Е/А
advertisement
УДК 616.127-005.8-085-091 МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ МЕТОПРОЛОЛОМ СТРУКТУРНОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ПОСТИНФАРКТНЫМ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕМ МИОКАРДА О. А. Власенко Харьковский национальный университет имени В.Н.Каразина У 73 больных с постинфарктным ремоделированием I и II функциональных классов хронической сердечной недостаточности изучена клиническая эффективность и влияние на структурно-функциональные механизмы миокарда левого желудочка селективного бетаадреноблокатора метопролола. Изменение структурно-функциональных показателей характеризовалось уменьшением конечно-систолического и конечно-диастолического объемов левого желудочка, улучшением функциональных свойств миокарда в виде увеличения степени и скорости циркулярного укорочения волокон миокарда, что привело к увеличению фракции выброса. Изменение диастолической функции проявлялось в увеличении потока раннего диастолического наполнения и соотношения Е/А, а также в нормализации времени изоволюмического расслабления миокарда левого желудочка. Фармакодинамические эффекты метопролола проявлялись в улучшении релаксации миокарда левого желудочка, в то время как при псевдонормальном типе нарушения диастолической функции имело место как улучшение релаксации, так и увеличение вклада левого предсердия в процесс диастолического наполнения. ПОСТАНОВКА ПРОБЛЕМЫ В ОБЩЕМ ВИДЕ Ремоделирование левого желудочка в постинфарктном восстановительном периоде ассоциируется с дилатацией его полости, нарушением формы, гипертрофией миокарда и появлением диастолической и систолической дисфункций миокарда. Сочетание этих изменений, в основе которых находятся как морфологические, так и функциональные нарушения, существенно влияет на появление и течение сердечной недостаточности как основной причины неблагоприятного исхода заболевания [1, 3]. Дилатация левого желудочка, повышение диастолической жесткости, увеличение индекса массы миокарда, местная и общая активация нейрогуморальных систем отражают степень инициального поражения миокарда и проявляются развитием электрофизиологических и контрактильных нарушений. Важной составляющей этого является то, что ремоделирование миокарда представляет прогрессирующий процесс даже в состоянии устойчивых признаков компенсированного функционирования миокарда. В случае неадекватной коррекции основного заболевания, которое инициирует развитие сердечной недостаточности, ремоделирование приводит к появлению нарушенной функции миокарда и затем декомпенсации. Это касается изменения электрофизиологических свойств миокарда и ухудшения диастолической и систолической функции миокарда. Следовательно, начинаясь на этапе острого инфаркта миокарда, ремоделирование определяет появление хронической сердечной недостаточности как в начальном постинфарктном периоде, так и особенно в последующем. Это требует целенаправленной медикаментозной терапии, целью которой является управление процессом ремоделирования как основной точки воздействия [3]. Результаты многоцентровых исследований подтверждают, что лекарственными средствами, наиболее эффективно влияющими на долгосрочный прогноз и выживаемость больных, являются блокаторы -адренергических рецепторов [2]. Однако в настоящее время остаются малоизученными механизмы их действия, вопросы индивидуального подбора наиболее оптимальных схем, а также влияние на процессы ремоделирования миокарда и модулирование его основных функций. СВЯЗЬ ПРОБЛЕМЫ С ВАЖНЫМИ НАУЧНЫМИ И ПРАКТИЧЕСКИМИ ЗАДАНИЯМИ Работа выполнена в соответствии с научно-исследовательской работой кафедры внутренних болезней, ЛФК и спортивной медицины Харьковского государственного медицинского университета «Клиникобиохимические аспекты диагностики и лечения дисфункции миокарда, нарушений коронарного кровообращения и аритмий при ишемической болезни сердца у больных с сопутствующей патологией», № госрегистрации 0102U001878. Целью исследования явилось изучение клинической эффективности и влияния на структурнофункциональные механизмы селективного -адреноблокатора метопролола у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом при наличии I и II функциональных классов хронической сердечной недостаточности. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 73 больных, перенесших инфаркт миокарда 2 месяца тому назад, в возрасте от 37 до 73 лет (средний возраст 57,6 10,7 лет) с признаками умеренной сердечной недостаточности I – IIA стадий: одышкой, сердцебиением, слабостью при физической нагрузке, которые находились на лечении в пригородном кардиологическом санатории. Диагноз инфаркт миокарда (ИМ) устанавливался при наличии 2 из 3 критериев: ангинальные боли более 30 минут, подъем сегмента ST больше 1 мм в 2 отведениях от конечностей или больше 2 мм в 2 грудных отведениях или повышение фермента креатинфосфокиназы в 2 раза от верхней границы нормы. Среди обследованных мужчин было 51 (69,9 %) и женщин - 22 (30,1 %). Передняя локализация инфаркта миокарда зарегистрирована у 47 больных (64,4 %) , нижняя – у 28 (38,5 %), повторный инфаркт миокарда был у 19 пациентов (26,02%). Из всех включенных в исследование у 67 пациентов (91,7 %) ИМ возник впервые. У 37 больных (50,7 %) ИМ предшествовала нестабильная стенокардия. Нарушения систолической функции ЛЖ – фракция выброса (ФВ < 50 %) - было выявлено у 6 (8,2 %). Средние же показатели ФВ ЛЖ у всех обследованных составляли (49,6 12,4)%. Из исследования были исключены пациенты с клапанными пороками, эпизодами желудочковой тахикардии, синдромом слабости синусового узла, нарушениями атриовентрикулярной проводимости II-III ст., заболеванием периферических артерий, хроническим обструктивным бронхитом, низкими цифрами систолического артериального давления - САД < 100 мм рт.ст. и выраженной артериальной гипертензией – САД > 170 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление – ДАД > 110 мм рт.ст. До и во время исследования пациенты не получали антиаритмические препараты и -адреноблокаторы. Для определения функционального класса ХСН использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Через 2 месяца после перенесенного ИМ СН I ФК была определена у 31 (42,5 %), II ФК – у 42 (57,5 %). Для определения ФК при включении в исследование проводили тест 6-минутной ходьбы: прошедшие от 426 до 550 м отнесены к I ФК и от 301 до 425 м – ко II ФК (в среднем по всем обследованным 425,5 68,3). Обследованные были разделены на две группы и существенно не отличались между собой (табл. 1). Группа сравнения составляла 30 пациентов, средний возраст которых был 56 6,4 года. Метопролол назначали в дозе 100 мг/сут в 2 приема в зависимости от ФК СН, а также исходной ЧСС и АД. Длительность наблюдения составила 8 недель. Больным проводилось ультразвуковое исследование сердца на эхокардиографе «Aloka-SSD» фирмы Aloka, LTD (Япония) и Ti-628-А (Харьковский НИИ радиоизмерений, Украина) эхоимпульсным методом в однои двухмерном режимах исследования с частотой ультразвука 3,5 Мгц по общепринятой методике. Определяли следующие показатели (по L.Teiholz): конечный диастолический диаметр (КДД, см), конечный диастолический объем (КДО, см 3), толщину задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖ, см), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП, см); показатели сократительной способности миокарда: ударный объем (УО, см 3 ), фракцию выброса (ФВ, %), скорость циркулярного укорочения волокон (СЦУ, окр/с). Определяли индекс массы миокарда (ИММ ЛЖ). Диастолическую функцию оценивали методом импульсной допплер-эхокардиографии по стандартной методике аппаратом «SIM5000 plus» (Япония) по максимальной скорости потока периода раннего наполнения (Е, см/с), максимальной скорости потока периода позднего наполнения (А, см/с), соотношению Е/А – отношение между амплитудами волн Е и А, времени изоволюмического расслабления (ВИР, мс, – от периода закрытия аортального клапана до открытия митрального клапана). Таблица 1 - Клиническая характеристика обследованных больных с постинфарктным кардиосклерозом Обследованные больные Показатели Возраст, лет, n (%) группа сравнения, n = 30 56 6,4 леченные метопрололом, n = 43 58 11 ИМ передний, n (%) 17 (56,7) 28 (65,1) ИМ нижний, n (%) 13 (43,3) 15 (34,9) Повторный ИМ, n (%) 8 (26,7) 11 (25,6) I ФК СН 12 (40) 19 (44,2) II ФК СН 18 (60) 24 (55,8) ФВ ЛЖ (%) 53,2 12,31 47,1 8,67 КСО ЛЖ (см3) 55,4 21,12 60,8 18,4 КДО ЛЖ (см3) 118,6 23,73 114,7 21,3 Тест 6-мин. ходьбы (м) 418,6 73,4 432,8 61,4 Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере методами вариационной статистики с использованием пакета программ «Microsoft Excel», «Statistica” с помощью критерия Стъюдента. Данные представлены в виде М SD. Отличия считали достоверными при р < 0,05 [4]. Результаты и обсуждение. Изменение морфо-функциональных показателей левого желудочка сердца под влиянием терапии с использованием метопролола проявились уменьшением конечно-диастолического объема левого желудочка на 3,7% (р = 0,1), конечно-систолического объема на 18,4 % (р = 0,01) при отсутствии изменений индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ. Вместе с тем установлено улучшение функциональных свойств миокарда левого желудочка, проявившееся в некотором увеличении степени укорочения его размеров на 13,9% (р = 0,05), скорости циркулярного укорочения волокон миокарда на 8,6 % (р = 0,01). Отмечена также тенденция к увеличению ударного объема и сердечного индекса на 10,2 % и 10,8% соответственно, что привело к увеличению фракции выброса на 15,7 % (р = 0,04). Изменение диастолической функции левого желудочка сердца характеризовалось увеличением Е на 21,9 % (р < 0,05) при отсутствии влияния на показатель А, а также уменьшением ВИР на 16,6% (р=0,01). Следовательно, фармакодинамические эффекты метопролола проявляются главным образом в восстановлении сократительной функции левого желудочка, в частности, уменьшении конечносистолических объемов миокарда, а также повышении его сократительных свойств за счет степени укорочения и скорости циркулярного укорочения волокон миокарда левого желудочка. Изменение диастолической функции проявляется в увеличении потока раннего диастолического наполнения и отношения Е/А, а также нормализации времени изоволюмического расслабления миокарда левого желудочка. Таблица 2 - Изменение основных структурно-функциональных показателей у больных с постинфарктным кардиосклерозом под влиянием лечения метопрололом Показатели КДО, cм3 Здоровые лица, n= 90,1 24,8 Группа сравнения, n = 30 114,7 21,3 Леченные метопрололом, n = 43 110,4 24,6 0,1 КСО, см 32,8 10,8 60,8 18,4 49,6 11,4 0,01 СЦУ, окр/с 1,05 0,27 1,15 0,17 1,25 0,16 0,01 СУР, ед 33,9 10,1 34,4 9,1 39,2 8,7 0,05 ФВ ЛЖ, % 72,8 6,95 47,1 8,67 54,5 12,3 0,04 ИММ ЛЖ, г/м2 68,1 9,8 89,9 19,3 87,5 18,2 0,1 УО, мл 57,4 12,6 53,9 16,2 59,4 18,7 0,1 СИ, л/минм2 2,8 0,43 2,87 0,9 3,18 1,14 0,4 Е, мм/с 77,3 10,2 47,9 11,87 58,4 10,65 0,01 А, мм/с 65,0 10,5 56,3 8,24 57,2 9,31 0,1 Е/А 1,2 0,16 0,85 0,24 1,02 0,16 0,01 ВИР, мс 85,8 7,38 87,3 10,04 72,8 6,4 0,01 3 р Замедление релаксации и увеличение жесткости ЛЖ представляют наиболее распространенные проявления диастолической дисфункции у больных постинфарктным кардиосклерозом. Они часто наблюдаются одновременно и оказывают прямо противоположное влияние на профиль митрального кровотока: при ишемии, гипертрофии миокарда, рубцовых изменениях. Результат зависит от доминирования одной из причин [6, 8]. Кроме того, значительные трудности в интерпретацию показателей вносят изменения преднагрузки и левопредсердного давления [8]. Тип «недостаточной релаксации» чаще регистрируется у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца начальных стадий, когда вследствие утолщения и ухудшения расслабления миокарда происходит замедление раннего наполнения ЛЖ. При этом возрастает вклад предсердий в достижение необходимого растяжения саркомер к концу диастолы. Этот процесс обратим и не сопровождается увеличением преднагрузки и жесткости камер [6, 8, 11, 12], но нуждается в коррекции для восстановления гемодинамики. Последующее ухудшение диастолической функции миокарда в виде значительного уменьшения объема предсердного вклада в наполнение характеризуется «псевдонормализацией» показателей трансмитрального кровотока, а именно: соотношения Е/А и укорочения периода изоволюмического расслабления, что формирует так называемый «псевдонормальный», «дилатационный» или тип «недостаточной растяжимости». Он наблюдается при прогрессировании хронической сердечной недостаточности за счет снижения сократимости левого предсердия, что сопряжено с повышением конечно-диастолического давления в ЛЖ и ухудшением прогноза [5]. Из 43 обследованных, в дальнейшем леченных метопрололом, тип недостаточной релаксации был установлен у 18 (41,9 %) больных и «псевдонормальный» - у 25 (58,1 %) больных. Изменения диастолической функции миокарда левого желудочка при этом (таблица 3) у больных под влиянием лечения метопрололом проявлялись следующим. Таблица 3 - Изменения диастолической функции миокарда левого желудочка в зависимости от исходного ее нарушения Показатели Тип нарушения диастолической функции нарушенная релаксация, «псевдонормальный» тип, n=25 n=18 до лечения после лечения до лечения после лечения Е, мм/с 50,8 11,7 А, мм/с 59,8 8,24 Е/А, ед. 0,85 0,24 ВЗПРН, мс 191,6 32,6 ВИР, мс 87,3 10,4 61,3 12,8 р < 0,05 60,1 9,05 54,8 13,2 1,02 0,28 p < 0,01 182,6 45,2 р = 0,15 72,8 6,4 р < 0,05 1,0 0,17 54,6 11,4 153,6 47,4 69,4 6,6 58,3 11,6 p > 0,1 67,8 13,4 p < 0,01 0,86 0,21 p = 0,05 161,5 37,5 р = 0,3 75,9 8,11 р = 0,03 У больных с нарушенной релаксацией изменения характеризовались увеличением потока раннего диастолического наполнения на 20,7% (р < 0,05), потока предсердного диастолического наполнения - на 0,5%, коэффициента Е/А - на 20% и времени изоволюмического расслабления на 16,8% (р < 0,01). У больных с псевдонормальным типом нарушения диастолической функции отмечено увеличение Е на 6,4% (р < 0,05), А - на 24,2% ( р < 0,01), что привело к уменьшению коэффициента Е/А на 14% (р < 0,05), а также увеличению ВИР на 9,4%. Следовательно, нормализация изменений диастолической функции при типе нарушений релаксации происходила главным образом за счет улучшения релаксации миокарда левого желудочка при незначительном увеличении в диастолу вклада предсердия, в то время как при псевдонормальном типе нарушения диастолической функции происходило как улучшение релаксации, так и увеличился вклад левого предсердия в процесс диастолического наполнения. Доказательства улучшения клинического состояния при использовании бета-адреноблокаторов пользы у больных продемонстрированы на большом количестве наблюдений [5,9,11]. Благотворный эффект применения бета-адреноблокаторов наблюдался в подгруппах разного пола и возраста, функционального класса ХСН, фракции выброса, ишемической и неишемической этиологии ХСН, с постинфарктным кардиосклерозом. Выбор бета-адреноблокаторов и используемая доза оказывают значительное влияние на результаты лечения больных [9] и требуют выявления и уточнения механизмов, благодаря которым бета-адреноблокаторы представляются столь эффективными для лечения ХСН. Особенно заслуживают внимания вопросы влияния бета-адреноблокаторов на ранних этапах ремоделирования миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом [8]. Одним из негативных последствий ремоделирования сердца является сердечная недостаточность. Синдром сердечной недостаточности традиционно рассматривался как функциональное нарушение, обусловленное поражением левого желудочка сердца и неспособностью выполнения ним насосной функции. Выделение систолической и диастолической дисфункций подчеркивает функциональное различие между аномалией сокращения и расслабления и определяет методы целенаправленной коррекции. Систолическая дисфункция, которая, как полагали, была связана с нарушением сократимости, может быть последствием структурного увеличения левого желудочка. Этот взгляд приводит к пересмотру обычных представлений, что именно снижение сократимости ведет к расширению полости миокарда левого желудочка сердца [10]. Наоборот, расширение полости составляет ответ, который приводит к уменьшению движения стенки и развитию ХСН. При этом дилатация левого желудочка необходима для обеспечения нормального ударного объема в условиях увеличенных конечно-диастолических размеров миокарда. Эти структурные изменения не обязательно этиологически связаны с сердечной патологией, а скорее представляют специфические структурно-морфологические изменения, которые возникают и прогрессируют спустя какое-то время в ответ на инициальную причину. Термин «ремоделирование» используется, чтобы выделить эти структурные изменения и может определяться как изменение объема полости сердца и формы, не связанных с преднагрузочным увеличением длины сарколем. Современная гипотеза возникновения и прогрессирования ХСН основана на той концепции ремоделирования левого желудочка, что первоначальное увеличение объема полости миокарда левого желудочка является результатом облигатной низкой фракции изгнания. Это позволило уточнить особенности классификации сердечной недостаточности, а именно: систолической и диастолической дисфункций ЛЖ на основе фракции изгнания, и высказать предположение о том, что, возможно, ремоделирование, но не нарушение сократимости, является исходной причиной снижения фракции изгнания и ее тяжести. Важной детерминантой является принятие концепции, что ремоделирование является прогрессирующим процессом даже в состоянии явно устойчивых признаков ХСН [6]. Этот процесс прогрессирующего ремоделирования необязательно является результатом дальнейшего поражения миокарда от этиологической причины. Можно предположить, что при инфаркте миокарда ремоделирование начинается во время острого инфаркта миокарда и на этапе раннего адекватного вмешательства можно влиять в благоприятном направлении, в том числе и с положительным конечным результатом. В целом же возникают возможность замедления прогрессирования ремоделирования и даже его коррекция медикаментозными средствами. Предотвращение ремоделирования применением бета-адреноблокаторов, очевидно, оказывает благоприятный эффект, особенно в случае уменьшения массы и объема левого желудочка [7]. Польза от терапии бета-адреноблокаторами может быть достаточно скромна, но ощутима и касается в первую очередь улучшения диастолической функции миокарда левого желудочка сердца [10, 13]. Расширяющееся понимание существа и механизмов вентрикулярного ремоделирования доказало очевидность, что процесс ремоделирования является регулируемым процессом. Ясно, что в будущем будут предложены новые и достаточно более высокоэффективные вмешательства. Дальнейшее повышение знаний относительно молекулярных, нейрогормональных, биоэнергетикальных и механических составляющих функционирования миокарда и, в частности, его ремоделирования создадут основу более эффективных и более целенаправленных методов терапии ХСН. Важность такого поиска не может быть переоценена, так как успехи и в этой области помогут не только лечить ХСН, которая является одной из наиболее распространенных, дорогостоящих и смертельных болезней, но и создать основу для ее профилактики. ВЫВОДЫ 1 Изменения структурно-функционального состояния миокарда и диастолической функции левого желудочка под влиянием лечения метопрололом приводят к уменьшению конечно-систолического объема, увеличению степени сокращения и скорости циркулярного укорочения волокон миокарда, что свидетельствует об улучшении сократительных свойств миокарда левого желудочка. 2 Положительные изменения систолической функции левого желудочка сердца были обусловлены влиянием диастолической функции за счет улучшения изоволюмического расслабления и повышения вклада левого предсердия в наполнение левого желудочка во время диастолы. 3 Клиническая эффективность метопролола обусловлена его способностью влиять на процессы функционального постинфарктного ремоделирования, что подтверждается уменьшением конечносистолического объема левого желудочка, а также улучшением сократительных свойств миокарда. SUMMARY Influence of selective β-adrenoblockers of metoprolol оп structural and functional mechanisms of left ventricular was investigated in 73 postinfarct patients complicated I – II functional classes of chronic heart failure. Modification of structural and functional indices was observered decreasing of end systolic volumes of left ventricular, magnification of functional myocardial properties in the form of increasing degree and rate of circular shortening of myocardial fiber and ejction function. Modification of diastolic function showed in increasing of early diastolic filling stream and correlation E/A. Pharmacodynamic effects of metoprolol showed of amtlioration of myocardial relaxation in patients with left ventricular breaking relaxation. In patients with while violation in pseudo-normal type of diastolic function recovery of relaxation, as well as augmentation of left atrium contribution in the process of diastolic filling took place. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Гордеев М.А., Бродская И.С. Терапия хронической сердечной недостаточности на рубеже нового тысячелетия // Межд. мед. журнал. – 2000. – Т. 6, № 2. – C. 5-11. Бобров В.А., Жаринов О.Й., Волченко Г.В., Китура О.Е. Модификация качества жизни как возможный критерий оценки эффективности метопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью // Укр. кардіол. журнал. – 2001. - № 4. – C. 80 – 84. Воронков Л.Г. Лечение хронической сердечной недостаточности // Лікування і діагностика. – 2003. - № 2. – C. 13 – 19. Лапач С.П., Губенко А.В., Бабич П.П. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excel. – Киев: Морион, 2000. – 319 с. Жаров Е.И., Зиц С.В. Роль скрининговых исследований допплеровского трансмитрального кровотока в диагностике начальных стадий недостаточности кровообращения у больных ПИКС // Кардиология. – 1996. - № 6. – C. 72 – 73. Dernellis J., Metzikof D., Mercours K. et al. Effect of fable pharmacological tests on left atrial ejection performance in CHF as assessed by EchoCG // Ebr. Heart J. – 1995. – Vol. 16. – Suppl. 2235. Hart S.M. Influence of beta-blockers on mortality in chronic heart failure // Fm. Pharmacother. – 2000. – Vol. 34. – P. 1440 – 1451. Mayet J., Shahi M., Pouter N.R. et al. Left ventricular diastolic filling in hepertension; a 4-year follow-up study // Int. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 50. – P. 181 – 188. MERIT-HF study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metiprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF)// Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001 – 2007. Metra M., Giubbini R., Nodari S. et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized double blind comparison of the metoprolol versus carvedilol // Circulation. - 2000. – Vol. 102. – P. 546 – 551. Popovic A.D., Neskovic A.N., Varinkovic J. еt al. Serial assessment of left ventricular cgamber stiffness after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 77. – P. 361 – 364. Shen W.F., Zhang X., Hu H. et al. Abnormal left ventricular systolic and diastolic functional response to ieometric exercise in idiopathic dilated cardiomeopathy: beneficial effect of captopril // Chin. Med. Sci. J. – 1995. – Vol. 10. – P. 232 – 236. Swedberg K. Beta-blockers in heart failure: how it all began // ACC Curr. J. Review. – 2001. – Vol. 10, №1. – P. 61. Поступила в редакцию 7 июля 2005 г.
