На правах рукописи ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДИЛТИАЗЕМА И НИТРАТОВ
advertisement
На правах рукописи ПОЗДНЯКОВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДИЛТИАЗЕМА И НИТРАТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 14.01.05 - Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Росмедтехнологии» Научный руководитель: Доктор медицинских наук Кокурина Елена Васильевна Научный консультант: Доктор медицинских наук Горбунов Владимир Михайлович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич Ведущая организация: Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии» Защита диссертации состоится «____» _____________ 2010г. в ______часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ГНИЦ ПМ Автореферат разослан «_____» ____________2010 г. Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Н.В. Киселева 2 Список сокращений и условных обозначений АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АДд - среднедневные показатели АД АДн - средненочные показатели АД АД24 - среднесуточные показатели АД АК - антагонисты кальция ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов ВУП - величина утреннего подъема ГЭ - гипотензивный эффект на фоне приема нитратов ДАД - диастолическое артериальное давление ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИС - индекс сглаживания КАГ - коронарангиография НГ - нитроглицерин нд - недостоверно РФ - Российская Федерация САД - систолическое артериальное давление СМАД - суточное мониторирование АД СНС - степень ночного снижения ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения ст. - степень ТST - продолжительность пороговой нагрузки до ↓ST≥1мм Δ ТST - прирост продолжительности пороговой нагрузки ТФН - тест с физической нагрузкой на тредмиле ФК - функциональный класс ФН - физическая нагрузка ФР - фактор риска ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ в течение суток ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. ССЗ являются основной причиной инвалидности и смертности населения в индустриально развитых странах. Смертность от болезней системы кровообращения в РФ составила в 2006 г. 56,5% смертности от всех причин (Оганов Р.Г. с соавт., 2006). Важное клиническое значение имеет сочетание у больных ИБС и АГ, оно достаточно часто встречается в практике терапевтов и кардиологов. Частота выявления АГ у больных с наличием ИБС достигает 80%. С другой стороны, стабильные формы ИБС имеют место у 66% больных АГ, среди мужчин - в 73% случаев (Шальнова С.А. с соавт., 2006; Bhatt DL, et al., 2006). По данным Фремингемского исследования, степень риска развития ИБС находится в прямой зависимости от уровня САД и ДАД: частота развития ИБС при АД >160/95 мм рт.ст. увеличивается в 5 раз (Dawber TR, 1980). Очевидно, что контроль уровня АД является одним из наиболее эффективных способов профилактики возникновения и прогрессирования атеросклероза и развития ССО (Карпов Ю.А. с соавт., 2006). В современных многоцентровых исследованиях было показано, что АК обладают выраженными антиангинальным и антигипертензивным эффектами. Значение АК возрастает при сочетании ИБС с АГ (Кокурина Е.В. с соавт., 1991; Gibbons RJ, et al., 1999; ACP/ACC/AHA Task Forse Statement on Clinical Competence in Exercise Testing, 2000). Особое внимание клиницистов привлекают АК с отрицательным хронотропным эффектом, поскольку стойкое повышение ЧСС служит независимым ФР смертности от ССО (The Framingham Study, 1985; Sigh BN, 2001). К настоящему времени существуют малочисленные исследования, посвященные изучению антиишемического эффекта дилтиазема, среди которых лишь в одном крупном международном исследовании CAPE II (Circadian AntiIschemia Program in Europe) дилтиазем использовали как препарат сравнения с амлодипином (Deanfield JE, 1998). В единственном крупном рандомизированном клиническом исследовании оценивался атигипертензивный эффект дилтиазема – NORDIL (Тhe Nordic Diltiazem, Hansson L, et al., 2000). Исследования по одновременной оценке антиишемического и антигипертензивного эффектов 4 дилтиазема у больных ИБС и АГ в доступной отечественной и зарубежной литературе не встретились. Монотерапия АК у больных стенокардией не всегда приводит к достаточному антиангинальному эффекту, что нередко требует дополнительного назначения пролонгированных нитратов. По данным исследования ATP-survey (Angina Treatment Patterns), в России комбинация антиангинальных препаратов назначается при ИБС в 76% случаев, в т.ч. комбинация АК с нитратами каждому 6му больному (Оганов Р.Г. с соавт., 2003). К группе нитратов относятся препараты, применяемые в различных лекарственных формах, что влияет на особенности их назначения при монотерапии и в комбинации с другими антиишемическими препаратами. Тем не менее, успешное применение двух вазодилататоров (АК и нитратов) нередко ограничивается развитием такого побочного эффекта, как гипотензия. Неблагоприятное клиническое значение избыточного снижения АД у больных стенокардией при применении антиангинальных препаратов заключается в том, что эпизоды гипотензии могут являться индуктором ишемии миокарда (Owens P, et al., 1999). В настоящее время принципы сочетанного применения АК и нитратов, обладающих выраженными вазодилатирующими свойствами, у больных со стенозирующим коронарным атеросклерозом разработаны недостаточно. Цель исследования – изучение эффективности и переносимости комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами с помощью одновременного применения объективных методов оценки антиишемического и антигипертензивного эффектов у больных с сочетанием стабильной стенокардии и АГ Задачи исследования: 1. Оценить антиишемическую и антигипертензивную эффективность монотерапии дилтиаземом у больных стенокардией II-III ФК и АГ I-II ст. 2. Исследовать сравнительную антиишемическую эффективность пролонгированных нитратов (буккальной формы НГ и изоcорбида-5мононитрата) у больных стенокардией II-III ФК и АГ I-II ст., получающих базовую терапию дилтиаземом 3. Изучить влияние комбинированного приема дилтиазема и нитратов на суточный профиль АД у больных с сочетанием стенокардии и АГ 5 4. Определить вероятность развития гипотензии у больных стенокардией с повышенным АД, получающих дилтиазем в комбинации с пролонгированными нитратами Научная новизна. Впервые была проведена комплексная оценка антиишемической и антигипертензивной эффективности пролонгированной формы дилтиазема как при монотерапии, так и в комбинации с различными формами нитратов, с использованием современных объективных методов оценки эффектов лечения: ТФН, ХМ ЭКГ и СМАД. Впервые показано, что выраженность антиишемического эффекта дилтиазема как при монотерапии, так и в комбинации его с нитратами зависит от тяжести стенокардии у больных ИБС. У больных стенокардией III ФК на фоне регулярного приема дилтиазема в течение 1 мес. была отмечена кумуляция антиишемического эффекта препарата, а при добавлении нитратов в этой группе больных наблюдался аддитивный эффект комбинированной терапии, в отличие от больных стенокардией II ФК, у которых эти эффекты отсутствовали. Впервые было показано, что при комбинированной терапии дилтиаземом как с буккальной формой НГ, так и с изосорбида-5-мононитратом пролонгированного действия, не было отмечено различий в равномерности ГЭ, однако в ночной период АД снижалось более отчетливо при приеме изосорбида-5-мононитрата. В зависимости от применения того или иного нитрата существенно менялся суточный профиль АД. Практическая значимость. Комбинированное применение дилтиазема и нитратов позволяет повысить антиишемическую и антигипертензивную эффективность лечения у больных стабильной стенокардией с повышенным уровнем АД. При наличии АГ ночью у больных с сохраняющимися приступами стенокардии на фоне приема дилтиазема, необходимо назначать изосорбида-5мононитрат пролонгированного действия, который, в отличие от буккального НГ, вызывает дополнительное снижение не только дневных, но и ночных показателей АД. У больных без АГ ночью с относительно редкими приступами стенокардии, связанными в основном с ФН, наиболее предпочтительным является назначение буккального НГ, при применении которого отмечается быстрое наступление антиишемического эффекта, что позволяет использовать его в режиме «по требованию». Сочетанное применение 6 дилтиазема и нитратов особенно целесообразно при стенокардии III ФК, т.к. именно в этом случае наблюдается аддитивный антиишемический эффект препаратов при регулярном приеме. Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ (до 2008 г. – отдел метаболических нарушений). Результаты работы могут быть широко внедрены в кардиологическую практику амбулаторно-поликлинических учреждений, стационаров и диспансеров. Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, в т.ч. одна статься в рецензируемом журнале, входящем в Перечень ВАК. Результаты исследования были доложены на 9-м Конгрессе Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии, 2м Российском Конгрессе «Клиническая электрокардиология» (2008). Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ГНИЦ ПМ по апробации кандидатских диссертации 4 марта 2010 г. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 66 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 1 схемой и 7 рисунками. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика больных. В исследование включены 30 мужчин (средний возраст 58,8±7,5 лет) с наличием ИБС, стенокардии напряжения II-III ФК по классификации Канадской Ассоциации кардиологов. Частота приступов стенокардии составляла 6-28 в нед., приступы стенокардии покоя отсутствовали. Продолжительность ИБС – 7,8±1,3 лет. У всех больных была диагностирована АГ I-II ст. по классификации ВНОК (2008), продолжительность АГ – 6,6±1,6 лет. Наличие ИБС верифицировано документально подтвержденным ИМ в анамнезе и/или данными селективной КАГ о наличии стеноза ≥ 75% хотя бы одной из основных коронарных артерий. Стабильный характер АГ был подтвержден 7 исходными результатами СМАД: средняя величина САД в дневной период >135 мм рт.ст. и/или ДАД >85 мм рт.ст. Критерии включения: положительный ТФН на тредмиле, при котором наблюдалось появление приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением ишемической депрессии сегмента ST 1мм продолжительностью не менее 0,08 с от точки J. У всех больных отмечался воспроизводимый уровень пороговой физической активности, т.е. различие времени появления депрессии ST 1мм не превышало 120 с при проведении 2-3 ТФН в разные дни на фоне отмены терапии. Критериями исключения служили: ИМ в анамнезе давностью < 6 мес., нестабильная стенокардия, «гипертония белого неконтролируемая халата», артериальная АГ, симптоматическая гипотония, АГ, недостаточность кровообращения, нарушения ритма сердца высоких градаций и проводимости, сахарный диабет; тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие проведению ТФН; особенности ЭКГ, затрудняющие оценку динамики конечной части желудочкового комплекса; указания в анамнезе на непереносимость исследуемых препаратов, а также невозможность полной отмены терапии за 7-10 дней до начала исследования, за исключением короткодействующих нитратов. Протокол исследования. Исследование с контролем плацебо, 2-я часть исследования – рандомизированное в 2-х параллельных группах (рисунок 1). ПЛАЦЕБО ДЛ n=30 ТФН исходно, на фоне плацебо и разовых доз ДЛ 7-10 сут. р а н д о м и з а ц и я 1 мес. ДЛ + бНГ n=15 n=15 ДЛ + И-5М а ц 1 мес. я Примечание: - ТФН; - одновременное мониторирование ЭКГ и АД; ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат Рис.1 Схема проведения исследования 8 На этапе приема плацебо, длительностью 7-10 сут., больным отменялась предшествующая антиишемическая терапия, за исключением нитратов короткого действия. Определяли исходную переносимость ФН при повторных ТФН без препаратов, проводили пробу с плацебо. Оценивали эффективность разовых доз дилтиазема (Дилтиазем-Ланнахер, таблетки пролонгированного действия по 90 и 180 мг) через 5 и 12 ч после приема препарата, после чего дилтиазем назначали для регулярного приема в подобранной эффективной дозе 2 раза в сут. в течение 1 мес. Далее больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы по 15 человек в каждой: в I группе к терапии дилтиаземом добавляли буккальный НГ (Тринитролонг, буккальные пластинки по 2 мг 2-3 раза в сут.), во II группе – к дилтиазему добавляли изосорбида-5-мононитрат (Моночинкве-ретард, капсулы по 50 мг 1 раз в сут.). Длительность комбинированной терапии составляла 1 мес. В конце периода плацебо, монотерапии дилтиаземом и комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами больным повторяли ТФН на максимуме действия препаратов, а также проводили одновременные ХМ ЭКГ и СМАД. Методы исследования: ТФН на тредмиле Антиишемический эффект разовых доз дилтиазема оценивали с помощью метода повторных ТФН на тредмиле марки Burdick T600, для регистрации и компьютерного анализа ЭКГ использовали стресс-систему Sicard 460S. Метод повторных ТФН на тредмиле заключался в проведении по одинаковому протоколу двух ФН: до приема и через 1 ч после приема плацебо в один день, а также до приема и через 5 и 12 ч после приема дилтиазема, т.е. на фоне максимума действия препарата и перед приемом следующей дозы. Антиишемический эффект разовой дозы дилтиазема (∆ТST) оценивали по изменению продолжительности пороговой нагрузки до появления депрессии ST ≥ 1 мм на фоне приема препарата (ТST2) по сравнению с результатом исходной нагрузки (ТST1): ∆ТST = ТST2 – ТST1 Индивидуальный антиишемический эффект препарата считали достаточным при ∆ТST ≥120 с. Комбинированную терапию считали более эффективной, если значение ∆ТST превышало данный показатель при монотерапии дилтиаземом ≥60 с. 9 ХМ ЭКГ проводили мониторами фирмы «Del Mar Avionics», модель 483 (США). Длительность мониторирования ЭКГ составляла 24 ч. При ХМ ЭКГ каждый больной строго придерживался индивидуально подобранного уровня двигательной активности в рамках стандартного дневника, составленного таким образом, чтобы в течение сут. было не менее 3-4 эпизодов ФН, сопровождавшихся у данного больного снижением сегмента ST≥1 мм. Анализировали результаты ХМ ЭКГ по «трендам» – суммарным кривым отклонения сегмента ST и ЧСС. В анализ включали эпизоды ишемии миокарда со снижением ST ≥1,0 мм, длительностью каждого эпизода ≥1 мин с интервалом между двумя эпизодами ≥1 мин (правило 1:1:1). Определяли суммарное число всех эпизодов ишемии миокарда в сут., в т.ч. количество болевых и безболевых эпизодов ишемии, их суммарную степень снижения сегмента ST и суммарную продолжительность, а также долю эпизодов ишемии миокарда в предутренние и утренние часы (с 5:00 до 10:00). Офисное измерение АД выполнялось с помощью ртутного тонометра трижды на одной и той же руке, в положении больного сидя через 15 мин отдыха с интервалом в 1 мин и расчетом средних величин. Для СМАД использовали мониторы фирмы «SpaceLabs Medical», модель 90217-1Q (США) в дневной период (07.00-23.00) с интервалом в 15 мин; в ночной период (23.00-07.00) – с интервалом в 30 мин. СМАД проводилось одновременно с ХМ ЭКГ, начиналось и заканчивалось в утренние часы. Во время исследования больные вели индивидуальный дневник. Оценивали следующие показатели СМАД: Усредненные характеристики суточного профиля АД: АДд, АДн, АД24. Показатель суточного ритма: СНС АД [(АДд-АДн):АДд·100%]. Индексы ранних утренних часов: ВУП АД вычисляли как разницу между утренним АД и минимальным ночным АД. При этом утреннее АД определяли путем усреднения всех измерений, выполненных в первые 2 ч после пробуждения, минимальное ночное АД определяли путем усреднения трех измерений: минимального значения АД в период сна, а также предшествующего и последующего измерений (Kario K, 2005). 10 Количество измерений регистрации гипотонии: суммарное количество отдельных измерений САД и ДАД у одного больного, соответствующих критериям гипотонии – САД днем и ночью <100 и 90 мм рт.ст. или ДАД <65 и 50 мм рт.ст., соответственно (O’Brien E, et al., 1991). ИС (smoothness index) по данным двух СМАД (исходного и на фоне комбинированной терапии) определяли как соотношение среднего эффекта, рассчитанного на основании 24 почасовых эффектов препаратов, к стандартному отклонению от него (Rizzoni D, 1997). Показатели СМАД анализировали отдельно для САД и ДАД. Оценка соотношения антиишемического и антигипертензивного эффектов лечения. Отдельно анализировали показатели САД и ДАД до и после каждого эпизода ишемии миокарда. Оценивали уровень сегмента ST в момент регистрации отдельных измерений АД при СМАД, соответствующих критериям гипотонии. Статистическая обработка данных. При статистической обработке результатов исследования использовали пакеты прикладного статистического анализа Statistica статистики: 7.0. вычисление Применялись стандартные средней, стандартного методы вариационной отклонения, ошибки репрезентативности (M±m). При индивидуальном анализе ряда признаков рассчитывали их суммарное значение (Σ). Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для парных измерений и непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. Анализ сопряженности признаков проводили с помощью критерия χ2. Значения р<0,05 расценивали как статистически значимые. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Группы больных, которым на 2-м этапе исследования к терапии дилтиаземом были добавлены буккальный НГ и изосорбида-5-мононитрат, не различались по исходным клиническим и гемодинамическим показателям, средняя суточная доза дилтиазема на этапе монотерапии в обеих группах была одинаковой (таблица 1). При регулярном приеме дилтиазема перечисленные показатели также достоверно не различались между группами. 11 Таблица 1 Исходные клинические показатели в группах больных, рандомизированных для приема дилтиазема с буккальным НГ или изосорбида-5-мононитратом (M±m) Показатель возраст, лет количество приступов стенокардии в нед. количество таблеток НГ в нед. ТST, с количество эпизодов ишемии миокарда в сут. САД24, мм рт.ст. ДАД24, мм рт.ст. среднесуточная доза дилтиазема, мг бНГ 58,7 ± 1,9 14,9 ± 1,7 7,4 ± 1,8 325,7 ± 19,9 7,4 ± 1,0 134,1 ± 2,7 83,1 ± 2,0 186,0 ± 10,6 И-5М 58,8 ± 2,1 16,3 ± 2,1 6,3 ± 2,1 324,3 ± 27,6 8,4 ± 1,1 131,9 ± 3,7 81,4 ± 1,5 174,0 ± 6,0 р= нд нд нд нд нд нд нд нд Примечание: бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат ТФН на тредмиле При повторных ТФН на тредмиле разовая доза дилтиазема 90 мг была эффективна у 26 больных: достаточный антиишемический эффект наблюдался через 5 и/или 12 ч после приема дилтиазема. У 2 больных достаточный антиишемический эффект был достигнут при увеличении дозы дилтиазема до 180 мг (таблица 2). У оставшихся 2 пациентов имелись противопоказания к увеличению дозы дилтиазема – тенденция к брадикардии на фоне приема препарата, на регулярный прием им назначали дилтиазем в начальной дозе. Таблица 2 Антиишемическая эффективность разовых доз дилтиазема по данным ТФН (n=30) Доза дилтиазема Количество больных 5 и 12 ч АИЭ+ только 5 ч только 12 ч 90 мг 14 7 5 2 180 мг 1 1 - - Σ 28 (93%) АИЭ- 2 (7%) Примечание: АИЭ – антиишемический эффект; АИЭ+: ∆ТST ≥120 с; АИЭ-: ∆ТST <120 с. Таким образом, индивидуальный анализ показал, что у 28 (93%) больных был достигнут достоверный антиишемический эффект при ТФН на фоне приема хотя бы одной из разовых доз препарата (90-180 мг). При этом у 23 (77%) больных 12 достаточный антиишемический эффект отмечался через 5 ч, у 20 (67%) – он сохранялся через 12 ч, у половины больных при проведении обоих ТФН (через 5 и 12 ч). Прием дилтиазема сопровождался достоверным увеличением ТST через 5 и 12 ч после приема эффективных разовых доз дилтиазема по сравнению с плацебо (р<0,0001). На фоне монотерапии дилтиаземом в средней суточной дозе 180,0±32,9 мг продолжительность пороговой нагрузки сохранялась на уровне, достоверно превышавшем исходные значения (р<0,0001) и не отличалась от показателей на фоне разовых доз препарата (рисунок 2). При комбинированной терапии было отмечено дальнейшее достоверное увеличение ТST на фоне назначения как буккального НГ, так и изосорбида-5-мононитрата (р<0,05). Соответствующие показатели достоверно не различались между собой. ТST, с 600 нд * - р<0,05 vs плацебо # - р<0,05 vs ДЛ-1мес 550 500 * * нд # # * 480.0 543.5 524.3 494.9 464.1 450 400 350 356.5 325.0 300 250 исх плацебо n=30 ДЛ-5ч ДЛ-12ч n=30 разовые дозы Без лечения ДЛ ДЛ-1мес n=30 ДЛ- ДЛ+ ДЛ- ДЛ+ 1мес бНГ 1мес И5М n=15 n=15 регулярный прием ДЛ+бНГ ДЛ+И5М Примечание: ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5мононитрат Рис.2 Динамика ТST при приеме разовых доз дилтиазема, монотерапии дилтиаземом и его комбинации с нитратами по данным ТФН 13 ХМ ЭКГ При ХМ ЭКГ на фоне приема плацебо общее число эпизодов ишемии миокарда составило 7,9±1,1; из них 3,5±0,7 болевых и 4,4±0,8 безболевых эпизодов в сут., 25% всех эпизодов ишемии миокарда приходились на предутренние и утренние часы. При монотерапии дилтиаземом общее количество эпизодов ишемии миокарда достоверно уменьшилось более чем в 2 раза и составило 3,7±0,6: 1,3±0,5 болевых и 2,4±0,5 безболевых эпизодов в сут. (р<0,0001), отмечалось недостоверное увеличение доли утренней ишемии – 36% (р>0,05 vs исх.). Добавление нитратов к терапии дилтиаземом привело к дальнейшему достоверному уменьшению общего количества эпизодов ишемии миокарда ~ в 2 раза по сравнению с курсом монотерапии дилтиаземом (рисунок 3). При этом общее количество эпизодов ишемии миокарда на фоне приема буккального НГ было достоверно меньше, чем при приеме изосорбида-5-мононитрата – 1,4±0,7 vs 2,1±0,3 эпизода, соответственно (р<0,05). Доля ишемии в предутренние и утренние часы была одинаковой в обеих группах больных и составила 33% и 35% от общего числа эпизодов ишемии миокарда, соответственно. Кол-во ЭИМ в сут. 8 * - р<0,05 vs исх. 7 + # 6 5 - р<0,05 vs ДЛ-1мес. - р<0,05 бНГ vs И-5М * 4 # + 3 + 2 1 0 исх n=30 ДЛ-1мес n=30 ДЛ-1мес n=15 Безболевые ЭИМ ДЛ+бНГ n=15 ДЛ-1мес n=15 ДЛ+И5М n=15 лечение Болевые ЭИМ Примечание: ЭИМ – эпизоды ишемии миокарда; ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат Рис.3 Эпизоды ишемии миокарда на фоне монотерапии дилтиаземом и его комбинации с нитратами по данным ХМ ЭКГ 14 Индивидуальный анализ результатов ХМ ЭКГ показал, что при добавлении буккального НГ к дилтиазему у 9 (60%) больных эпизоды ишемии миокарда отсутствовали, т.е. наблюдался полный антиишемический эффект, что могло быть связано с возможностью приема буккального НГ непосредственно перед предполагаемой нагрузкой, и лишь у 6 (40%) больных эпизоды ишемии сохранялись. При приеме дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата случаев полного антиишемического эффекта отмечено не было, у всех больных регистрировались эпизоды ишемии миокарда (рисунок 4). ДЛ + бНГ (n=15) ДЛ + И-5М (n=15) 27% 27% 60% 73% 13% Нет ЭИМ Безболевые ЭИМ Болевые и безболевые ЭИМ Примечание: ЭИМ – эпизоды ишемии миокарда; ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат Рис.4 Частота выявления эпизодов ишемии миокарда у больных на фоне терапии дилтиаземом и нитратами по данным ХМ ЭКГ На фоне регулярного приема дилтиазема наблюдалось уменьшение суммарной степени снижения сегмента ST более чем в 2 раза по сравнению с исходной – с 12,5±2,3 до 5,5±1,2 мм (р<0,0001). Суммарная продолжительность ишемии миокарда снизилась в 3 раза по сравнению с исходным значением – с 48,8±9,3 до 16,5±4,3 мин (р<0,0001). При добавлении нитратов к монотерапии дилтиаземом отмечалось дальнейшее достоверное уменьшение степени снижения сегмента ST и длительности ишемии по сравнению с курсом монотерапии дилтиаземом. Суммарная степень снижения сегмента ST при приеме буккального НГ была достоверно меньше, чем на фоне приема изосорбида-5-мононитрата – 2,5±1,4 vs 3,3±0,8 мм (р<0,01). Показатели суммарной продолжительности ишемии 15 при приеме буккального НГ и изосорбида-5-мононитрата достоверно не различались. Эффективность дилтиазема и нитратов у больных в зависимости от тяжести стенокардии Оценили эффективность лечения у больных в зависимости от тяжести стенокардии на момент включения в исследование. Показатели ТST были проанализированы отдельно в группах больных со стенокардией II ФК (n=19) и III ФК (n=11). До начала лечения в группе больных стенокардией III ФК продолжительность пороговой нагрузки была достоверно ниже, чем у больных стенокардией II ФК (рисунок 5). ТST, с # 533,7 # 550 # 526.1 # # 514.4 нд * 450 * 368.6 # 550.4 # * 505.4 #+¤ 441.1 350 387.3 377.4 # # * #+ 250 249.8 150 исходно лечение ДЛ-5ч ДЛ-12ч II ФК ДЛ-1мес ДЛ+нитраты III ФК * - р<0,05 II ФК vs III ФК + - р<0,05 ДЛ-1мес. vs ДЛ-5ч (разовая доза) # ¤ - р<0,05 ДЛ+нитраты-1 мес. vs ДЛ-1мес. - р<0,05 vs исходно Примечание: ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5мононитрат Рис.5 Динамика ТST на фоне лечения в зависимости от ФК стенокардии На фоне разовых доз дилтиазема показатели ТST достоверно возрастали в обеих группах. При регулярном приеме дилтиазема в течение 1 мес. у более тяжелых больных отмечалось достоверное увеличение ТST по сравнению с приемом разовой дозы дилтиазема через 5 ч, т.е. наблюдалась кумуляция антиишемического 16 эффекта дилтиазема. У больных со стенокардией II ФК показатель ТST в конце курса приема дилтиазема не отличался от результатов приема разовых доз препарата. При добавлении нитратов к терапии дилтиаземом у больных со стенокардией III ФК значение ТST достоверно возросло в среднем на 64 с по сравнению с монотерапией дилтиаземом, был отмечен аддитивный эффект комбинированной терапии. У больных со стенокардией II ФК ТST увеличилась недостоверно. Важно отметить, что на данном этапе лечения показатели ТST достоверно не различалась между собой в этих группах больных (р=0,1). Среди больных стенокардией II ФК 11 пациентов принимали буккальный НГ, 8 – изосорбида-5-мононитрат; в группе больных стенокардией III ФК 4 человека принимали буккальный НГ и 7 – изосорбида-5-мононитрат, различия недостоверны (χ2=1,29; р=0,26), т.е. прием того или иного нитрата не повлиял на различие результатов ТФН на фоне комбинированной терапии. Динамика офисного АД При офисном измерении АД на фоне плацебо АГ I ст. была диагностирована у 24 (80%) больных, АГ II ст. – у 6 (20%). Через 1 мес. приема дилтиазема у 11 больных были достигнуты целевые значения АД, у 17 АД сохранялось на уровне АГ I ст. и лишь у 2 – АГ II ст. На фоне приема дилтиазема и нитратов целевые показатели АД были достигнуты у 19 пациентов, одинаково часто при приеме буккального НГ и изосорбида-5-мононитрата, количество больных с цифрами АД на уровне АГ I ст. уменьшилось до 10, АГ II ст. не выявлялась. У одного больного при приеме изосорбида-5-мононитрата развилась гипотония – АД 105/70 мм рт.ст., сопровождавшаяся слабостью и головной болью. СМАД По данным СМАД на фоне регулярного приема дилтиазема наблюдалось достоверное снижение показателей АД по среднедневных, сравнению с средненочных исходными и среднесуточных (р<0,01). Через 1 мес. комбинированной терапии дилтиаземом и буккальным НГ отмечалось дальнейшее достоверное снижение только АДд и АД24 (р<0,05 vs монотерапии дилтиаземом), при приеме дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата достоверно снижались все анализируемые усредненные значения АД (р<0,05 vs монотерапии дилтиаземом). Таким образом, комбинированная терапия дилтиаземом и изосорбида-5- мононитратом сопровождалась более выраженным снижением САДн, ДАДн и 17 ДАД24 по сравнению с приемом буккального НГ (р<0,05 во всех случаях), (таблица 3). Таблица 3 Усредненные показатели АД на фоне лечения по данным СМАД (M±m) Показатель Исходно ДЛ – 1 месяц САДд ДАДд САДн ДАДн САД24 ДАД24 137,9±2,2 85,8±1,3 122,3±2,7 73,7±1,4 133,0±2,2 82,3±1,2 130,4±2,3 * 80,8±1,2 * 113,9±2,7 * 68,6±1,4 * 125,1±2,3 * 77,0±1,2 * ДЛ+нитраты – 1 месяц ДЛ + бНГ ДЛ + И-5М 125,8±2,5 * # 122,7±3,1 * # 78,3±1,4 * # 76,3±1,2 * # 114,7±3,0 * 106,2±3,5 * # ¤ 69,7±2,1 * 63,3±1,5 * # ¤ 122,1±2,2 * # 116,9±3,0 * # 75,7±1,4 * # 71,9±1,2 * # ¤ Примечание: ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5мононитрат; * - р<0,05 vs исходно; # - р<0,05 vs ДЛ-1мес.; ¤ - р<0,05 бНГ vs И-5М. При анализе суточного профиля АД на фоне комбинированной терапии обращало на себя внимание, что при приеме буккального НГ СНС АД была ниже, по ДАД – достоверно ниже (р=0,03), по сравнению с соответствующими показателями на фоне приема изосорбида-5-мононитрата (рисунок 6). СНС АД, % ВУП АД, мм рт.ст. р=0,03 25 р=0,02 40 р=0,08 30.9 20 17.1 30 13.4 15 22.0 19.9 10.9 10 р=0,07 16.4 20 8.6 10 5 0 0 САД ДАД САД ДЛ + бНГ ДАД ДЛ + И-5М Примечание: ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5мононитрат Рис.6 Влияние комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами на СНС и ВУП АД 18 С другой стороны, за счет выраженного ночного снижения АД при приеме изосорбида-5-мононитрата ВУП АД у этих больных была выше, по САД – достоверно выше (р=0,02), по сравнению показателями на фоне приема буккального НГ (рисунок 5). При этом увеличения доли утренней ишемии в группе изосорбида-5-мононитрата не отмечалось. Исходно за время СМАД у всех больных было зарегистрировано 43 (0,9% от общего числа измерений САД и ДАД) измерения САД и ДАД, соответствующих критериям гипотонии, от 0 до 9 измерений у одного больного за сутки. На фоне монотерапии дилтиаземом при СМАД общее количество измерений АД, соответствующих критериям гипотонии, возросло до 127 (2,8%), от 0 до 18 у одного больного. При приеме дилтиазема и нитратов общее количество отдельных измерений АД, соответствующих критериям гипотонии, составило 278 (6,2%): при приеме буккального НГ – 82 (3,7%): от 0 до 14 у одного больного; при применении изосорбида-5-мононитрата – 196 (8,7%): от 0 до 30 измерений у больного. Таким образом, у подавляющего большинства больных количество измерений АД, соответствующих критериям гипотонии, не превышало 5-10% от всех измерений САД и ДАД. Только у одного пациента на фоне приема дилтиазема и изосорбида5-мононитрата усредненные дневные цифры АД и ~1/3 от всех измерений САД и ДАД за сут. соответствовали критериям гипотонии, а также отмечались клинические признаки гипотонии. Индексы сглаживания, характеризующие равномерность ГЭ комбинированной терапии, на фоне приема дилтиазема и буккального НГ составили 0,91±0,19 (САД) и 0,83±0,15 (ДАД); при приеме дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата: 1,00±0,17 (САД) и 1,00±0,20 (ДАД), соответственно, достоверные различия между группами отсутствовали. Полученные высокие значения ИС, близкие к единице, характеризуют высокую равномерность эффекта комбинированной терапии с использованием обоих нитратов. Оценка соотношения антиишемического и антигипертензивного эффектов лечения При сопоставлении результатов ХМ ЭКГ и СМАД было выявлено, что основное количество эпизодов ишемии миокарда сопровождалось повышенным или нормальным АД. На фоне пониженного АД значимой динамики сегмента ST 19 зарегистрировано не было, что может быть связано с тем, что у больных АГ пониженные цифры АД регистрировали нечасто. Переносимость лечения Переносимость дилтиазема и его комбинации с нитратами в назначаемых дозах была хорошей, отмены терапии из-за побочных явлений не требовалось. В ряде случаев при применении нитратов больные жаловались слабость и умеренно выраженную головную боль, причем только в половине случаев эти симптомы были связаны с низкими цифрами АД, у одного пациента жалобы сопровождались регистрацией гипотонии по данным СМАД. Результаты выполненного исследования свидетельствуют о том, что дилтиазем пролонгированного действия в дозе 180-360 мг/сут у больных со стенокардией II–III ФК оказывает выраженный длительный антиишемический эффект, причем у тяжелых больных наблюдается кумуляция антиишемического эффекта препарата. Данных за развитие феномена привыкания к действию дилтиазема не обнаружено. При добавлении нитратов к монотерапии дилтиаземом отмечается достоверное усиление антиишемического эффекта как при приеме буккального НГ, так и при приеме изосорбида-5-мононитрата, однако по данным индивидуального анализа антиишемический эффект буккального НГ оказался более выраженным, что можно объяснить особенностями применения этого препарата «по требованию», непосредственно перед предполагаемой нагрузкой. У больных стенокардией III ФК наблюдается аддитивный эффект комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами. Анализ групп больных стенокардией II и III ФК показал, что исходно ЧСС в обеих группах была одинаковой, отрицательный хронотропный эффект дилтиазема на фоне его регулярного приема в течение 1 мес. также был сопоставим в обеих группах больных. Значения АД у больных стенокардией II и III ФК не различались, как исходно, так и на фоне лечения. Достоверно большая продолжительность ИБС у больных стенокардией III ФК в проведенном исследовании, по-видимому, связана с более выраженным атеросклеротическим поражением коронарного русла у этих больных. У больных стенокардией III ФК отмечалась достоверно меньшая толерантность к ФН по данным нагрузочных проб на тредмиле. Известно, что при комбинации с АК гемодинамический эффект нитратов становится более длительным и равномерным, т.к. под влиянием АК уменьшаются 20 вызванные нитратами явления рефлекторной адренэргической стимуляции, приводящей к вазоконстрикторным реакциям. Однако такая зависимость не объясняет различия антиишемического эффекта комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами у больных различной степени тяжести стенокардии. В настоящее время считается, что органические нитраты не оказывают прямого влияния на метаболизм миокарда, их антиишемический эффект носит лишь опосредованный характер за счет разгрузки сердца и расширения коронарных артерий. Отсутствие проявлений кумулятивного эффекта дилтиазема и аддитивного эффекта комбинированной терапии у больных стенокардией II ФК, по-видимому, связано с развитием синдрома обкрадывания на фоне приема двух вазодилататоров при наличии менее распространенного коронарного атеросклероза у этих больных, и это требует дополнительного изучения. Дилтиазем у больных стабильной стенокардией с сопутствующей АГ I-II ст. оказал достоверный антигипертензивный эффект. На фоне комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами более выраженный ГЭ наблюдался при приеме изосорбида-5-мононитрата, в основном за счет более эффективного снижения АД ночью. При более высоких значениях ВУП АД на фоне приема дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата увеличения доли утренней ишемии не регистрировалось – частота эпизодов ишемии миокарда в предутренние и утренние часы была одинаковой при обеих схемах комбинированной терапии. Были отмечены более высокие показатели СНС АД при приеме изосорбида-5мононитрата по сравнению с аналогичными показателями на фоне приема дилтиазема с буккальным НГ. Применение комбинации дилтиазема с нитратами не привело к развитию статистически значимой гипотензии, артериальная гипотония в сочетании с субъективными жалобами была выявлена лишь у одного больного. Одним из преимуществ метода СМАД является возможность определения равномерности эффекта препаратов. Для оценки равномерности ГЭ лечения в настоящее время используют ИС. Этот показатель характеризуется высокой надежностью и клинической значимостью, позволяет учесть полный 24-часовой профиль АД и сравнить эффективность препаратов с разной кратностью приема, назначаемых в различное время суток. Полученные в исследовании значения ИС, близкие к единице, характеризуют хорошую равномерность комбинированной терапии с использованием дилтиазема и обоих нитратов. 21 эффекта ВЫВОДЫ 1. Дилтиазем оказывает выраженный антиишемический и антигипертензивный эффекты у больных стенокардией II-III функционального класса с наличием артериальной гипертонии I-II степени. По данным тестов с физической нагрузкой продолжительность пороговой нагрузки после однократного приема 90-180 мг дилтиазема достоверно увеличивалась с 325±16 c до 480±23 с через 5 часов и 464±23 с через 12 часов. По результатам индивидуального анализа дилтиазем в указанных дозах обладал достаточным антиишемическим эффектом у 93% больных, в т.ч. через 5 часов у 77 %, а через 12 часов у 67% больных. 2. На фоне монотерапии дилтиаземом в дозе 180-360 мг/сут в течение 1 месяца наблюдался выраженный антиишемический эффект препарата. Продолжительность пороговой нагрузки была достоверно выше исходного уровня и составляла 495±19 с (р<0,001). При этом общее количество эпизодов ишемии миокарда, в т.ч. болевых и безболевых, уменьшалось более, чем в 2 раза по данным суточного мониторирования ЭКГ. 3. Регулярный прием нитроглицерина дилтиазема 2-6 мг/сут или в сочетании с буккальной изосорбида-5-мононитратом 50 формой мг/сут сопровождался достоверным увеличением продолжительности пороговой нагрузки по сравнению свидетельствовало об с периодом усилении монотерапии антиишемического дилтиаземом, эффекта что лечения. Достигнутый уровень переносимости физической нагрузки при приеме обоих нитратов не различался. 4. По данным суточного мониторирования ЭКГ при приеме как буккальной формы нитроглицерина, так и изосорбида-5-мононитрата наблюдалось достоверное уменьшение общего количества эпизодов ишемии миокарда, в том числе болевых и безболевых эпизодов. Через 1 месяц комбинированного применения дилтиазема и буккального нитроглицерина у 60% больных не было выявлено ни одного эпизода ишемии миокарда на фоне повседневной активности, тогда как при приеме изосорбида-5-мононитрата эпизоды ишемии сохранялись у всех больных, что связано с возможностью приема буккального нитроглицерина непосредственно перед предполагаемой нагрузкой. 22 5. Обнаружена зависимость между тяжестью стенокардии и эффективностью препаратов. У больных стенокардией III функционального класса на фоне монотерапии дилтиаземом в первоначально подобранной дозе антиишемический эффект лечения достоверно увеличивался, что могло быть вызвано его кумуляцией. Дополнительное назначение нитратов у таких больных сопровождалось аддитивным эффектом. У больных стенокардией II функционального класса кумуляция эффекта дилтиазема и аддитивный эффект комбинированной терапии не проявлялись, что могло быть связано с развитием синдрома обкрадывания на фоне приема двух вазодилататоров при наличии менее распространенного коронарного атеросклероза, что требует дополнительного изучения. 6. Присоединение нитратов к монотерапии дилтиаземом обеспечивало дополнительный гипотензивный эффект, который при приеме изосорбида-5мононитрата регистрировался как в дневные, так и в ночные часы, а при применении буккальной формы нитроглицерина – только в дневные часы. Высокая равномерность гипотензивного эффекта наблюдалась при комбинации дилтиазема с обеими формами нитратов, однако, на фоне приема изосорбид-5мононитрата отмечены большие значения степени ночного снижения и величины утреннего подъема артериального давления. Риск развития клинически выраженной гипотонии на фоне приема дилтиазема с нитратами был минимальным. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При выборе медикаментозной терапии больным ИБС с приступами стенокардии и сопутствующей АГ I-II ст. целесообразно рассмотреть возможность первоочередного назначения дилтиазема пролонгированного действия, обладающего у этих больных высокой антиишемической, достаточной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при регулярном приеме. 2. При недостаточной дилтиаземом антиишемической у больных стенокардией эффективности с наличием АГ монотерапии могут быть дополнительно назначены пролонгированные нитраты (буккальная форма НГ или изосорбида-5-мононитрат). Сочетанное 23 применение дилтиазема и нитратов особенно показано при стенокардии III ФК, т.к. именно в этом случае наблюдается аддитивный антиишемический эффект комбинированной терапии. 3. До начала комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами больным с сочетанием ИБС и АГ показано проведение СМАД. При выявлении ночной АГ рекомендуется назначение изосорбида-5-мононитрата, прием которого, в отличие от буккального НГ, сопровождается дополнительным снижением не только дневных, но и ночных показателей АД. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Кокурина Е.В., Позднякова Н.А., Бутина Е.К., Бочкарева Е.В. Влияние дилтиазема на переносимость физических нагрузок у больных ИБС Материалы Первого Приволжского кардиологического форума. Пенза, 16-18 марта 2007. С.61. 2. Позднякова Н.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Горбунов В.М., Бутина Е.К. Эффективность и переносимость пролонгированной формы дилтиазема при стабильной стенокардии. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2008; 3: 31-36. 3. Позднякова Н.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Горбунов В.М., Бутина Е.К. Влияние дилтиазема на артериальное давление у больных стабильной стенокардией Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии». Москва, 4-5 марта 2008. С.64. 4. Позднякова Н.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Бутина Е.К., Горбунов В.М. Антиишемическая эффективность дилтиазема при стабильной стенокардии. Материалы XV Российского национального конгресса ”Человек и лекарство”. Москва, 14-18 апреля 2008. С.268. 5. Позднякова Н.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Бутина Е.К. Антиишемическая эффективность комбинированного применения дилтиазема и нитратов у больных стабильной стенокардией. Материалы 9-го Конгресса РОХМиНЭ, 2-м Конгрессе «Клиническая электрокардиология». Суздаль, 14-15 мая 2008. С.102. 6. Позднякова Н.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Бутина Е.К. Антиишемическая эффективность дилтиазема в комбинации 24 с нитратами различной продолжительности действия у больных стенокардией. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». Москва, 6-8 октября 2009. С.286. 25