 0,02) Эти данные свидетельствуют о
том, что токсоплазмоз является одной из причин хронических воспалительных процессов генеративных органов, и, в частности, в эндо- и
миометрии.
Подтверждение роли токсоплазмоза в гинекологической патологии, в происхождении воспалительных процессов матки и ее придатков получено и в других исследованиях (48, 92 и др.).
Следует согласиться с Langer (1963, 1971) и Werner (1963), что в
патогенезе самопроизвольных выкидышей у женщин с хроническим
токсоплазмозом специфические воспалительные процессы в стенке
матки играют важную роль. Однако непосредственная причина выкидыша при хроническом токсоплазмозе, очевидно, не в поражении
плода токсоплазмами. Известно, что токсоплазмы часто поражают
44
мышечную ткань и исходом специфического воспаления обычно являются фибротизация и склероз (97, 168 и др.). По нашему мнению,
одной из причин самопроизвольных выкидышей у женщин с хроническим токсоплазмозом является функциональная неполноценность эндо- и миометрия, измененного специфическим воспалительным процессом.
Разумеется, это не исключает возможного участия нейроэндокринных факторов в происхождении выкидышей при хроническом
токсоплазмозе (73, 47, 48 и др.). В генезе самопроизвольных выкидышей и бесплодия, очевидно, играет роль не только воспаление, но и
гормональные нарушения как последствие специфического воспаления в яичниках, а также в результате поражения диэнцефальной области головного мозга, что часто наблюдается при хроническом токсоплазмозе (66, 118, 47 и др.).
По мнению Р.Е. Пьяновой (77) в патогенезе самопроизвольных
выкидышей при хронической токсоплазменной инфекции важную
роль играют инфекционная аллергия и формирование аутоагрессивного синдрома.
Токсоплазмоз у иммуноскомпрометированных лиц
Токсоплазмоз — оппортунистическая инвазия, которая у лиц с
нормально функционирующей иммунной системой, в т.ч. и у беременных женщин, в преобладающем большинстве случаев протекает
бессимптомно. При заражении трофозоитами токсоплазм они, под
влиянием неспецифических факторов защиты, клеточных и гуморальных механизмов иммунитета, обезвреживаются и выводятся из организма. Но с целью выживания токсоплазмы «находят» в организме
иммунологически «привилегированные» органы - нишу, где они чувствуют себя в безопасности. Такими органами являются головной
мозг, орган зрения, где токсоплазмы образуют тканевые цисты. Цисты
представляют собой внутриклеточные паразиты, защищенные от действия гуморальных и клеточных факторов иммунитета.
У иммуноскомпрометированных лиц на фоне резкого снижения
иммунитета возможна реактивация хронической токсоплазменной
инфекции. Случаи токсоплазменной инфекции описаны с началом периода клинической трансплантологии. В связи с пересадкой органов и
тканей возникают, в основном, две ситуации: 1) когда произведена
пересадка органа от инфицированного токсоплазмами лица пациенту,
45
свободному от них; 2) когда пересадка органа произведена от неинфицированного лица пациенту с хронической токсоплазменной инфекцией. Назначение цитостатических препаратов приводит в этих
случаях к обострению хронической инфекции с развитием клинических признаков острого токсоплазмоза (61). По данным английских
исследователей, около половины серонегативных по токсоплазмозу
пациентов, которым были пересажены органы от инфицированного
донора, заболевали острым токсоплазмозом. Реактивация хронического токсоплазмоза особенно часто происходит при пересадке костного
мозга. Для пациентов этой группы характерны поражения ЦНС, а
также лихорадка, судороги (61, 174).
В последние годы в связи с проблемой ВИЧ-инфекции получены
новые данные, указывающие, что у лиц со СПИДом происходит
обострение имеющейся у них латентной токсоплазменной инфекции.
Токсоплазмоз занимает ведущее место среди паразитарных СПИДассоциированных заболеваний – 50-70%.
Наиболее частой формой приобретенного токсоплазмоза у больных СПИДом является церебральный токсоплазмоз. Частота церебрального токсоплазмоза в разных странах колеблется от 3 до 40%. По
данным американских исследователей, в городах США 8-16% жителей являются серопозитивными и в случае заболевания СПИДом из
них 20-47% имеют риск приобрести токсоплазмозный энцефалит.
Во Франции, где 70% населения имеют латентную токсоплазменную инфекцию, у 20-40% больных СПИДом выявляется церебральный
токсоплазмоз (61, 174).
В Москве на базе ИКБ №2 у больных СПИДом частота церебрального токсоплазмоза составляет 22% (34).
По данным отечественных исследователей, церебральный токсоплазмоз занимает третье место по частоте среди СПИД- ассоциированных оппортунистических инфекций после ЦМВИ и туберкулеза
(76).
Энцефалит токсоплазмозной этиологии может протекать как с
очаговыми, так и с диффузными признаками поражения, как гемипарез или гемиплегия, мозжечковый тремор, гимианопсия, ухудшение
зрения, судороги, спутанность сознания, дезориентация и др.
Примерно у 3% больных СПИДом выявляется хориоретинит токсоплазмозной этиологии. Картина глазного дна малоспецифична, диагноз устанавливают путем исключения других причин ретинита (194).
46
Реже встречаются у больных СПИДом другие поражения токсоплазмозной этиологии, как миокардиты, пневмонии, орхиты и др.
Клиническая картина токсоплазмоза развивается не у всех больных СПИДом, инфицированных токсоплазмами, что, вероятно, связано с вирулентностью конкретного штамма (19).
Учитывая все вышеизложенное, тезис о том, что хронический
токсоплазмоз, приобретенный до настоящей беременности, безопасен
для плода, к женщинам с иммунодефицитами не может быть применим. Полную безопасность хронического токсоплазмоза мы брали под
сомнение и ранее (121), учитывая факты обострения хронического
токсоплазмоза под влиянием иммунодепрессантов, а также отдельные
случаи вторичной паразитемии при хроническом токсоплазмозе (116,
134, 185).
В связи с увеличением числа женщин репродуктивного возраста,
инфицированных ВИЧ, можно ожидать увеличения числа детей с
двумя врожденными инфекциями: токсоплазмозом и ВИЧ-инфекцией.
Поэтому в медицинской документации всех женщин, инфицированных ВИЧ, должна быть сделана отметка о результатах их обследования на токсоплазмоз (61, 186, 187 и др.).
Имеется ограниченное число исследований, где прослеживаются
исходы беременности у больных СПИДом женщин, серопозитивных
по токсоплазмозу.
В одной из таких работ проведено двухлетнее проспективное обследование в Европе 1058 детей, рожденных женщинами с ВИЧинфекцией. Выявлено рождение только одного ребенка с манифестным токсоплазмозом, т.е. риск развития коинфекции - ВИЧ и
врожденный токсоплазмоз – очень низкий (61). Этот вывод сделан на
основании короткого - двухлетнего наблюдения за детьми. Здесь не
учитываются случаи возможных поздних проявлений ВТ у детей,
имевших при рождении бессимптомную форму инфекции. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли хронической приобретенной токсоплазменной инфекции ВИЧ-инфицированной матери
для ее ребенка.
47
ВРОЖДЕННЫЙ ТОКСОПЛАЗМОЗ:
КЛИНИКА ВРОЖДЕННОГО ТОКСОПЛАЗМОЗА
Клинические проявления врожденного токсоплазмоза многообразны и зависят в первую очередь от времени заражения, а также от
дозы инфекта и состояния иммунной системы у матери и плода.
Врожденный токсоплазмоз у большинства новорожденных может
протекать бессимптомно и только у 25-30% детей отмечается клинически манифестная форма уже при рождении (107, 145, 151).
В настоящее время общепринятой является клиническая классификация врожденного токсоплазмоза, предложенная в 1957 году
Тальхаммером. Согласно этой классификации, различают острую, подострую и хроническую формы врожденного токсоплазмоза. По данным этого же автора, указанные формы встречаются в соотношении
1:10:100, т.е. наиболее часто встречается хроническая форма, а наиболее редко – острая (208).
1. Острая форма врожденного токсоплазмоза – результат заражения плода в поздние сроки беременности и протекает как тяжелое
генерализованное заболевание. У этих детей наблюдается повышение
температуры от субфебрильной до высокой, желтуха различной интенсивности, продолжительностью в среднем до двух недель, гепатоспленомегалия. Печень выступает из-под реберной дуги на 2-4 см, в
первые дни заболевания ее размеры могут нарастать. Отмечается также увеличение периферических лимфатических узлов. На коже отмечаются сыпь, отеки. Сыпь на теле в виде пятен или слегка возвышающихся над уровнем кожи макуло-папулезных образований. Количество элементов сыпи больше в нижних отделах живота, на нижних
конечностях. Иногда могут быть кровоизлияния от петехий до более
крупных кровоизлияний. Кровоизлияния в виде петехий напоминают
таковые при менингококкцемии. Могут наблюдаться также кровоизлияния в склеры, слизистые оболочки.
Заболевание протекает тяжело с явлениями интоксикации. У таких больных встречаются также поражения кишечника, легких, миокарда. Заболевание представляет собой паразитарный сепсис и часто
имеет летальный исход в первые недели после рождения.
48
Диагностика этой стадии заболевания представляет значительные
трудности, так как многие внутриутробные инфекции, а также гемолитическая болезнь новорожденных могут дать подобную клиническую
картину. Таким больным обычно ставят диагноз гемолитической болезни, врожденной атрезии желчных протоков, сепсиса и т.д.
Нами были обследованы дети с симптомами, характерными для
врожденного генерализованного токсоплазмоза, которые проходили лечение в различных лечебных учреждениях города Махачкалы (табл. 12).
Таблица 12
Частота положительных серологических реакций у детей
с симптомокомплексом, характерным для врожденного
генерализованного токсоплазмоза
№ Обследованные группы
1
2
С желтухой, гепатоспленомегалией
С сепсисом, септическим состоянием
Всего
обследовано
Из них положит. р-ции в %
РИФ
Jg M
53
13,24,6
7,67,3
32
9,45,2
6,254,8
Результаты этих ограниченных исследований показали, что у 4-х
детей (7,6%) первой группы и у 2-х детей (6,25%) второй группы
можно предположить острый генерализованный врожденный токсоплазмоз, о чем свидетельствовали относительно высокие титры антител, наличие специфических Jg M, а также результаты обследования
матерей.
Следует отметить, что эти дети были обследованы не одномоментно и не безвыборочно (подряд) и в эти группы вошли, в основном, дети с «неясными диагнозами», направленные врачами для исключения диагноза врожденного токсоплазмоза. Эти результаты свидетельствуют о необходимости обследования на токсоплазмоз детей с
желтухой, гепатоспленомегалией, сепсисом, не установленной этиологии (101, 103, 110, 198 и др.).
В качестве иллюстрации можно привести следующий пример
(81). Больная М., 2,5 мес., поступила в детскую инфекционную клинику ДГМА с подозрением на вирусный гепатит. Ребенок от первой беременности, протекавшей без осложнений. Девочка родилась в срок,
приложена к груди в первые сутки, сосала активно. Родители ребенка
считают себя здоровыми, проживают в сельской местности, при
49
приготовлении пищи в семье пробуют на вкус сырой мясной фарш.
Когда девочке было 1,5 мес., родители заметили у нее желтушность
кожи и склер, темный цвет мочи и обесцвеченный кал. Девочка находилась на грудном вскармливании, но плохо нарастала в весе.
При поступлении состояние ребенка тяжелое, отстает в развитии. Масса тела в возрасте 2,5 мес. – 3960 г, голову не держит, плохо фиксирует взгляд, за блестящими предметами не следит. Кожные
покровы интенсивно желтушной окраски с шафраново-зеленоватым
оттенком, склеры желтушны. Подкожно-жировая клетчатка практически отсутствует, тонус мышц снижен. Голова несколько увеличена. Большой родничок размером 45 см, края его податливы; малый
родничок не закрыт, костные швы не заросли.
Органы дыхания без изменений. Пульс 120-130ударов в минуту,
ритмичный, среднего наполнения. Границы сердца в пределах возрастной нормы, сердечные тоны приглушены, на верхушке выслушивается нежный систолический шум, проводящийся на область основания сердца и крупные сосуды.
Живот увеличен, подкожная венозная сеть расширена. Размеры
печени увеличены: верхняя граница на уровне V ребра, нижний край
выступает из подреберья на 6-7 см, плотный, ровный, закругленный,
чувствительный при пальпации. Нижний полюс селезенки на 4,5-5 см
ниже реберной дуги, плоский, край ровный, гладкий.
Моча интенсивно темного цвета, кал светло-серого цвета, кашицеобразный.
Группа крови А (II), резус-факторы крови матери и ребенка положительные. Общий анализ крови: эр. 3 700 000, Hb 10 г% (60 ед.), ретикулоц. 0,6%, тромбоц. 204 600, л. 7700, э. 3%, п. 3%, с. 24%, лимф.
63%, мон. 7%, СОЭ 7 мм/ч., плазматические клетки 2:100, токсическая
зернистость нейтрофилов (++). Свертываемость крови: начало 5 мин
и 5 сек, конец 6 мин и 25 сек. Минимальная резистентность эритроцитов 0,44%, максимальная – 0,3%. Осмотическая резистентность
эритроцитов по Яновскому изменена. Сыворотка желтушна, общий
билирубин 5,4 мг% (прямой 1,2 мг%, непрямой 4,2 мг%), АЛТ 40 ед.
Анализ мочи без изменений. Реакция Вассермана отрицательная.
Результаты обследования на токсоплазмоз: РСК ++++ (1:40), РИФ
++++ (1:80), проба на JgM положительная. У матери внутрикожная
аллергическая проба с токсоплазмозом отрицательная, РСК ++++
(1:80), РИФ ++++ (1:160). На рентгенограмме черепа ребенка кальцификаты не обнаружены. Глазное дно: застойные соски зрительных
50
нервов, диски серого цвета, с расширенными венами и смазанными границами.
Диагноз: врожденный токсоплазмоз, генерализованная форма,
гепатолиенальный синдром; гипотрофия II-III степени; гипохромная
анемия.
Лечение: хлоридин по 3 мг 2 р./сут., сульфадимезин по 0,3 г 3
р./сут в течение 10 дней. Через 12 дней курс лечения повторили. Всего
ребенок получил 120 мг хлоридина. Одновременно проводилась дезинтоксикационная, общеукрепляющая терапия и витаминотерапия.
Этиотропная химиотерапия дала хороший лечебный эффект – состояние ребенка значительно улучшилось, исчезла желтушность, заметно сократились размеры печени, стала набирать вес.
Данные повторного серологического исследования через 35 дней
от начала заболевания: РСК ++++ (1:10), РИФ +++ (1:40). Ребенок
выписан со значительным улучшением, с рекомендацией продолжить
курс специфического лечения по месту жительства.
Некоторые исследователи описывают моносимптомные только
желтушные формы заболевания, дающие в последующем развернутую
картину заболевания. Авторы приводят характерные признаки для
распознавания желтушной формы врожденного токсоплазмоза: появление желтухи у новорожденного менее стремительное, чем при резус-конфликте, но все же довольное раннее в первые дни жизни; желтуха стойкая, билирубин непрямой, положительная реакция на токсоплазмоз у ребенка и матери (110, 198 и др.).
В крови: анемия, тромбоцитопения, выраженная эозинофилия.
Следует отметить, что анемия и тромбоцитопения встречаются не
только при врожденном токсоплазмозе, нередко наблюдаются у недоношенных и новорожденных и при других тяжелых заболеваниях. В
моче – гематурия, цилиндурия.
2. Подострая форма врожденного токсоплазмоза в виде выраженного энцефалита или менингоэнцефалита может наблюдаться при
рождении, если плод был инфицирован ранее, т.е. когда стадия генерализации прошла внутриутробно, или же энцефалит или менингоэнцефалит может присоединиться к картине генерализованного острого
токсоплазмоза с явлениями интоксикации. Начавшийся внутриутробно энцефалит проявляет себя тяжелой клинической картиной: срыгивание, рвота, беспокойство или наоборот вялость, сонливость, температура, судороги, ригидность мышц затылка, напряженность роднич51
ка, парезы, параличи, нарастание водянки из-за нарушения оттока
спинномозговой жидкости. Спинномозговая жидкость – прозрачная,
ксантохромная, содержание белка повышено, лимфоцитоз, цитоз (100120)106/л (110,190,145).
Симптоматика врожденного токсоплазмозного менингоэнцефалита сходна с таковой при менингоэнцефалитах другой этиологии, в ряде случаев напоминает проявления родовой травмы.
В связи с этим невропатологам трудно решить вопрос об этиологии заболевания без консультации инфекциониста и результатов лабораторного исследования (39,40).
3. Хроническая форма врожденного токсоплазмоза. Ребенок
может родиться с хронической формой токсоплазмоза, когда обе
предыдущие стадии – генерализация и энцефалит – прошли внутриутробно. Эта форма наиболее часто встречается. У новорожденных
отмечаются тяжелые, нередко необратимые изменения со стороны
центральной нервной системы: выраженная водянка головного мозга
или микроцефалия. Поражение сетчатки (хориоретинит), внутримозговые кальцификаты или пороки развития глаз – микрофтальм, анофтальм, как последствия воспалительного процесса. Характерной патологией со стороны глаз является псевдоколбома желтого пятна, т.е.
атрофический очаг в результате внутриутробного перенесенного хориоретинита. На периферии глазного дна нередко встречаются единичные или множественные хориоретинальные очаги, иногда отмечается атрофия зрительного нерва как результат воспалительного процесса – внутриутробного энцефаломиелита.
Водянка головного мозга, хориоретинит и внутримозговые кальцификаты описаны как «классическая триада» симптомов врожденного токсоплазмоза, хотя такая же симптоматика может наблюдаться и
при ЦМВИ.
Гидроцефалия при врожденном токсоплазмозе не является истинным пороком развития, т.е. эмбриопатией, а это результат перенесенного внутриутробного менингоэнцефалита и нарушения продукции и
оттока ликвора (39, 110, 208).
Частота гидроцефалии у детей с врожденным токсоплазмозом, по
данным Эйхенвальда, составляет 14% (155). По данным патологоанатомических и рентгенологических исследований, диагноз врожденной
гидроцефалии при врожденном токсоплазмозе устанавливается чаще,
т.к. при этом выявляется так называемая «внутренняя гидроцефалия».
52
Так, по данным одного из патологоанатомических отделений
г. Москвы, диагноз врожденной гидроцефалии был установлен у 29 из
80 детей с врожденным токсоплазмозом (36,2%), причем у 27 из них
выявлена внутренняя гидроцефалия при патологоанатомическом
вскрытии (93). Признаки гидроцефалии были обнаружены у 51,4 %
детей с ВТ обследованных рентгенологически (74). Нет также единого
мнения относительно удельного веса токсоплазмоза среди этиологических факторов врожденных гидроцефалий. По данным одних исследователей (78, 155, 183), токсоплазмоз является причиной гидроцефалий до 45%, другие уделяют значительно меньше внимания роли токсоплазмоза в этиологии гидроцефалий (42,48,71 и др.).
Нами (85) были проанализированы результаты обследования 98
женщин, родивших детей с гидроцефалией, и в качестве контроля 300
женщин с нормально протекавшими беременностями (таб. 13).
Таблица 13
Инфицированность женщин, родивших детей с гидроцефалией
№
Группы
обследованных
женщин
1. Родившие детей с
врожденной гидроцефалией
2. С нормально протекавшей
беременностью
Средний
возраст
Всего
обследовано
Из них инфицированных
абс. число
в%
26,7
98
56
57,1  4,9
25,1
300
76
25,3  2,5
Полученные результаты показали, что инфицированность у женщин родивших детей с гидроцефалией, более чем в 2 раза выше, чем у
женщин контрольной группы (р 0,01).
Из общего количества детей, родившихся мертвыми, умерших в
родах или до семи суток после рождения (40), патологоанатомическое
обследование было проведено в 18 случаях и в 3-х из них установлен
патологоанатомический диагноз «врожденный токсоплазмоз» (7,5%).
У 2 из 56 обследованных нами детей отмечались классическая триада
симптомов и у 1 ребенка гидроцефалия и хориоретинит, а также положительные серологические реакции у матери и ребенка в возрасте
1,5 года.
53
Из 96 обследованных женщин, родивших детей с гидроцефалией,
23 были обследованы во время беременности или сразу после родов. У
5 из них (21,7%) была установлена острая, свежеприобретенная токсоплазменная инфекция – положительные РСК и РИФ в высоких титрах при отрицательной ВП, положительная риваноловая проба на специфические иммуноглобулины. Следует иметь в виду, что клиника
острого токсоплазмоза у этих женщин отсутствовала.
Как уже указывалось, ребенок с врожденным токсоплазмозом
может родиться внешне здоровым или с явлениями менингоэнцефалита, но гидроцефалия может у них развиваться через несколько месяцев. В изученных нами случаях у одного ребенка размеры головы
начали увеличиваться с 8-месячного возраста, у 2-х детей гидроцефалия развилась в возрасте 2-х и 3-х месяца соответственно.
При установлении этиологии врожденных гидроцефалий следует
также учесть, что повторные случаи врожденного токсоплазмоза у
одной и той же матери, как правило, не отмечаются. Из обследованных нами женщин повторные случаи врожденной гидроцефалии
наблюдались у (6,1%) женщин. Из них только в одном случае серологические реакции на токсоплазмоз были положительными. Эта женщина была обследована на токсоплазмоз через 2 года после повторного случая гидроцефалии у ребенка, в связи, с чем решение вопроса о
токсоплазмозной этиологии гидроцефалий у этих детей не представляется возможным.
Таким образом, в 11 из 56 детей с врожденной гидроцефалией от
матерей с положительными сероаллергическими реакциями на токсоплазмоз, этиологическая связь с токсоплазмозом может быть установлена в 11 случаях. Сюда входят 3 случая, подтвержденных патологоанатомически, два случая на основании наличия классической триады
признаков и один случай ребенка с гидроцефалией и хориоретинитом и
наличием положительных серологических реакций у ребенка в возрасте
1,5 лет, а также 5 случаев, когда у матерей, родивших детей с гидроцефалией, на основании клинико-лабораторного обследования был выявлен свежеприобретенный токсоплазмоз. Эти 5 (21,7 %) женщин из 23
были обследованы во время беременности или сразу после родов.
Этот показатель 21,7 %, полученный на основании иммунологических исследований, более близок к фактическому.
Глазная патология является одной из наиболее частой при врожденном токсоплазмозе. Установление этиологии врожденной патоло54
гии глаз имеет важное значение с точки зрения адекватной терапии в
случаях рецидивирующих поражений сосудистой и сетчатой оболочки
глаз.
Учитывая это, нами были проанализированы результаты обследования на токсоплазмоз 381 ребенка с различными поражениями органа
зрения, из них 171 ребенок, обучающийся в спецшколе-интернате для
слабовидящих детей г. Избербаш РД1 и 210 детей, направленных для
обследования на токсоплазмоз врачами лечебно-профилактических
учреждений Республики Дагестан (86).
На основании проведенных исследований врожденный характер
патологии органа зрения можно предположить у 112 детей. Контрольную группу составили практически здоровые дети – 80 человек, которые были обследованы на токсоплазмоз в связи с выявлением у матерей во время беременности хронического токсоплазмоза (табл. 14).
Таблица 14
Частота инфицированности токсоплазмозом детей
с различной врожденной патологией органов зрения
Характер патологии
Всего
обследовано
Из них инфицированы
в%
Обследование детей в спецшколе-интернате для слабовидящих детей проведены совместно с профессором А-Г.Д. Алиевым.
55
1
1. Врожденная патология органа
зрения, в том числе:
112
27,74,2
хориоретинит
29
31,0
врожденная атрофия и дисгенез
зрительного нерва
16
18,7
врожденный нистагм
21
33,3
врожденная катаракта
8
25,0
анофтальм (в том числе двух
сторонний)
8
25,0
микрофтальм
10
20,1
увеит
6
33,3
колобома радужки и сосудистой
оболочки
9
22,2
Контрольная группа
80
8,7+3,2
Установлено, что инфицированность токсоплазмозом у детей с
врожденной патологией органа зрения достоверно выше инфицированности у детей контрольной группы (27,7 и 8,7 % соответственно; р
0,01), что подтверждает роль токсоплазмоза в этиологии этих заболеваний.
Учитывая равноценность обследованных групп, токсоплазмозную
этиологию врожденной патологии органов зрения можно предположить
в среднем в 19% случаев (27,7% – 8,7%). Эти данные согласуются с результатами, полученными и другими исследователями (92,115 и др.).
Наиболее частой формой проявления врожденного токсоплазмоза
глаза является хориоретинит. По данным исследователей, эта патология встречается у 70-80 % больных детей с врожденным токсоплазмозом (147,155 и др.).
Хориоретинальные очаги локализуются чаще всего в макулярных
или парамакулярных зонах. Атрофический очаг, находящийся в центральной зоне глазного дна, который описывают в литературе как
псевдоколобому, представляет собой исход перенесенного внутриутробного центрального хориоретинита.
Размеры очага варьируют от 1\2 диаметра соска зрительного нерва до нескольких его диаметров.
56
Выраженные хориоретиниты с центральным расположением выявляются сразу, но очаги могут локализоваться и на периферии и не
вызывать снижения остроты зрения. Обычно их обнаруживают при
профилактических осмотрах или при рецидивах с появлением новых
очагов, расположенных в центральных участках глазного дна.
При врожденном токсоплазмозе возможны рецидивы хориоретинита в любом возрасте и встречаются они довольно нередко, достигая
30% случаев (128, 41, 190, 147 и др.).
При этом рядом со старыми атрофическими очагами появляются
новые, в виде бело-серого рыхлого фокуса с перифокальным отеком.
Считают, что причиной рецидивов является разрыв цист в глазу, в
условиях низкого содержания антител в этом органе. Относительно
высокая инфицированность токсоплазмозом получена не только у детей с хориоретинитами и увеитами, но и у детей с микрофтальмом,
анофтальмом, с атрофией зрительного нерва.
Следует отметить, что пороки органа зрения в виде микрофтальма, анофтальма – не истинные эмбриопатии, а «ложные пороки» в результате внутриутробно перенесенного заднего или генерализованного увеита, на что указывают и другие исследователи (41, 128 и др.).
Внутримозговые кальцификаты, по данным рентгенологических
исследований, встречаются при врожденном токсоплазмозе примерно
в 1\3 случаев, чаще они обнаруживаются при патологоанатомических
исследованиях, т.к. могут быть очень мелкими (128, 40, 155 и др.).
Кальцификаты бывают единичными и множественными, величиной от
микроскопических размеров до 1см и более. При рентгенологических
исследованиях отмечаются также усиление пальцевых вдавлений (41).
Как результат перенесенного врожденного токсоплазмоза могут
отмечаться эпилептоформные судороги, спастические парезы, параличи. У детей с врожденным токсоплазмозом, как правило, развивается
олигофрения, степень выраженности которой зависит от тяжести поражения ЦНС.
Эпилепсия при врожденном токсоплазмозе является симптоматической, чаще протекает в виде приступов с преимущественной височной локализацией, несколько реже – в виде джексоновских (39, 40).
Эти эпилептоформные судороги ничем не отличаются от подобных
судорог другой этиологии (туберкулез, сифилис и др.), поэтому для
диагностики большое значение имеет выявление других клинических
проявлений с использованием функциональных методов исследования
(ЭЭГ, КТ, ЯМР, УЗИ и др.) (28,51,174 и др.).
57
Таким образом, наиболее частыми проявлениями врожденного
токсоплазмоза являются симптомы поражения ЦНС и глаз.
На основании изучения 173 паразитологически подтвержденных
случаев врожденного токсоплазмоза из мировой литературы, включая
и собственные наблюдения Paul (190), всю симптоматику этого заболевания делят на 4 большие группы:
1) общие проявления, 2) висцеральные симптомы, 3) мозговые и
4) глазные симптомы.
К симптомам общего характера отнесены цианоз (асфиксия), желтуха, отеки, низкая температура тела, скопление жидкости в различных полостях, петехиальные кровоизлияния.
В группу виcцеральной патологии автор включил пневмонию, миокардит, гепатоспленомегалию, нефрит, энтерит, чаще эти проявления
наблюдаются в первые 6 месяцев жизни, а также такие симптомы, как
миокардит, энтерит, могут наблюдаться и во второй половине жизни.
Мозговые и глазные поражения, описанные выше, могут проявиться у детей при рождении, в первые месяцы жизни и через несколько лет.
Эта схема симптомов врожденного токсоплазмоза не устарела и
сейчас, хотя требует некоторого дополнения. В частности, в ней нет
указаний на эндокринные поражения, не отмечены резидуальные –
постэнцефалитические повреждения (110).
Эндокринные поражения могут быть следствием перенесенного
энцефалита, а также и повреждением эндокринного антарата; очаги
некроза с наличием токсоплазм обнаружены рядом авторов в гипофизе, надпочечниках, поджелудочной железе, яичниках, зобной железе
(110, 208, 189 и др.).
Однако клиническая картина врожденного токсоплазмоза многообразна, часто не соответствует описанной выше схеме, что нередко
приводит к ошибкам в диагностике и несвоевременному началу лечения (39,67).
В настоящее время предложена классификация врожденного токсоплазмоза, согласно которой различают:
1) неонатальный клинически манифестный токсоплазмоз;
2) манифестный токсоплазмоз различной тяжести детей первых
месяцев жизни;
3) резидуальные явления у детей и подростков (у которых ранее
токсоплазмоз не диагностирован);
58
4) бессимптомный врожденный токсоплазмоз.
Бессимптомные формы врожденного токсоплазмоза встречаются
чаще манифестных. По данным Desmonts (1975), у детей, родившихся
от женщин с приобретенным во время беременности токсоплазмозом,
бессимптомные формы отмечались в 2 раза чаще, чем явные. Бессимптомный при рождении врожденный токсоплазмоз может проявиться в дошкольном или в школьном возрасте или еще позже в виде
хориоретинита или поражения ЦНС (151, 214, 174 и др.). По данным
Wilson, Renington (214), 85 % детей, инфицированных внутриутробно
и бессимптомных при рождении, в последующем имеют те или иные
отклонения.
Прогноз врожденного токсоплазмоза в большинстве случаев
неблагоприятный.
По данным ряда исследователей, смертность при врожденном
токсоплазмозе, включая бессимптомную форму, составляет от 5 до 15
% (111, 190, 203 и др.).
Как уже указывалось, тяжелые формы врожденного генерализованного токсоплазмоза протекают как паразитарный сепсис и часто
заканчиваются летальным исходом в первые дни, недели после рождения.
Но эта форма заболевания, так же как и подострый врожденный
токсоплазмоз с явлениями энцефалита и менингоэнцефалита, поддается специфической терапии в случае своевременно начатого лечения.
Наиболее частыми проявлениями врожденного токсоплазмоза являются неврологические поражения, которые в большинстве случаев
необратимы и приводят к инвалидности. По Тальхаммеру (1975), токосплазмоз является причиной 20% врожденной патологии ЦНС.
Отечественные авторы приводят данные о том, что менингоэнцефалиты, энцефалиты развиваются у детей первого года жизни в результате внутриутробного токсоплазмоза с частотой соответственно в
23% и 30% случаев. Заболевание характеризуется высокой летальностью (44%) и инвалидизацией (73%) (11).
По данным М.М. Мельник, Е.П. Ковалевой и др. (1976), более половины детей (54,1%) с врожденным токсоплазмозом становятся инвалидами.
При поздних проявлениях врожденного заболевания инвалидность наступает позже. Например, у больного с врожденным хориоре59
тинитом в результате возникновения все новых очагов на сетчатке
зрение может ухудшиться вплоть до слепоты в более зрелом возрасте.
В Институте экспертизы трудоспособности (г. Москва) при обследовании 54 взрослых больных с врожденным токсоплазмозом 40
были признаны инвалидами в связи с олигофренией, эпилепсией, патологией глаз, поражения диэнцефальной системы (111) и количество
этих больных возрастет когда будет введена их регистрация в государственном масштабе.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика врождённого токсоплазмоза должна быть построена
на выявлении свежего заражения (или реактивации хронической токсоплазменной инфекции при иммунодефиците) у беременных женщин
и выявлении врождённой инфекции у детей.
Для достижения этой цели диагностика врождённого токсоплазмоза должна проводиться совместно с акушером-гинекологом и педиатром.
Отсутствие клинических признаков и отрицательные результаты
лабораторного исследования на токсоплазмоз у матери позволяют исключить врождённый токсоплазмоз.
Определённое значение в диагностике токсоплазмоза у беременных имеет эпидемиологический анамнез. Нередко у больных с острым, свежеприобретённым токсоплазмозом при опросе удаётся выяснить такие обстоятельства, как наличие в доме больной кошки незадолго до данного обследования или больных домашних животных, за
которыми требовался уход, или имевшее место употребление в пищу
полусырого мяса, опробование сырого фарша, контакт с почвой, за60
грязнённой ооцистами и т.д. Но эпидемиологический анамнез в диагностике токсоплазмоза не имеет решающего значения и “благополучный” эпиданамнез не исключает диагноза токсоплазмоза.
При собирании акушерского анамнеза следует выяснить наличие
самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, мертворождений, рождения детей с фетопатиями и т.д. Но это скорее будет
иметь важное значение для установления диагноза хронического токсоплазмоза, а не острого, т.к. наблюдения клиницистов показывают,
что для токсоплазмоза характерна однократная патология, т.е. у одной
женщины, как правило, может быть только один ребёнок с врождённым токсоплазмозом.
Необходимо обратить внимание на перенесённые во время беременности заболевания, особенно лихорадочные, невыясненной этиологии, которые протекали под диагнозом “грипп”, “острое респираторное заболевание ” и т.д.
Из клинических признаков диагностическое значение имеют субфебрильная температура 37,5 – 380С, увеличение лимфатических узлов, чаще заднешейных, затылочных, подчелюстных, которые мало
или вовсе безболезненны.
Надо также обратить внимание на миокардиты невыясненной
этиологии, поражение печени, кишечника, которые не поддаются
обычному лечению, поражение сетчатки и сосудистой оболочки глаза
– хориоретиниты, увеиты, иридоциклиты, а также изменения со стороны нервной системы – энцефалиты, диэнцефальный синдром, со
стороны крови – относительный лимфоцитоз.
Во многих случаях острый токсоплазмоз у взрослых, в том числе
и у беременных, протекает с малой, стёртой симптоматикой или полностью бессимптомно. Количество бессимптомных форм острой токсоплазменной инфекции у беременных составляет 80-90%.
При легкой форме у беременных наблюдается субфебрильная
температура, увеличение лимфоузлов, лёгкий скоропроходящий энтерит – понос, который длится кратковременно (2-3 дня) и проходит.
Дифференциальную диагностику приобретённого токсоплазмоза
необходимо проводить с такими заболеваниями, как инфекционный
мононуклеоз, доброкачественный лимфоретикулёз, туберкулёз, бруцеллёз, листериоз, микоплазмоз, хламидиоз, цитомегаловирусная инфекция, и с другими инфекциями. Следует также исключить онколо61
гические и системные заболевания – лимфогранулематоз, ревматизм и
т.д. (44).
Ведущую роль в диагностике свежеприобретённой токсоплазменной инфекции у беременных имеют лабораторные методы исследования.
Поставить диагноз врождённого токсоплазмоза на основании
только клинических признаков практически невозможно.
Даже наличие типичной триады признаков – гидроцефалии, хориоретинита, кальцификатов в мозгу – не даёт основания для окончательного диагноза врождённого токсоплазмоза, так как подобная триада признаков может наблюдаться и при других внутриутробных инфекциях, в частности при ЦМВИ. Не исключена также микст- инфекция в результате сочетанного инфицирования Т. gondii и ЦМВ.
Тем не менее необходимость тщательного клинического обследования новорождённого никем не оспаривается, так как у новорождённых или детей первых месяцев жизни серологические исследования не
всегда дают желаемый результат.
При клиническом обследовании новорождённого и ребёнка раннего возраста рекомендуется совместное наблюдение за ним педиатра,
невропатолога, окулиста, кардиолога.
При генерализованной форме врождённого токсоплазмоза функциональные методы исследования обычно малоинформативны. На
рентгенограмме черепа, как правило, кальцификаты отсутствуют, при
исследовании глазного дна изменения тоже могут отсутствовать. При
постановке диагноза в этих случаях важное значение имеет иммунологическое обследование матери и ребёнка. Хотя эта форма заболевания представляет собой паразитарный сепсис, но к исследованию крови с целью выделения токсоплазм прибегают редко, так как практически выделить токсоплазмы из крови не всегда представляется возможным из-за кратковременности паразитемии.
Дифференциальную диагностику этой формы заболевания необходимо проводить с внутриутробными инфекциями, такими как
ЦМВИ, листериоз, а также с сепсисом, гемолитической болезнью новорождённых, вирусным гепатитом, врождённой атрезией желчных
путей и др.
Особое внимание должны привлекать дети с подострой формой
заболевания – энцефалитом или свежим хориоретинитом, так как
своевременное их лечение, так же как и детей с генерализованным
62
врождённым токсоплазмозом, даёт определённой положительный эффект. В диагностике этой формы заболевания определённую роль играют вспомогательные методы.
При исследовании спинномозговой жидкости наблюдается изменение цвета в интенсивно жёлтый (ксантохромия), повышенное количество белка и клеток, иногда плеоцитоз. При помощи метода биопроб из спинномозговой жидкости можно выделить токсоплазмы, что
является бесспорным подтверждением диагноза. При осмотре глазного дна нередко обнаруживаются специфические для врождённого токсоплазмоза изменения.
Подострую форму врождённого токсоплазмоза необходимо дифференцировать с внутричерепной родовой травмой, опухолями мозга,
ЦМВИ, менингоэнцефалитами другой этиологии (сифилис, листериоз
и др.).
Наиболее часто встречается хроническая стадия заболевания с
грубыми органическими нарушениями центральной нервной системы
и глаза. Увеличение размеров головки у доношенного ребёнка
(окружность свыше 36-37 см, размеры большого родничка 4х4 см и
более, малого – 1,5х1,5см, стреловидного шва в 1см) с истончением
костей черепа должны насторожить врача в отношении гидроцефалии.
Из инструментальных методов используется рентгенологическое
обследование больного, прежде всего для выявления внутримозговых
кальцификатов. Размеры кальцификатов колеблются от 2 до 20 мм,
чаще всего они единичные, редко множественные. Кальцификаты часто локализуются в теменной и лобной областях.
Важным диагностическим методом является осмотр глазного дна,
который надо проводить даже при отсутствии жалоб больного на расстройство зрения (40).
При уточнении диагноза врожденного токсоплазмоза у больных с
поражением ЦНС применяются УЗИ, ЭЭГ, КТ, ЯМР (60,28,181).
Следует отметить, что диагностическая ценность функциональных методов, в частности УЗИ, возрастает тогда, когда морфологические изменения достаточно отчетливы, а эффективность проводимой
антенатальной химиопрофилактики в этих случаях существенно снижается (51,174).
Ведущую роль при диагностике врождённого токсоплазмоза также играют лабораторные методы исследования.
63
Показаниями для лабораторного обследования на врожденный токсоплазмоз являются: затяжная желтуха новорожденного с
прямой гипербилирубинемией, особенно у недоношенных, гепатоспленомегалия новорожденных, сепсис, неподдающийся терапии, менингоэнцефалит неясной этиологии, гидроцефалия, микроцефалия,
судорожный синдром, кальцификаты головного мозга, определяемые
рентгенологически, признаки внутричерепной гипертензии, хориоретинит, микрофтальм, увеиты, а также клинико-иммунологические показатели матери, свидетельствующие о свежеприобретённой инфекции (29).
Микробиологическая диагностика токсоплазмоза
Микробиологическая диагностика токсоплазмоза состоит из паразитологического, серологического и аллергического методов диагностики.
1. Среди существующих методов лабораторной диагностики паразитологический метод является наиболее убедительным, подтверждающим диагноз. Для обнаружения токсоплазм при паразитологических
исследованиях применяются:
а) прямая микроскопия мазков-отпечатков, биопсированных лимфоузлов, центрифугата ликвора и т. д.;
б) гистологическое исследование органов или биопсированного
материала;
в) прямой иммунофлюоресцентный метод;
г) метод биопроб;
д) молекулярно- генетические методы обнаружения паразита.
Материалом для исследования при паразитологических исследованиях являются спинномозговая жидкость, кровь, соскобы из полости матки, плацента, органы абортированного плода и мертворождённых, биоптаты мозга, лимфоузлов, других органов и тканей.
Для антенатальной паразитологической диагностики исследуется
также амниотическая жидкость и кровь, взятые путём амнио- и кордоцентеза. Взятие материала производится с соблюдением мер асептики. Материал помещают в стерильную посуду – чашки Петри, флаконы, пробирки – и доставляется в лабораторию в кратчайшие сроки
(в течение 1-2 часов).
В качестве материала для исследования при ПЦР используют
кровь, сыворотку, ликвор, амниотическую жидкость биоптаты органов
64
и тканей. Для исключения контаминации проб забор материала производят только одноразовым инструментарием (шприцы, зонды и пр.).
Взятый материал помещают в одноразовые пробирки или тщательно
вымытые хромовой смесью стеклянные флаконы. Каждый образец,
для исключения взаимной контаминации, хранят и транспортируют в
отдельном полиэтиленовом пакете. До транспортировки в ПЦР – лабораторию отобранный биоматериал хранят при температуре 2-40С не
более 48 часов. Для более длительного хранения (до 1 месяца) используют максимально низкую температуру.
Выявление антигенов Toxoplasma gondii в амниотической жидкости с использованием ПЦР для антенатальной диагностики достаточно широко применяется в странах Западной Европы и США (3, 137,
162, 167 и др.).
Неправильный забор образцов, некачественное хранение и транспортировка могут привести как к ложноположительным, так и ложноотрицательным результатам, несмотря на безупречно проведённую
процедуру анализа (63).
а) Прямая микроскопия. Из исследуемого материала готовят мазки-отпечатки. В крови находки паразита редки. В биоптате лимфатических узлов идентификация токсоплазм затрудняется обилием других клеток. Легче обнаружить трофозоиты и цисты в мозговой ткани,
осадке ликвора. Биоптат мозга может быть взят иглой (пункционная
биопсия) или при открытой биопсии. Ликвор центрифугируют при
3000 об/мин в течение 15 минут и из осадка готовят мазки. Мазки
фиксируют метанолом или смесью Никифорова и окрашивают по Романовскому-Гимзе. Препараты смотрят с помощью иммерсионного
объектива. В зависимости от стадии процесса в таких препаратах обнаруживаются трофозоиты или цисты токсоплазм.
б) Для приготовления гистологических препаратов кусочки ткани
фиксируют в формалине, срезы окрашивают гематоксилин-эозином. В
срезах органов паразиты обычно меньше размером и имеют вид округлых или овальных телец, что затрудняет идентификацию токсоплазм.
Псевдоцисты и истинные цисты, имеющие характерный вид, можно
определить в гистологических препаратах с большой достоверностью.
При исследовании мозговой ткани находят разрушенные нейронные и глиальные структуры и скопления цист паразитов. Идентификация токсоплазм облегчается при применении прямой РИФ.
65
в) Метод прямой люминесцентной микроскопии заключается в
обработке мазков-отпечатков и гистологических срезов мечеными сыворотками против токсоплазм. Специфическое свечение паразитов
позволяет их идентифицировать. Метод нуждается в усовершенствовании, что значительно улучшит паразитологическую диагностику
токсоплазмоза. Нередко в биоптате или в осадочной жидкости паразитов так мало, что их невозможно обнаружить путем микроскопии. Тогда прибегают к методу биопроб.
г) Метод биопроб заключается в заражении экспериментальных
животных, чаще белых мышей. Отсутствие у белых мышей спонтанной токсоплазменной инфекции при достаточно высокой их восприимчивости к токсоплазмам - причина того, что биопроба на белых
мышах остается наиболее достоверным методом выявления токсоплазм в паразитологических лабораториях.
В методике биологической пробы можно выделить два варианта.
Первый основан на выявлении трофозоитов в перитонеальном экссудате или в мазках-отпечатках органов белых мышей в результате многократного (до 7-10 раз) пассирования через каждые 7-10 дней. Этим методом выделено много, как правило, вирулентных штаммов (22).
Второй вариант имеет в основе одно- или двукратное пассирование. Мышей забивают через 3-6 недель, исследуют кровь в РСК или
РИФ и при выявлении специфических антител микроскопируют отпечатки мозга на наличие цист токсоплазм. При первом заражении (пассаже) даже при тщательном исследовании токсоплазмы в перитонеальном экссудате можно не обнаружить. Тогда необходим второй пассаж на мышах: перитонеальную жидкость от мышей первого пассажа
вводят таким же образом интактным мышам. При положительном результате через 6 недель после заражения в препаратах мозга мышей
обнаруживают цисты паразита.
При подозрении на врожденный токсоплазмоз паразитологическому исследованию подвергается ликвор, кровь (при генерализованной форме), а также плацента.
Изоляция возбудителя из плаценты трудоемка, но положительная
инокуляция еще не означает, что ребенок инфицирован, хотя в большинстве случаев это так. Выделение возбудителя из крови чаще дает
положительные результаты при генерализованных формах ВТ, а из
ликвора – при картине менингоэнцефалита.
66
В настоящее время с целью пренатальной диагностики применяется исследование крови (после кордоцентеза) или амниотической
жидкости, полученной с помощью амниоцентеза на наличие токсоплазм методом биопроб на белых мышах.
Чаще всего цисты токсоплазм можно спутать со скоплением спор
Encephalitozoon – паразита, которым могут быть заражены лабораторные животные. Немалые трудности возникают и при дифференцировке от саркоцист, могущих находиться в тканях человека (22,60).
При просмотре нативных препаратов и окрашенных мазков достоверность находки токсоплазм должна быть подтверждена только
при обнаружении нескольких типичных паразитов.
Паразитологические исследования применяются в некоторых специальных лабораториях, но не вошли еще в широкую практику обследования больных на токсоплазмоз.
С целью обнаружения паразита в клиническом материале в последнее время распространение получили молекулярно- генетические
методы, в частности полимеразно- цепная реакция (ПЦР).
ПЦР-диагностика наиболее эффективна у пациентов с иммуносупрессией и находит применение для диагностики токсоплазмозного
энцефалита, хориоретинита при СПИДе, а также для диагностики некоторых форм приобретенного и врожденного токсоплазмоза.
Серологические методы оказываются не всегда убедительными
при глазных формах токсоплазмоза, так как уровень антител часто
оказывается низким. В этих случаях обнаружение возбудителя во влаге передней камеры глаз ПЦР-методом часто играет решающую роль
в подтверждении паразитарной этиологии заболевания. Обнаружение
ДНК- возбудителя в перикардиальной жидкости помогает установить
диагноз у больных с токсоплазмозными перикардитами (20).
Для антенатальной диагностики врожденного токсоплазмоза используется метод обнаружения ДНК- паразита в амниотической жидкости, полученной путем амниоцентеза. Амниоцентез проводят не ранее 16 недель беременности. При проведении амниоцентеза необходимо учесть, что со времени инфицирования до момента исследования
должно пройти не менее 4-х недель, т.к. при более ранней пункции
может быть получен ложноотрицательный результат (65).
Положительные результаты ПЦР при исследовании околоплодных вод свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе для плода (52,
3, 65, 188 и др.)
67
Тест-системы для выявления ДНК-возбудителя, выпускаемые в
России и в ряде зарубежных фирм, обладают высокой специфичностью
и чувствительностью, позволяют обнаруживать от 1 до 10 клеток в исследуемом образце. В связи с высокой чувствительностью реакции существует опасность получения ложноположительных результатов.
Основной причиной, ограничивающей эффективность прямых методов обнаружения токсоплазм, в т.ч. и ПЦР, является кратковременность пребывания возбудителей в доступных для исследования
биологических жидкостях.
По некоторым данным (20), при исследовании в ПЦР крови людей
с острым токсоплазмозом, подтвержденным клинически и серологически, выявляемость составила 8%, из 42-х образцов сыворотки от серопозитивных больных с хроническим токсоплазмозом не было получено ни одного положительного результата в ПЦР. Аналогичные результаты были получены и в эксперименте у лабораторных животных.
С 4-5 суток после заражения и до их гибели ДНК-возбудитель в крови
методом ПЦР не был обнаружен, в то же время в пробах из селезенки,
печени, глаз и головного мозга результаты были положительными в
50- 78% случаев.
Аналогичные результаты получены и зарубежными исследователями. По данным ряда ученых, исследование одиночного образца крови через 2- 23 недели после заражения токсоплазмами положительные
результаты получены у одной трети пациентов, а в первые 5 недель –
только в половине случаев доказанного заражения (209). Даже в условиях референсных лабораторий в ¼ случаев наблюдаются ложноположительные результаты (193).
Таким образом, ПЦР как метод диагностики токсоплазмоза не
лишен недостатков и может давать как ложноположительные, так и
ложноотрицательные результаты.
Для практических целей, а также при массовых обследованиях
чаще применяются серологические методы исследования. К серологическим реакциям, применяемым для диагностики токсоплазмоза, относятся:
а) реакция с красителем;
б) реакция связывания комплемента;
в) реакция иммунофлюоресценции;
г) реакция агглютинации;
д) реакция пассивной гемагглютинации;
68
е) реакция энзиммеченых антител и др.
Материалом для серологических исследований является кровь,
взятая с соблюдением мер асептики, в количестве 3-5 мл в сухую стерильную пробирку. Взятие крови лучше производить натощак.
Для диагностики врождённого токсоплазмоза используется пуповинная кровь или кровь плода, полученная путём кордоцентеза.
После отделения сыворотки её переносят в стерильную пробирку.
Допускается хранение сыворотки в течение нескольких дней (до 3-5)
при температуре 2-40С.
Определение антител производят не только в сыворотке крови, но
и в других биологических жидкостях – ликворе, слюне и т.д.
Для диагностики врождённого токсоплазмоза с поражением ЦНС
важно исследовать ликвор с целью обнаружения антител к токсоплазмам.
а) Реакция с красителем, или реакция Сэбина-Фельдмана (РСФ),
предложенная этими авторами в 1948 году, представляет собой оригинальный метод, который заключается в том, что токсоплазмы под действием антител утрачивают характерную для них способность прижизненно окрашиваться метиленовой синькой. РСФ специфична и
высоко чувствительна, однако ряд технических трудностей и, в
первую очередь, необходимость работать с живой вирулентной культурой токсоплазм ограничивает ее применение (14 и др.).
В лаборатории живых вирулентных токсоплазм сохраняют при
помощи регулярных пассажей на белых мышах. Для постановки РСФ
токсоплазмы из перитонеального экссудата мышей необходимо использовать в течение часа.
Другой сложностью этой реакции является необходимость присутствия специального активатора, содержащегося в свежей, нормальной сыворотке.
Тем не менее, из всех серологических методов РСФ является
наиболее чувствительным и эталонным методом, по которому проверяют все другие тесты, внедряемые для определения антител к токсоплазмам (22,195).
Антитела в РСФ появляются через несколько дней после заражения. За несколько недель титры антител достигают максимальной величины, остаются на высоких цифрах несколько месяцев, затем в последующие годы титры снижаются до 1:64 или 1:16. На таких цифрах
титры антител держатся многие годы, вернее, пожизненно.
69
б) Реакция связывания комплемента (РСК) введена в диагностику
токсоплазмоза Уорреном и Сэбином в 1942году. Эта реакция широко
применяется в диагностике токсоплазмоза. Специфичность ее проверена параллельным исследованием сывороток при многих инфекционных
заболеваниях. Эта реакция относительно проста, может быть поставлена в любой серологической лаборатории. Недостатком РСК является ее
меньшая (по сравнению с РСФ) чувствительность. Исследования по
повышению чувствительности РСК направлены на повышение качества
антигена, а также на совершенствование методики реакции.
Антиген, применяемый для РСК, готовят из токсоплазм, полученных путем заражения лабораторных животных (белых мышей), куриного эмбриона, культуры тканей. Frenkel (1948) использовал для приготовления антигена экссудат белых мышей, зараженных токсоплазмами. В последующем были предложены многочисленные модификации получения антигена, которые различались между собой по способу получения экссудата (22,27).
Культура тканей дает возможность получить токсоплазмы в чистом виде, что обеспечивает большую чувствительность антигена (22),
но чаще для приготовления антигена используют перитонеальный
экссудат зараженных белых мышей. Нами использовался антиген, полученный в лаборатории токсоплазмоза ИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.
Если использовать полный паразитарный антиген, содержащий все
антигенные компоненты токсоплазм и чувствительную технику постановки РСК, можно значительно повысить чувствительность реакции
(22,170 и др.). В частности, было показано, что увеличение концентраций гемолизина и уменьшение концентраций эритроцитов в гемолитической системе, приводя к уменьшению необходимой для реакции дозы
комплемента, повышают чувствительность реакции в целом. Связывание комплемента должно происходить в условиях холодильника при
температуре +4С в течение 16-18 часов. Постановка РСК в условиях
термостата, хотя и сокращает время до 30-45 минут, но резко снижает
чувствительность реакции. Использование различных антигенов и различных методик постановки РСК в лабораториях затрудняют оценку
полученных данных и мешают унификации реакции.
До последних лет в лабораториях нашей страны РСК применялась
очень широко. При использовании РСК в основном определяются иммуноглобулины G. В нашей лаборатории было рекомендовано использовать РСК для определения IgM, используя в качестве ингибитора
70
IgM риванол. РСК ставили параллельно с сыворотками, обработанными и необработанными риванолом. Снижение титров антител в сыворотке, обработанной риванолом, свидетельствует о наличии IgM (117).
Антитела, определяемые в РСК, появляются через 2 недели (иногда позже) после заражения и сохраняются до 4-5 лет и больше, т.е.
антитела в РСК появляются позже и исчезают позже, чем антитела,
определяемые в РСФ.
в) Реакция иммунофлюоресценции (РИФ) предложена для диагностики токсоплазмоза J. Kramar в 1961г. Эта реакция достаточно широко применяется в диагностике токсоплазмоза, она специфична и по
чувствительности приближается к РСФ.
Для определения антител применяется непрямой метод РИФ, который заключается в нанесении исследуемой сыворотки на мазок токсоплазм (антиген). При наличии в сыворотке специфических антител
последние адсорбируются на поверхности токсоплазм. Чтобы выявить
антитела, препарат обрабатывают меченой флюоресцирующей сывороткой, содержащей антитела к гамма-глобулинам человека. Эти меченые антитела адсорбируются на антителах исследуемой сыворотки, связанной с антигеном. Просмотр препарата под люминесцентным микроскопом выявляет вокруг тел токсоплазм яркие, светящиеся желтозеленоватым светом ободки (положительная реакция). Если специфические антитела отсутствуют в исследуемой сыворотке, свечение вокруг
тел токсоплазм нет, они имеют тусклую сероватую окраску (отрицательная реакция). Основным преимуществом РИФ перед реакцией с
красителем является применение убитого антигена, а перед РСК – значительно более высокая чувствительность. Титры антител достигают
максимума к 2-3 месяцам от начала заболевания (1:1280- 1:5000), в низких титрах (1:10- 1:40) могут сохраняться до 10- 15 лет и более.
РИФ выявляет антитела так же рано, как и РСФ и почти в таких
же титрах (170). Remington (1967) предложил тест для определения
IgM в РИФ. Тест Ремингтона применяется для диагностики как острого, так, особенно, и врожденного токсоплазмоза.
г) Реакция агглютинации (РА) для диагностики токсоплазмоза
предложена в 1959 году. Исследователями была показана специфичность и высокая чувствительность РА. Но в практических лабораториях эта реакция не нашла широкого применения из-за трудности получения антигена.
РА широко применяется в ряде европейских стран, в частности,
во Франции. Desmonts применяет РА с сыворотками, обработанными
71
2-меркаптоэтанолом. В этом случае РА выявляет IgМ и служит дополнительным тестом для их выявления (152).
РА технически проста, т.к. для постановки требуется только антиген и сыворотка больного, не требуется оборудование и аппаратура.
д) Реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) впервые предложена для диагностики токсоплазмоза Джекобс и Лунде в 1957 году.
Реакция основана на том, что под влиянием специфических антител
происходит агглютинация (склеивание) эритроцитов, нагруженных
специфическим антигеном.
Основная сложность заключается в приготовлении токсоплазмозного эритроцитарного диагностикума. Чувствительность реакции довольно высока и зависит от качества диагностикума и техники постановки реакции.
В лаборатории токсоплазмоза для постановки реакции РПГА
применяли формалинизированные, танизированные эритроциты барана, сенсибилизированные токсоплазменным антигеном. Анализ полученных данных показал, что титры сывороток в РПГА гораздо выше,
чем в РСК, и в среднем на 2-3 разведения выше, чем в РИФ, что свидетельствует о высокой чувствительности РПГА.
РПГА становится положительной позже, чем другие серологические реакции, в частности, РСФ, РСК, РИФ.
В случае лабораторного заражения человека РПГА становилась
положительной в титре 1:10 лишь на 18-й день, РСФ – через неделю,
РСК – через 10 дней в титре 1:40 (170).
Исследователи описывают случаи врожденного токсоплазмоза,
где РПГА оказалась отрицательной при положительных результатах
РСФ в высоких титрах (22).
Для массового обследования женщин на токсоплазмоз рекомендуют использовать сочетание двух методов: РПГА и прямую агглютинацию (РА). Эти авторы рекомендуют РА для обнаружения свежей
инфекции у беременных; РПГА является лучшей для выявления инфицированности среди небеременных женщин. Обработка сывороток
2-меркаптоэтанолом, цистеином позволяет точнее определить стадии
развития инфекции (129,182).
Простота, экономичность и высокая специфичность позволяют
рекомендовать РПГА для выявления антител при токсоплазмозе.
е) В последние годы для серологической диагностики широко
применяют иммуноферментный метод (ИФМ) или иммуноферментный анализ (ИФА).
72
Иммуноферментный анализ позволяет количественно определить
специфические иммуноглобулины всех классов. Помимо высокой
чувствительности (93,5 - 100%) и специфичности (77,5 - 99,1%) преимуществом данного метода является низкая себестоимость, особенно
при больших объемах исследования.
В настоящее время существуют различные модификации ИФА:
прямой метод (d-ELISA), ловушечный метод (c- ELISA), «сэндвич»
(s- ELISA), двойной «сэндвич» (DS- ELISA) и др. Диагностические
тест- системы конструируются на основе поли- и моноклональных
антител к токсоплазмам и широкого набора антигенов, выделенных из
токсоплазм.
Сущность реакции заключается в следующем: в сенсибилизированные полистироловые пластины, на которых адсорбирован антиген, добавляют различные разведения сывороток и после инкубации
сыворотку удаляют путем повторных промываний. Затем в пластины
добавляют энзиммеченый антииммуноглобулин. Фермент, остающийся на пластинке, после промывания служит мерой количества специфических антител в сыворотке и определяется спектрофотометрически. Для метки используют ферменты: щелочную фосфатазу и пероксидазу хрена.
Интерпретация результатов ИФМ более объективна и ориентирована на международный стандарт, рекомендуемый ВОЗ.
Учет реакции проводится в единицах оптической плотности (ОП),
иммуноферментных (EIU) или международных (МЕ) единицах и в
титрах антител. Положительными считаются результаты, если показатели соответственно ОП>1,5; EUI>60; ME>125, титры антител 1:1600
(44,26 и др.).
При острой или обострении хронической токсоплазменной инфекции показатели ИФА могут достичь уровня, значительно превышающего исходные точки отсчета: ОП до 2,5; EUI до 200 и выше, МЕвыше 300, титр антител до 1: 400000 и выше.
Недостатком метода является возможность получения ложноположительных результатов, особенно в отношении IgM при нарушении
техники постановки реакции, наличии антинуклеарного фактора.
По данным ряда исследователей (52), иммунный твердофазный
анализ в модофикации «двойной сэндвич» и иммуносорбентный анализ не дают ложноположительных результатов, но они довольно дорогостоящи.
73
4. Аллергодиагностика токсоплазмоза
Внутрикожная аллергическая проба (ВП) предложена Frenkel в
1948 году и нашла широкое применение в медицинской практике.
Аллергеном служит токсоплазмин – экссудат из брюшной полости зараженных белых мышей, подвергнутый специальной обработке.
Было показано, что ВП становится положительной через 4-6 недель
после заражения, но ряд исследователей наблюдали более поздние
появления реакции через полгода и даже год. Внутрикожная проба с
токсоплазмином достаточно специфична, это подтверждают и результаты многочисленных исследований лиц с различными заболеваниями, такими, как туберкулез, сифилис, малярия, трихомониаз и пр. Как
показали эти исследования, положительная ВП встречается среди них
с такой же частотой, как и среди практически здорового населения
(14). ВП широко применяется в эпидемиологических исследованиях.
По данным различных исследователей, частота положительных реакций колеблется в странах СНГ от 7 до 50%. Частота ВП среди жителей
Республики Дагестан колеблется от 10 до 50% (68).
ВП дает хорошую корреляцию с результатами серологических реакций. При РСФ отмечается наибольшее совпадение результатов – от
90 до 96%. В наших исследованиях при положительной ВП РСК положительна в 45% случаев, РИФ – 85% (100).
В клинических исследованиях ВП имеет вспомогательное значение, т.к. не дает врачу информации о стадии токсоплазменной инфекции.
ВП не рекомендуется ставить детям первых 2-3 лет жизни, а также лицам старше 60 лет, т.к. из-за возрастной реактивности может
дать недостоверные результаты.
После перенесенной инфекции ВП остается положительной многие годы, практически пожизненно. Положительная ВП в сочетании с
положительными серологическими реакциями в низких титрах свидетельствует о перенесенной инфекции. Отрицательная проба свидетельствует о полном отсутствии инфекции или начальной ее стадии
(до 4-х недель). У больных СПИДом, даже инфицированных токсоплазмами, ВП практически отрицательна из-за полной анергии клеточного иммунитета.
Аллерген готовят из перитонеального экссудата белых мышей,
где кроме токсоплазм могут содержаться и другие клетки из организма мышей. 0,1 мл аллергена содержит продукты распада 150-200 тыс.
токсоплазм. Сотрудниками лаборатории токсоплазмоза ИЭМ им. Н.Ф.
74
Гамалеи был разработан принципиально новый метод получения аллергена, который готовят не из тел токсоплазм, а из продуктов их метаболизма. Этот аллерген является более чувствительным.
Трудности, связанные со стандартизацией препарата, привели к
тому, что аллерген не выпускается в некоторых странах – США,
Франции. На введение антигена, кроме местной реакции в виде покраснения или инфильтрата, может быть и общая реакция. Больные
отмечают слабость, головные боли, недомогание, ухудшение сна, повышение температуры до субфебрильных цифр.
Важное диагностическое значение имеют так называемые «очаговые» реакции после введения токсоплазмина. Так, например, после
внутрикожного введения токсоплазмина наблюдается активизация
процесса на глазном дне (128,40). При токсоплазмозных миозитах на
введение токсоплазмина усиливаются боли в пораженных участках и
болезненность мышц при пальпации.
Титрационной пробы с различными разведениями токсоплазмина
могут быть использованы для дифференциации латентного и активного хронического токсоплазмоза. По данным А.П. Казанцева (40), при
латентном токсоплазмозе, даже при выраженной ВП на введение
цельного токсоплазмина, разведения препаратов 1:10 и 1:100 уже могут не дать реакции, в то время как у больных с активным хроническим токсоплазмозом нередко наблюдаются реакции и на разведения
1:10000 и 1:100000. Но такие корреляции автор отмечает не во всех
случаях, что еще раз подчеркивает вспомогательное значение реакции.
Для выявления сенсибилизации организма при токсоплазмозе
применяются и так называемые цитотоксические тесты, такие как метод специфического повреждения нейтрофилов (ППН), специфического лейкоцитолиза, специфического повреждения лимфоцитов, лейкергии и др. В частности ППН, предложенный В.А Фрадкиным. (1965)
для аллергодиагностики туберкулеза, использовали ряд исследователей для диагностики токсоплазмоза (94,90,77 и др.)
Указанный метод прост технически, может быть применен в любой
серологической лаборатории. Преимуществом метода является и то, что
он не связан с введением в организм соответствующих аллергенов.
В нашей лаборатории метод специфического повреждения
нейтрофилов применяется для аллергодиагностики токсоплазмоза, а
также для дифференциальной диагностики токсоплазмоза, листериоза,
бруцеллеза с использованием соответствующих аллергенов.
75
Выраженные колебания значений ППН у больных с хроническим
приобретенным токсоплазмозом, полученные различными исследователями (94,90,77 и др.), свидетельствуют о наличии «субъективного
фактора» при учете результатов реакции.
Объективным, менее трудоемким является метод использования
реакции специфического лейкоцитолиза (РЛ), который был применен
нами для аллергодиагностики токсоплазмоза.
РЛ заключается в следующем: в стерильную пробирку наливают
0,1 мл 5% лимоннокислого натрия и 0,3 мл крови, взятой в микропипетку из пальца обследуемого (следует отметить, что количество лимоннокислого натрия и крови зависит от числа аллергенов, к которым
необходимо определить сенсибилизацию). Кровь осторожно смешивают и разливают по 0,1 мл в 3 пробирки (или в 3 лунки планшета для
титрования). В первую пробирку (лунку) добавляют по 0,05 токсоплазмина, во вторую – 0,05 бруцеллина, в третью (контрольную)0,05 мл физиологического раствора. Из каждой пробирки в смеситель
для лейкоцитов набирают кровь до метки 0,5 и насасывают 3% раствор уксусной кислоты до метки 11 (для подсчета числа лейкоцитов в
камере Горяева), а пробирки помещают в термостат на 60 минут при
37С. После инкубации вновь подсчитывают число лейкоцитов.
Степень сенсибилизации (повреждения лейкоцитов в процессе
инкубации) можно рассчитать в двух вариантах:
а) по проценту уменьшения количества клеток в процессе инкубации;
б) по величине индекса сенсибилизирования по формуле:
Н1-Н2
R = ----------,
100
где Н1-количество клеток до инкубации, Н2-количество клеток после инкубации.
На основании значительного количества контрольных исследований за нормальные величины были приняты – индекс лейкоцитолиза
до 0,3, а процент убыли клеток после инкубации – 10,0.
Параллельно с ППН, этим методом было обследовано 106 больных, из них 72- с хроническим токсоплазмозом и 34 – с хроническим
бруцеллезом, свободных от токсоплазменной инфекции.
Полученные результаты показали, что инкубация крови больных
токсоплазмозом с токсоплазмином приводит к достоверному сниже76
нию числа лейкоцитов в пробах: до инкубации – 5, 0  0,03x109/л, после инкубации – 3,8 ± 0,03×109 /л (R=12; р<0,001). Количество лейкоцитов у этих больных после инкубации с бруцеллином существенно
не изменялось: до инкубации – 4,85 ± 0,13× 10 9/л, после инкубации –
4,7 ± 0,12×10 9/л (R=1,5). В контроле (физиологический раствор) – соответственно 4,75 ± 0,05×10 9/л и 4,6 ± 0,05×10 9/л (R=1,5). Разница
статистически достоверна.
У 34 больных с хроническим бруцеллезом (свободных от токсоплазменной инфекции) количество лейкоцитов до инкубации с токсоплазмином составило 4,9±0,01×10 9\л, после инкубации –
4,6±0,06×10 9/л (R=3,0), с физиологическим раствором соответственно
4,8 ± 0,02×10 9/л и 4,6 ± 0,4×10 9/л (R=2,0), а с бруцеллином соответственно 5,3±0,04×10 9/л и 3,9±0,01×10 9/л ( R=14,0; р<0,01).
Таким образом, полученные результаты и их сравнение с данными ППН свидетельствуют о возможности выявления специфической
сенсибилизации лейкоцитов при токсоплазмозе и бруцеллезе и возможности использования данного теста для аллергодиагностики токсоплазмоза и бруцеллеза, отличающегося своей простотой и быстротой выполнения, а также высокой информативностью.
Предлагаемый метод может быть рекомендован для дифференциальной диагностики токсоплазмоза и бруцеллеза, особенно при массовых обследованиях лиц, занятых в животноводстве.
Интерпретация результатов лабораторных исследований
Как уже указывалось, врожденный токсоплазмоз является результатом передачи токсоплазм от матери, заразившейся во время беременности. Целью серологического обследования беременных является
выявление у них первичной, свежей инфекции.
При заражении токсоплазмами первые антитела, возникающие в
ответ на антигенный раздражитель, представлены IgM, титр которых
достигает максимума на 2-4 неделе, затем их синтез сменяется синтезом
IgG. В 70% случаев IgM исчезают в течение 3-4 месяцев (35,133 и др.).
IgG достигают максимума через 1,5-2 (до 5-6) месяца, титры держатся
на относительно высоких цифрах, в последующем титры антител снижаются и остаются на низком уровне длительное время (22,170).
77
Возможны отклонения от такой закономерности динамики антител. В некоторых случаях образование IgM происходит быстро, так же
быстро происходит их смена иммуноглобулинами G, в других – антитела IgM образуются в течение нескольких месяцев и так же медленно
происходит образование IgG (113). Возможно также длительное, годами сохраняющееся существование низких титров IgM и низких титров IgG (22,152,163 и др.).
Для выявления свежего заражения беременных необходимо повторное – 2-3 раза в течение беременности серологическое обследование.
Если первое обследование проведено в ранние сроки (до 10-12
недель), то это облегчает определение срока инфицирования: «Позднее обследование заметно ухудшает обоснованность точной оценки
давности инфицирования» (51,53).
Большинство исследователей считают, что высокие титры антител
в серологических реакциях при первом обследовании указывают на
свежее заражение.
Но ряд ученых (152, 196 и др.) описывают случаи обнаружения
высоких титров антител в течение нескольких лет. Более достоверно о
свежем заражении свидетельствуют положительные серологические
реакции, нарастающие при повторных обследованиях при отрицательной ВП. Повторное серологическое обследование не рекомендуется ранее 2-3 недель, т.к. нарастание антител при токсоплазмозе более медленное, чем при бактериальных инфекциях (22). Достоверно о
нарастании титров антител можно говорить лишь в том случае, если
они в двух последовательно исследуемых пробах сывороток различаются на 3-4 и более разведения. Рост или падение титров антител на 1
разведение может быть следствием технической погрешности, поэтому и не учитывается.
Более убедительно в пользу острой свежеприобретенной инфекции свидетельствует положительная сероконверсия, т.е. когда ранее
отрицательные серологические реакции становятся положительными.
Как уже указывалось, нами для выявления свежих случаев заражения применялось обследование беременных с помощью ВП, РСК и
РИФ (80,121). Все три теста применялись при первом обследовании,
которое проводилось при взятии на учет по беременности (в основном
до 12 недель), второе обследование проводилось при сроке беременности 20-24 недели и третье – при сроке 32-36 недель с помощью
только серологических реакций. Вне этих сроков повторное серологи78
ческое обследование проводилось в тех случаях, когда нужно дифференцировать свежее заражение. Это повторное обследование проводили через 2-3 недели.
Результаты сероаллергического обследования оценивались следующим образом.
Если кожная проба и серологические реакции при первом обследовании отрицательные, то женщина не заражена токсоплазмозом.
Однако такая беременная должна быть инструктирована о мерах личной профилактики токсоплазмоза; она подлежит повторному серологическому контролю на токсоплазмоз.
При положительной ВП и одной или двух серологических реакциях в низких или средних титрах (до 1:80) инфекция оценивается как
хроническая. В этих случаях риск заражения плода отсутствует.
Положительные серологические реакции (РСК, РСК, ИФМ) в высоких титрах при отрицательной кожной пробе дают основание подозревать первичное заражение в 1-м триместре беременности. Обнаружение специфических IgM в крови беременной или 3-4-кратное нарастание титров в РСК и РИФ подтверждают первичное заражение токсоплазмозом. Содержание IgM выше 200% в ИФА или нарастание их
количества свидетельствуют в пользу «свежего» заражения (52).
Отрицательная кожная проба и положительные серологические
реакции в средних и высоких титрах могут быть и у больных с хроническим токсоплазмозом на фоне СПИДа. Гуморальный иммунитет у
больных СПИДом, как правило, не угнетен, поэтому серологические
реакции, выявляющие противотоксоплазменные антитела, могут быть
полезными для диагностики (169,181,61 и др.).
Второе обследование на токсоплазмоз проводится тем женщинам,
у которых при первом обследовании кожная проба и серологические
реакции были отрицательными. Если результаты серологических реакций отрицательные, то женщина по-прежнему свободна от токсоплазменной инфекции. Положительные серологические реакции,
обычно в высоких титрах (положительная сероконверсия), свидетельствуют о том, что первичное заражение токсоплазмозом произошло в
период между вторым и третьим обследованием.
Женщины, заразившиеся токсоплазмозом во время данной беременности, как с первично бессимптомной инфекцией, так и с клинически выраженной, подлежат срочному этиотропному лечению.
79
Интерпретация результатов серологического обследования детей
и их матерей представлена в табл.15.
Таблица 15
Интерпретация результатов иммунологического обследования
ребенка и матери на токсоплазмоз
Результаты обследова- Результаты обследования
ния ребенка
матери
Серологические реакции а) ВП отрицательна, сеотрицательны
рологические
реакции
отрицательны;
б) ВП положительна, РСК
и РИФ отрицательны
Серологические реакции ВП положительна, сероположительны в низких логические
реакции
и средних титрах. Тесты (РСК, РИФ, ИФМ и др.)
на IgM отрицательны
положительны в низких
и средних титрах.
Серологические реакции свежеприобретенный,
положительны в относи- инаппартный или манительно высоких титрах, фестный токсоплазмоз.
тесты на IgM положи- а) положительная серотельны.
конверсия во время береа) клинических призна- менности;
ков нет;
б) отрицательная ВП.
б) имеются клинические Высокие титры серологипризнаки врожденного ческих реакций, наличие
токсоплазмоза
IgM при первом обследовании
Заключение
Ребенок свободен от
токсоплазменной инфекции
У ребенка пассивно
переданные материнские антитела. В лечении не нуждается.
а)
диспансерное
наблюдение, профилактическое лечение;
б) лечение
Отрицательные серологические реакции ребенка и матери свидетельствуют о том, что ребенок свободен от токсоплазменной инфекции.
Положительные серологические реакции в низких титрах с обнаружением IgM при исследовании сывороток новорожденных и грудных детей первых 3-х месяцев жизни могут быть результатом пассивной передачи антител от матери. При повторных серологических реакциях титры антител не нарастают, а у некоторых детей даже снижаются. Пассивно переданные материнские антитела сохраняются у детей, как правило, не более 6 месяцев.
Высокие титры антител в серологических реакциях, при положительных тестах на IgM у ребенка, родившегося от женщины с первичной токсоплазменной инфекцией, полученной во время беременности,
80
и при наличии клинических признаков, характерных для внутриутробной инфекции, диагноз врожденного токосплазмоза не вызывает
сомнения.
IgM, обладая крупной молекулой, через плаценту не проходят и
обнаружение их в пуповинной сыворотке новорожденных указывает
на внутриутробное заражение плода.
Поэтому для диагностики врожденного токсоплазмоза важное
значение имеет определение специфических IgM в пуповинной крови
с использованием РИФ, ИФМ и др.
При интерпретации результатов серологических реакций у детей,
инфицированных внутриутробно, необходимо учесть и состояние иммунной системы – низкие уровни антител, отсутствие IgM могут быть
признаком незрелости иммунной защиты.
Отрицательные результаты серологических реакций у ребенка при
наличии первичной, свежей инфекции у матери не исключает его
внутриутробного инфицирования. В этих случаях необходимо дальнейшее наблюдение за клиническим состоянием ребенка и динамикой
серологических реакций.
Описаны случаи, когда у недоношенных детей с явными признаками внутриутробного инфицирования – гидроцефалия, хориоретинит, кальцификаты – серологические методы (ИФМ) дали отрицательные результаты и токсоплазмоз был подтвержден при патологоанатомическом исследовании (114).
Антенатальная диагностика внутриутробного токсоплазмоза
налажена в некоторых европейских странах, в частности, во Франции,
где с 60-х годов прошлого столетия «работает» национальная программа профилактики врожденного токсоплазмоза. При внутриутробном заражении плода положительные результаты исследования околоплодных вод, полученных путем амниоцентеза, или обнаружение в
крови плода IgM к токсоплазмам, а на УЗИ- наличие признаков повреждения плода, следует рассматривать как фетальную инфекцию, в
связи с чем необходимо обсудить вопрос о возможности прерывания
беременности. Если заражение плода произошло в более поздние сроки (II-III триместре), признаки повреждения плода на УЗИ, МРТ головного мозга отсутствуют, то следует назначить лечение и продолжить его в течение 1го года жизни ребенка (3,15,174 и др.).
81
Особенности лабораторной диагностики токсоплазмоза
у больных с иммунодефицитом
Гуморальный иммунитет у больных СПИДом не угнетён и определение антитоксоплазменных антител может иметь диагностическое
значение. Но у больных СПИДом наиболее частыми проявлениями
токсоплазмоза являются энцефалит, хориоретинит, при которых серологические методы малоинформативны (98,146,128).
Специфические иммуноглобулины М, свидетельствующие о свежей инфекции и имеющие более весомое значение для диагностики, у
этих больных обнаруживаются примерно в 20 % случаев. Иммуноглобулины G обнаруживаются у больных с токсоплазмозным энцефалитом и хориоретинитом в низких и средних титрах, но в таких же титрах антитела могут быть и у инфицированных лиц без токсоплазмозного энцефалита. С диагностической точки зрения, более важное значение имеет определение противотоксоплазменных антител у больных
СПИДом в ликворе (98).
Достоверно диагноз подтвердить может биопсия поражённых
участков мозга. Биоптат для исследования может быть взят иглой (при
пункции) или при открытой биопсии (181).
При гистологическом исследовании в биоптате находят трофозоиты и цисты токсоплазм, паразиты иногда обнаруживаются в осадке
ликвора. При отрицательных результатах прямой микроскопии выделение возбудителя проводят путём пассажей на белых мышах. При
положительном результате, через 6 недель после заражения, в гистологических препаратах мозга белых мышей обнаруживаются цисты
токсоплазм.
В последние годы разработан метод выделения возбудителя в
культуре клеток, однако в широкую практику он ещё не внедрен.
Важную помощь в диагностике токсоплазмозных энцефалитов
оказывает компьютерная томография. Практически у всех больных
отчётливо виден отёк мозга, в 80-95% случаев отмечается наличие
контрастного усиления некротических поражений.
В тех случаях, когда вспомогательные и лабораторные методы невозможны или не дают достаточной информации для постановки диагноза, проводят терапию ex juvantibus специфическими препаратами.
Положительный эффект лечения через 1-2 недели является основанием для подтверждения диагноза (179).
82
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение токсоплазмоза, как любого инфекционного заболевания
со склонностью к хроническому течению, должно быть комплексным,
включающим этиотропную, патогенетическую, симптоматическую
терапию.
Для этиотропной терапии в качестве основного лечебного препарата до настоящего времени остается хлоридин (синонимы: тиндурин,
дараприм, пириметамин). Это противомалярийный препарат, предложенный для лечения токсоплазмоза полвека тому назад (156). Этими же
авторами было установлено, что сочетанное применение хлоридина и
83
сульфаниламидов обладает более выраженным действием на токсоплазмы. Синергизм связан с тем, что сульфаниламид тормозит синтетазу дигидрофолиевой кислоты, в то время как хлоридин тормозит редуктазу этой же кислоты – фермент, который позже оказывает влияние
на метаболизм фолиевой кислоты. Учеными было установлено, что при
совместном применении хлоридина и сульфадимезина суммарный эффект влияния на токсоплазмы увеличивается примерно в 6 раз.
При длительном применении хлоридина может проявляться его
токсическое влияние на гемопоэз: снижение гемоглобина, лейкопения,
тромбоцитопения (146, 66 и др.).
Для предупреждения этих осложнений в курсе лечения хлоридином делаются 10-12 дневные перерывы, а одновременно с хлоридином
назначается фолиниевая (не фолиевая!) кислота в виде кальция фолината, а также пивные дрожжи.
Хлоридин в основном действует на эндозоиты токсоплазм и не
действует на цисты и поэтому применение хлоридина показано при
остром токсоплазмозе, препарат, как правило, не эффективен при хроническом токсоплазмозе (118, 40).
Имеются немногочисленные исследования о тератогенном действии хлоридина в опыте на животных, в то же время этот факт не получил подтверждения в клинике, несмотря на достаточно широкое
применение этого препарата у беременных с целью профилактики
врожденного токсоплазмоза (94).
Делагил (хингамин, хлорохин) предлагается некоторыми исследователями (4,40) для лечения больных токсоплазмозом, в частности в
комплексном лечении хронического токсоплазмоза, особенно у больных с поражением опорно-двигательного аппарата. Менее целесообразно его применять при поражении органа зрения, так как вызывает
нарушение аккомодации. Описаны также единичные случаи атрофии
зрительных нервов при применении этого препарата.
Аминохинол - противопротозойный препарат с широким спектром действия, не обладающий токсичностью и тератогенным действием. В эксперименте на животных обнаружена его активность по
отношению к токсоплазмам, равная хлоридину (127). Клинические
исследования этого препарата недостаточны.
Антибиотики. Большинство антибиотиков, использованных в
экспериментах не оказывали действия на токсоплазмы. Ряд исследователей установили достаточно высокую активность антибиотиков
группы тетрациклина (хлортетрациклина, вибрамицина) в экспери84
менте на белых мышах. Исследователи рекомендуют назначение антибиотиков группы тетрациклина при комплексной терапии острого
токсоплазмоза в сочетании с хлоридином и сульфадимезином. Однако
из-за высокой гепатотоксичности назначение препарата больным с
нарушением функции печени нежелательно (66, 52 и др.).
Определенный терапевтический эффект в эксперименте и клинике
получен при применении антибиотика из группы макролидов - спирамицина (ровамицина). Препарат хорошо концентрируется в тканях, в
частности, в плаценте, околоплодных водах.
Макролиды как азитромицин (сумамед), рокситромицин и др.,
также применяются для лечения токсоплазменной инфекции (174, 201
и др.), чаще в сочетании с хлоридином и сульфадимезином.
При плохой переносимости хлоридина беременным со свежеприобретенным токсоплазмозом назначается эритромицин в дозе 0,25 3-4
раза в сутки циклами по 10 дней, хотя данные о клиническом испытании этого препарата при лечении острого токсоплазмоза малочисленны.
Отмечается эффективность клиндамицина (далацина С) при
остром и хроническом токсоплазмозе, но достаточно высокая токсичность ограничивает его применение (40).
Триметоприм применяют обычно в комбинации с сульфаниламидными препаратами (сульфаметоксазолом) под названием бисептол
(бактрим, септрим и т.д). Механизм его действия сходен с хлоридином. В эксперименте на животных препарат оказывает ингибирующее
действие на токсоплазмы, но такой же эффект отмечали и при применении только сульфаниламидных препаратов (196).
Данные о применении этого препарата для лечения токсоплазмозной инфекции противоречивы (176,40).
Сульфаниламиды. Применение сульфадиазина имеет большой
опыт эффективного применения для лечения токсоплазмоза. Сравнительное исследование сульфаниламидных препаратов показало эффективность сульфапиразина (сульфален), сульфадимидина (сульфадимезин), сульфамеразина, примерно равный сульфадиазину, все
остальные исследованные сульфаниламиды, в т.ч. сульфатиазол,
сульфапиридин, сульфафуразол, оказались менее эффективными.
При длительном применении сульфадиазина в дозе 1,0 – 2,04 раза
в сутки возможно возникновение кристаллурии, нефролитиаза, которое можно устранить обильным питьем жидкости, созданием щелочной реакции мочи.
85
Лечение острого приобретенного токсоплазмоза
При острой токсоплазменной инфекции лечение должно быть
направлено на ликвидацию паразитемии, воспалительного процесса во
внутренних органах, уменьшение проявлений интоксикации (40).
Наиболее испытанным препаратом для лечения острого токсоплазмоза является хлоридин в сочетании с сульфадимезином. Хлоридин назначают в дозе 25 мг 3 раза в сутки, сульфадимезин по 1,0 х
3-4 раза в сутки. Продолжительность курса лечения 3-4 недели. Рекомендуют применение противопаразитарных препаратов до исчезновения фебрильной (выше 38°С) температуры и еще в течение 7-10 дней
(40,52,54 и др.).
При свежем заражении и отсутствии иммунодефицита ряд исследователей (52,54) рекомендуют ограничиться двухнедельным приемом доксициклина по 0,1 2 раза в сутки. Целью такого лечения авторы
считают предотвращение формирования хронической формы заболевания.
Некоторые исследователи в первые 2-3 дня хлоридин назначают в
дозе 75-100 мг и даже до 200 мг в сутки с переходом в последующем
на 25-75 мг в сутки (61). Эти авторы рекомендуют менять этиотропные препараты через каждые 10-12 дней, назначать делагил по 250 мг
3 раза в день, клиндамицин по 450 мг 3 раза в день, спирамицин по 1,0
3 раза в день и др., затем вновь вернуться к хлоридину.
При выборе препарата учитывается наличие и выраженность побочных реакций. Любые схемы применения хлоридина и сульфадимезина сопровождаются побочными реакциями, частота которых достигает 70% (61).
Для уменьшения побочных реакций химиопрепараты применяют
после еды, запивая щелочной минеральной водой (например, Боржоми). Одновременно назначают фолинат кальция (лейковорин) до 10 мг
и более в сутки, пивные дрожжи, поливитамины, количество витамина
С доводят до 1 г и более в сутки. Рекомендуется назначение антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов – преднизолона 20-40 мг в
сутки в течение 2-х недель. Назначение глюкокортикоидов особенно
показано при развитии менингоэнцефалита (40).
При лечении больных с токсоплазмозным поражением органа
зрения рекомендуется местное – ретробульбарное, субконъюнктивальное введение противовоспалительных препаратов (52,54 и др.).
86
Одновременно проводят дезинтоксикационную и дегидратационную терапию.
Лечение острого, свежеприобретенного токсоплазмоза у беременных проводит врач – акушер-гинеколог женской консультации – сразу
после постановки диагноза. К постановке диагноза острого, свежеприобретенного токсоплазмоза и назначению специфического лечения
надо подходить ответственно и лучше это делать коллегиально с участием более опытных врачей.
Лечение беременных с острым свежеприобретенным токсоплазмозом преследует цель – предупреждение передачи токсоплазм плоду,
т.е. химио-профилактику врожденного токсоплазмоза.
Более подробно о лечении беременных с первичной инфекцией
описано в разделе «профилактика врожденного токсоплазмоза».
Лечение хронического приобретенного токсоплазмоза
Терапия хронического токсоплазмоза имеет свои особенности,
связанные с тем, что возбудитель при этой форме заболевания находится в тканях организма в виде цист, недоступных для антибиотиков
и химиопрепаратов. Как уже указывалось, антибиотики и химиопрепараты оказывают действие на вегетативные формы токсоплазм, которые могут появиться в крови при обострении хронического токсоплазмоза.
Как уже указывалось, роль хронического токсоплазмоза в этиологии метро-эндометритов, сальпингоофоритов, гинекологических эндокринопатий, невынашивания и бесплодия признается большинством
исследователей (32,73,88,92 и др.).
Исходя из этого, нами было проведено специфическое противотоксоплазмозное лечение вне беременности 396 женщин с хронической токсоплазменной инфекцией и самопроизвольными выкидышами
в анамнезе при исключении других возможных причин данной патологии. У части женщин (около 18%) имелись и другие проявления
хронического приобретенного токсоплазмоза со стороны ЦНС, сердца, органа зрения и т.д. 101 женщина имела однократные и 295 — повторные выкидыши. Из числа последних 154 женщины имели по 2
самопроизвольных выкидыша, 76 — по 3 выкидыша, 25 — по 4 выкидыша, 11 — по 5 выкидышей, 10 — по 6 выкидышей и 9 женщин —
более 6.
Лечение проводили хлоридином по 0,025 г 2 раза в день в сочетании с сульфадимезином по 1 г 2 раза в день. Назначали также фолие87
вую кислоту, поливитамины. Лечение проводилось циклами по 7 дней
с 10-12-дневными интервалами между ними. Курс лечения состоял из
3-4 таких циклов.
После лечения у этих женщин наступила беременность, и у них
были прослежены течение беременности и ее исходы. Для сравнения
была взята группа женщин (105) с самопроизвольными выкидышами в
анамнезе. Хроническая токсоплазменная инфекция у них была установлена во время беременности и лечение не проводилось. Средний
возраст женщин в обеих группах существенно не отличался: у получавших лечение он составлял 27,2 года, а у нелеченых — 26,6 года.
Как показали исследования, у женщин, которых лечили хлоридином и сульфадимезином, в течение данной беременности значительно
реже, чем у нелеченых, отмечались явления угрозы прерывания беременности (9,1% против 43,7 %, t=6,9, Р<0,001), самопроизвольные выкидыши произошли также достоверно реже (4,8% против 29,5%, t=5,5;
Р< <0,001). Получена также достоверная разница в частоте этих показателей у леченых и нелеченых женщин как с однократными, так и с
повторными самопроизвольными выкидышами. Положительные результаты противотоксоплазмозного лечения были получены и в случаях многократных самопроизвольных выкидышей (4-5 и более) и в
анамнезе, когда обычное лечение (витамино-гормонотерапия) не давало результатов.
Таким образом, специфическое лечение женщин с хронической
токсоплазменной инфекцией значительно снижает риск угрозы прерывания беременности и частоту выкидышей. Это служит дополнительным подтверждением роли хронического токсоплазмоза в их
этиологии.
Высокую эффективность специфического лечения отмечают и другие исследователи, которые проводили лечение больных с хроническим
токсоплазмозом, страдающих невынашиванием (40,43,73,88 и др.).
А.П. Казанцев (40, 55), имеющий наиболее богатый опыт лечения
больных с хроническим токсоплазмозом в нашей стране рекомендует,
двухэтапную терапию этих больных. Паразитемия при хронической
инфекции хотя и возможна, но кратковременна. Поэтому длительные
курсы этиотропной терапии при хроническом токсоплазмозе малооправданны.
На первом этапе после санации очагов хронической инфекции
проводят 7-8-дневный курс лечения двумя антипротозойными препа88
ратами. С этой целью авторы рекомендуют использовать хлоридин
0,025, делагил 0,25, трихопол по 0,2 г 3 раза в сутки, сульфаниламидный препарат короткого действия до 4 г в сутки, или тетрациклин 0,3г
4раза в сутки. Одновременно назначают поливитамины, десенсибилизирующие антигистаминные, а также симптоматические препараты.
Эта терапия позволяет уничтожить внеклеточно расположенные токсоплазмы, и при этом подавляющее большинство пациентов отмечают
улучшение самочувствия, нормализуется температура, улучшаются
клинические показатели.
На 2-ом этапе лечения проводят специфическую десенсибилизацию
токсоплазмином. В начале подбирают рабочую дозу токсоплазмина.
Для этого готовят десятикратные разведения токсоплазмина с использованием изотонического раствора, начиная с 1:10 до 1:10000000.
В 1-й день на внутренней стороне предплечья внутрикожно вводят
до 0,1 мл токсоплазмина трех минимальных концентраций. Реакцию
считают положительной, если вокруг места введения токсоплазмина
наблюдается зона гиперемии диаметром 5 мм. В положительных случаях возможна и более выраженная реакция регионарных (локтевых, подмышечных) лимфоузлов, а также общая реакция, характеризующаяся
усилением интоксикации, повышением температуры, усилением болей
в суставах, мышцах. Рабочим «разведением» считают ту минимальную
концентрацию токсоплазмина, которая вызывает местную или общую
реакцию. Через 24 часа после определения рабочего разведения токсоплазмин вводят по 0,1мл в 4 точки внутрикожно, а затем с интервалом в 1 сутки добавляют по 1 точке введения. Когда во время лечения
реакция на рабочее разведение препарата ослабевает или исчезает, берут следующее, более концентрированное разведение. Число точек, в
которые вводят токсоплазмин, к концу курса доводят до 10. Одновременно назначают антигистаминную терапию, ультрафиолетовое облучение (с ¼ до 1 биодозы), общеукрепляющие средства.
По данным Ю.В. Лобзина с соавт. (55), однократный курс лечения
с применением иммунотерапии токсоплазмином эффективен в 90%
случаев.
Лечение больных с поражением органа зрения этим методом
необходимо проводить с осторожностью. Токсоплазминотерапию
проводят в период ремиссии хориоретинита, не ранее чем через 6 месяцев после ликвидации признаков обострения. Лечение рекомендуется начинать с 8-го деления, вводя токсоплазмин в 4 точки.
89
Повторные курсы лечения рекомендуются не ранее чем через 12
месяцев даже в случае отсутствия признаков обострения за этот период. Об эффективности десенсибилизирующей терапии судят по ослаблению или исчезновению положительных реакций на соответствующие разведения токсоплазмина.
По данным А.П. Казанцева (40), титрационная проба на токсоплазмин в разведении 1:1000 была положительной у 88% больных,
а после проведения токсоплазминотерапии положительных реакций
на это разведение осталось лишь у 10% больных, что свидетельствует
о наступлении гипосенсибилизации.
Нами было проведено комплексное лечение 32 больных с хроническим приобретенным токсоплазмозом, страдающих невынашиванием беременности. Десенсибилизирующую терапию проводили по вышеуказанной методике. После проведенного лечения самопроизвольный выкидыш произошел только у одной больной. В остальных случаях беременности были сохранены.
Для объективного учета эффективности десенсибилизирующей
терапии нами было применено определение показателя повреждения
нейтрофилов (ППН) по В.А. Фрадкину (1965) до начала лечения и через неделю после его окончания.
У всех больных до начала лечения ППН был повышенным и колебался от 0,18 до 0,51, в среднем 0,32±0,02. После терапии ППН существенно снизился – в среднем до 0,9±0,01 (разница статистически
достоверна). Это свидетельствует о том, что ППН может быть использован для оценки эффективности десенсибилизирующей терапии при
хроническом токсоплазмозе (90).
Лечение токсоплазмоза
у «иммуноскомпрометированных» больных
В подавляющем большинстве случаев у больных СПИДом происходит реактивация хронической, ранее перенесенной инфекции. Частота токсоплазмоза при СПИДе составляет от 3 до 15% и более (174,
61 и др.).
Обострение токсоплазменной инфекции возможно и как следствие иммуносупрессивной терапии при трасплантации органов и
тканей (сердца, почек, костного мозга и т.д).
Наиболее частой патологией токсоплазмозной этиологии у лиц с
иммунодефицитами является токсоплазмозный энцефалит. Для купи90
рования острых проявлений энцефалита в первые сутки хлоридин
назначают в дозе по 100мг 2 раза, затем до 50-75 мг один раз в сутки.
Одновременно назначают сульфадиазин 4-6 г в сутки в 4 приема, фолинат кальция 10мг в сутки внутрь 3-6 недель. По другой схеме хлоридин – 75 мг в сутки одновременно с клиндамицином по 300-450 мг 3
раза в день. При любой схеме отмечается положительная динамика на
8-10 день. Если этого не происходит, то таким больным показана ранняя биопсия мозга для гистологического и микробиологического исследования. Токсоплазмозный энцефалит приходится дифференцировать от первичной лимфомы мозга и прогрессирующей многоочаговой
энцефалопатии вирусной этиологии. Большую помощь в диагностике
токсоплазмозного энцефалита оказывают КТ или МРТ. Множественные округлые контрастные образования на КТ и трудности взятия биоптата мозга являются основанием для проведения терапии ex juvantibus. Если через 1-2 недели отмечается клинический эффект лечения,
диагноз можно считать обоснованным. Продолжительность лечения 89 недель. После этого переходят на пожизненную поддерживающую
терапию хлоридином 25-50 мг в сочетании с сульфадимезином 2,0 l
раз в сутки (52,54,61 и др.), т.к. частота рецидивов у больных СПИДом
достаточно высока и достигает 50%. Для уменьшения побочных явлений назначается фолинат кальция (5-10-15 до 50мг в сутки). Одновременно подключается симптоматическая терапия.
В последние годы для лечения токсоплазмозного энцефалита стали применять новые макролиды – рокситромицин, азитромицин (9001500мг +25-50 мг хлоридина в сутки), кларитромицин (1000 мг х2 раза
в день + 75 мг хлоридина) (61).
Лечение врожденного токсоплазмоза
Лечение врожденного токсоплазмоза должно быть комплексным и
включать этиотропную, патогенетическую, симптоматическую терапию. Лечение, несомненно, более эффективно при остром, генерализованном врожденном токсоплазмозе и направлено на ликвидацию
эндозоитов токсоплазм в пораженных органах и тканях. Терапия менее эффективна при хроническом врожденном токсоплазмозе, после
внутриутробно перенесенного энцефалита, менингоэнцефалита, так
как возбудитель находится внутри цист и менее доступен действию
химиотерапевтических препаратов.
91
Согласно действующих методических рекомендаций МЗ СССР
(1990 г.), показаниями к назначению этиотропной противотоксоплазмозной терапии у детей с ВТ является острый и подострый токсоплазмоз, независимо от преобладающей патологии. Относительным
показанием является хронический токсоплазмоз. Лечение также
назначается детям матерей, которые перенесли во время беременности
острую (свежеприобретенную) токсоплазменную инфекцию. Если диагноз был установлен в антенатальном периоде, лечение начинают
сразу после рождения.
В качестве основного лечебного препарата до настоящего времени остается дараприм, препарат пиримидинового ряда, аналог отечественного производства – хлоридин, (синонимы: тиндурин, пириметамин). Хлоридин назначают в комбинации с сульфаниламидными
препаратами.
Суточная доза для детей 1 мг/кг веса в сутки. Рекомендуемые суточные дозы для детей:
от 1 до 3 лет – 0,01
от 12 до 15 лет – 0,04
от 4 до 7 лет – 0,02
от 16 лет и старше – 0,05
от 8 до 11 лет – 0,03
Суточная доза хлоридина назначается в два приема, утром и вечером, желательно после приема пищи. Хлоридин при длительном применении оказывает токсическое действие на кроветворение: наблюдается снижение уровня гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопемия. В
результате побочного действия хлоридина могут возникать и кожные
высыпания. О возможных побочных явлениях необходимо информировать родителей ребенка.
Лечение нужно проводить под контролем общего анализа крови и
мочи.
Для профилактики токсического действия хлоридина на кроветворную систему назначают фолиновую кислоту. Фолиновая кислота
назначается в виде кальция фолината (лейковорина) в дозе 1 мг в сутки. Фолиновую кислоту содержат и пивные (хлебопекарские) дрожжи,
которые назначаются детям в суточной дозе 100 мг.
Из сульфаниламидных препаратов наиболее широкое применение
нашли сульфадиазин, сульфадимезин, сульфапиразин (сульфаметопиразин), сульфамеразин и др. Сульфаниламиды назначаются из расчета
50-100 мг/кг в сутки.
92
Детям с острым и подострым токсоплазмозом с поражением внутренних органов, лимфатических желез лечение хлоридином проводится циклами по 5-10 дней. При глазных и церебральных формах заболевания, учитывая действия гематоэнцефалитического и гематоофтальмического барьеров, курсы лечения хлоридином с сульфаниламидами проводятся в течение 21-28 дней.
Т.Л. Лукьянова с соавторами (56) для лечения детей с врожденным токсоплазмозом наряду с хлоридином применяли аминохинол,
делагил с сульфаниламидами, в сочетании с витаминотерапией.
Назначают делагил в суточной дозе 5 мг на кг массы тела ребенка в 23 приема, а аминохинол через 20-30 минут после еды в возрастных
дозировках (от 0,025 до 0,25 в сутки) в 2-3 приема. Положительные
результаты этиотропного лечения получены у 87,3 % больных детей.
При явной клинической картине врожденного токсоплазмоза, а
также при подозрении на врожденную инфекцию ребенка, мать которого перенесла во время беременности доказанную первичную инфекцию, голландские ученые (174) рекомендуют назначение пириметамина 1 мг/кг в сутки и сульфадиазина 50-100 мг/кг в сутки. Каждые
3 недели на смену этим препаратам назначают курс спирамицина (ровамицин) 100 мг/кг в сутки. Лечение следует проводить в течение
первого года жизни.
Во время лечения пириметамином эти авторы рекомендуют
назначать фолиновую кислоту в дозе 5-10 мг 3 раза в неделю.
Другие исследователи (184) используют лечение фансидаром (пириметамин 1,25 мг + сульфадоксин 25 мг/кг) курсами по 10 дней в сочетании с ледерфолином 5 мг в течение минимум 1 года, максимально
до 2-х лет. Серологическое исследование проводить через 3 месяца
после прекращения лечения.
Французские ученые (146) рекомендуют для лечения врожденного
токсоплазмоза трехнедельный прием пириметамина (1 мг/кг веса) и
сульфадиазина (50-100 мг/кг в сутки), а затем в течение месяца антибиотик спирамицин (ровамицин). Такие курсы должны быть повторены на 1 году жизни ребенка не менее 3-х раз (146,147,174). Спирамицин несколько уступает по эффективности хлоридину, но его преимуществом является меньшая токсичность. Спирамицин накапливается в мышцах, чем, вероятно, и обусловлена его эффективность по
сравнению с другими макролидами. Некоторые исследователи рекомендуют для лечения токсоплазменной инфекции антибиотики –
эритромицин, олеандомицин в возрастных дозировках (56). Другие
93
считают действие эритромицина не исследованным, в то же время не
отрицают эффективность рулида, азитромицина при токсоплазмозе
(174,201). Некоторой активностью в отношении токсоплазм обладают
антибиотики метациклина гидрохлорид и линкомицина гидрохлорид.
Линкомицин в начале лечения в течение 10 дней назначают внутримышечно, затем в капсулах за 1-2 часа до или через 2-3 часа после
еды. Метациклин детям старше 5 лет 7,5 – 10 мг/кг массы тела в 2-3
приема 7 дней.
Одновременно с этиотропным лечением назначают патогенетическое и симптоматическое лечение. Учитывая, что в патогенезе токсоплазмоза важную роль играет инфекционная аллергия, назначают
антигистаминные препараты – димедрол, фенкарол, диазолин,
пипольфен, супрастин и др.
Назначают также кортикостероиды с целью уменьшения воспалительной реакции и увеличения проницаемости гематоэнцефалитического барьера. Кортикостероиды обязательно надо назначать с антипротозойными препаратами, так как, обладая иммунносупрессивным
действием, кортикостероиды могут привести к обострению, генерализации токсоплазменной инфекции (40,44).
Симптоматическое лечение проводится в зависимости от формы
заболевания, характера органной патологии.
Клинические наблюдения показывают, что хронические формы
врожденного токсоплазмоза, вопреки существующему мнению о бесполезности лечения, не являются полностью резистентными к специфической химиотерапии. Очевидно, это связано с тем, что токсоплазмозный процесс, как правило, незаконченный, а текущий процесс с
ремиссиями и рецидивами, сменой периодов пролиферации и инцистирования паразитов, гибелью одних цист и возникновением других.
В ряде европейских стран США, где выполняются целевые программы по диагностике, лечению и профилактике врожденного токсоплазмоза, удалось снизить частоту заболевания у новорожденных в
2 и более раза. В этих странах из числа инфицированных детей большинство рождаются со стертыми клиническими проявлениями, без
грубых нарушений со стороны ЦНС и глаз. В группу детей с субклиническими, умеренными формами врожденного токсоплазмоза, по
определению зарубежных специалистов, относятся дети с тремя изолированными внутричерепными кальцификатами или очагом хориоретинита.
94
Как уже указывалось, при заражении в более поздние сроки беременности увеличивается количество детей с бессимптомными формами
врожденного токсоплазмоза. При заражении в III триместре рождается
около 90% детей с бессимптомным врожденным токсоплазмозом.
Тем не менее, в последующем у этих детей не исключены проявления врожденного токсоплазмоза, особенно поражения глаз, ЦНС в
более позднем дошкольном или школьном возрасте. В связи с чем эти
дети должны быть подвергнуты специфическому профилактическому
лечению для профилактики поздних проявлений врожденного токсоплазмоза. Рекомендуется диспансерное наблюдение за этими детьми до 10-летнего возраста.
ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННОГО ТОКСОПЛАЗМОЗА
Профилактика врожденного токсоплазмоза представляет собой
актуальную задачу здравоохранения. Врожденный токсоплазмоз – результат передачи токсоплазм плоду от матери с острой (свежеприобретенной) инфекцией, и с учетом этого профилактика врожденного
токсоплазмоза заключается:
95
1) в антенатальной профилактике путем лечения матери как источника инфекции (такая профилактика носит название химиопрофилактики, или вторичной, профилактики врожденного токсоплазмоза);
2) в проведении мероприятий по предупреждению заражения
женщин во время беременности (такая профилактика носит название
первичной профилактики).
Вторичная, или химиопрофилактика, врожденного токсоплазмоза - метод профилактики врожденного токсоплазмоза путем
превентивного лечения беременных. Этот метод предложил в 1957
году Thalhammer и дополнили Desmonts и Couvreur. Сущность этого
метода состоит в выявлении женщин, заразившихся во время беременности, и проведении им этиотропного лечения с тем, чтобы
предотвратить передачу токсоплазм плоду. Имеющиеся в литературе
наблюдения показали, что у большинства женщин, родивших детей с
врожденным токсоплазмозом, во время беременности не было явных
признаков заболевания, т.е. первичная инфекция у них протекала бессимптомно. Токсоплазменная инфекция у 90% заразившихся во время
беременности женщин протекает бессимптомно и только у 10% проявляется лимфаденитом с лихорадкой или без нее (121,214 и др.). На
фоне иммунодефицита (СПИД) отмечается увеличение числа женщин
с манифестными формами инфекции. Однако передача возбудителей
инфекций к плоду может происходить как от явно больных, так и от
женщин с первичной бессимптомной инфекцией. Поэтому, чтобы выявить всех первично заразившихся, беременных следует обследовать
иммунологическими методами на токсоплазмоз по крайней мере, 2-3
раза за период беременности. При выявлении первичного свежего заражения во время беременности женщины (положительная сероконверсия) подлежат срочному лечению для профилактики заражения
плода. Во Франции обследование женщин проводится до вступления в
брак. Дальнейшие серологические исследования там проводят только
серонегативным женщинам несколько раз за время беременности.
Диагноз «свежеприобретенный, острый токосплазмоз» у беременных предполагает срочное этиотропное лечение с целью профилактики врожденного токосплазмоза. Этот диагноз должен быть установлен
акушером-гинекологом с участием паразитолога, иммунолога.
Женщины, заразившиеся токсоплазмозом во время данной беременности, как с первичной бессимптомной, так и с клинически выраженной инфекцией, подлежат срочному этиотропному лечению. Дети,
96
родившиеся от этих женщин, подлежат обязательному клиническому
и серологическому обследованию на токсоплазмоз и, при наличии показаний, – специфическому лечению. За этими детьми даже при отсутствии признаков заболевания устанавливается диспансерное
наблюдение до 10-летнего возраста с целью выявления поздних симптомов врожденного токсоплазмоза.
Для лечения беременных с первичной токосплазменной инфекцией используют хлоридин.
Превентивное лечение беременных преследует цель уничтожить
эндозоиты в крови и тем самым предотвратить трансплацентарную
передачу их плоду. Специфическую противотоксоплазменную терапию назначают сразу же после обнаружения свежей инфекции у беременных, но не ранее 12 недель беременности. Это связано с тем, что,
по некоторым экспериментальным данным, при использовании больших доз хлоридин обладает тератогенными свойствами (33,130). Но в
клинических наблюдениях ряда исследователей (73,69 и др.) которые
назначали хлоридин беременным с хроническим токсоплазмозом с
самого начала беременности, подтверждения этот факт не получил.
Тем не менее, согласно ныне действующих методических рекомендаций, специфическое лечение беременных женщин с целью химиопрофилактики врожденного токсоплазмоза следует проводить не
ранее 12 недель беременности (40, 121 и др.).
Наиболее обоснованным является назначение спирамицина, антибиотика из группы макролидов. Этот препарат является испытанным,
т.к. с 60-х гг. прошлого века применяется для профилактики врожденного токсоплазмоза. Препарат обладает незначительной токсичностью
и может быть применен с ранних сроков беременности.
Установлено, что спирамицин (ровамицин) создает высокие концентрации в плацентарной ткани и околоплодных водах, что позволяет предупредить проникновение токсоплазм к эмбриону, плоду. Недостатком следует считать необходимость длительного приема – до 6
недель в силу его меньшей паразитоцидной активности по сравнению
с пириметамином. Его назначают в дозе 1,5 – 3 млн ЕД 2-3 раза в сутки в течение 3-6 недель с 16 недели беременности. Начиная со 2 недели рекомендуется назначение эубиотиков в среднетерапевтических
дозах для профилактики кишечного дисбактериоза (3,54,65 и др.).
«Классической» считается схема химиопрофилактики врожденного
токсоплазмоза с использованием сочетания двух препаратов пириме97
тамина (хлоридина) и сульфадиазина (сульфадимезина). Пириметамин
назначается в дозе 25 мг 2 раза в сутки – 1-е сутки, начиная со 2-х суток в дозе 25 мг однократно в сочетании с сульфадимезином по 0,5 х 4
раза в сутки и фолината кальция (лейковорина) 10-20 мг в сутки 5
дней. С 6-х суток пириметамин и сульфаниламиды отменяются, продолжается прием фолината кальция. Перерыв в приеме пириметамина
и сульфаниламидов продолжается 5-7 суток. Таких циклов на курс
лечения, начиная с 20 недели, проводится 3-6 раз. Лечение происходит под контролем общего анализа крови и мочи, которые берутся не
реже 1 раза в неделю.
Учитывая возможность негативного влияния на плод пириметамина, ряд отечественных исследователей (3, 65 и др.) предлагают
комбинировать применение макролидов и пириметамина с сульфадимезином в различные сроки беременности. От момента установления
диагноза свежеприобретенного токсоплазмоза и до 15-16 недель беременности они рекомендуют назначать ровамицин 3 млн ЕД х 3 раза в
сутки (9 млн МЕ). С 16 и до 36 недели – пириметамин в сочетании с
сульфадимезином по вышеуказанной «классической» схеме. А с 36
недели отменить и сульфадимезин, т.к. этот препарат обладает способностью связываться с белком плазмы плода, что может привести к
высокому уровню свободного билирубина у новорожденного и развитию желтухи (174, 65 и др.).
При непереносимости хлоридина некоторые исследователи рекомендуют для лечения острого свежеприобретенного токсоплазмоза, в
т.ч. и у беременных, препарат аминохинол. Аминохинол назначается
по 0,15 2 раза в сутки в сочетании с сульфаниламидными препаратами
в течение 7 дней. Проводится 3-4 цикла с перерывами 10-12 дней.
Е.М. Шитова с соавт. (127), которые применяли этот препарат в сочетании с сульфадимезином для лечения беременных женщин, зараженных токсоплазмозом, отмечают эффект от лечения более высокий, чем
от хлоридина. Но, поскольку лечению аминохинолом подвергались
женщины с хроническим токсоплазмозом, в данном случае вряд ли
можно говорить об эффективности аминохинола, т.к. не исключено,
что эти женщины и без лечения родили бы здоровых детей (127).
По данным врачей Московского городского центра по токсоплазмозу, показанием для назначения этиотропного противотоксоплазмозного лечения беременным является острый, подострый и инаппарантный токсоплазмоз.
98
Они рекомендуют назначать ровамицин (спирамицин) в суточной
дозе 3 млн х 2 раза в день, длительностью приема 7 дней, количество
циклов – 2, перерыв между циклами – 1 месяц. Фансидар назначается
по 1 табл. 1 раз в 3 дня, на цикл – 8 таблеток. Перерыв между циклами
1 месяц. На курс 3 таких цикла. К сожалению, авторы не приводят
эффективность такого лечения беременных (26).
В настоящее время лечение беременных с острым, свежеприобретенным токсоплазмозом проводится следующим образом: от момента
постановки диагноза до 15-16 недели беременности назначают ровамицин (спирамицин) по 1 г 3 раза в сутки. С 16 до 36 недели проводят
4-недельную комбинированную терапию: сульфадиазин 3-4 г (по 1 г
3-4 раза в сутки), пириметамин (тиндурин) – 1-й день 50 мг в сутки, со
2-го дня по 25 мг в день, фолиниевая кислота (лейковорин) – 10-15 мг
в день, чередуют с 4-недельными курсами ровамицина. С 36 недели
беременности сульфаниламиды отменяют, продолжают лечение ровамицином. Это связано с тем, что эти препараты, как было отмечено,
обладают способностью связываться с белком плазмы плода, что может привести к высокому уровню билирубина в сыворотке крови новорожденного (174).
Эффективность лечения беременных женщин с острым, свежеприобретенным токсоплазмозом определяется отсутствием признаков
врожденного токсоплазмоза у новорожденных. По данным клинических наблюдений, лечение пириметамином (хлоридином) беременных
со свежеприобретенным токсоплазмозом снижает частоту врожденного токсоплазмоза у новорожденных на 70%, а терапия спирамицином защищает от заражения 50% плодов (145, 146).
У женщин, заразившихся во время беременности токсоплазмами,
особенно в ранние сроки, могут развиваться явления угрозы прерывания беременности. Для сохранения беременности обычная гормоновитаминотерапия дополняется специфической противотоксоплазмозной терапией.
Перед акушером-гинекологом может возникнуть вопрос, не является ли обнаружение токсоплазмоза у беременной показанием для
искусственного прерывания беременности.
Необходимо отметить, что искусственный аборт может быть показан лишь в отдельных случаях заражения в I-ом триместре беременности, когда имеется риск рождения ребенка с грубыми органическими поражениями ЦНС и органа зрения (123, 26 и др.).
99
Женщины, заразившиеся во 2-3 триместрах беременности, подлежат специфическому лечению, и беременность у них не прерывают.
Первичная профилактика врожденного токсоплазмоза сводится
к соблюдению мер личной профилактики токсоплазмоза. Соблюдение
этих мер особенно необходимо иммунонегативным беременным, относящимся к группе риска. Для избежания заражения во время беременности необходимо соблюдать следующее:
а) избегать контактов с домашними животными, особенно с кошками. Во время беременности необходимо удалить кошек из квартиры. Если это по каким-либо причинам невозможно, кошку необходимо санировать, т.е. подвергать специфическому лечению (98). Необходимо ежедневно удалять кошачьи испражнения, т.к. ооцисты не
формируют спор в течение 24 часов;
б) учитывая, что зараженные кошки инфицируют почву ооцистами токсоплазм, необходимо тщательно мыть руки после работы с землей (на приусадебном участке, огороде); необходимо также тщательно
мыть овощи, фрукты, зелень, ягоды, употребляемые в сыром виде;
в) не следует пробовать на вкус сырой мясной фарш и употреблять термически плохо обработанное мясо (шашлыки и пр.).
Соблюдение этих санитарно-гигиенических правил должно предупредить заражение беременной женщины. И ожидаемая эффективность при условии соблюдения этих условий будет выше до 100 %,
т.е. теоретически будут предупреждаться все случаи врожденного
токсоплазмоза.
Выбор метода профилактики, первичной или вторичной, зависит
от ряда факторов. Применение вторичной профилактики выгодно для
стран, регионов, где высокая инфицированность населения. Так как
при наличии антител беременность защищена, повторное обследование таким женщинам не рекомендуется. Например, во Франции инфицированность женщин детородного возраста составляет 70-80%, следовательно, повторному серологическому обследованию подлежат
только 20-30%, что делает эту программу экономически выгодной.
Обоснованность такого подхода подкрепляется еще тем, что частота
заражения женщин во время беременности в указанных странах относительно высока, следовательно, высока и частота врожденного токсоплазмоза.
Первичную систему профилактики поддерживают в США, в ряде
европейских стран – Англии, Польше, Швейцарии, Голландии и др.,
100
т.е. в тех странах, где инфицированность женщин детородного возраста невысока – 15%. Например, в некоторых регионах США этот показатель составляет 10% и повторному серологическому обследованию
должны подвергаться остальные 85-90% женщин, что делает эту программу экономически невыгодной (214,199,161,137 и др.). Дифференцированно проводить системы мер первичной и вторичной профилактики рекомендуют и отечественные исследователи (10,123 и др.).
Общественная профилактика
В плане общественной профилактики должны быть предусмотрены мероприятия, предупреждающие возможность заражения некоторых профессиональных групп людей, имеющих повышенный риск
инфицирования токсоплазмозом: животноводов и ветеринарных работников, персонала боен, мясокомбинатов, птицефабрик и т.д. В животноводческих хозяйствах, мясокомбинатах, птицефабриках должен
осуществляться комплекс мероприятий, направленных на предохранение работников от заражения токсоплазмозом путем проведения:
а) системы дезинфекционных мероприятий;
б) средств индивидуальной защиты персонала (халаты, фартуки,
резиновые перчатки и др.).
Персонал научно-исследовательских лабораторий биологического, медицинского и ветеринарного профиля, в которых ведутся экспериментальные исследования с возбудителем токсоплазмоза на лабораторных животных, также имеет повышенный риск заражения токсоплазмозом, в связи с чем необходимо им соблюдать меры безопасности, регламентированные соответствующими документами.
Для медицинского персонала, особенно родовспомогательных,
хирургических отделений, клинических лабораторий и других, рекомендуется защита рук от непосредственного соприкосновения с кровью, выделениями, раневой поверхностью во избежание заражения от
больных острым токсоплазмозом с паразитемией (что наблюдается
относительно редко).
Санитарно-просветительная работа с целью профилактики заражения токсоплазмозом беременных должна проводиться как в условиях женских консультаций, так и специально среди женщин с повышенным риском профессионального заражения.
Ветеринарно-санитарные мероприятия предусматривают ветеринарно-санитарный надзор за сельскохозяйственными животными,
кошками и собаками, больными острым токсоплазмозом: уничтоже101
ние бродячих кошек, недопущение кошек к складам пищевых продуктов. Кошки, охотясь на синантропных грызунов – мышей, крыс, заражаются токсоплазмозом и в свою очередь выделяют ооцисты токсоплазм, заражая почву, фураж. Домашних кошек также не рекомендуется кормить сырым мясом.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдулазизов А.И. Организация и проведение мероприятий по
резкому и стойкому снижению основных геогельминтозов населения
Дагестанской АССР. - Махачкала: Дагкнигоиздат, 1982. - 32 с.
2. Авдюхина Т.Н., Лысенко А.Я., Федоренко Т.Н. и др. Сероэпидемиология токсокароза и токсоплазмоза в смешанных очагах. Сооб102
щение 2. Пикацизм и серопораженность детей // Мед. паразитол. 1987. - №3. - С.39-41.
3. Андреева Е.И. Врожденный токсоплазмоз // Эпидемиология и
инфекционные болезни. – 2006. - №1. – 49-52.
4. Аверина Н.И. Комплексное лечение делагилом и сульфадимезином больных хроническим приобретенным токсоплазмозом // Врачебное дело. – 1971. - №5. – С.147-151.
5. Акиншина Г.Т., Абакарова ЭТ., Кириллова Ф.М. Судьба возбудителя токсоплазмоза Toxoplasma gondii в макрофагах, культивируемых in vitro, в зависимости от вирулентности паразитов // Бюлл. экперим. биол. - 1975. -№11. - С.60-63.
6. Акиншина Г.Т., Засухин Д.Н. Возбудитель токсоплазмоза //
Проблема токсоплазмоза. - М., 1980. - С.5-23.
7. Асатова М.М. Течение и исход беременности у женщин с
токсоплазмозной инфекцией: автореф...к.м.н. - М., 1981.
8. Асатова М.М. Результаты серологического обследования на
токсоплазмоз и расчетные частоты врожденного токсоплазмоза в двух
очагах в Узбекистане // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 1993. - №2. - С.25-27.
9. Байоринене Д., Арлаускене А. Результаты клинических и иммунологических обследований беременных женщин на токсоплазмоз и
цитомегалию // Болезни матери и ребенка. - Вильнюс, 1990. - С.45-49.
10. Бакулева Л.П., Лысенко А.Я., Асатова М.М. О системе мероприятий по профилактике врожденного токсоплазмоза // Акуш. и гинекол. - 1983. - №6 - С.46-48.
11. Барычева Л.Ю., Орехов К.В. Клинико-иммунологические
особенности врожденного токсоплазмоза у детей первого года жизни
// Иммунология. - 2004. - №.6. - С.358-361.
12. Бейер Г.В., Лысенко А.Я. Токсоплазмоз: факты и домыслы.
Сообщение 1. Биология и жизненный цикл возбудителя // Мед. паразитол. - 1984. - №2. - С.57-64.
13. Беляева Т.В.,Тарасова М.А., Черипова Л.В. Акушерская и гинекологическая патология у больных хроническим токсоплазмозом //
Современное состояние проблемы токсоплазмоза: тез.III Всесоюзного
симпозиума. – Новосибирск, 1988. – С.29-30.
14. Варламова Т.А. Клинико-эпидемиологическое и экспериментальное изучение роли токсоплазмозной инфекции в патологии сер103
дечно-сосудистой системы : автореф. дис. …канд. мед. наук. – М.,
1978. – 22 с.
15. Васильев В.В., Тимченко В.Н., Васильева И.С. Современная
диагностика токсоплазмоза у детей // Детские инфекции. – 2004. - №1.
- С.63-66
16. Васина С.Г., Засухин Д.Н. Материалы по изучению врожденного токсоплазмоза // Мед. паразитол. - 1958. - Т. 27. - №4. - С.454460.
17. Гайдамавичене Л.М. Токсоплазмоз у людей с повышенным
риском заражения // Цитология. - 1992. - Т. 34. - №4. - С.39.
18. Галузо И.Т. Жизненный цикл токсоплазм. - Алма-Ата: Наука,
1974. - 224 с.
19. Гончаров Д.Б. Значение персистенции Тoxoplasma gonii в
клинической патологии человека // Журнал микробиологии. -2006. №4. – С.92-97.
20. Гончаров Д.Б. Токсоплазмоз: Роль в инфекционной патологии
человека и методы диагностики // Мед. паразитол. – 2005. - №4. –
С.52-58.
21. Градковская Н.В., Грачева Л.И., Захарова Н.А. Использование
иммуноферментного анализа в диагностике токсоплазмоза // Жур.
микробиол. - 1985. - №4. - С.69-73.
22. Грачева Л.И., Савина М.А., Чумак Л.Г. Лабораторная диагностика токсоплазмоза // Проблема токсоплазмоза. - М.: Медицина,
1980. - С.153-198.
23. Грачева Л.И., Гончаров ДБ. Современные методы иммунологической диагностики токсоплазмоза // Клин. лаборат. д-ка. - 1999. №11. – С.2.
24. Губарева Е.В., Гончаров Д.Б., Перегудова А.Б. и др. Особенности эпидемиологии и диагностики токсоплазмоза при ВИЧ – инфекции // Журн. микроб. – 2010. - №2. – С.28-32.
25. Джанполадова В.П. Токсоплазмоз и меры профилактики. Махачкала: Даг. кн. изд-во, 1973. - 72 с.
26. Дзуцева Ф.К., Никитина Г.Ю., Борисенко Ю.В., Иванова Л.П.
Клиника, диагностика и лечение токсоплазмоза // Лечащий врач. –
2008. - №.10. – С.51-55.
27. Дедкова Л.М., Гладкова СВ., Бормотов Н.И. и др. Изучение
белкового состава и иммунологических свойств экскреторно104
секреторного антигена Toxoplasma gondii // Мед. паразитол. - 2000. №1. - С.20-23.
28. Денисова Л.Б., Воронцова СВ., Шведов В.А. К вопросу диагностики врожденного токсоплазмоза // Вестн. рентгенол. и радиол. 1999. - №1. - С.45-47.
29. Долгих Т.И., Соколова Т.Ф., Мироненко М.М. и др. Клиниколабораторный мониторинг врожденного и приобретенного токсоплазмоза у детей // Рос. пед. журн. – 2010. - №.6. – С.28-32.
30. Житкова Г.М. Некоторые данные по лечению токсоплазмоза
у беременных // Всесоюзный симпозиум по токсоплазмозу. – М., 1971.
– С.76-77.
31. Засухин Д.Н., Калякин В.Н., Пак С.М. Природная очаговость
токсоплазмоза // Проблема токсоплазмоза / под ред. проф. Д.Н. Засухина. – М.: Медицина, 1980. - С.58-59.
32. Захарчук С.С. Материалы к изучению патогенеза и профилактики врожденного токсоплазмоза: автореф. дис. … д-ра мед. наук. –
Львов, 1966.
33. Зеленый И.М. О нарушениях кроветворения под влиянием
хлоридина // Проблема гематол. и перелив, крови. - 1968. - Т. 13. -№4.С.58-59.
34. Ермак Т.Н. Клинические особенности и структура оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ – инфекций в России: дис.
… д-ра мед. наук. – М. 1999. (В форме научного доклада).
35. Ибрагимова З.Р., Чобанов Р.Э. Токсоплазмоз как профессиональное заболевание в условиях городской агломерации // Цитология.
- 1992. - Т. 34. - №4. - С.64-65.
36. Ивановская Т.Е. Токсоплазмоз. Патологическая анатомия и
патогенез // ММЭ, 1968. - Т. 10. - С.477.
37. Ивановская Т.Е., Когой ТФ., Сорокин А.Ф. Значение врожденного токсоплазмоза в пренатальной патологии (патологоанатомическое исследование) // Актуальные проблемы токсоплазмоза. - М.,
1972.-С.51-54.
38. Йыгисте А.К. Вопросы патогенеза и профилактика врожденного токсоплазмоза // Дисс... д.м.н. - Таллин, 1973.
39. Казанцев А.П., Попова Н.И. Внутриутробные инфекционные
заболевания детей и их профилактика. - М.: Медицина, 1980. - 227 с.
40. Казанцев А.П. Токсоплазмоз. - Л., 1985. - 167 с.
105
41. Калибердина А.Ф., Теплинская Л.Е. Поражения глаз при токсоплазмозе // Проблема токсоплазмоза. - М., 1980. - С.253-275.
42. Карлов В.А. Эпилепсия. - М.: Медицина, 1990. - 335 с.
43. Киселева В.Г., Вербицкая И.Б., Крахмальникова Г.Х. и др. О
значении современной диагностики токсоплазмоза в акушерской практике // Современные проблемы протозоологии. – Л., 1987. – С.93-94.
44. Клиника, диагностика и лечение приобретенного токсоплазмоза у беременных женщин: Профилактика врожденного токсоплазмоза: методические рекомендации. - М., 1990. - 23 с.
45. Ковалева Е.П. Эпидемиология токсоплазмоза // Токсоплазмоз
человека. - М., 1974. - С.40-53.
46. Ковалева Е.П. О роли собак как источника инфекции при токсоплазмозе // Паразитология. - 1969. - Т. 6. - С.670-674.
47. Колесникова-Тартынских Л. А. Значение токсоплазмозной
инфекции в патологии беременности и плода // Акушерство и гинекология. - 1998.-№1.-С.45-48.
48. Колесникова-Тартынских Л.А. Роль токсоплазменной инфекции в этиологии бесплодия у женщин // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1998. - №6. – С.41-43.
49. Копп В.Д., Ковалева Е.П. Об использовании паразитологического метода диагностики токсоплазмоза при исследовании менструальной крови // Акушерство и гинекология. - 1964. -№2. - С.30-33.
50. Красильников А.А., Никифоров ВН., Ноева Н.А. Токсоплазмоз
и эпидемиологическое состояние населения. Сообщение 2. Определение интенсивности передачи токсоплазмоза // Журн. микробиол. 1985. - №4. - С.88-92.
51. Лобзин Ю.В., Васильев ВВ., Тимченко В.Н., Васильева И.С.
Токсоплазмоз беременных: достижения и нерешенные вопросы // Рос.
мед. журнал. - 2001. - №3. - С.37-39.
52. Лобзин Ю.И., Васильев В.В. Приобретенный токсоплазмоз:
Критерии диагностики и принципы лечения // Рос. мед. журн. – 2001. №2. – С.43-45.
53. Лобзин Ю.И., Васильев В.В., ТимченкоВ.Н., Васильева Н.С.
Токсоплазмоз у беременных // Рос. мед. журнал. - 2001. - №4. - С.24-27.
54. Лобзин Ю.И., Васильев В.В. Токсоплазмоз, клинические прояления, терапия, медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза. // Рос. мед. журн. – 2001. - №5. – С.40-41.
106
55. Лобзин Ю.И., Казанцев А.П., Васильев В.В., БуланьковЮ.И.
Хронический токсоплазмоз: Рациональная терапия // Рос. мед. вести. –
1997. - №3. – 67-70.
56. Лукьянова Т.А., Шевкунова Е.А., Фшиппова-Нутрихина ЗЛ.
Выявление и лечение токсоплазмоза у детей // Педиатрия. -1981.№10.-С.49-51.
57. Лукьянова ТА. Серодиагностика токсоплазмоза методом ИФА
у детей // Педиатрия. - 1996. - №4. - С.30-32.
58. Лысенко А.Я. Токсоплазмоз: факты и домыслы. Сообщение 2.
Пути циркуляции возбудителя // Мед. паразитол. - 1984. - №3. -С.45-53.
59. Лысенко А.Я., Судьбин А.В., Асатова М.М. Моделирование
частоты врожденного токсоплазмоза. Сообщение 2. Разработка модели, применяемой в СССР // Мед. паразитол. - 1988. - №1. - С.62-67.
60. Лысенко А.Я., Асатова М.М. Токсоплазмоз: факты и домыслы. Сообщение 3 // Мед. паразитол. - 1986. - №6. - С.65-75.
61. Лысенко А.Я., Владимирова М.Г., Кондрашин А.В., Майори
Дж. Клиническая паразитология: руководство. – Женева: ВОЗ, 2002.
62. Маккаев М.Х. Токсоплазмоз домашних и диких животных в
Дагестане: автореф . дис. … канд.биолог.наук. - Баку, 1972.
63. Малкова Е.М., Гришаева О.Н. Диагностика внутриутробных
инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции: Метод, рекомендации для врачей. - Томск: Кольцово, 2000. - 17 с.
64. Марданлы С.Г. Разработка и испытания новых иммуноферментативных тест-систем для диагностики токсоплазмоза // Клин. лаб.
диагностика. – 2009. - №2. – С.37-38.
65. Матвиенко Н.А. Профилактика врожденного токсоплазпоза //
Акушерство и гинекология. – 2007. - №1. - С.50-53.
66. Матэрнова В., Чатар Г. Диагностика и лечение токсоплазмоза в инфекционной клинике // Мед. паразитол. - 1985. - №3. -С.73-78.
67. Медведев Д.Н. Нераспознанный врожденный токсоплазмоз
как причина врачебной, экспертной и судебной ошибок // Судебномед. экспертиза. - 1980. - №1. - С.52.
68. Мельник М.Н., Ковалева Е.П., Пташка Е.М. и др. О социально-экономических аспектах токсоплазмоза // Врачебное дело. -1976.№8.-С. 148-51.
69. Мельник М.Н., Коровицкии Л.К, Григоращенко А.Е., Нетребко
И.Д. Токсоплазмоз. - Киев: Здоров'я, 1978. - 181с.
107
70. Мороз Б.В., Никифоров В.Н., Трякина И.П., Ноева Н.А. Принципы диагностики и лечения токсоплазмоза // Мед. паразитол. 1984. №5.- С.49-52.
71. Морозова Н.А., Роман Э. Врожденная гидроцефалия, диагностика и лечение // Перинатальная патология. - М.: Медицина. - 1984.
72. Омаров С.- М.А., Саидов М.С. Хронический токсоплазмоз и
беременность // Акушерство и гинекология. – 1984. - - №3. – С.75-76.
73. Пап А.Г. Токсоплазмоз у беременных. - Киев: Здоровье, 1972.
- 151 с.
74. Панфилова Г.В., Шпак Н.Е. Опыт рентгенодиагностики
врожденного токсоплазмоза у детей // Современное состояние проблемы токсоплазмоза: Тезисы докладов III Всесоюзного симпозиума. Новосибирск, 1988. - С.38-39.
75. Пашанина Т.П., Напалкова Г.М., Корсакова, И.И., Мананков
В.В. Распространение токсоплазмоза и методы его лабораторной диагностики // Мед. паразит. – 2005. - № 1. – С.51-54.
76. Покровский В.В., Ермак Т.М., Бельяева В.В. и др. ВИЧинфекция: клиника, диагностика и лечение. – М.: ГЭОТАР, 2003.
77. Пьянова Р.Е. Патогенетические основы диагностики и прогнозирования развития паразитарной инвазии (на примере токсоплазмоза): автореф. дис. ... д.м.н. - М., 1989.
78. Пурин В.Р., Жукова Т.П. Врожденная гидроцефалия. - М.,
1976. - С.76-87.
79. Савина М.А. Штаммовые отличия токсоплазм // Актуальные
проблемы токсоплазмоза. - М., 1972. - С.21-26.
80. Саидов М.С. Сравнительная оценка роли острого и хронического токсоплазмоза в патологии беременности и плода: автореф. дис.
… к.м.н. - М., 1977.
81. Саидов М.С., Цветкова О.А. Гемолитический синдром при
врожденном токсоплазмозе // Педиатрия. - 1979. - №7. - С.60-61.
82. Саидов М.С., Хома A.M. Некоторые показатели аллергии при
хронической токсоплазмозной инфекции // Современные проблемы
протозоологии: матер. III съезда ВОПР. - Вильнюс, 1982.-380 с.
83. Саидов М.С., Омаров С.М.А., Шевкунова Е.А. О роли токсоплазмоза в акушерско-гинекологической патологии // Мед. паразитол. - 1988. - №3. - С.93-94.
84. Саидов М.С. К дискуссии о врожденном токсоплазмозе //
Мед. паразитол. - 1989. - №4. - С.86-89.
108
85. Саидов М.С., Омарова А.А. Роль токсоплазмоза в этиологии
врожденной гидроцефалии // Актуальные вопросы протозоологии. Махачкала, 1997. - С.111-123.
86. Саидов М.С, Алиев А.-Г.Д., Нурудинова П.М., Алиева М.Г. О
роли токсоплазмоза во врожденной патологии органа зрения// Актуальные вопросы детской офтальмологии. - М., 1997. - С.12-15.
87. Саидов М.С., Царуева Т.В., Гаджиева П.А., Мирзоева А.А.
Токсоплазмоз - оппортунистическая инфекция // Актуальные вопросы
разработки и производства диагностических питательных сред и тестсистем: тез. докл. 3-й международной научно-практ. конф. - Махачкала, 2001. - С.96-97.
88. Саидов М.С., Нурмагомедов С.Н. Роль хронического токсоплазмоза в этиологии самопроизвольных выкидышей // Вопросы
охраны материнства и детства. – 1984. - №1. – С.70-73.
89. Саидов М.С., Шевкунова Е.А., Омаров С.-М. А., Соколова И.А.
Влияние острой и хронической токсоплазмозной инфекции на течение
беременности и плод // Акушерство и гинекология. -1978. - №2. –
С.28-30.
90. Саидов М.С., Хома-Лемешко А.М. Аллергическое повреждение нейтрофилов – показатель эффективности десенсибилизирую-щей
терапии при токсоплазмозе // Современные проблемы протозоологии:
сб. матер.IV съезда ВОПР. – Л., 1987. – С.107-108.
91. Саидов М.С., Меджидов М.М. Врожденный токсоплазмоз. –
Махачкала, 2002. – 109 с.
92. Саркисов С.Э. Роль токсоплазмозной инфекции в гинекологической патологии: автореф. дис. … канд.мед.наук. – М., 1981. – 23 с.
93. Семенова У.И. Врожденный токсоплазмоз // Педиатрия. 1979. - №1.- С.30-36.
94. Семерджян С.В., Джамбазян М.Р., Восканян К.М. Некоторые
иммуноэпидемологические аспекты токсоплазмоза в Армянской ССР
// Современные проблемы протозоологии: Тез. докл. исообщ. IV съезда ВОПР.-Л., 1987. - С. 109.
95. Скавинский Ю.В., Бычкова А.П., Захаров Н.И. Некоторые вопросы полиогенеза и специфического лечения токсоплазмоза // Токсоплазмоз. - Киев: Здоров'я, 1966. - С.79-84.
96. Слуцкий В.И. Вопросы эпидемиологии токсоплазмоза и его
значение в патологии человека: автореф...дис...к.м.н. - М., 1969.
109
97. Смайкина М.Г., Бувайло С.А., Антонова М.А., Грачева Л.И.
Обызвествление мягких тканей конечностей у больных хроническим
приобретенным токсоплазмозом // Всесоюзный симпозиум по токсоплазмозу. – М., 1971. – С.105-111.
98. Соколов А.Н. Химиопрофилактика токсоплазмоза кошек //
Современные проблемы протозоологии. - Вильнюс, 1982. - С. 37.
99. Султанов Г.В., Саидов М.С., Магомедов М.А., Гаджиева Р.М.
Прогнозирование показателей заболеваемости токсоплазмозом у
женщин детородного возраста: учебно-методическое пособие. – Махачкала, 1999. – 14 с.
100. Султанов Г.В., Саидов М.С. Руководство по лабораторной
диагностике внутриутробных инфекций. – Махачкала, 1966. - 59 с.
101. Султанов Г.В., Саидов М.С., Царуева Т.В. К дифференциальной диагностике сепсиса и острого генерализованного врожденного
токсоплазмоза // Сепсис. Актуальные вопросы в клинике и эксперименте: матер. II респуб. науч.- практ. конф. - Махачкала, 1997.-С. 109113.
102. Султанов Г.В., Саидов М.С. Внутриутробные зоонозные инфекции в Дагестане // Микробиология. - 1998. - №4. - С.33-36.
103. Султанов Г.В., Саидов М.С., Царуева Т.В., Магомедова З.М.
Врожденный токсоплазмоз как причина желтухи у детей // Вирусные
гепатиты A,B,C,D,E,F,G,H и А 9 и невирусная патология печени: Актуальные вопросы в клинике: матер. IV респуб. науч.-практ. конф. Махачкала, 1999. - С.214-217.
104. Токсоплазмоз // Хроника ВОЗ. - 1985. - №5. - С.45-47.
105. Усманова А.Ф. Материалы по изучению токсоплазмоза в
Киргизской ССР: автореф. дис. ... д.м.н. - М., 1966.
106. Ухов Ю.А. Патологическая анатомия токсоплазмоза // Проблема токсоплазмоза. - М., 1980. - С. 126-138.
107. Фадеева М.А., Лукьянова Т.А., Тамарова Л.Д., Шевкунова Е.А.
Диагностика врожденного токсоплазмоза // Педиатрия. - 1987. - №2. С.76-81.
108. Федичкина Т.П. Патология желудочно-кишечного тракта при
токсоплазмозе и его связь с основным механизмом заражения: автореф. дис. …канд. мед. наук. – М., 1987. – 18 с.
109. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. - М.: Медицина, 1986. - С.253.
110
110. Филиппова-Нутрихина З.Л. Врожденный токсоплазмоз //
Проблема токсоплазмоза / под ред. Д.Н. Засухина. - М.: Медицина,
1980.-С.214-222.
111. Филиппова-Нутрихина З.Л., Шевкунова Е.А. Врожденный
токсоплазмоз и его социально-экономическое значение // Педиатрия. 1989. - №2. - С.96-100.
112. Царуева Т.В. Материалы к изучению токсоплазмоза в Дагестанской АССР: дис. ... канд. мед. наук. - Махачкала, 1970.
113. Чайцев В.Г., Есакова Е.М., Абросимова Л.М. Комплексное лечение токсоплазмоза у женщин с отягощенным акушерским анализом
// Акуш. и гинекол. - 1989. -№5. -С.41-43.
114. Чебуркин А.В., Мороз Б.В. Оценка серологических тестов на
токсоплазмоз у детей и их матерей // Педиатрия. - 2000. - №6. - С.46-49.
115. Чебуркин А.В., Асатова М.М. К вопросу диагностики врожденного токсоплазмоза // Педиатрия. – 1981. - №2. – С.17-19.
116. Шевкунова Е.А., Рохина А.А., Нугуманова М.Ф. Случай хронического приобретенного токсоплазмоза с обнаружением возбудителя в крови // Мед. паразитол. - 1975. - Т. 44. - №2. - С.235-238.
117. Шевкунова Е.А., Саидов М.С. Определение иммуноглобулинов класса М и G при токсоплазмозе с помощью РСК // Лаб. дело. 1976.-№10.-С.602-605.
118. Шевкунова Е.А. Приобретенный токсоплазмоз // Проблемы
токсоплазмоза / под ред. Д.Н. Засухина. – М., 1980. – С.222-247.
119. Шевкунова Е.А., Мельников В.Д., Джанполадова В.П. и др.
Сравнительная оценка роли домашних кошек и собак в эпидемиологии токсоплазмоза // Микробиол. - 1976. - №5. - С.64-68.
120. Шевкунова Е.А., Мельников Б.Д., Джанполадова В.П. и др.
Токсоплазмозная инфекция в супружеских парах // Акуш. и гинекол. 1977. - №11. - С.53-55.
121. Шевкунова Е.А., Саидов М.С. Влияние токсоплазмозной инфекции на течение беременности и плод // Проблема токсоплазмоза /
под ред. Д.Н. Засухина. - М., 1980. - С. 198-214.
122. Шевкунова Е.А., Федичкина Т.П., Саидов М.С. О роли почвы
как фактора передачи токсоплазмоза // Микробиол. - 1980. - №3.С.111-112.
123. Шевкунова Е.А., Саидов М.С. Профилактика врожденного
токсоплазмоза в женской консультации // Акуш. и гинекол. -1985. №6. - С.57-61.
111
124. Шевкунова Е.А. Об источниках и путях заражения токсоплазмозом // Мед. паразитол. - 1985. - №6. - С.57-61.
125. Шевкунова Е.А. Эпидемиология токсоплазмоза // Проблема
токсоплазмоза / Под ред. Д.Н. Засухина. - М., 1980. - С.63-98.
126. Шевкунова Е.А. История изучения токсоплазмоза в Советском Союзе. – М., 2006. – 208 с.
127. Шитова Е.М. Материалы по изучению токсоплазмоза в акушерстве: дис. … докт. мед. наук. - Горький, 1971.
128. Шпак Н.И. Токсоплазмоз глаза. - М.: Медицина, 1976. - 176 с.
129. Щеулов А.П., Варенко Ю.С. Применение реакции пассивной
гемагглютинации (РПГА) для выделения острых заболеваний токсоплазмозом // Современные проблемы протозоологии: матер. к III
съезду ВОПР. - Вильнюс, 1982.
130. Эголинский А.Я. К характеристике биологических нарушений,
вызываемых введением тератогенного препарата хлоридина: автореф.
к.м.н. - Тарту, 1972.
131. Abdel Hafez S.K., Shbeeb J. et al. Serodiagnosis of Toxoplasma
gondii in habitualy North Jordan // Folia parasitol. – 1986. – V.33, N1. –
P.7-13.
132. Alford С.A., Stagno S. and Reynolds D.W. Congenital toxoplasmosis: Clinical laboratory, and therapeutic considerations, with special reference to subclinical disease // Bull. N. J. Acad. Med. - 1974. -№50.-P.
160-181.
133. Alford C., Pass R. II Clinics in perinatology. - 1981 – Vol. 8
P.397-414.
134. Auoki Toyoharu Случай выделения токсоплазм из периферической крови женщины с хроническим токсоплазмозом // Jap. J. Parasitol. - 1973. - V.22, №5. - Р.277-280.
135. Arauio F.Y., Remington J.S. Toxoplasmosis in immunocompromissed patients // Eur. J. Clin. Microbiol. - 1987. - №1. - P.1-2.
136. Aspök H. Die Diagnostik der Toxoplasma infektionen // Med.
Lab. - 1980. - Bd.33. - P.240-247.
137. Bader-T.J., Macones-J.A., Asch G.A. Prenatal screening for toxoplasmosis // Obstet. Gynecol. - 1997. - Sep.90(3). - P.457-464.
138. Bammatter La toxoplasmose // Ann Pediatrici (Basel). - 1946. V.167, №6. - P.347-350.
139. Bastien P. Molecular diagnosis of toxoplasmosis // Frans. R.
Soc.Trop. Med. Hyg. - 2002. – V.96., N1. – P.205-215.
112
140. Berger G., Piekarski G. Epidemiologische und serologische Unter-suchungen der Toxoplasma-Infektion // Zbl. Bakt. J. Abt. Orig. -1973.Bd224.-P.391-411.
141. Binkhorst C. Toxoplasmosis. Report of four cases with demonstration of parasites in one case // Ophthalmologica. - 1948. - V.115, №2. P.65-77.
142. Boch J., Kiihn D., Rommel M.et. al. Toxoplasma. Infektionen bei
Haustieren und ihre Bedentung fur die Toxoplasmose des Mensa-hen //
Munch, med. Wschr. - 1974. - V. 116, №34. - P.1477-1480.
143. Catar G. Premorenie toxoplasmovej nakazy u domacich a vol'ne
zijucich zverat // Folia Fac. med. Univ. Comenianae (Bratislava). - 1970. V.8, Suppl. - P.345-352.
144. Crino J.P. Ultrasound and fetal diagnosis of perinatal infection //
Clin. Obstet. Gynecol. - 1999. - Mar, 42 (1). - P.71-80.
145. Couvreur J., Desmonts G. Congential and maternal toxoplasmosis
A review of 300 congenital cases // Developm. med. child, neurol. - 1962.V.4, №5.- P.519-530.
146. Couvreur J. Traitment de la toxoplasmose // Soc. Med. (Paris). 1975. - V.2. - P.29-32.
147. Couvreur J., Desmonts G., Aro-Rosa D. Le prognostic oculare de
la toxoplasmose congenitale. Role du traitment. Communication preliminare // Ann. Pediatr. - 1984. - V.31, №10. - P.855-858.
148. Deambrogio P., Vanni M., Albo A.Y. Considerazioni su alcuhi metodi serologici per la diagnosi della toxoplasmosi // Minerva med. -1985. V.76, №3-4. – Р.125-127.
149. Desmonts G., Couvreur J., Alison F. et al. Rev. Frans. // Etud.
Clin. Biol. - 1965. - V. 10. - P. 952-958.
150. Desmonts G. Biological diagnosis of human toxoplasmosis // Bull.
Inf. Ministr. Att. Sociales. - 1968. - V.65, №7. - P. 929.
151. Desmonts G., Couvreur J. Toxoplasmosis in Pregnancy and Its
Transmission to the Fetus // Bull. N. J. Acad. Med. - 1974. - V.50, №2.-P.
146-160.
152. Desmonts G., Couvreur J. Serodiagnostic de la toxoplasmose acquise. Des methodes simples, pour des questions precises // Con-cours
med. - 1985. - V. 107, №3. - P. 227-234.
153. Dubey J. P. Toxoplasma gondii // BMJ. – 2000. – V.322. P.142-147.
113
154. Dubey J. P., Frenkel J.K. Cyst - unduced toxoplasmosis in cats //
J. Protozool. - 1972. - V. 19. - P.155-177.
155. Eichenwald H. Congenital toxoplasmosis: a study of one hundred
of fifty cases // J. Dis. Child. - 1957. - V.94. - P. 411-412.
156. Eyles D., Coleman N. The effect metabolites on the antitoxoplasmic action of pyrimethamine and sulfadiazine // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1960. - V.9, №3. - P. 277-283.
157. Fleck D. G. Annotation Diagnosis of toxoplasmosis..!. Clin.
Pathol. - 1989. - V.42, №2. - P. 191-193.
158. Frenkel J.K., Dubey J., Miller W. Toxoplasma., gondii in cats: fecal stages identified as cocidian oocysts // Science. - 1970. - V.167. №3919. - P.893-896.
159. Frenkel J.K. Toxoplasma in and around us // Biosciece. - 1973. №23. - P.343-852.
160. Frenkel J.K. Congental toxoplasmosis: prevention or palliation //
Am. J. Obstet and gynecol. - 1981. - V.141. - P.359-361.
161. Frenkel J.K. Toxoplasmosis Testing During Pregnancy // Jama. 1991. -№l. - P.56-57.
162. Fricker-Hidalgo.H, Pelloux H., Muet F. et al. Prenatal diagnosis
of congential toxoplasmosis comparative value of fetal blood and amniotic
fluid using serological techniques and cultures // Prenat. Diagn. - 1997. Sep., №17(9). - P.831-835.
163. Fuccilo D.A., Madden D.L. et al. Difficulties associated with serological diagnosis of Toxoplasma gondii infectious // Diagn. and clin. Imminol. - 1986. - V.5. - №1. - P.8-13.
164. Gavinet M.F., Robert F., Firtion G. et al. Congenital toxoplasmosis due to maternal reinfectin durung pregnancy // J. Clin Microbiol. - 1997.
- №35 (5). - P.1276-1277.
165. Geissman F.et al. Disseminated toxoplasmosis following autologous bone marrow trans plantation // J. Clin. Inf. Dis. - 1994. - №19.P.800-801.
166. Gilbert. Трансплацентарные врожденные инфекции // Клиническая патология беременности и новорожденного / пер. с англ. - М.:
Медицина, 1986.
167. Hengst P., Bollman К, Midler W.A. Toxoplasma - specific. Jgm
determination in foetal blood following Cordo - cardiocentesis of foetal
infection // Ztschr. Klin. Med. - 1990. - V.45, №22. -P. 1951-52.
114
168. Henry L., Beverley J.K. // Brit. J. exp. Path.. – 1969. – V.50. – 230 p.
169. Israelski O.M., Remington J.S. AJDS - associated toxoplasmosis
// In The Medical managment of AJDS /3.rd ed/ . - USA, 1992. - 525 p.
170. Jacobs L. Serodiagnosis of toxoplasmosis // Immunol., Parasitol.,
Infect. - 1976. - №. - P.94-106.
171. Jezyna C.Z., Zajac W. Die chronische Toxoplasme bei Shwahngeren – ein epidemiologish und Social Problem // Zbl. Bact. Hyg. – 1983. –
V.177. - P. 96-102.
172. Kimball A.C., Kean B.H., Fuchs F. Congenital toxoplasmose: a
prospective study of 4048 obstetric patients // Amer.J. Obstet and Gynecol.
- 1971. - V. Ill, №2. - P.211-218.
173. Knaus В. II. Untersuchungen zur Bedeutung von Rohtleischgenuse Tierkontakt fur die Toxoplasma - infection des Meunschen // Z.
ges.Hyg. - 1975. -Bd 21. - P.61-63.
174. Koloffel W. J., Kaan J. А. Токсоплазмоз // Русский мед. журнал.
- 1995. -Т.1. - №5. – С.37-41.
175. Kouba K., Jira J.,Hübner J. Toxoplasmosa. – Praha, 1974.
176. Kraubig В. U. Preventive Behandlung der Konnatalen toxoplasmose // Toxoplasmose. Praktische Fragen u Ergebnisse. - Stuttgart, 1966. P. 104-122.
177. Langer H. Toxoplasmose und Gestation // Arch. Junak. - 1964. V.202.-P. 79-91.
178. Lapierre, Tourte, Shaefer C. et al. Toxoplasmose congenitale, Reflescions a propos de la surveillance. Serologique de quize mille femmes
enceintes // Sem. hop. Paris. - 1983 - V 59 №40 P. 2741-2745.
179. Leport C. et al. Treatment of central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine - sulfadiazine combination in 35 patients with
AIDS // Am. J. Med. - 1988. - №84. - P. 94-100.
180. Levine N. D. Taxonomy of Toxoplasma // J. Protozool - 1977 №24. - P.36.
181. Lingappa J. R., Sande M. A. Toxoplasmosis // Jn. The AIDS
Knowlidge base. / Ed Cohen et al. - Boston, 1994.
182. Marc J., Fleyry H., Marc J. La serologie de la toxoplasmose est elle enfin realisable a grande echelle? // Bordeaux med. – 1974. - V.7, №3.P.265-272.
183. Martinovic J, Djordjevic M., Sibalic D. et al. Frequency of toxplasmosis in the appearance of congenital hydrocephalus // Zoonoses. Congressus cum participatione international - Altas Ta-tras, 1980. - P. 59.
115
184. Mcleod R., Boyer K. Congenital toxoplasmosis. Scien tific Background Clinical Management and Control. – Paris, 2000. – P.189-214.
185. Miller M. J., Aronson W. J., Remington J. S. Late parasitemia
in asyptomatic aquired toxoplasmosis // Ann. Intern. Med. - 1968. №71.-P. 139.
186. Miller M. J., Remington J.S. Toxoplasmosis in infants and children with HJV infection or AIDS // Pediatric AJDS. / ED Pizzo. - Mil-fert,
USA, 1991.-789 p.
187. Minkoff H., Remington J. S., Holman - S. et al. Vertical transmission of toxoplasma by human immunodeficiency virus - infected women //
Am.- J. Obsted. - Gynecol. - 1997. - Mar, №176 (3). - P. 555-559.
188. Montoya J.G. Laboratory diagnosis of Toxoplasma gondii infection and toxopasmosis // J. Infect. Dic. – 2002. - V.15, N185. – P.73-82.
189. Nistal M. et al. Testicular toxoplasmosis in two men with the
aquired AIDS // Arch. Path. Lab. Med. - 1988. - V. 84, №94. -P. 100.
190. Paul J. Fruhgeburt and toxoplasmose. - Munchen, Berlin. - 1962.
191. Pedrol E. et al. Central nervous system toxoplasmosis in AIDS
patients. Efficacy of intermittent maintenance therapy. AIDS. - 1990. №4.- P.511-517.
192. Peterson D. R., Tronca E., Bonin P. Human toxoplasmosis prevalence and exposure to cats // Am. J. Epidemiol. - 1972. - V.96, №3. - P.
215-218.
193. Pelloux H. et al. A Second European collaborative Study on polymerase chain reaction for Toxoplasma gondii, involving 15 teams //
FEMS, Microbiol. Left. – 1998. – V.15, N165. – P.231-237.
194. Portgies P. The Neurolgy of HIV -1 infection. – London, 1995.
195. Reiter - Owona J., Petersen E., Jounson D. et al. The past and present role of the Sabin Feldman dye test in the serodiagnosis of toxoplasmosis // Bull. WHO. - 1999. - №77 (11). - P. 929-35.
196. Remington J. S. and Desmonts G. Toxoplasmosis // Infections
Diseases of the Fetus and Newborn. Jnfant. - Philadelphia, 1976. P.191-332.
197. Report of the WHO consultation on public Health Aspects of
Toxoplasmosis. – Hanover: Federal Republic of Germany. - 1987. - Oct. N
6-8.-P.l-13.
198. Rifaat M. et al. Toxoplasmosis as an aetiological factor for neonatal jaundice // Third International Congress of Parasitology. - Munchen,
1974. - P.285.
116
199. Roberts Т., Frenkel J.K. Estimating Income Losses and Other
Preventable Costs Caused by Congenital Toxoplasmosis in People in the
United States // J.Am.Vet.Med.Assoc. - 1990. - №196. - P.249-256.
200. Rose J. Morphology and diagnostics of human toxoplasmosis.//
Gen. Diagn. Pathol. - 1997. - Jun., 142 (5-6). - P.257-270.
201. Rothova A., Bosch-Driessen L.E. et al. Azitromycin for ocular
toxoplasmosis // Br. J. Ophthalmol. - 1998. – Nov. №82 (11). - P.13061308.
202. Sabin A. Toxoplasmic encephalitis in children // J. Amer. Med.
Ass. - 1941. - №116. - P. 801-807.
203. Sennet M. La toxoplasmose // Techn. Biol. – 1981. - №4. –
P.184-186.
204. Sharf M., Eibschits J, Eylan E. Latent toxoplasmosis and pregnancy // Obstetrics and Gynecology. - 1973. - V.42. - P.349-354.
205. Sheffield H.Y., Melton M. L. II Science. - 1970. – V.67. –
P.892-893.
206. Swartzberg J., Remington J. Transmission of toxoplasma // Amer.
J. Diseases child. - 1975. - V.129, №7. - P.777-779.
207. Thalhammer O. In. Toxoplasmose. Praktische Fragen und
Ergebnisse. - Stuttgart, 1966. - 200 p.
208. Thalhammer О. Токсоплазмоз как врожденное заболевание и
его профилактика // Вопр. охр. мат. - 1975. - Т. - 20, №4. – С.29-32.
209. Toth T. PCR detection of Toxoplasma goudii in human fetal tissues // Methods Mol. Biol. – 1998. – V.92. – P.195-202.
210. Wallace J. D. The role of the cat in the natural history of toxoplasma gondii // Amer. J. Trop. Med. and Hug. - 1973. - V 22 №3. - P. 313322.
211. Werner H. Uber das Vorkommen von toxoplasma gondii in den
Generations organen bei Tier and Mensch // Toxoplasmose: Praktische
Fragen and Ergebnisse - Stuttgart, Tieme, 1971. - P.20-29.
212. Werner H. Tissue and blood parasites. Toxoplasmosis. - Updating
our understanding of this disease // Ann. Nestle. - 1981. - №46-47. - P.
123-131.
213. Williams H., Williams Kathleen А. В., Joss A. W. Congenital toxoplasmosis // Brit. med. J. - 1983. - V.287, №6399. - P.1140-1141.
117
214. Wilson С. В., Remington J. S. What can be done to prevent congenital toxoplasmosis // Amer. J. of Obstet and Gynecol. - 1980. -V. 138,
№4. - P. 357-364.
215. Wolf A., Cowen D., Paige B. Toxoplasmic encephalitis. Trans.
Amer. Neurol. - 1939. - №65. - P. 76-79.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВИЧ
― вирус иммунодефицита человека
ВП
― внутрикожная проба
ИФА, ИФМ ― иммуноферментный анализ, метод
118
ИЭМ
КТ
ППН
ПЦР
РД
РИФ
РЛ
РПГА
РСК
РСФ
СПИД
УЗИ
ЦМВИ
ЦНС
ЭЭГ
ЯМР
― институт эпидемиологии и микробиологии АМН РФ
им. Н.Ф. Гамалеи
― компьютерная томография
― показатель повреждения нейтрофилов
― полимеразно-цепная реакция
― Республика Дагестан
― реакция иммунофлюоресценции
― реакция специфического лейкоцитоза
― реакция пассивной гемагглютинации
― реакция связывания комплемента
― реакция Сэбина-Фельдмана
― синдром приобретенного иммунодефицита
― ультразвуковое исследование
― цитомегаловирусная инфекция
― центральная нервная система
― электроэнцефалография
― ядерно-магнитный резонанс
СОДЕРЖАНИЕ
Введение………………………………………………………………. 3
Этиология……………………………………………………………... 6
Эпидемиология……………………………………………………….. 13
119
Токсоплазмоз у беременных…………………………………………. 30
Врожденный токсоплазмоз: клиника…………………………........... 48
Диагностика ………………………………………………………….. 60
Лечение ……………………………………………………………….. 83
Профилактика …………………………………………………………95
Список использованной литературы ……………………………….. 102
Список сокращений ………………………………………………….. 118
120
Монография
Саидов Магомед Саидович
Саидова Барият Магомедовна
ТОКСОПЛАЗМОЗ:
РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПЛОДА
Сдано в набор 15.07.11 г. Подписано в печать 05.08.11г.
Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печ. л. 7,5.
Тираж 200. Заказ 172.
Издательско-полиграфический центр ДГМА
г. Махачкала, ул. Ш. Алиева, 1.
121