На правах рукописи КАРДАНОВА МАДИНА ХАБИЛЕВНА ВЛИЯНИЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ

На правах рукописи
КАРДАНОВА МАДИНА ХАБИЛЕВНА
ВЛИЯНИЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ
ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
14.00.01. – акушерство и гинекология
14.00.14. - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального
образования
«Российский
Государственный
Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор
О.В. Макаров
Доктор медицинских наук, профессор
Е.Н. Малыгин
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
С.Г. Цахилова
Доктор медицинских наук, профессор
Б.Н. Поляков
Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский
институт акушерства и гинекологии.
Защита диссертации состоится «30» апреля 2007 года
в 14.00 часов на заседании Диссертационного Совета К 208.072.02 при
Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997,
Москва, ул. Островитянова, д.1
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке
Российского
Государственного медицинского университета по адресу: 117997, Москва,
ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «5» февраля 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент
Л.В. Сапелкина
Актуальность проблемы
В настоящее время 75-80% женщин репродуктивного возраста
страдают
различными
заболеваниями
молочных
желез,
часто
объединяемыми общим термином «мастопатия» (Бурдина Л.М., 1999г).
Самой распространенной формой мастопатии является фиброзно-кистозная
болезнь (ФКБ), которая встречается в 43-58% случаев (Захаров Б.И.,
Казанцева Н.А., 2001г). Многие формы рака и мастопатии тесно связаны с
функциональными циклическими изменениями органов репродуктивной
системы. По данным Runenbaum B., Rabe T. (1999г.), Крассовского А.Я.
(2001г.),
доброкачественные
заболевания
молочных
желез
у
гинекологических больных выявляются в 76,2-80% случаев.
Особое место занимает миома матки, которая является одним из
наиболее
распространенных
гинекологических
заболеваний,
частота
которого не имеет тенденции к снижению (Сидорова И.С., 2002, Вихляева
Е.М., 2004), а патологические изменения в молочных железах у пациенток с
миомой матки выявляются в 82% случаев (Зайдиева Я.З., 2003г).
Миома матки продолжает оставаться в первую очередь хирургической
патологией, оперативному вмешательству подвергаются от 50 до 70%
больных с миомой матки, причем, на долю гистерэктомии (тотальной и
субтотальной) приходится от 80 до 92% (Савицкий Г.А., 2000, Кулаков В.И.
и соавт., 2001, Palagiano A. и соавт., 2003). Радикальные операции на матке
приводят к возникновению психоэмоциональных расстройств, появлению
нейроэндокринных осложнений, в частности, снижению эстрогенной
активности яичников и развитию постгистерэктомического синдрома,
требующего длительной терапии (Макаров О.В. и соавт., 2001, Varol N.,
2001, Materia E., 2002). С целью коррекции подобных нарушений доказана
эффективность заместительной гормонотерапии (ЗГТ) [Зайдиева Я.З., 1997г
Локтионова О.Е., Бреусенко В.Г., 2001г].
При этом достаточно подробно
изучены системные изменения, возникающие на фоне ЗГТ,
женщины:
в организме
анатомо-функциональное состояние яичников, особенности
нейро-психовегетативных и сексуальных реакций, состояние сердечнососудистой системы и мочеполового тракта (Адамян Л.В. и соавт., 1999,
Сметник В.Н., 1999, Макаров О.В. и соавт., 2000г). Тем не менее, изучению
состояния молочных желез у женщин репродуктивного возраста, перенесших
ГЭ, не придавалось должного значения.
В связи с этим актуальным является изучение изменений в
репродуктивной системе и методов их коррекции у пациенток с наличием
фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) молочных желез до и после проведения
гистерэктомии.
Цель исследования:
Оценить изменения в состоянии органов репродуктивной системы и
методы их коррекции у пациенток с наличием фиброзно-кистозной болезни
(ФКБ) молочных желез до и после проведения гистерэктомии.
Задачи исследования:
1.
Изучить
возрастной,
социальный,
соматический,
гинекологический статус женщин с наличием ФКБ молочных желез до
проведения гистерэктомии.
2.
Оценить
состояние
органов
репродуктивной
системы
(функциональную активность яичников, гормональный гомеостаз, уровень
онкомаркеров) у пациенток с наличием ФКБ молочных желез до проведения
гистерэктомии, а также в ближайшие и отдаленные временные периоды
после операции.
3.
Изучить динамику изменений фиброзно-кистозных процессов в
молочных железах у женщин с наличием ФКБ до и после проведения
гистерэктомии.
4.
Оценить эффективность различных методов консервативной
терапии (заместительной гормонотерапии (ЗГТ), антиэстрогеновой терапии)
для коррекции патологических изменений в молочных железах у пациенток
после гистерэктомии.
4
Разработать оптимальные меры профилактики предопухолевых и
5.
опухолевых заболеваний молочных желез у женщин после проведения
гистерэктомии.
Научная новизна исследования
Впервые среди пациенток репродуктивного возраста проведена оценка
влияния гистерэктомии на состояние органов репродуктивной системы до
выполнения гистерэктомии, а также в ближайшие и отдаленные сроки
послеоперационного периода. Впервые среди женщин, перенесших ГЭ,
изучена
динамика
изменения
показателей
гормонального
статуса,
функциональной активности яичников, уровня онкомаркеров в зависимости
от длительности послеоперационного периода.
Впервые изучена проблема влияния гистерэктомии на состояние
молочных
желез
и
проанализирована
динамика
фиброзно-кистозных
процессов у пациенток с наличием ФКБ. Определена взаимосвязь между
состоянием молочных желез и показателями функции яичников среди
женщин,
перенесших
гистерэктомию,
в
различные
сроки
послеоперационного периода.
Впервые проведена оценка эффективности методов терапевтической
коррекции у женщин с наличием ФКБ в различные временные периоды
после гистерэктомии.
Практическая значимость работы
Изучение
показателей
гормонального
статуса,
функциональной
активности яичников и уровня онкомаркеров у пациенток, перенесших
гистерэктомию, позволяет оценить состояние органов репродуктивной
системы для разработки оптимальной тактики ведения послеоперационного
периода.
Исследование
состояния
молочных
желез
во
взаимосвязи
с
показателями функции яичников у женщин с наличием ФКБ до и после
проведения
гистерэктомии
позволяет
прогнозировать
и
проводить
5
своевременную профилактику развития злокачественных новобразований
молочных желез.
Результаты сравнительной оценки методов терапевтической коррекции
позволяют применять различные схемы заместительной гормональной и
антиэстрогеновой терапии у женщин, перенесших гистерэктомию, в
зависимости от конкретной клинической ситуации.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1.
У женщин, перенесших ГЭ, наблюдается постепенное снижение
функции яичников, степень выраженности которой зависит от длительности
послеоперационного периода.
2.
После проведения гистерэктомии состояние молочных желез у
пациенток с наличием ФКБ характеризуется постепенным нарастанием
инволютивных
процессов,
жировой
трансформацией
железистого
и
фиброзного компонентов.
3.
является
Комбинированное применение ЗГТ и антиэстрогеновой терапии
оптимальным
в
одновременной
коррекции
менопаузальной
симптоматики и способствует снижению онкологического риска со стороны
молочных желез у пациенток с наличием ФКБ после проведения
гистерэктомии.
Апробация материалов диссертации
Работа апробирована на заседании кафедры акушерства и гинекологии
лечебного
факультета
Российского
Государственного
медицинского
университета. Основные положения диссертации отражены в 3 публикациях.
Результаты диссертационного исследования включены в учебную программу
и используются в практике педагогического процесса на кафедре акушерства
и гинекологии РГМУ, гинекологических отделений ГКБ №55 г. Москвы и
Российского онкологического научно-исследовательского центра им. Н.Н.
Блохина.
6
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3-х
глав собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций, указателя литературы, содержащего 209
отечественных и
зарубежных источников. Работа выполнена на 155 страницах машинописного
текста, иллюстрирована 10 фотографиями, 22 таблицами, 34 диаграммами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Решение поставленных задач осуществлялось на кафедре акушерства и
гинекологии лечебного факультета РГМУ (зав. кафедрой – д.м.н., проф.
Макаров О.В.), в ГКБ №55 (гл. врач – д.м.н., проф. Румянцев О.Н.) и
Российском онкологическом научно-исследовательском центре им. Н.Н.
Блохина (директор – академик РАМН Давыдов ).
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач было проведено динамическое
обследование и лечение 170 пациенток в возрасте от 31 до 45 лет (средний
возраст – 40,70,3 года) с миомой матки, из которых 100 женщин,
перенесших гистерэктомию, составили 1-ю (основную) группу, а 70 – 2-ю
группу (группа сравнения), в которую вошли пациентки с миомой матки
небольших размеров, находящихся на диспансерном наблюдении.
В исследуемых группах изучали данные анамнеза, длительность и
характер течения патологии репродуктивной системы (миомы матки и
фиброзно-кистозной
болезни
(ФКБ)
молочных
желез)
и
клинико-
лабораторное исследование.
Ультразвуковое исследование проводили на аппарате Shimasonic SDL310 фирмы Shimatsu
(Япония) и Aloka-530 (Япония) с использованием
абдоминального и влагалищного датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц. Изучали
размеры яичников (длина, ширина, переднее-задний диаметр); объем
яичников
определяли
по
формуле
эллипсоида
(V=0,532хахbхc
(см3),
7
соответственно трем размерам яичников в различных плоскостях и
проекциях. У пациенток группы сравнения, измеряли и размеры матки.
Ультразвуковое исследование молочных
желез проводилось на
аппарате Shimasonic SDL-310 фирмы Shimatsu (Япония) с частотой датчика
7,5 МГц.
Гормональное
исследование
выполняли
иммуно-
хемилюминисцентным методом на аппарате ACS-180 (Ciba-corning, Англия),
определяли уровни ФСГ, ЛГ, Р (прогестерона), Prl (пролактина), F
(кортизола), Е2, ТТГ, Т3, Т4. Исследование проводили перед операцией, в
раннем послеоперационном периоде, через 3, 6, и 12 месяцев.
Цитологическое исследование из экзо- и эндоцервикса проводили по
Паппаниколау. У пациенток, перенесших гистерэктомию, для определения
предполагаемой
базальной
фазы
менструального
температуры,
которые
цикла
использовали
сопоставляли
с
данные
результатами
гормонального исследования.
Онкомаркеры – СА-125 и муциноподобный раково-ассоциированный
антиген (МСА) определяли с помощью стандартных наборов реактивов для
иммуноферментного анализа (Рош-Москва).
Пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия с последующим
цитологическим
исследованием (ПТАБ) выполнялась при
наличии
непальпируемых образований, для аспирации содержимого кист молочной
железы и при дифференциальной диагностике доброкачественных и
злокачественных образований.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием
интегрированной
системы
статистической
обработки
и
графической
визуализации данных «Statgraf» и Microsoft Excel для вероятности 95%.
Результаты исследования и их обсуждение
Средний возраст в исследуемых группах составил 40,70,3 года,
причем, в 1 (основной) группе – 38,80,8 года, во 2 группе – 42,40,6 года.
8
При сборе анамнеза для большинства обследованных пациенток с
миомой матки нами выявлены следующие особенности: высокая частота
экстрагенитальной патологии (65,1% – в основной группе и 60,3% – в группе
сравнения), причем, в 59,7% случаев – сочетание нескольких заболеваний,
особенно ожирения, артериальной
гипертензии и железодефицитной
анемии;
функции
нарушения
менструальной
(дисменорея,
мено-
и
метроррагии и синдром предменструального напряжения) у 78,3% пациенток
основной группы и наличие сочетанной гинекологической патологии, более
выраженной в основной группе – аденомиоз (31,0%), гиперплазия
эндометрия (27,3%), фоновые заболевания шейки матки (52,2%)
Все
пациентки
основной
группы
подверглись
хирургическому
лечению. Показаниями для гистерэктомии (тотальной или субтотальной) без
придатков послужили размеры миомы матки свыше 12-13 недель (61%),
мено- и метроррагии, приводящие к вторичной анемии (46,1%), миома матки
с
субмукозным
расположением
одного
из
узлов
(32,4%),
некроз
миоматозного узла (29,2%), быстрый рост миомы матки (24,1%), нарушения
функции соседних органов (11,7%), причем, в 52,3% случаев показания для
оперативного лечения были сочетанными.
В послеоперационном периоде у 45 пациенток изучалось влияние
различных методов коррекции постгистерэктомического синдрома (ПГС) и
состояния молочных желез. При этом было образовано 4 подгруппы
основной группы: 1а подгруппа – 16 пациенток, получавших ЗГТ в виде
монотерапии; 1б подгруппа – 14 женщин, которым проведена низкочастотная
магнитотерапия
(НМТ)
и
использование
антиэстрогеновой
мази
(тамоксифен) для коррекции патологических изменений в молочных железах;
1в подгруппа – 15 пациенток, которым проведена комбинированная терапия
(в
3-х случаях – эстрофем+НМТ; в 6 – гинодиан-депо+НМТ; в 6 -
ливиал+НМТ);
1г подгруппа – 55 пациенток, которым не проводилась
терапия.
9
Нами установлено, что до операции у подавляющего большинства
пациенток основной группы имелся овуляторный цикл (82,3%), отмечалось
некоторое увеличение объема яичников (до 6,0±0,5 см³) с появлением в
некоторых из них кистозных компонентов, однородность их структуры и
достаточная выраженность фолликулярного аппарата выявлена в 89,1%
случаев.
Гормональный
статус
у
женщин
1
группы
перед
операцией
характеризовался повышенным синтезом гонадотропных гормонов: ФСГ
(12,3±1,2 МЕ/л), ЛГ (14,2±0,7 МЕ/л), ТТГ (3,9±0,8 мкМЕ/л),
секреции
эстрадиола (Е2) (331±1,6 пмоль/л) и некоторым повышением уровня
тестостерона (1,2±0,4 нмоль/л). У пациенток группы сравнения аналогичные
показатели гормонального статуса варьировали в пределах нормы.
Онкологический риск у подавляющего большинства женщин 1 группы
перед операцией (82,4%) и у всех пациенток 2 группы (100%) был
минимальным, что подтверждалось исходными показателями СА-125
и
МСА, не превышающими нормальных значений.
Изучение структуры патологии молочных желез у пациенток 1 группы
перед проведением ГЭ показало, что наиболее часто имела место диффузная
ФКБ (74%), которая была представлена смешанной формой (33%), формой
ФКБ
с преобладанием кистозного компонента (20%) и формой ФКБ с
преобладанием фиброзного компонента (14%). Склерозирующий аденоз
регистрировался значительно реже (7%). Узловая форма ФКБ отмечалась у
26% женщин 1 группы.
Преобладающей формой ФКБ у пациенток группы сравнения также
явились различные виды диффузных изменений в молочных железах (76,7%),
в то время как узловая форма регистрировалась у 24,3% женщин. В структуре
диффузной
ФКБ
по
степени
убывания
патологические
изменения
распределялись следующим образом: смешанная форма (34,3%), ФКБ с
преобладанием кистозного компонента (20,0%), ФКБ с преобладанием
10
фиброзного компонента (17,1%) и аденоз (4,3%) соответственно. Узловая
форма ФКБ отмечалась у 24,3% женщин.
В раннем послеоперационном периоде (на 2-3 сутки) у 55 пациенток 1г
подгруппы, не получавших ЗГТ, при ультразвуковом исследовании было
выявлено значительное снижение эхогенности яичников, однородность их
структуры, нечеткая визуализация фолликулов. При этом отмечалось
увеличение объема яичников в 1,5 раза по сравнению с исходными данными.
Вероятно, подобные изменения связаны с воздействием «хирургической
агрессии», когда резко угнетается кровоток вследствие лигирования во время
операции яичниковой ветви маточной артерии, что способствует снижению
региональной гемодинамики с развитием ишемии и отека.
Кроме того, в раннем послеоперационном периоде (на 2-е сутки) у 55
пациенток
1г
подгруппы,
не
получавших
ЗГТ,
выявлялось
резкое
уменьшение синтеза эстрадиола (до 57,7±2,1 пмоль/л), прогестерона (до
0,24± 1,9 нмоль/л) и тестостерона (до 0,2±1,4 нмоль/л).
Описанные особенности ранних послеоперационных изменений не
отражались на состоянии молочных желез, что проявлялось в отсутствии
жалоб и клинической симптоматики среди пациенток 1-ой группы. Повидимому, типичная для ФКБ клиническая симптоматика «уходила на второй
план» в связи с имеющимися объективными изменениями, характерными для
раннего послеоперационного периода (состояние после наркоза, характер
перистальтики кишечника, свертывающей системы крови, психогенный
стресс и др.).
В течение 1 года после операции динамика изменений органов
репродуктивной системы у женщин, перенесших гистерэктомию, имела
«волнообразное» течение.
Так, через 3 месяца после операции у пациенток 1-ой группы
наблюдалось резкое угнетение функциональной активности яичников
(увеличение количества ановуляторных циклов в 3,1 раза (56,4%);
уменьшение числа пациенток с наличием выраженного фолликулярного
11
аппарата в 1,7 раза (49,1%) по сравнению с исходными значениями)
(р<0,001). Наблюдалось снижение уровня эстрадиола (71,4±1,6 пмоль/л) и
прогестерона (0,35±0,4 нмоль/л), повышенная секреция гонадотропных
гормонов, снижение уровня опухолевых маркеров (СА-125 в 2,3 раза
(14,1±0,4) по сравнению с исходными данными) (р<0,001).
В этот период 69% женщин 1-ой группы предъявляли жалобы на боли
и чувство напряжения в молочных железах в дни предполагаемых
менструаций. При этом у 6 (10,9%) пациенток боли носили постоянный
характер.
По-видимому, развившееся в послеоперационном периоде состояние
гипоэстрогении повлекло за собой срыв адаптационных возможностей
женского организма, который довольно длительно находился в состоянии
относительной компенсации. Немаловажная роль в этом процессе отводится
падению уровня прогестерона. Секреторные преобразования железистого
компонента на фоне развившегося дефицита прогестерона у пациенток 1
группы сопровождались задержкой жидкости, увеличением массы молочной
железы за счет протоков и стромальной ткани, перерастяжением ткани, что и
приводило к появлению болевого синдрома.
Через 3 месяца после проведения ГЭ у 18 женщин, не принимавших
лечение, с наличием диффузной смешанной формы ФКБ (32,7%)
при
пальпации отмечалась плотно-эластичная консистенция молочных желез с
неоднородной тяжистой структурой. На маммограммах определялись
плотные «напластования» с четкими контурами. При этом в зависимости от
степени выраженности тяжистость занимала либо всю железу (12,7%), либо
локализовалась в преареолярной зоне (в 9,1% случаев) или наружных
квадрантах (11%). Среди данных пациенток отмечалась тенденция к
преобладанию кистозного компонента (наличие кист в гистологическом
материале). При этом в 4 (7,3%) случаях имели место одиночные кисты, в 2
(3,6%) случаях – множественные кисты.
12
У 8 (14,5%) женщин с узловой формой ФКБ через 3 месяца после
проведения ГЭ при пальпации молочных желез отмечались округлые
образования, не спаянные с окружающими тканями. При ультразвуковом
исследовании молочных желез у 7 (12,7%) пациенток обнаруживалось
формирование кистозных полостей (2-11 мм в диаметре). На маммограммах
регистрировалась крупнопетлистая деформация стромального рисунка с
наличием округлых, овальных, сливающихся между собой теней с четкими
контурами; хаотичный рисунок желез с участками неравномерной плотности.
При гистологическом исследовании материала 3-х (5,5%) пациенток
отмечалась тенденция к гиперплазии железистых элементов молочной
железы, что проявлялось увеличением железистых структур.
Через 6 месяцев после операции клинико-лабораторная ситуация среди
55
женщин
основной
группы,
не
принимавших
ЗГТ,
начинала
последовательно изменяться. Так, ановуляция регистрировалась только у
27,3% женщин; отсутствие отрицательных изменений в структуре яичников
– у 89,1% пациенток;
объем яичников составил 5,5±0,8 см³; умеренно
выраженный фолликулярный аппарат наблюдался у 61,8% женщин.
Уровни эстрадиола и прогестерона оставались довольно низкими, но
несколько
повысились
по
сравнению
с
предыдущими
временными
значениями (89,5±0,3 пмоль/л и 0,48±1,2 нмоль/л соответственно). Несколько
повысился показатель тестостерона (0,6±1,8 нмоль/л) и снизился уровень
пролактина (371±0,9 мЕ/л). Показатели гонадотропных гормонов также
имели тенденцию к нормализации, что проявлялось в постепенном снижении
ФСГ (8,3±0,1 МЕ/л) и ЛГ (7,6±1,7 МЕ/л).
Состояние молочных желез в этот период времени имело тенденцию к
стабилизации: до 36,4% снизилось число пациенток, предъявлявших жалобы
на боли и чувство напряжения в молочных железах. При этом только у 5
(9,1%) пациенток боли носили постоянный характер, в остальных случаях
они были периодическими. Симптомы мастодинии (головные боли, отек,
повышенная нервная возбудимость, нарушение сна) были преходящими,
13
имели менее интенсивный характер и проявлялись в дни предполагаемых
менструаций.
Поскольку клинически и пальпаторно в состоянии молочных желез
имелась положительная динамика, маммографическое и ультразвуковое
исследования через 6 месяцев после проведения ГЭ нами не проводилось.
Через 1 год после гистерэктомии мы наблюдали постепенное снижение
функциональной активности яичников у пациенток, не получавших ЗГТ. Это
проявлялось снижением числа овуляторных циклов (67,3%), повышением
количества ановуляторных циклов (32,7%) и недостаточностью лютеиновой
фазы (16,4%). При ультразвуковом исследовании отмечено снижение объема
яичников до 4,7±0,5 см³ и уменьшение количества фолликулов (58,2%).
Одновременно выявлялась четкая тенденция к стабилизации гонадотропных
и стероидных гормонов среди пациенток основной группы. Уровни
эстрадиола и прогестерона постепенно достигали
нижней границы
нормальных значений (108±0,1 пмоль/л и 0,51±1,2 нмоль/л соответственно).
Показатели других гормонов также имели тенденцию к стабилизации.
Через 6 и 12 месяцев отмечалось некоторое повышение значений СА125
(13,4±1,5
Е/мл
и
14,1±0,4
Е/мл
соответственно)
как
более
эстрогензависимого показателя. Уровень МСА имел некоторую тенденцию к
повышению через 6 месяцев после операции, который нормализовался к 12
месяцам после операции.
Выявленные изменения, несомненно, оказывали влияние на состояние
молочных желез. Количество женщин, предъявлявших жалобы на боли и
чувство напряжения в молочных железах снизилось до 18,6%. При этом
данные явления носили периодический характер. Симптомы мастодинии
купировались у большинства пациенток.
Через 1 год после ГЭ у женщин с диффузной ФКБ, не получавших ЗГТ,
при маммографии определялась менее выраженная степень тяжистости,
причем локализация занимала преимущественно всю железу (12,7%) или
наружные квадранты (9,1%).
14
При ультразвуковом и маммографическом исследовании молочных
желез у всех женщин с узловой формой ФКБ обнаруживали положительную
динамику. По показаниям была проведена биопсия молочных желез у 8
пациенток основной группы. Примечательно, что при смешанных формах
ФКБ соотношение фиброзного и кистозного компонентов в гистологическом
материале всех женщин становилось равным. Это проявлялось, наряду с
имеющимися кистами,
увеличением объема коллагеновых волокон,
слиянием их между собой. В участках повышенного фиброза нередко
уменьшалось количество железистых структур.
У пациенток 2-ой группы показатели функциональной активности
яичников, гормональной функции, уровня опухолевых маркеров, а также
состояние молочных желез в течение 1 года наблюдения не изменялись.
При анализе показателей функционального состояния яичников у
пациенток основной группы, не получавшихх ЗГТ, в отдаленные временные
периоды после проведения ГЭ отмечено постепенное снижение функции
яичников, снижение процесса стероидогенеза в яичниках, особенно – синтеза
эстрогенов и стойкое повышение гонадотропных гормонов. Выраженность
указанных изменений коррелировала с длительностью послеоперационного
периода. Так, через 3 года после проведения гистерэктомии среди 55 женщин
1 группы наблюдалось достоверное возрастание количества ановуляторных
циклов (43,6%) и недостаточности лютеиновой фазы (21,8%) [р<0,001];
постепенное уменьшение объема яичников (4,3±0,5 см³), визуализация
только единичных фолликулов (до 5-7мм в диаметре).
Через 5 лет у пациенток 1 группы, не получавших ЗГТ, нами
установлено
резкое
недостаточности
увеличение
лютеиновой
фазы
частоты
(51%)
ановуляции
[р<0,001],
(78,2%)
и
прогрессивное
уменьшение объема яичников (3,6±0,5 см³), единичный характер фолликулов
(до 2-3 мм в диаметре).
Через 3 года у женщин 1 группы после операции отмечалось
повышение уровня ФСГ в 2 раза по сравнению с предыдущими показателями
15
(15,9±1,2 МЕ/л), а через 5 лет – более чем в 3 раза (24,4±1,8 МЕ/л). Уровень
ЛГ через 3 и 5 лет также повышался, но не настолько показательно (7,4 МЕ/л
и 7,9 МЕ/л соответственно). Эстрадиол прогрессивно снижался, составляя
через 3 года – 94 пмоль/л и через 5 лет – 88 пмоль/л.
Анализ других показателей гормонального обмена через 5 лет после
проведения
гистерэктомии
установил
некоторое
снижение
уровня
прогестерона до 0,32±1,8 нмоль/л, пролактина до 233±1,6 мМЕ/л и кортизола
до 6,6±0,3 мкг/л. Тенденцию к повышению, мы наблюдали в отношении
тестостерона (с 0,6 нмоль/л до 1,3±1,8 нмоль/л) и ТТГ (с 2,9 мкМЕ/л до
3,5±0,7 мк МЕ/л).
В отдаленные временные периоды из 55 пациенток 1г подгруппы, не
принимавших ЗГТ, у 42 (76,4%) наблюдалось постепенное нарастание
инволютивных процессов, превалирование жирового компонента над
железистым, вплоть до полного замещения структурных элементов жировой
тканью.
Вместе с тем фиброзные и железистые структуры еще достаточно
хорошо различались, хотя и в значительно меньшем объеме. Так, у 9 женщин
(16,4%) наблюдалось сохранение скудной фиброзной тяжистости в передних
отделах. При этом на маммограммах изображения молочных желез
приобретали повышенную прозрачность.
В соответствии с задачами исследования в послеоперационном периоде
с помощью различных методов нами было проведено лечение 45 женщинам
1 группы.
Динамическое наблюдение за 31 пациенткой 1-ой группы
показало благоприятное влияние применявшихся препаратов на проявление
постгистерэктомического синдрома (ПГС) (100%). Причем, наблюдая за
состоянием наших пациенток в течение 1 года (через 6 и 12 месяцев) после
операции,
нами
была
замечена
последующая
«следовая»
реакция,
проявляющаяся в адекватной функциональной активности яичников и
гормональном балансе, несмотря на отмену ЗГТ. В течение 1 года после
операции на фоне проведения ЗГТ установлено постепенное улучшение
16
психоэмоционального
состояния
и
исчезновение
нейровегетативных
симптомов.
Проведение ультразвукового сканирования через 3 месяца ЗГТ
продемонстрировало приближение объема яичников к дооперационным
параметрам, сохранявшееся в течение 1 года после ГЭ. При этом выбор
препарата не влиял на размеры яичников.
Нами проведен сравнительный анализ динамики изменения объема
яичников у пациенток, которым не проводилась ЗГТ (1г подгруппа) и у
пациенток, получавших ЗГТ (1а и 1в подгруппы). Так, у 55 пациенток 1г
подгруппы отмечалось более стабильное и выраженное уменьшение объема
яичников через 1, 3 и 5 лет после ГЭ (4,7 см³, 4,3
см³ и 3,6 см³
соответственно). В то же время у 31 пациентки, получавшей препараты ЗГТ,
данный показатель имел тенденцию к уменьшению, но динамика изменения
была менее выраженной (6,5 см³, 5,9 см³ и 5,4 см³ соответственно).
Таким образом, назначение ЗГТ в раннем послеоперационном периоде
способствует
замедлению
процессов
уменьшения
объема
яичников,
сохраняющемуся в течение 1 года после операции. Кроме того, в течение 1
года ни одна из пациенток, начавших ЗГТ в раннем послеоперационном
периоде, не предъявляла жалоб климактерического характера.
Исследуя показатели гормонального обмена у 31 пациентки 1 группы,
мы заметили различные ответные реакции в зависимости от назначаемого
препарата. Учитывая полученные нами в ходе исследования данные о
наибольшей информативности трех гормонов (ФСГ, ЛГ и Е2), решено было
изучить их уровень в течение 1 года после операции на фоне приема ЗГТ.
Так, при применении эстрофема выявлено снижение ФСГ в 1,9 раза, ЛГ в 2,1
раза (p<0,001) и увеличение Е2 в 0,6 раза в течение 1 года после проведения
ГЭ.
При применении гинодиана-депо наблюдалось аналогичное снижение
уровня ФСГ и повышение уровня Е2, но динамика этих изменений носила
более мягкий и последовательный характер.
17
Наиболее благоприятная, на наш взгляд, динамика изменения уровня
женских половых гормонов отмечалась на фоне приема ливиала. Так,
уровень ФСГ через 3 месяца после операции составил 11,4±0,9 МЕ/л, затем
снижался через 6 месяцев до 7,3±1,1 МЕ/л, постепенно поднимаясь до 7,7±0,6
МЕ/л через 1год после ГЭ. Динамика изменения уровня ЛГ имела
аналогичную тенденцию (10,6±1,7 МЕ/л, 5,6±1,7 МЕ/л и 5,9±1,9 МЕ/л
соответственно). Изучая динамику изменения эстрадиола у пациенток 1
группы на фоне приема ливиала в течение 1 года после ГЭ, мы заметили
прогрессивное повышение значения данного показателя. Так, через 3 месяца
после ГЭ уровень эстрадиола составил 86,4±1,6 пмоль/л, а через 6 и 12
месяцев – 130,5±0,5 пмоль/л и 138±1,4 пмоль соответственно.
Таким
образом,
применение
ЗГТ
с
ранних
сроков
послеоперационного периода в течение 3-х месяцев оказывает выраженный
терапевтический эффект на выраженность симптомов ПГС, способствует
нормализации гормонального статуса, не повышает онкологический риск со
стороны яичников и молочных желез, а также способствует выраженной
положительной динамике в клиническом течении ФКБ. Сравнительная
оценка трех препаратов ЗГТ показала, что наиболее удачно зарекомендовал
себя ливиал, обладающий одновременным эстрогенным, гестагенным
и
слабоандрогенным действием. Ливиал достаточно быстро и качественно
купировал симптоматику ПГС и не вызывал развития пролиферативных
процессов в молочных железах.
Через 3 и 5 лет после проведения ГЭ мы назначали препараты ЗГТ
только 9 пациенткам, которые предъявляли жалобы по поводу беспокоящих
их симптомов ПГС. По мере увеличения продолжительности приема ЗГТ
выраженность
ПГС
прогрессивно
ослабевала.
Однако,
ожидаемый
терапевтический эффект наступал медленнее, вследствие чего приходилось
пролонгировать курс ЗГТ до 6 и 12 месяцев. У больных с давностью
перенесенной операции 3-5 лет, на фоне приема ЗГТ наступало значительно
более медленное восстановление объема яичников, поскольку с увеличением
18
срока инновационной менопаузы яичники имели тенденцию к атрофии.
Подобная ситуация наблюдалась и в гормональном статусе, так как
состояние развившейся гипоэстрогении имело стойкий компенсированный
характер.
Динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в
отдаленные временные периоды показало, что к моменту повторного приема
ЗГТ у всех 9 человек 1а подгруппы в молочных железах отмечалось
преобладание жировой инволюции. Однако, уже через 6 месяцев приема ЗГТ
в
качестве
монотерапии
эстрогенами
(эстрофем)
с
помощью
рентгенографических и ультразвуковых критериев у 2-х пациенток (22,2%)
наблюдалось постепенное уменьшение жировой трансформации и некоторое
прогрессирование железистого компонента. Эти изменения сопровождались
появлением жалоб на чувство дискомфорта и неприятных ощущений в
области молочных желез. Несмотря на адекватное лечение проявлений ПГС
чрезмерная, на наш взгляд, экспозиция эндогенных эстрогенов в ткани
молочных желез и дополнительное введение экзогенных эстрогенов, может
вызывать
масталгию.
Пациентки
по
мере
необходимости
были
консультированы у маммолога-онколога и при наличии мастопатии
добавлялось местное назначение антиэстрогеновой мази с магнитофорезом, и
обследуемые
женщины
автоматически
переходили
в
1в
подгруппу
наблюдения (комбинированные методы лечения).
В течение 1 года после операции, а также в отдаленные периоды
времени по показаниям мы применяли лечение с помощью низкочастотной
магнитной терапии (НМТ) с местным использованием антиэстрогеновой
мази (тамоксифен) 14 женщинам 1б подгруппы. В эту подгруппу вошли
женщины, которые по тем или иным причинам отказались от применения
ЗГТ или которым препараты ЗГТ были противопоказаны, и они сочетали
применение антиэстрогеновой терапии с гомеопатическими препаратами
растительного происхождения (климадинон, ременс и др.).
19
Применение НМТ с местным использованием антиэстрогеновой мази
(тамоксифен) в течение 1 года после ГЭ установило терапевтический эффект
в 85,7% случаев, проявившийся в уменьшении и прекращении болей в
области молочных желез, положительной динамике при маммографическом
и ультразвуковом исследованиях). Применение НМТ в сочетании с
тамоксифеном в отдаленные временные интервалы (через 3 и 5 лет после ГЭ)
позволило
полностью
молочных
желез
пролиферативных
и
исключить
уменьшить
процессов
и
нарушение
тем
самым
последующий
возрастной
инволюции
возможность
развития
онкологический
риск.
Немаловажным аспектом в данном методе лечения является местный способ
применения антиэстрогенового препарата (тамоксифен) в качестве мази,
поскольку уменьшался риск его гепатотоксического эффекта.
Однако применение гомеопатических препаратов далеко не всегда в
состоянии купировать выраженную симптоматику ПГС. Поэтому при
применении описанного метода в качестве монотерапии мы можем добиться
отсутствия отрицательной динамики, а также ее исчезновения в молочных
железах, но купирования проявлений ПГС далеко не всегда представляется
возможным. Кроме того, тамоксифен обладает периферическим действием –
блокирует рецепторы эстрогенов, но непосредственно не влияет на уровень
эстрогенов в крови. Поэтому, вследствие его непрямого действия, уровень Е2
в крови у женщин 1б подгруппы не только не снижался, но и в ряде случаев
даже несколько повышался.
Комбинированный метод лечения с использованием ЗГТ в качестве
лечения ПГС
и НМТ с местным применением антиэстрогеновой мази
(тамоксифен) в качестве коррекции патологических изменений в молочных
железах
применялся нами у 15 женщин 1в подгруппы. Купирование
симптомов ПГС мы наблюдали у всех пациенток 1в подгруппы (100%), в то
время как среди пациенток 1б и 1г подгрупп данный показатель был
значительно ниже (57,1% и 47,3% соответственно) [р<0,01].
20
Наличие овуляторного цикла в течение 1 года после ГЭ также с
наибольшей частотой (93,3%) регистрировалось среди пациенток 1в
подгруппы (ЗГТ+НМТ). Среди женщин 1а и 1б подгрупп частота
овуляторных циклов была меньшей (75% и 64,3% соответственно), а в
подгруппе женщин, не принимавших лечение, значение данного показателя
составило 54,5% (р<0,001).
Объем яичников у женщин, которым проводилась комбинированная
терапия, не имел тенденцию к уменьшению и составил в среднем 5,4±0,9
см³, в то время как у пациенток 1б и 1г подгрупп такая тенденция была нами
установлена (4,8±0,6 см³ и 3,6±0,4 см³ соответственно).
Комбинированное лечение может назначаться и при наличии ряда
сопутствующих
остеопороз,
отсутствовали
заболеваний и
состояний
гипертриглицеридемия
жалобы
на
боли
и
в
др),
(эндометриоз в анамнезе,
а
при
молочных
его
проведении
железах,
отмечалась
положительная клинико-ультразвуковая и маммографическая динамика
состояния молочных желез в 100% случаев в отличие от таковых в 1а, 1б и 1г
подгруппах (75%, 85,7% и 61,8% соответственно). Кроме того, при
применении комбинированного метода лечения (ЗГТ+НМТ) характерным
было замедление возрастных инволютивных изменений в молочных железах.
Таким
образом,
комбинированный
метод
лечения
ПГС
и
одновременной коррекции патологических изменений в молочных железах
является оптимальным в тактике ведения пациенток с наличием ФКБ,
перенесших ГЭ. Сложившаяся благоприятная ситуация, на наш взгляд, имела
место
потому, что применение ЗГТ восполняло дефицит эстрогенов,
развившийся у женщин после гистерэктомии. Одновременное применение
НМТ
с местным использованием антиэстрогеновой мази (тамоксифен)
препятствовало развитию пролиферативных процессов в молочных железах
за счет выраженного антиэстрогенного действия последнего и, что не
маловажно, сформированный эффект был локальным.
21
Анализируя полученные результаты, нами установлены клиниколабораторные параллели между динамикой функциональной активности
яичников, уровнем секреции стероидных и гонадотропных гормонов и
состоянием молочных желез у женщин, перенесших ГЭ, которые изменялись
в различные временные периоды. Наиболее критический период для органов
репродуктивной системы формировался через 3 месяца после операции,
когда резко снижалась функциональная активность яичников, менялся
гормональный статус, уровни онкомаркеров, что влияло на состояние
молочных желез и указывало на срыв адаптивных возможностей женского
организма. Через 6 и 12 месяцев после операции состояние органов-мишеней
имело тенденцию к стабилизации, развивалась своеобразная компенсаторная
реакция. В состоянии молочных желез также не
отмечалось развития
патологических процессов. В отдаленные периоды времени (через 3 и 5 лет
после ГЭ) за счет стойкой гипоэстрогении у исследуемых пациенток
постепенно формировалось состояние хирургической менопаузы, которое
нередко сопровождалось различными проявлениями ПГС. В структуре
молочных желез превалировала жировая трансформация, характерная для
возрастных инволюционных процессов.
Профилактика развития ПГС посредством назначения ЗГТ в раннем
послеоперационном периоде и в течение 3-х месяцев в последующем
позволила улучшить показатели функциональной активности яичников,
гормонального обмена и состояния молочных желез в течение 1 года после
ГЭ. Однако эффект ЗГТ был недостаточным с увеличением временного
интервала послеоперационного периода (через 3 и 5 лет) и в ряде случаев
способствовал развитию пролиферативных процессов в молочных железах.
Изолированное
назначение
НМТ
с
местным
использованием
антиэстрогеновой мази (тамоксифен) позволяло избегать пессимальных
тенденций в состоянии молочных желез, но не решало проблему
купирования симптоматики ПГС.
22
Комбинированный
метод
лечения
(ЗГТ+НМТ)
с
местным
использованием антиэстрогеновой мази (тамоксифен) являлся оптимальным
для пациенток, перенесших ГЭ, как в ближайшие, так и в отдаленные
периоды времени. Предложенный метод лечения способствовал коррекции
симптоматики ПГС и снижал онкологический риск со стороны молочных
желез.
Таким образом, проведенное исследование процессов, происходящих в
молочных железах пациенток обеих групп, показало, что они тесно связаны с
циклическими изменениями функции репродуктивной системы (РС). Однако,
по сравнению с другими органами-мишенями
РС, подверженными
гиперпластическим процессам, молочные железы, как правило, первыми
манифестируют
об
этих
расстройствах,
что
связано
с
анатомо-
физиологическими особенностями их строения. Поэтому патологические
изменения
молочных
желез
следует
рассматривать
как
маркер
формирующихся нарушений в системе регуляции репродуктивных органов, а
своевременная и адекватная их коррекция позволит снизить риск развития
онкологической патологии.
ВЫВОДЫ:
1.
В течение 1 года после ГЭ динамика изменений в органах
репродуктивной системы имела «волнообразное» течение: через 3 месяца –
резкое угнетение функциональной активности яичников, снижение уровня
эстрадиола и прогестерона, повышенная секреция гонадотропных гормонов,
появление жалоб на боли и чувство напряжения в молочных железах,
симптомов мастодинии; через 6 и 12 месяцев – спонтанное восстановление
функциональной активности яичников, постепенное повышение уровней
эстрадиола и прогестерона, снижение гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ),
уменьшение жалоб на боли и чувство напряжения в молочных железах,
преходящий характер симптомов мастодинии, положительная динамика ФКБ
при маммографическом, ультразвуковом и морфологическом исследованиях.
23
2.
В отдаленные временные периоды (3-5 лет) после проведения ГЭ у
пациенток 1-ой группы отмечалось: постепенное снижение функции
яичников,
возрастание
количества
ановуляторных
циклов
и
НЛФ,
постепенное уменьшение объема яичников и количества фолликулов,
снижение процесса стероидогенеза,
стойкое повышение гонадотропных
гормонов, развитие возрастных изменений в молочных железах (жировая
трансформация железистого и фиброзного компонентов).
3.
Комбинированный
метод
лечения
(ЗГТ+НМТ)
с
местным
использованием антиэстрогеновой мази (тамоксифен) является оптимальным
для пациенток, перенесших ГЭ, как в ближайшие, так и в отдаленные
периоды времени. Предложенный метод лечения способствует коррекции
ПГС и одновременному снижению онкологического риска со стороны
молочных желез.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Женщин с наличием миомы матки необходимо направлять на
консультацию к маммологу для своевременного выявления и дальнейшего
диспансерного наблюдения патологии молочных желез.
2.
Пациенткам с наличием ФКБ молочных желез после проведения ГЭ
необходимо
динамическое
наблюдение
за
состоянием
органов
репродуктивной системы: функцией яичников, показателями гормонального
статуса (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, тестостерон), состоянием молочных желез.
3.
Женщинам, перенесшим ГЭ, для профилактики развития ПГС и
злокачественных новообразований молочных желез, в послеоперационном
периоде рекомендуется назначение ЗГТ в раннем послеоперационном
периоде и в течение 3-х месяцев после ГЭ, а также - НМТ на область
молочных желез с использованием антиэстрогеновой мази (тамоксифен)
через 6 месяцев после операции.
4.
Проведение
комбинированного
метода
лечения
(ЗГТ+НМТ)
у
пациенток, перенесших ГЭ, необходимо под контролем уровня половых
24
гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, тестостерон), онкомаркеров (СА-125 и МСА)
и состояния молочных желез.
СПИСОК
РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО
ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1.
Макаров О.В., Малыгин Е.Н., Доброхотова Ю.Э., Карданова М.Х.
Влияние ЗГТ на молочные железы женщин репродуктивного возраста с
синдромом постгитерэктомии. //Материалы III Российск. Форума «Мать и
дитя». – Москва. – 2001г. – с. 400-401.
2.
Макаров О.В., Малыгин Е.Н., Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н.,
Карданова М.Х. Влияние ЗГТ на молочные железы у женщин с
постгистерэктомическим синдромом. //Материалы IX Российск. национ.
конгресса «Человек и лекарство». – 2002г. – с. 275.
3.
Макаров О.В., Малыгин Е.Н., Карданова М.Х. Состояние
гормонального статуса и молочных желез у пациенток репродуктивного
возраста с наличием ФКБ до проведения ГЭ и в течение года после операции.
//Российск. Вестник акушера-гинеколога. – 2006г. – т.6. - №2. – с.4-8.
25