Тезисы докладов сателлитного симпозиума компании

ТЕЗИСЫ
ДОКЛАДОВ
САТЕЛЛИТНОГО
СИМПОЗИУМА
КОМПАНИИ
GLAXOWELLCOME, ПРОХОДИВШЕГО В РАМКАХ ГЕПАТОЛОГИЧЕСКОЙ
КОНФЕРЕНЦИИ В НЕАПОЛЕ (ИТАЛИЯ) В АПРЕЛЕ 1999 ГОДА.
СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАМИВУДИНА И ИММУНОГЛОБУЛИНА К
ВГВ (HBIG), КАК СРЕДСТВА, ПРЕДОТВРАЩАЮЩЕГО РЕЦИДИВ ИНФЕКЦИИ В
ПЕРЕСАЖЕННОЙ ПЕЧЕНИ (РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ).
Устная презентация (Naoumov): 9 Aпреля 1999,(Неаполь, Италия)
N V Naoumov1, R Lopes1, G Crepaldi2, L R Fassati3, P Burra4, M Bassendine5, R A de Man6, J
G O'Grady7, B Portmann7, G Anschuetz8, H A Watson8, R Williams1, M Atkins8 1University
College London (UK), 2Istituto di Medicina Interna (Padova), 3Ospedale Maggiore IRCCS
(Milan), 4Universita' di Padova (Padova), 5Freeman Hospital (UK), 6University Hospital
Rotterdam (Netherlands), 7King's College Hospital (UK), 8Glaxo Wellcome (US, UK).
Профилактическое введение HBIg существенно снижает частоту развития рецидива
гепатита В в пересаженном органе у HBsAg-положительных пациентов.
Целью
исследования было определение
эффективности и безопасности нового
профилактического режима, включающего последовательное использование HBIg после
длительного применения ламивудина в сравнении с монотерапией HBIg, назаначаемого с
целью предотвращения рецидива в пересаженном органе. Дизайн исследования: 24
HВsAg-позитивных пациента, подвергшихся пересадке печени
по поводу
декомпенсированного цирроза и получавших HBIg в течение как минимум 6 месяцев без
признаков рецидива вирусной инфекции св трансплантате, были разделены на группы,
получающие ламивудин в дозе 100 мг в день (n=12) и стандартную терапию HBIg (n=12) в
течение 52 недель. Контроль терапии проводился с помощью динамики HBsAg и ДНКВГВ, оцениваемой с помощью методики Abbott по окончании приема препаратов.
Дополнительно, серийный образцы сыворотки исследовались на ДНК-ВГВ с помощью
методики ПЦР и экспрессии в ткани трансплантата (биопсия) HBsAg и HBcAg к концу
терапии.
Результаты: В начале исследования пациенты не имели HBsAg и ДНК-ВГВ не
определялась в сыворотке методикой Abbott у 22 пациентов, однако определялась
методикой ПЦР у 8 пациентов (4 ламивудин; 4 HBIg). 21 пациент завершил исследование
и у всех к концу терапии отсутствовали в сыворотке HBsAg и ДНК-ВГВ (Abbott). На
52 неделе в биоптате ткани печени у всех пациентов отсутствовали HBsAg/HBcAg. К
концу исследования ДНК-ВГВ определялась методом ПЦР в сыворотке 8 пациентов (6 на
ламивудине, 2 на HBIg). 3 пациента (2 на ламивудине; 1 на HBIg) были исключены из
исследования вследствие сохраняющейся персистенции ДНК-ВГВ, у одного из пациентов,
получавших ламивудин ДНК обнаруживалась методикой Abbott при включении в
исследование.
Заключение: Ламивудин и HBIg были эффективны в качестве профилактики рецидива
гепатита В в трансплантате. Учитывая очень высокую стоимость и только парентеральный
способ введения HBIg, можно считать ламивудин более предпочтительным методом
профилактики.
ВЛИЯНИЕ
ЛАМИВУДИНА
ПРЕДПОЛАГАЕТ
НОВУЮ
ГЕПАТИТА В
НА
КЛЕТОЧНЫЙ
ИММУННЫЙ
ОТВЕТ
СТРАТЕГИЮ
ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО
Устный доклад 9 апреля 1999 года
Ferrari, C et al.
Снижение активности T-лимфоцитов при хроническом гепатите В может служить
причиной высокой виремии и антигенемии. Снижение уровня вирусной нагрузки в
результате терапии ламивудином может позволить восстановить активность Т-клеток. Для
определения влияния ламивудина на клеточную активность в данном исследовании
оценивали состояние CD4- и CD8-опосредованного ответа при инфекции ВГВ. Клеточный
состав и активность оценивали у 12 HВeAg-позитивных пациентов в течение 6 месяцев до
начала терапии, в течение 12 месяцев терапии ламивудином и в течение 6 месяцев после
окончания терапии. Для оценки активности цитотоксических Т-клеток использовались
рекомбинантные поверхностные антигены ВГВ, короткие перекрывающиеся пептиды,
полностью покрывающие pre-core и core области и панель полимерных пептидов
представляющих ранее индентифицированные участком HLA-A2
эпитопы
цитотоксических Т-лимфоцитов. Результаты исследования показали:
1) терапия ламивудином может восстановить противовирусную активность CD4- и CD8клеток;
2) восстановление активности CD4 происходит быстро но не стабильно: специфический
ответ CD4 к поверхностным антигенам ВГВ теряется через 5-6 месяцев от начала терапии
ламивудином
3) восстановление активности цитотоксических лимфоцитов (CD8) сохраняется более
длительный период времени в течение 12 месяцев терапии;
4) восстановление активности CD4 в отношении HBcAg и HBeAg частично связано с
падением виремии обусловленной действием ламивудина;
5) повторное назначение ламивудина при реактивации вирусной инфекции и
прогрессировании гепатита может индуцировать дальнейшее усиление активности Тклеточного ответа.
Руководствуясь результатами исследования можно считать рациональной стратегию
терапии ламивудином с последующим назначением иммуностимулирующей терапии
пациентам с хроническим гепатитом В с целью полного восстановления клеточного
иммунитета.
TЕРАПИЯ ЛАМИВУДИНОМ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В В
ТЕЧЕНИЕ ТРЕХ ЛЕТ
Устный доклад (11 апреля 1999 г)
N.W.Y Leung1, C.L. Lai3, T.T. Chang4, R. Guan5, C.M. Lee2, K.Y.Ng6, P.C. Wu1, J.C. Dent7,S
Edmundson7, Y.F Liaw2 1Prince of Wales Hospital (HK) 2Chang Gung Memorial Hospital
(Taiwan), 3Queen Mary Hospital (HK), 4Cheng Kung Univ. Hospital (Taiwan), 5National Univ.
Hospital (Singapore), 6Singapore General Hospital (Singapore) and 7GlaxoWellcome (UK).
Введение: Ранее авторы представляли результаты годового курса терапии ламивудином у
358 пациентов с ХГВ монголоидной расы (Lai et al). У 334 из этих пациентов
продолживших терапию еще в течение года была отмечена большая частота
сероконверсии и стойкого подавления ДНК-ВГВ и нормализации АЛТ по сравнению с
контрольной группой. Пациенты были заново рандомизированы для исследования более
длительной терапии ламивудином, эффективность которой оценивалась по таким
показателям, как: ДНК-ВГВ, АЛТ, сероконверсия HBeAg -anti-HBe на 156 неделе.
Переносимость ламивудина была хорошей, 285 (80%) пациентов в 7 исследуемых группах
завершили трехгодовой курс. В данном докладе обсуждаются результаты, полученные
только у пациентов, продолжавших прием ламивудина в течение 3 лет (как слепое, так и
открытое исследование) (n=58).
Результаты: Исходно 95% пациентов имели ДНК-ВГВ и HBeAg и 71% больных имели
повышение активности АЛТ. К 156 неделе 44% пациентов не имели ДНК-ВГВ в
сыворотке, а средние цифры снижения количества ДНК-ВГВ составили с исходных 59,2
пкг/мл до 0,8 пкг/мл к 156 неделе. Нормальную активность АЛТ к 156 неделе имели 49%
исследуемых. Средние цифры АЛТ к концу лечения составили 0,8 по сравнению с
исходными 1,7 от верхней границы нормы. Стойкая сероконверсия HBeAg к 156 неделе
составила 33% (19/58). Частота появления мутантного YMDD штамма ВГВ после
трехгодового курса терапии составила 49% (27/55). Пациенты с мутантным штаммом,
персистировавшим более двух лет, имели к 156 неделе исследования снижение АЛТ в
среднем до 1,5 норм (исходно 2 нормы) и ДНК-ВГВ до 5.9 пкг/мл при исходных средних
показателях 77,2 пкг/мл.
Заключение: Результатом терапии ламивудином в течение трех лет служит стойкое
подавление виремии, нормализация АЛТ и значительное повышение частоты
сероконверсии. Даже у пациентов с резистентным к ламивудину штаммом YMDD
персистирующим более 2 лет, отмечено существенное улучшение на фоне терапии,
проявившееся снижением активности аминотрансфераз, уменьшением вирусной нагрузки
по сравнению с исходными данными.
ТЕРАПИЯ ЛАМИВУДИНОМ СНИЖАЕТ ЧАСТОТУ ПРОГРЕССИИ ГЕПАТИТА В
В ЦИРРОЗ
Устный доклад (Goodman): 11 апреля 1999 года.
Z Goodman1, AP Dhillon2, PC Wu3, F Gray4, M Atkins4, C Stevenson4, J Barber4, N Brown5, L
Crowther5, M Woessner5 1Armed Forces Inst of Pathology (Washington), 2Royal Free Hospital
(London), 3Queen Mary Hospital (Hong Kong), 4Glaxo Wellcome (UK), 5Glaxo Wellcome (US)
Хронический гепатит В - это прогрессирующее заболевание печени, которое в ряде
случаев приводит к развитию декомпенсированного цирроза печени и печеночноклеточного рака. Гистологически при гепатите В обнаруживаются некротическивоспалительный процесс, а также фиброз, приводящий к развитию цирроза.
Meтоды: 578 ранее не леченных взрослых пациентов с хроническим гепатитом В были
включены в 3 контролируемых исследования (2 с плацебо и 1 получающая интерферональфа) по оценке эффективности терапии ламивудином в течение 1 года. Все три
исследования включали оценку гистологических показателей до и после терапии
ламивудином.
Гистологическое
исследование
проводилось
независимым
патологоанатомом, не имевшим информации о проводимой терапии у исследуемых
пациентов. Изменения процесса фиброзирования оценивались по парным биопсиям (до и
после терапии). Интегрированный анализ всех 3 исследований проводился для оценки
прогрессирования в цирроз после терапии (оценка индекса гистологической активности
проводилась по шкале Knodell). 9% пациентов из группы контроля исходно имели цирроз
печени в сравнении с 5% в группе, получавшей ламивудин.
Результаты: В двух плацебо контролируемых исследованиях отмечено существенное
отличие в прогрессировании фиброза у пациентов контрольной группы и группы,
получавшей ламивудин. (15% против 3%; p=0.009 и 27% против 6%; p=0.004
соответственно). В исследовании с активной контрольной группой прогрессирование
фиброза отмечено у меньшего количества больных, получавших ламивудин (17%), чем у
получавших интерферон-альфа (30%), однако разница не была статистически достоверной
(p=0.051). При последующем анализе данных была отмечена значительно меньшая
частота развития цирроза печени на фоне терапии ламивудином (4/219 (1.8%)), чем у
пациентов получавших плацебо (7/99 (7.1%)) и интерферон (4/42 (9.5%)).
Заключение: Представленные данные свидетельствуют о том, что терапия
ламивудином замедляет развитие фиброза в ткани печени и потенциально уменьшает
частоту развития цирроза печени, тем самым, улучшая прогноз у пациентов с
хроническим гепатитом В.
PЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С HBeAg НЕГАТИВНЫМ
ГЕПАТИТОМ В ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ТЕРАПИИ ЛАМИВУДИНОМ.
Постерный доклад: 10 апреля 1999 года
N C Tassopoulos1, R Volpes2, G Pastore3, J Heathcote4, M Buti5, D F Gray6 J Barber6, S
Hawley6 1Western Attica General Hospital (Athens), 2Ospedale S Giovanni (Turin), 3Ospedale
Consorziale Policlinico (Bari), 4The Toronto Hospital (Toronto), 5Hospital Valle de Hebron
(Barcelona), 6Glaxo Wellcome (UK).
Meтоды: При анализе терапии пациентов с хроническим гепатитом В, не имеющих
HВeAg, ламивудином в дозе 100 мг в течение 52 недель был отмечен эффект в виде
уменьшения некротически-воспалительной активности по Knodell, снижение вирусной
нагрузки (уменьшение или исчезновение ДНК-ВГВ из сыворотки), нормализация
активности АЛТ в сравнении с группой плацебо, где данные изменения зарегистрированы
не были (p<0.001). В дальнейшем пациенты, закончившие курс терапии ламивудином,
наблюдались в течение 6 месяцев. Полный ответ на терапию считался при отсутствии
ДНК-ВГВ и стойкой нормализации АЛТ.
Результаты: 60 пациентов с подтвержденным HBeAg негативным гепатитом получали
ламивудин. Исходно степень некротически-воспалительных явлений составляла 5 по
шкале Knodell и 14% пациентов имели цирроз. 54 пациента имели положительный
результат исследования ДНК-ВГВ (Chiron bDNA) и повышенную активность АЛТ.
Средние показатели ДНК-ВГВ составляли <2.5 пкг/мл к концу терапии (52 неделя) и
концу последующего наблюдения (76 неделя) в сравнении с 255 пкг/мл исходно. Средние
показатели активности АЛТ составляли 0.7 от верхней границы нормы (ВГН) к 52 неделе
и 1,6 х ВГН к 76 неделе в сравнении с исходными 3.2 x ВГН. К 76 неделе 30% (16/54)
пациентов не имели ДНК-ВГВ в сыворотке и 17% (9/54) имели нормальные показатели
активности АЛТ. К 52 неделе 65% (35/54) пациентов полностью ответили на терапию и
лишь у 11% (6/54) полный ответ сохранился к 76 неделе. 11 пациентов имели к концу
терапии YMDD штамм ВГВ. У этих пациентов средний исходный уровень ДНК-ВГВ
составлял 320 пкг/мл, <2.5 пкг/мл к 52 неделе и 32 пкг/мл к 76 неделе, повышение ДНКВГВ в период после окончания терапии сопровождалось возвращением дикого штамма.
Частота повышения АЛТ более 3 от исходных цифр составила 12% (7/58). Ни в одном
случае не было зарегистрировано повышения уровня билирубина.
Заключение: Стойкое снижение виремии и нормализация АЛТ отмечены у пациентов,
получавших ламивудин в дозе 100 мг в день в течение года. Данное исследование
представляет данные, позволяющие предложить альтернативный метод лечения
пациентов с HBeAg негативным ХГВ, у которых терапия альфа-интерфероном приводит к
невысокой частоте ответа. Эффективность более продолжительной терапии ламивудином
требует дальнейшего изучения.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛАМИВУДИНА У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И
ХГВ. ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ МУТАЦИЙ.
Постерный доклад: 10 апреля 1999 года
D.Pillay* D. Ratcliffe*, P. Cane*, M. Atkins**, C. Barrett** for the CAESAR co-ordinating
committee. University of Birmingham, UK* ; Glaxo Wellcome Research & Development,
UK**.
Ламивудин - мощный ингибитор активности обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВГВ. Была
показана эффективнсоть препарата в виде снижения количества ДНК-ВГВ и замедления
прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ- и ВГВ. В данном
исследовании изучалась частота развития резистентных штаммов у пациентов с ВИЧинфекцией и ХГВ на фоне терапии ламивудином в течение 52 недель в рамках
исследования CAESAR.
Методы: 1895 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:2:1 в двойное слепое
исследование схем 3TC 150 мг два раза в день или 3TC 150 мг два раза в день + ловирид
(ЛОВ) 100 мг три раза в день в антиретровирусной схеме, содержащей зидовудин.
Исходно 122 пациента были исследованы на наличие HBsAg. ДНК-ВГВ исследовалась с
мспользованием методики Roche Amplicor. Полимеразную последовательность
исследовали у 13 из 20 пациентов, имевших ДНК-ВГВ выше 10000 копий в мл.
Исследование проводилось на 44 и 52 неделе терапии.
Результаты: Среди носителей HBsAg, ДНК-ВГВ (>400 копий/мл сыворотки) и HBeAg
были обнаружены у 83% (98/118) и 63% (74/118) соответственно. На 52 неделе терапии
среднее изменение log10 ДНК-ВГВ составило -2.7 и 0.0 в исследуемой и контрольной
группах соответственно (p<0.001). Мутантные штаммы с последовательностью
аминокислот YMDD, имеющей редуцированную чувствительность к ламивудину
обнаружили у 5 пациентов. 4 имели Метионин в позиции 552 вместо Валина и Лейцин в
позиции 528 вместо Метионина. Один пациент имел Метиони в позиции 552 вместо
Изолейцина. Значимость других мутаций не известна. 29 HBeAg положительных
пациентов имели уровни ДНК-ВГВ >1x 106 копий/мл исходно. Из них , 14% (4/29) имели
YMDD вариант на 44 и 52 неделях. 5 пациентов имели ВГВ-ДНК > 10,000 копий/мл на 52
неделе, но только дикий штамм ВГВ. Остальные 20 пациентов имели ДНК-ВГВ < 10,000
копий/мл не 52 неделе терапии.
Заключение: Штаммы с изменениями ДНК-ВГВ полимеразы в локусе YMDD
произошли у некоторых пациентов с ВИЧ-инфекцией и ХГВ, получавших лечение
ламивудином в течение 52 недель и более часто изменения встречались у HBeAg
позитивных пациентов. Взаимодействие между ВГВ и ВИЧ, вирусной нагрузкой и
количеством CD4 клеток исследуется.