Восстановление циркадных ритмов – новое направление в

Психиатрия. – 2008. - №2 (2). – с.20-25
Восстановление циркадных ритмов и мелатонинергические
антидепрессанты – новое направление в лечении депрессии
Р.А.Евсегнеев
Кафедра психиатрии и наркологии БелМАПО
Широкая распространенность и огромная социально-экономическая значимость
расстройств настроения в современном мире сегодня являются общепризнанными.
Достаточно сказать, что в странах Европейского союза за 12-месячный период депрессией
страдает в последние годы примерно 18 млн. жителей, а по показателю количества
потерянных в связи с болезнью рабочих дней за предыдущий месяц (9% от общего числа)
депрессия опережает болезни сердца (7%) и сахарный диабет (2%) [10]. По всей вероятности,
к 2020 г. депрессия выйдет на второе место как причина нетрудоспособности среди всех
болезней современного человека.
Проблема эта еще более актуальна для стран СНГ и нашей страны, учитывая крайне
низкую до сегодняшнего дня выявляемость депрессий в общем здравоохранении. Если
считать, что распространенность депрессии в населении Беларуси такая же, как и в
остальных странах мира - то есть примерно 5% населения (а каких-либо оснований думать
по-другому нет), то число таких больных в нашей стране приближается к 500 тысяч; при
этом распознаны и получают лечение в лучшем случае лишь один из 10-20 этих пациентов.
Выявление и лечение депрессий – это область, в которую сегодня вкладываются
огромные силы и средства и в которой современная психиатрия добилась существенного
прогресса. Огромным достижением конца 1980-х – первой половины 1990-х г.г. стало
создание и широкое внедрение в практику (включая и общую медицину) нового класса
антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Следующим шагом на этом пути стало появление антидепрессантов двойного действия –
селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Хотя
по своей эффективности препараты этих групп и не отличаются существенно от препаратов
прежнего поколения – трициклических антидепрессантов (ТЦА), однако гораздо меньшее
число и выраженность побочных эффектов и значительно лучшая переносимость, как и
связанные с их появлением образовательные программы для врачей и потребителей помощи
позволили существенно (в экономически развитых странах – примерно в 3 раза) повысить
удельный вес больных депрессией, получающих лечение антидепрессантами, как и
выявляемость депрессий в общей медицинской практике.
Однако несмотря на все эти успехи, фармакотерапия депрессий и сегодня продолжает
сопровождаться целым рядом трудностей и ограничений. Главные из них – это [5]:
- переносимость и побочные эффекты антидепрессантов;
- задержанный терапевтический ответ при их применении;
- их не 100% эффективность и наличие определенного числа резистентных случаев;
- проблема комплаенса.
1. Как уже отмечалось, побочные эффекты антидепрессантов-СИОЗС в целом
встречаются заметно реже, куда менее выражены и несравнимо менее опасны, чем
холинолитическое эффекты трициклических препаратов. Так, например, сухость во рту при
использовании ТЦА встречается в среднем в 48%, а при использовании СИОЗС – 18%,
запоры – в 21% и 8%, головокружение – в 19% и 8%, тремор – в 11% и 7%, задержки мочи –
в 8% и 3% соответственно. В то же времени и препараты-СИОЗС относительно нередко
вызывают тошноту и рвоту (в среднем в 19%), диарею (12%), головную боль (15%) и
нарушения сна (13%) [8], и хотя эти явления через некоторое время от начала приема
препарата ослабевают, они также могут влиять на самочувствие пациента и его готовность
следовать плану лечения (комплаенс). Свои побочные эффекты (хотя также куда менее
частые и выраженные, чем у ТЦА) имеют и антидепрессанты двойного действия - СИОЗСН.
2. Общепризнано, что лечебный эффект антидепрессантов развивается не ранее 3-4 недель
приема полной дозы препарата, а в ряде случае период ожидания растягивается до 6 нед. Это
является особенно важным в лечении глубоких депрессий, а также при наличии высокой
опасности суицида. Иногда обстоятельство это столь существенно, что ведет к
необходимости проведения электросудорожной терапии как метода, дающего значительно
более быстрый антидепрессивный эффект. В более легких случаях при амбулаторном
лечении от пациента требуется набраться терпения, а от врача – проинформировать пациента
и его близких об этом, в противном случае высока вероятность самовольного прекращения
приема препарата на 1-2-й неделе.
3. Эффективность современных антидепрессантов – то есть удельный вес пациентов, где
наблюдается терапевтический ответ в среднем составляет 70-75%, и 25-30% случаев лечение
оказывается безрезультатным или недостаточно эффективным. Необходимо в то же время
отметить, что на практике большая часть неудач обусловлена не истинной (первичной)
резистентностью, а типичными ошибками в лечении. При этом причины безуспешной
терапии можно разделить на следующие основные группы [2]:
а) трудности в распознавании и квалификации депрессивных состояний и как результат –
неправильный выбор препарата (например, невыявление сопутствующей депрессии тревоги
и ее усиление в результате назначения антидепрессанта со стимулирующим действием);
б) самая частая причина – неправильная методика лечения: слишком низкие дозы,
слишком короткая продолжительность приема, неучет периода полувыведения препарата,
необоснованная полипрагмазия и т.д., в связи с чем не обеспечивается постоянная
терапевтическая концентрация препарата в крови;
в) присущая данному синдрому низкая курабельность (например, депрессия с
деперсонализацией или депрессия с обсессивно-компульсивной симптоматикой);
г) большая спонтанная длительность депрессивной фазы;
д) истинная (первичная, конституциональная) резистентность.
Иными словами, несмотря на очевидный прогресс «идеальный» антидепрессант, в
котором бы сочетались очень хорошая переносимость и минимум побочных эффектов,
близкая к 100% эффективность и быстрота лечебного действия пока не найден. Это
обстоятельство ведет к поиску и изучению возможностей нефармакологических методов
лечения депрессии – таких, например, как фототерапия, депривация сна, электросудорожная
терапия, социальная ритм-терапия и др.
4. Величина нон-комплайенса при лечении антидепрессантами в среднем достигает 5060%, что обусловлено как побочными эффектами, так и тяжестью состояния, чувством
безнадежности, особенностями личности пациентов [3], а также недостатком
психообразования, столь характерном для работы отечественной психиатрической службы.
Все эти обстоятельства ведут к продолжению поиска еще более эффективных, безопасных
и хорошо переносимых антидепрессантов. Важно отметить, что если открытие
антидепрессивного эффекта «старых» препаратов – трицикликов и ингибиторов
моноаминооксидазы в середине 1950-х г.г. произошло в значительной степени случайно, то
прогресс в этой области в последние десятилетия является результатом планомерного
изучения биологических механизмов расстройств настроения, прежде всего
нейромедиаторов и нейротранмиссии.
Одной из областей, привлекающих к себе внимание исследователей в этой области стало в
последние годы изучение при депрессии расстройств сна, нарушений циркадных ритмов,
а также роли мелатонина и мелатонинергических рецепторов головного мозга. Краткому
изложению истории вопроса была посвящена, в частности, наша предыдущая публикация
[1].
Роль циркадных ритмов в жизнедеятельности человека и животных хорошо известна на
протяжении уже многих десятилетий. Как известно, у большинства живых существ, включая
человека, циркадные ритмы примерно соответствуют периоду в 24 часа. Смена дня и ночи
определяет ритмические изменения поведения, самочувствия и целого ряда важнейших
физиологических и психических функций - чередования сна и бодрствования, характера
биоэлектрической активности мозга, интенсивности обменных процессов, секреции
гормонов, инстинктивного поведения, включая и уровень настроения. С другой стороны,
нарушения сна представляют собой один из ключевых проявлений депрессии, и почти все
известные сегодня антидепрессанты оказывают существенное влияние на эту функцию,
включая общее время и архитектонику сна, длительность засыпания, сонливость в дневное
время, продолжительность фаз «быстрого» и «медленного» сна, латентность фазы
«быстрого» сна и др.
Эндогенные циклические колебания регулируются в организме так называемыми
биологическими часами – циркадным водителем ритма (circadian pacemaker), который у
человека и других млекопитающих расположен в супрахиазматических ядрах переднего
гипоталамуса. Циркадный водитель ритма может изменять свою работу в сторону
замедления или ускорения при различных патологических состояниях, а также под влиянием
различных фармакологических препаратов и гормонов – в частности, мелатонина, который
воздействует на биологические часы через мелатонинергические рецепторы, находящиеся в
супрахиазматических ядрах гипоталамуса. Установлена тесная связь эпифиза с гипоталамогипофизарно-адреналовой системой и лимбической областью, «заведующей» состоянием
эмоциональной сферы человека. [7].
Секреция мелатонина эпифизом, таким образом, играет важнейшую роль в поддержании
циркадных ритмов. Она, в свою очередь, также подчиняется циркадному ритму,
соответствующему циклу «день-ночь». По всей вероятности, мелатонин, как и дневной свет,
являются своеобразными синхронизаторами (в англоязычной литературе для этого часто
используется немецкий термин “zeitgebers”; английские синонимы этого термина – time
givers, synchronizers, timekeepers) циркадной системы и циркадных ритмов [7,9].
Секреция мелатонина служит очень хорошим индикатором при изучении циркадных
факторов при различной психической патологии – ее существенные сдвиги были
обнаружены при биполярном и сезонном аффективном расстройстве, монополярной
депрессии, анорексии и булимии, паническом и обсессивно-компульсивном расстройстве,
шизофрении, предменструальном дисфорическом расстройстве и др. Наиболее постоянная
находка – снижение уровня мелатонина в плазме депрессивных больных [9].
По всей вероятности, в осуществлении циркадных и сезонных ритмов участвуют те же
нейромедиаторные системы, которые ответственны и за регуляцию настроения и сна –
прежде всего серотониновая. Наиболее высокая концентрация серотонина обнаружена в
супрахиазматическом ядре гипоталамуса – циркадном водителе ритма. Эта область
характеризуется также высокой плотностью мелатониновых рецепторов. Вероятно, у одних
пациентов присутствует нарушения только циркадного ритма, у других – только обмена
серотонина, у третьих – их сочетание. Можно предположить, что в первом случае это
проявится только нарушениями сна без расстройств настроения, во втором – психическими
расстройствами, обусловленными нарушениями обмена серотонина (например, обсессивнокомпульсивным ), в третьем – депрессией и особенно ее сезонными формами [9].
Цикличность, возвратность, периодическая сезонная повторяемость обострений целого
ряда психических заболеваний была известна уже два столетия назад. Столь же хорошо
известна и многократно описана цикличность колебаний в степени выраженности ряда
ключевых симптомов депрессии по времени суток – прежде всего расстройств сна, аппетита,
уровня настроения, двигательной заторможенности и других и их смещенность по
сравнению с таковыми у здорового человека. Это же относится к большому числу
вегетативных и эндокринных функций при депрессии: температуре тела, уровню в крови
ряда гормонов – мелатонина, кортизола, пролактина и т.д. При этом отклонения этих
показателей возникают в период болезненного состояния, а в ремиссии сглаживаются или
совсем исчезают. Наличие таких колебаний ранее для многих поколений психиатров,
начиная с Э.Крепелина и вплоть до 1990-х г.г. служило одним из оснований для отнесения
этих случаев депрессии в разряд «витальных» и «эндогенных», а в МКБ-10 нашло отражение
в качестве «соматических симптомов депрессии».
Особенно наглядно такой сбой циркадных ритмов проявляется в типичных для депрессии
расстройствах сна, которые наблюдаются у 80-90% этих больных. Наиболее характерными
из них являются, как известно, пробуждения в ранние утренние часы, прерывистый сон,
увеличение периода бодрствования ночью. Чем депрессия тяжелее, тем эти расстройства
более выражены, и именно они являются нередко самыми мучительными для пациента
симптомами болезни. Кроме того, если у пациента в период ремиссии сон полностью не
восстанавливается, то это является одной из наиболее частных причин (или предвестников)
приближающегося рецидива.
Изложенные выше данные послужили импульсом для создания применяемых сегодня ряда
немедикаментозных методов лечения аффективных расстройств, которые были бы
направлены на нормализацию нарушенных циркадных механизмов - к их числу относятся
световая терапия (синонимы - терапия ярким светом, фототерапия, light therapy) метод
депривации сна (англ. - wake therapy) и социальная ритм-терапия (social rhythm therapy). К
сожалению, эти методы до настоящего времени мало знакомы нашим врачам и в
отечественной практике по существу не используются.
Поиск был продолжен и в направлении создания новых лекарственных средств, которые
бы воздействовали на эти механизмы. Успех здесь пришел к 2002-2003 г.г., когда были
завершены клинические испытания антидепрессанта с принципиально иным, чем его
предшественники механизмом действия – агомелатина. К настоящему времени агомелатин
(мелитор) уже зарегистрирован и используется в ряде стран Европы, включая Украину. Он
представляет собой первый мелатонинергический антидепрессант, являясь специфическим
агонистом мелатониновых МТ1 и МТ2 – , а также селективным антагонистом серотониновых
5-НТ 2С – рецепторов. Проведенные исследования препарата в сравнении с плацебо,
антидепрессантами - СИОЗС (пароксетином) и СИОЗСН (венлафаксином) [4,6] показали,
что в дозах 25-50 мг в один вечерний прием он эффективен в лечении депрессивных
состояний, в том числе и значительной тяжести в рамках рекуррентной депрессии и
биполярного аффективного расстройства II типа. Собственно депрессивный эффект
агомелатина сочетается с анксиолитическим. Как и следовало ожидать, его специфической
чертой является способность быстро восстанавливать нарушения ритма сна-бодрствования у
депрессивных пациентов. Еще одним предполагаемым его преимуществом возможно
является более раннее по сравнению с антидепрессантами-СИОЗС наступление
терапевтического эффекта, в том числе и при тяжелых депрессиях. Наконец, частота
побочных эффектов при использовании агомелатина (к их числу относятся головокружение,
назофарингит и симптомы, напоминающие грипп) такая же, как при приеме плацебо - в
сумме 30,2% и 36,2% соответственно. Столь же близка частота случаев прекращения лечения
из-за побочных эффектов (2,9% - 2,8% соответственно) [4]. Дальнейшие исследования
позволят еще точнее определить, насколько близко агомелатин приближается к качествам
«идеального» антидепрессанта.
Таким образом, изучение циркадных ритмов и их биологических механизмов (в
частности, связанных с обменом мелатонина) позволяют расширить возможности лечения
расстройств настроения. Вероятно ожидать, что использование хронобиологической
концепции, расценивающей аффективную патологию как сбой циркадных ритмов, окажется
продуктивным и для создания последующих препаратов-антидепрессантов с новым мелатонинергическим механизмом действия, первым представителем которых сегодня
является агомелатин.
Литература
1. Евсегнеев Р.А. Циркадные ритмы и депрессия – новые возможности лечения. Медицинская панорама. – 2008. - №7. – с.3-5.
2. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. – Л.: Медицина, 1988. – 264 с.
3. Хвостова И.И. Фармакотерапия и прогнозирование течения рекуррентной депрессии
у больных с расстройствами личности. – Здравоохранение. – 2008. - №1. – с.55-58.
4. Kennedy S.H., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major
depressive disorder. – Eur. Neuropsychopharmacol. – 2006. – vol.16. – p.93-100.
5. Lader M. Limitations of current medical treatments for depression: Disturbed circadian
rhythms as a possible therapeutic target. – Psychiatry. – Nov.2007. – Issue 1. – p.28-40.
6. Loo H., Hale A., D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic
agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a
placebo-controlled dose range study. – Int. Clin. Psychopharmacol. – 2202. – Vol.17. –
p.239-247.
7. Schultz P. Biological clocks and the practice of psychiatry. – Dialogues in Clinical
Neuroscience. – 2007. – Vol.9. – N 3. – p.237-255.
8. Williams J.W., Mulrow C.D., Chiquette E. e.a. A systematic review of newer
pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary: clinical guidеline,
part 2. – Ann. Int. Med. – 2000. – Vol. 132. – p. 743-756.
9. Wirz-Justice A. Chronobiological strategies for unmet needs in the treatment of depression.
– Medicographia.-2005. – vol.27, No 3. – p. 223-227.
10. Wittchen H.-U., Jacobi F. Size and burden of mental disorders in Europe – a critical review
and appraisal of 27 studies. – Eur. Neuropsychopharmacol. – 2005. – Vol.15. – p.357-376.