(202 кб) - Волгоградский государственный медицинский

1
На правах рукописи
МОРОЗОВА
Елена Александровна
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИИ У МУЖЧИН ПОЖИЛОГО И
СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ
НАРУШЕНИЯМИ И ЕЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ
КОРРЕКЦИЯ
14.00.06 – кардиология,
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград - 2007
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ростовском государственном
медицинском университете Федерального Агентства по
здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук
Кивва Владимир Николаевич
доктор медицинских наук, профессор
Макляков Юрий Степанович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Сабанов Алексей Валерьевич
доктор медицинских наук, профессор
Терентьев Владимир Петрович
Ведущая организация
ГОУ ВПО «Кубанский
государственный медицинский
университет Росздрава»
Защита состоится «____» ______________2007 г. в _____часов
на заседании диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО
«Волгоградский государственный медицинский университет
Федерального Агентства по здравоохранению и социальному
развитию» (400131, Волгоград, пл. Павших Борцов,1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО
«Волгоградский государственный медицинский университет
Федерального Агентства по здравоохранению и социальному
развитию».
Автореферат разослан «____» ____________2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор
Бабаева А.Р.
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
В последние годы активно изучается роль метаболических
нарушений в патогенезе артериальной гипертензии, а также
разрабатываются современные подходы к антигипертензивной терапии.
Однако далеко не все вопросы, касающиеся данной проблемы, нашли
свое решение (Стрюк Р.И., Цыганок Н.Ю., 2006; Окуневич В.Д.,
Хныченко Л.К., Сапронов Н.С., 2007) Особенно актуальным это
становится для лиц пожилого и старческого возраста. Это обусловлено
не
только
неуклонным
старением
населения
и
высокой
распространенностью артериальной гипертонии у пожилых, но и
особенностями течения артериальной гипертонии в сочетании с
метаболическими нарушениями у лиц старшей возрастной категории
(Бойцов С.А., 2006). Наличие у пациентов с артериальной гипертонией
метаболического синдрома, несомненно, негативно сказывается на
прогнозе, однако, какие именно факторы являются ответственными за
неблагоприятный прогноз у пожилых и старых больных остается пока
не ясным (Азизов В.А., Мирза-заде В.А., Аскеров М.М., 2007;
Константинов В.О., Сайфулина Я.Р. ,2006).
В доступной нам литературе имеются лишь единичные работы,
посвященные изучению состояния сердечно-сосудистой системы у
пожилых пациентов с метаболическим синдромом. При этом
исследования, как правило, проводились фрагментарно, и практически
не
предпринималось
попыток
дать
комплексную
оценку
гемодинамическим нарушениям у этой категории больных (Носов В.П.,
Боровков Н.Н., Сальцева М.Т.и др., 2004)
Это диктует необходимость проведения новых, более
углубленных исследований, которые бы изучали гемодинамику
всесторонне – с оценкой состояния миокарда, вегетативных влияний на
сердце, учитывая при этом профиль артериального давления и
нарушения со стороны микроциркуляторного русла.
Немаловажным является и поиск новых методических приемов
для диагностики осложнений артериальной гипертонии в сочетании с
метаболическими нарушениями – в частности, гипертрофии миокарда.
Гипертрофия миокарда является самостоятельной проблемой, во
многом ответственной за негативный прогноз у рассматриваемой
категории пациентов (Шарандак А.П., Кириченко Л.Л., Цека О.С., и др.,
2006). Однако, не смотря на существующие многочисленные способы
диагностики столь распространенного состояния, как гипертрофия
миокарда, далеко не все из них могут быть успешно применены у
больных старшей возрастной группы и принести достоверные
4
результаты (Салтыкова М.М., Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., и др., 2006).
Особенно актуальным этот вопрос становится при длительном
динамическом наблюдении за пожилыми пациентами, когда
множественная сопутствующая патология может приводить к
существенному изменению антропометрических характеристик, и как
следствие – искажению реальной картины наличия гипертрофии. По той
же причине, использование известных диагностических методик при
проведении
эпидемиологических
исследований
не
позволяет
достоверно следить за изменением массы миокарда в ходе длительной
антигипертензивной терапии, что очень важно для реальной оценки ее
эффективности и сердечно-сосудистого риска.
Все это делает, несомненно, актуальным разработку такого
способа диагностики гипертрофии миокарда, который бы давал
устойчивые достоверные результаты и был
применим в ходе
эпидемиологических исследований, в том числе, и у пациентов старшей
возрастной группы.
Особая роль в настоящее время отводится изучению факторов,
имеющих существенное прогностическое значение (Подпалов В.П.,
Деев А.Д., Сиваков В.П. и др., 2006). Детальное выявление факторов
риска, ответственных за неблагоприятное течение заболевания у
больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом –
отдельная терапевтическая проблема (Шестакова М.В., 2006; Бойцов
С.А., 2006). Понимание сути и
характера данных предикторов,
этиологических причин их формирования, позволяет разрабатывать
патогенетически обоснованные подходы к терапии артериальной
гипертонии, и как следствие – улучшить прогноз и качество жизни
пациента. В связи с этим, в данном исследовании предпринята попытка
выявить и проанализировать ряд предикторов, ответственных за
негативный прогноз у больных пожилого и старческого возраста с
артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.
Несомненно актуальным видится исследование эффективности
антигипертензивной терапии у пациентов старшей возрастной группы.
Пожилой и старческий возраст, практически всегда сопряженный с
полиорганной патологией диктует необходимость формирования
особых
подходов
к
тактике
антигипертензивной
терапии
(Преображенский Д.В., 2006; Комисаренко И.А., Лазебник Л.Б.,
Преображенская И.Н., 2006; Гонохова Л.Г., 2006). Вопрос о влиянии на
эффективность антигипертензивных средств наличия метаболических
нарушений у пожилых пациентов практически не исследовался
(Шутемова Е.А., Ушакова С.Е., Назарова О.А., 2006). Между тем,
имеются теоретические предпосылки, указывающие на возможность
изменения ответа на антигипертензивные препараты у данной
5
категории больных.
Кроме того, практический и научный интерес вызывает разработка
современных способов индивидуального подбора антигипертензивных
средств. Способов, которые бы позволяли персонифицировать выбор
антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов,
ответственных за формирование прогностически неблагоприятных
осложнений артериальной гипертонии (Кобалава Ж.Д., Виллевальде
С.В, 2006).
Несмотря на несомненную актуальность проблемы, практически
открытым остается и вопрос о формировании толерантности к
антигипертензивным средствам (Мазур Н.А., 2006; Скворцов А.А.,
Мареев В.Ю., Насонова С.Н. и др., 2006). Во многом, это, вероятно,
обусловлено тем, что отсутствуют адекватные подходы к диагностике
данного состояния. Весьма нелегко провести грань между
неблагоприятным течением собственно гипертонии и потерей
эффективности применяемого антигипертензивного препарата.
На сегодняшний день нет общепризнанных методик, позволяющих
своевременно
диагностировать
развитие
толерантности
к
антигипертензивным средствам.
Поэтому поиск адекватных
диагностических критериев, позволяющих выявить потерю либо
ослабление антигипертензивной активности препарата – несомненно,
важнейшая задача клинической фармакологии.
Работ, посвященных изучению наличия, распространенности и
возможного
механизма
формирования
толерантности
к
антигипертензивным препаратам у пациентов с метаболическим
синдромом в доступной нам литературе не обнаружено. Это, на наш
взгляд, делает интересным проведение подобного исследования.
Целью настоящего исследования явилось изучить состояние
сердечно-сосудистой системы у больных пожилого и старческого
возраста, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с
метаболическими нарушениями и оценить фармакодинамические
эффекты длительной терапии антигипертензивными средствами у
данной категории пациентов.
Задачи:
1. Изучить особенности профиля артериального давления и его
вариабельность у больных пожилого и старческого возраста с
метаболическими
нарушениями
по
результатам
суточного
мониторирования.
6
2. Определить характер изменений в микроциркуляторном русле у
больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с
метаболическими нарушениями по данным осмотра глазного дна.
3. Изучить состояние миокарда, центральной гемодинамики по
данным эхокардиографии и вариабельность сердечного ритма у
больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с
метаболическими расстройствами.
4. Оценить распространенность у пациентов старшей возрастной
группы с метаболическими нарушениями известных факторов риска,
ответственных за негативный прогноз.
5. Разработать новые, оригинальные способы индивидуального
подбора
антигипертензивных
препаратов,
позволяющие
оптимизировать выбор лекарственного средства у больных с
артериальной гипертензией.
6. Оценить фармакодинамические эффекты продолжительной
антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическими
нарушениями в пожилом и старческом возрасте.
7. Предложить новые подходы к оценке формирования
толерантности к антигипертензивным препаратам и изучить наиболее
вероятные механизмы ее развития у больных с метаболическими
нарушениями.
Научная новизна работы:
В ходе исследования впервые проведено комплексное изучение
состояния сердечно-сосудистой системы у геронтологических больных,
имеющих
метаболические
нарушения:
суточный
профиль
артериального давления, показатели центральной гемодинамики,
состояние миокарда и вариабельность сердечного ритма. Предложен
новый способ диагностики гипертрофии миокарда, имеющий весомые
преимущества перед способами, применявшимися ранее. Способ
защищен патентом РФ №2275168.
Впервые выявлен ряд существенных в прогностическом отношении
особенностей течения артериальной гипертонии у пожилых пациентов с
расстройствами метаболизма. Описано состояние микроциркуляторного
русла по результатам осмотра глазного дна.
Впервые
дана
оценка
эффективности
длительной
антигипертензивной терапии у пожилых больных с метаболическим
синдромом.
Разработаны
оригинальные
методики
подбора
антигипертензивных средств (защищены патентами РФ №2275165;
№2275166), учитывающие патогенетические механизмы формирования
факторов сердечно-сосудистого риска
у больных пожилого и
старческого возраста.
7
Впервые проведены динамические наблюдения за изменением
целого ряда прогностически важных показателей, отражающих степень
сердечно-сосудистого риска,
у пациентов с метаболическими
нарушениями в ходе продолжительной антигипертензивной терапии.
Впервые предпринята попытка на основании объективных
критериев разграничить
неблагоприятное течение собственно
артериальной гипертонии и формирование толерантности к
антигипертензивным
средствам.
Определены
патогенетические
механизмы формирования толерантности к антигипертензивным
препаратам у больных с метаболическими нарушениями. Подана заявка
на изобретение №2007118813.
В ходе работы сформулированы практические рекомендации по
тактике ведения пациентов в пожилом и старческом возрасте, имеющих
сочетание артериальной гипертонии и нарушений метаболизма.
Научно-практическая значимость работы
Представленное исследование имеет важное значение для
определения сути причинно-следственных взаимосвязей между
нарушениями метаболизма в пожилом и старческом возрасте и
поражением сердечно-сосудистой системы.
В работе дан целостный анализ состояния сердечно-сосудистой
системы у больных старшей возрастной группы, имеющих
метаболические нарушения. Он включает подробное описание
основных гемодинамических показателей, а также охватывает и
изменения на микроциркуляторном уровне, свойственные больным с
метаболическим синдромом. В большой своей части данные
исследования проведены впервые.
Несомненно, научную и практическую значимость работы
составляет целый ряд разработанных новых методик диагностики и
лечения состояний, связанных с артериальной гипертонией.
В процессе исследования получены новые знания об эффективности
различных антигипертензивных препаратов у пациентов пожилого и
старческого возраста в ходе длительного приема. Определены
возможности медикаментозной коррекции ряда факторов риска.
Сформулированы конкретные практические рекомендации по
рациональному использованию антигипертензивных средств и
разработаны новые способы индивидуального подбора данных средств,
оптимизирующих их использование у наиболее сложной категории
больных – больных пожилого и старческого возраста.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У лиц пожилого и старческого возраста имеется взаимосвязь
8
между расстройствами метаболизма и прогностически значимыми
гемодинамическими нарушениями.
2. Наличие
у больных пожилого и старческого возраста
метаболических нарушений приводит к снижению эффективности ряда
антигипертензивных препаратов – нифедипина прологированного
(кордафлекса-ретард), эналаприла и индапамида за счет развития к ним
толерантности.
3. В
формировании
толерантности
к
антигипертензивным
препаратам у больных с метаболическим синдромом ведущая роль
принадлежит активации симпато-адреналовой системы.
4. Терапия, основанная на учете влияния антигипертензивных
препаратов на временные показатели вариабельности сердечного
ритма, позволяет улучшить отдаленные результаты
лечения
артериальной гипертензии
и снижает вероятность формирования
толерантности к применяемым лекарственным средствам.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты диссертационного исследования, основные положения,
разработки и практические рекомендации диссертации внедрены в
лечебную практику ГУЗ «Областная больница №2» г. Ростова-на-Дону,
Центра медицинской и социальной реабилитации ГУФСИН России по
Ростовской области и используются при диагностике, терапевтической
коррекции и оценке прогноза заболевания у больных артериальной
гипертонией.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и
обсуждены на межкафедральной конференции кафедры внутренние
болезни №3, кафедры фармакологии и клинической фармакологии от
25.09.2007 (протокол №3), заседании проблемной комиссии
«Теоретическая и клиническая фармакология. Интенсивная терапия»
Волгоградского государственного медицинского университета от
27.06.2007 (протокол №9).
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, получены
патенты на изобретение: «Способ индивидуального подбора
антигипертензивных препаратов» (патент РФ №2275165); «Способ
индивидуального подбора антигипертензивных препаратов» (патент РФ
№2275166); «Способ диагностики гипертрофии миокарда левого
желудочка» (патент РФ №2275168); подана заявка на изобретение
«Способ
диагностики
толерантности
к
антигипертензивным
препаратам» (Заявка № 2007118813).
9
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения выводов и
предложений, списка литературы (162 публикаций отечественных и 85
зарубежных авторов) и приложений. Общий объем работы составляет
188 страниц машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 34
таблицами, 22 рисунками.
Материалы и методы
Объектом исследования послужил 131 мужчина пожилого и
старческого возраста с артериальной гипертензией. Из них у 84
пациентов (первая группа) были обнаружены метаболические
нарушения на основании клинических и лабораторных данных в виде
дислипидемии, гиперурикемиии, нарушения толерантности к углеводам
или сахарного диабета, а также абдоминальной формы ожирения. В
контрольную (вторую) группу вошли 47 мужчин, без выше
обозначенных нарушений. Средний возраст пациентов в обеих группах
на конец исследования составил 75,1 лет в первой группе и 75,6 лет –
во второй.
Диагноз артериальной гипертензии у пациентов, включенных в
исследование, был установлен в соответствии с классификацией АГ
ВОЗ-МОАГ. Больные с вторичными формами артериальной гипертонии
(с симптоматической артериальной гипертензией), а также страдающие
изолированной
систолической
артериальной
гипертензией
в
исследование не включались.
Больные были сопоставимы по продолжительности и тяжести
клинических проявлений артериальной гипертензии и ее осложнений.
Все больные, включенные в исследование, страдали ишемической
болезнью сердца и были сопоставимы по тяжести в обеих группах.
Всем больным проводилось выполнение серии биохимических
исследований
и
антропометрических
измерений,
суточное
мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма и
суточное мониторирование АД, эхокардиографию, изучение состояния
сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной камере. В
настоящей работе применялись также разработанные в соавторстве
оригинальные методики диагностики гипертрофии миокарда (защищен
патентом РФ), индивидуального подбора антигипертензивных
препаратов (защищены патентами РФ) и диагностики толерантности к
антигипертензивным препаратам. Подробное их изложение находится в
тексте диссертации.
Исследования
проводили
на
фоне
комбинированной
антигипертензивной терапии эналаприлом (энапом, производства
компании КРКА), индапамидом 2,5 мг (арифоном, производства
10
компании Сервье), нифедипином пролонгированным (кордафлексретард 20 мг, производства компании Эгис). Выбор препаратов
определялся их метаболической нейтральностью.
Индапамид назначали больным исключительно в дозе 2,5 мг 1 раз в
день. Кратность приема эналаприла и кордафлекса-ретарда
преимущественно была 1-2 раза в день. Дозы эналаприла и
пролонгированного нифедипина подбирались индивидуально для
достижения целевых уровней артериального давления.
Целевыми уровнями артериального давления считали значения для
систолического – ниже 140 мм.рт.ст., для диастолического – ниже 90
мм.рт.ст.
В ходе оценки фармакодинамических эффектов антигипертензивной
терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими
нарушениями пациенты были разделены на 2 группы по 47 человек в
каждой. В первую группу методом случайной выборки были включены
пациенты, имеющие метаболические нарушения, во вторую – не
имеющие метаболических нарушений. Обе группы были сопоставимы
по тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии у
составивших их
пациентов. Всем больным
была назначена
метаболически нейтральная терапия, соответственно описанным выше
подходам. Дозы препаратов подбирались индивидуально. Средние дозы
препаратов на старте терапии в группах не имели статистически
достоверных различий. Всем больным выполнялось суточное
мониторирование АД в начале терапии (через 2 недели после начала
приема препаратов) и спустя 12±1,3мес. от начала исследования.
Помимо этого оценивалась
частота развития толерантности к
лекарственному препарату.
С целью изучения отдаленных результатов антигипертензивной
терапии у больных с метаболическим синдромом, основанной на учете
влияния препарата на вариабельность ритма, общая группа больных с
метаболическим синдромом методом случайной выборки была
разделена на 2 подгруппы, с равным количеством пациентов – по 42
человека в каждой подгруппе. В первой подгруппе антигипертензивные
препараты назначались с учетом их влияния на вариабельность ритма
сердца, во второй – по стандартной методике, основанной
исключительно на клинических данных. В обеих подгруппах оценивали
отдаленные результаты терапии по изменению профиля АД, динамике
прогностически значимых факторов – вариабельности сердечного
ритма, угрожающих нарушений ритма, наличия задержанной
фрагментированной активности, изменению массы миокарда левого
желудочка, а также по развитию толерантности к антигипертензивным
средствам. Средняя продолжительность терапии составила 2,5±0,3 года.
11
Статистическую обработку полученных данных проводили на
персональном компьютере IBM РС/ХТ в среде электронных таблиц
Excel 7.0. и с помощью пакета прикладных программ «Statgrafics».
Вычисляли средние величины (М), ошибку их репрезентативности (m),
коэффициент вариации (С). Достоверность различий данных,
получаемых в разных группах больных, оценивали по критерию tСтьюдента. Связь между количественными показателями оценивали на
основании коэффициента линейной корреляции (r). Статистический
показатель считали достоверным при р0,05.
Содержание диссертационной работы
В результате исследования, у больных пожилого и старческого
возраста с метаболическими нарушениями обнаружены значимые
изменения в вегетативной регуляции работы сердца, которые
проявляются в усилении агрессивных симпатических воздействий и
ослаблении протективных вагусных влияний на миокард. Это
подтверждается полученными данными в результате исследования.
У пациентов с метаболическими нарушениями средний уровень
SDNN был ниже физиологической нормы (рис.1) В группе контроля
аналогичное значение было на 35,9% выше, (р0,002).
Активность симпатической нервной системы, маркером которой
является SDАNN у больных с метаболическими нарушениями была
существенно выше чем в контроле. Об этом свидетельствовало
снижение данного показателя на 28,5 % по сравнению с контролем,
(р0,001)
140, МС
метаболические
нарушения
120
100
80
контрольная
группа
60
40
20
0
SDNN
SDANN
rMSSD
Рис.1. Состояние вегетативной нервной системы по данным временного
анализа сердечного ритма.
Активность парасимпатического отдела
системы у исследуемой категории пациентов
свидетельствовало
достоверное снижение
отражающих степень вагусных воздействий на
вегетативной нервной
снижалась. Об этом
обоих показателей,
миокард – rMSSD и
12
рNN50. Первый показатель был ниже, чем в контрольной группе на
32,4%, (р0,001), второй – на 40,3%, (р0,001).
В процессе анализа результатов проведенных исследований
выявлено, у пациентов с метаболическими нарушениями в пожилом и
старческом возрасте частота развития желудочковых нарушений ритма
значительно выше по сравнению с лицами той же возрастной группы не
имеющих метаболических расстройств.
Так, у данной категории больных с метаболическими нарушениями
достоверно чаще выявлялись экстрасистолии высоких градаций по
Лауну - более чем в 2 раза и составила в этой группе 65,48%, по
сравнению с 31,91% в контрольной группе, (р0,001).
Пробежки
пароксизмальной
желудочковой
тахикардии
регистрировали у больных с метаболическими нарушениями в 15,48%
случаев. Это было достоверно выше аналогичного показателя в
контрольной группе – 2,13%, (р0,001).
Высокую распространенность желудочковых нарушений ритма у
пациентов с метаболическими расстройствами, можно объяснить
наличием у большинства пациентов этой группы феномена
фракционированной высокочастотной активности.
Так, в первой группе наличие поздних потенциалов отмечено в
63,27%. В группе контроля поздние потенциалы зарегистрированы в 5
случаях - 15,6%, (р0,001). Наличие поздних потенциалов по двум
критериям отмечалось у 38,78% больных в группе с метаболическими
нарушениями. По всем трем критериям поздние потенциалы
определялись у 12 пациентов с метаболическими расстройствами
(24,49%). У больных без метаболических расстройств два критерия
было зафиксировано у 4 человек (12,5%), а три критерия
зарегистрированы лишь в одном случае (3,13%).
При этом обращал на себя внимание тот факт, что
продолжительность низкоамплитудных сигналов совместно со
среднеквадратичной амплитудой последних 40мс – являлись наиболее
чувствительными критериями, указывающие на наличие поздних
потенциалов у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с
метаболическими нарушениями.
В ходе проведения эхокардиографии выявлено, что толщина
задней стенки левого желудочка у больных с метаболическими
расстройствами, была выше, чем в контрольной группе на 12,1%, а
толщина межжелудочковой перегородки на 13,7%, (р0,001).
Естественно, что значимое утолщение стенок миокарда ЛЖ у
пациентов с метаболическими расстройствами приводило к увеличению
массы миокарда. Так масса левого желудочка в первой группе была в
13
среднем на 23,2% выше, чем в контроле. Индекс массы миокарда,
рассчитанный в группе больных с метаболическими расстройствами
также был выше - на 11,2%, (р0,001).
Наличие вышеописанных изменений в миокарде сопровождалось
тенденцией к снижению фракции выброса на 10,2% у пациентов с
метаболическими нарушениями по сравнению с контролем.
Большая выраженность морфо-функциональных изменений со
стороны сердечно-сосудистой системы у больных с метаболическими
нарушениями подтверждалась и в ходе изучения распространенности
глазных заболеваний, в патогенезе которых главную роль играют
сосудистые нарушения.
Первичная открытоугольная глаукома, в первой группе выявлялась в
10,71% случаев, т.е. в 2,51раза чаще, чем в контроле, (р0,05). Патология
макулярной области также в 2,7 раза чаще встречалась в группе
пациентов с метаболическими нарушениями – в 45,24% случаев, а в
контроле – в 17,02% случаев, (р0,001).
Проведение
калиброметрии
ретинальных
сосудов
продемонстрировало в группе больных артериальной гипертензией с
метаболическими нарушениями меньший диаметр центральной артерии
сетчатки – на 13,83%, и артериол 1 порядка – на 17,15% по сравнению с
контролем.
Сужение артериол у больных артериальной гипертензией с
метаболическими нарушениями сопровождалась увеличением диаметра
венозных сосудов на глазном дне. Отмечалось увеличение диаметра
венул 2-го порядка на 12,6%, по сравнению с контрольной группой,
(р0,001). Следствием описанных изменений явилось более выраженное
снижение
артериоловенулярного
коэффициента
у
больных
артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями.
Отношение калибра артериол к венулам 1-го порядка – на 24%,
(р0,001), 2-го порядка – на 19,04%, (р0,001), (рис.2).
Контроль
А2/В2
Метаболический
синдром
А1/В1
0,35
0,4
0,45
0,5
Рис.2. Значение артериовенозного коэффициента сосудов глазного
дна у пациентов в исследуемых группах.
14
Таким образом, соотношение калибра артериол к венулам 1-го и 2-го
порядка является весьма информативным критерием, позволяющим
выявлять
расстройства
микроциркуляции
у
пациентов
с
метаболическими нарушениями. Интересен тот факт, что у 94,05 %
пациентов с метаболическими нарушениями значения этого
коэффициента не превышали 0,45. На наш взгляд, это позволяет
использовать данный показатель в качестве дополнительного маркера в
диагностике и прогнозе оценки риска сосудистых расстройств в
геронтологической практике.
В
результате,
больные
артериальной
гипертензией
с
метаболическими
расстройствами
характеризуются
более
выраженными сосудистыми нарушениями на микроциркуляторном
уровне. Это ведет к выраженным функциональным и органическим
изменениям зрительного анализатора с одной стороны, а с другой является дополнительным маркером микроциркуляторных нарушений в
системе кровообращения в целом. Последние, несомненно, в
определенной мере ответственны за неблагоприятный прогноз у
больных, имеющих метаболические расстройства, и влияют на
эффективность проводимой терапии.
В результате проведенных исследований установлено, что ответ
пациентов с метаболическими нарушениями на длительную
антигипертензивную терапию менее выражен, чем у пациентов, не
имеющих расстройств метаболизма. Так нами выявлено, что на старте
терапии группы больных не имели статистически значимых отличий в
средних показателях систолического АД ни за один из анализируемых
периодов времени. Спустя год терапии проявились статистически
значимые различия в результатах воздействия препаратов на этот
показатель. Среднее систолическое АД, определяемое за сутки, было
выше у больных с метаболическими нарушениями на 7,9%, (р0,02), за
день – 7,7%, (р0,05). за ночь – на 8%, (р0,01).
Средние значения диастолического АД на старте терапии
статистически значимых отличий в группах не имели. Спустя 12
месяцев группы уже статистически достоверно отличались по уровню
среднего диастолического АД в ночное время на 9,5%. Средние
значения ДАД в группе пациентов с метаболическими нарушениями
были выше, чем в контроле.
Анализируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что
пациенты с метаболическими нарушениями в течение длительного (не
менее 1 года) антигипертензивного лечения постепенно утрачивают
собственно антигипертензивный эффект терапии. Особенно это
касается потери контроля над уровнем АД в ночные часы, как
систолического, так и диастолического. Потеря клинической
15
эффективности антигипертензивных средств в данном случае может
быть обусловлена двумя причинами агрессивным течением
собственно артериальной гипертензии у пациентов с метаболическими
нарушениями и развитием толерантности к антигипертензивным
препаратам.
К сожалению, на сегодняшний день в доступной нам литературе мы
не нашли методик, позволяющих разграничить два этих состояния. В
связи с этим, нами была предпринята попытка разработать способ
диагностики толерантности к антигипертензивным средствам. По
данному способу подана заявка на изобретение № 2007118813.
Предлагаемый
способ
осуществляется
путем
проведения
трехкратных исследований артериальных сосудов глазного дна на
немидриатической ретинальной камере до назначения лечения, после
принятия первой дозы антигипертензивного препарата и очередной,
идентичной дозы препарата в ходе проводимого курса лечения.
Производят одновременное автоматическое измерение диаметра
ветви центральной артерии сетчатки в одном и том же месте. По
увеличению диаметра артерии на 10% и более от исходного судят об
исходной эффективности препарата.
В случае отсутствия расширения верхнее-височной ветви
центральной артерии сетчатки в ответ на прием антигипертензивного
препарата на 10% и более от исходного, судят о развитии к нему
толерантности.
Используя вышеописанный способ диагностики толерантности к
антигипертензивным препаратам, мы проанализировали частоту
развития толерантности к следующим антигипертензивным препаратам:
кордафлексу-ретард 20 мг, эналаприлу и индапамиду 2,5 мг в течение
12 месяцев терапии (таблица 1).
Таблица 1
Анализ частоты развития толерантности к используемым
антигипертензивным препаратам
Кордафлекс-ретард, 20
Эналаприл
Индапамид, 2,5 мг
мг
МН
Контроль
МН
Контроль
МН
Контроль
29,8
12,8
14,9
6,4
12,8
6,4
Полная или частичная толерантность к одному или нескольким
антигипертензивным препаратам развивалась к концу исследования в
группе больных с метаболическими нарушениями в 2,1 раза чаще, чем
в контроле.
16
Обращал на себя внимание тот факт, что толерантность к
различным
антигипертензивным
препаратам
отмечалась
преимущественно у одних и тех же больных. На наш взгляд, это
свидетельствует о едином механизме ее формирования. Причем у этих
же пациентов отмечался наиболее высокий уровень активности
симпатической нервной системы по данным анализа ВРС. Это еще раз
подтверждает ведущую роль активации симпатической нервной
системы в формировании толерантности к антигипертензивным
препаратам.
С целью оптимизации терапии антигипертензивными средствами у
больных пожилого и старческого возраста, в том числе с
метаболическими нарушениями, нами был предложен новый способ
индивидуального подбора антигипертензивных препаратов (способ
защищен патентом РФ №2275165).
Способ заключается в том, что больному до приема лекарственных
препаратов осуществляют 24-часовую запись ЭКГ с одновременным
измерением АД, после чего проводят временной анализ вариабельности
сердечного ритма. Затем пациенту назначают препарат и проводят
повторное исследование.
О целесообразности применения антигипертензивного препарата у
больного с артериальной гипертензией судят по степени снижения
артериального давления и характеру изменений показателей
вариабельности
сердечного
ритма.
Наличие
адекватного
гипотензивного эффекта и увеличение показателей вариабельности
SDNN, rMSSD SDANN после приёма антигипертензивного препарата,
свидетельствует о его эффективности и благоприятном влиянии на
нейрогуморальные механизмы регуляции работы сердца. В этом случае
делается вывод о предпочтительном использовании данного
медикамента у данного больного.
Если назначение препарата вызывает снижение АД на 20% и более
от исходного, при незначительном (менее 10%) изменении показателей
SDNN, rMSSD и SDANN, то применение данного антигипертензивного
средства у больного с артериальной гипертензией возможно.
В случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект
отсутствует, или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с
ухудшением
показателей
вариабельности
сердечного
ритма
(значительное уменьшение значения SDNN, rMSSD, SDANN), то
препарат использовать нецелесообразно.
Преимуществами данного способа являются его простота,
доступность, неинвазивность и высокая информативность. Он может
применяться у лиц любого возраста, не зависимо от наличия
сопутствующих заболеваний.
17
мм.рт.ст
С целью изучения отдаленных результатов антигипертензивной
терапии у больных с метаболическими нарушениями, основанной на
предложенных
способах
индивидуального
подбора
антигипертензивных
препаратов,
нами
было
предпринято
дополнительное исследование. Общая группа больных, имеющих
метаболические нарушения была разделена на 2 подгруппы, с равным
количеством пациентов – по 42 человека в каждой. В первой подгруппе
антигипертензивные препараты
назначались в соответствии с
предложенными новыми способами, во второй – по стандартной
методике.
Средняя продолжительность терапии составила 2,5±0,3 года.
До начала терапии группы были абсолютно сопоставимы по
оцениваемым показателям во всех временных промежутках.
Результаты проведенных нами исследований показали, что спустя
2,5 года в группах имелись статистически достоверные отличия по ряду
показателей. Прежде всего, уровень среднего систолического АД в
ночное время был достоверно выше на 6,8%.(р0,05), чем у больных во
второй группе, где терапия проводилась без учета влияния препарата на
вариабельность сердечного ритма.
Существенные изменения произошли в группах и с показателем,
отражающим суточную вариабельность систолического АД. В группе
пациентов, получавших антигипертензивные препараты благоприятно
воздействующие на вегетативный баланс, рассматриваемый показатель
был на 9% ниже, нежели в контроле (р0,005).
Без индивидуального
подбора препаратов
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
С учетом
индивидуального подбора
препаратов
До начала терапии
После терапии
Рис. 3. Отдаленные результаты. Вариабельность суточного АД по
результатам суточного мониторирования.
Аналогичная тенденция к более высоким значениям вариабельности
в контрольной группе отмечалась и при анализе вариабельности
систолического АД в дневное время.
18
Индекс времени в систолического АД в ночные часы также был
достоверно ниже в первой группе по сравнению с контролем. Разница
составила 18,9% ( р0,05).
Подобные вышеописанным изменения наблюдались и при анализе
диастолического АД. Средний уровень диастолического АД и индекс
времени в ночное время в первой группе больных были на 8,1% и на
18,1% ниже, чем в контрольной группе.
Спустя 2,5 года антигипертензивной терапии в группах появились
различия по показателям вариабельности сердечного ритма. В первую
очередь, в результате назначенной терапии с учетом вариабельности
сердечного ритма у больных изменилась средняя продолжительность
кардиоинтервала – он увеличился на 6,5%. В контрольной группе
данный показатель, как впрочем, и остальные, остался на прежнем
уровне.
Вариабельность сердечного ритма закономерным образом возросла
у больных, где терапия строилась на назначении препаратов,
благоприятно воздействующих на данный показатель. Спустя 2,5 года
SDNN в 1 группе возрос на 31,6%. Тогда как в контрольной группе он
не претерпел значимых изменений (таблица 2).
Благоприятный баланс вариабельности, достигнутый в первой
группе, связан
в первую очередь со снижением
активности
симпатических
влияний
на
миокард
в
ходе
длительной
антигипертензивной терапии. Об этом достоверно свидетельствовало
повышение уровня SDАNN на 28,7%.
Активность парасимпатического отдела автономной нервной
системы в ходе длительной антигипертензивной терапии изменилась в
меньшей степени и не превысила порог статистической значимости.
Таблица 2
Показатели вегетативной регуляции работы сердца в результате
назначенной терапии с учетом вариабельности сердечного ритма
Показатель До начала терапии
В результате терапии
SDNN
SDANN
RMSSD
1 группа
2 группа
(Р)
1 группа
2 группа
(Р)
95,75,3
99,76,3
нд
125,911,2 97,37,2
р0,05
80,55,6
84,94,4
нд
103,66,2
80,34,6
р0,002
48,74,3
51,75,7
нд
54,65,5
50,86,1
нд
19
Как показали результаты исследования, изменилась частота
желудочковых нарушений ритма у больных пожилого и старческого
возраста с метаболическими нарушениями в ходе длительной
антигипертензивной терапии. На старте исследования различные виды
желудочковых аритмий в обеих группах встречались с сопоставимой
частотой. Спустя 2,5 года, частота парных желудочковых экстрасистол
в первой группе снизилась на 20,5%,
желудочковых экстрасистол
высоких градаций по Лауну – на 26,5%, (р<0,02), пробежек
пароксизмальной тахикардии – на 26,1%, (р<0,05)
Данные
позитивные
изменения
происходили
на
фоне
прогностически неблагоприятных изменений в распространенности
пароксизмов желудочковых аритмий в контрольной группе. Их частота
за 2,5 года у этой категории больных увеличилась более чем в 1,5 раза –
на 57,1%.
В ходе проведенного исследования нами была проанализирована
также частота развития феномена толерантности к антигипертензивным
препаратам у двух категорий больных с метаболическими наршениями:
той, где препарат назначался с учетом его влияния на вариабельность
сердечного ритма, и без учета воздействия на вариабельность
сердечного ритма, когда выбор препарата осуществлялся на основании
только клинических данных. Толерантность к антигипертензивному
средству диагностировали с помощью описанного выше способа.
В течение 2,5 лет толерантность к антигипертензивным средствам
развилась у 29,76 % больных с метаболическими нарушениями. При
этом наиболее часто и в более ранние сроки данное явление
регистрировалось в группе больных, где подбор терапии производился
эмпирическим путем, без учета влияния препарата на вариабельность
сердечного ритма.
Полная потеря антигипертензивного эффекта препарата за весь срок
наблюдения в первой группе регистировалось у 19,04% больных, а во
второй более чем в 2,1 раза чаще - у 40,48% пациентов (р<0,001). Таким
образом, с высокой степенью безошибочного прогноза можно
утверждать, что использование нового способа индивидуального
подбора
антигипертензивных
средств
снижает
вероятность
формирования толерантности к антигипертензивной терапии не менее
чем в 2 раза.
Таким образом, оценка индивидуального влияния препарата на
вариабельность сердечного ритма в ходе индивидуального подбора
лекарственного средства позволила отсрочить развитие толерантности
к препарату в среднем по группе на 7,9 мес.
Различия в частоте и скорости формирования толерантности к
антигипертензивным
препаратам,
на
наш
взгляд,
является
20
дополнительным доказательством весомой роли гиперсимпатикотонии
в процессе развития толерантности к антигипертензивным средствам у
возрастных пациентов с метаболическими нарушениями.
Более раннее развитие толерантности к антигипертензивным
препаратам у пациентов второй группы не могло не сказаться на
отдаленных результатах терапии. Очевидно, потеря эффективности
действия антигипертензивных препаратов у части больных внесла свой
вклад в формирование осложнений артериальной гипертензии, и
отчасти определила результаты
представленных исследований, в
первую очередь у пациентов, где выбор терапии строился
исключительно на клинических данных, без учета вариабельности
сердечного ритма.
Повторные эхокардиографические исследования у пациентов в ходе
антигипертензивной терапии выявили существенные изменения в ряде
анатомо-функциональных показателей миокарда. Наиболее значимые
изменения происходили в изменении массы миокарда. Так, у пожилых
больных, которым терапия назначалась с учетом вариабельности
сердечного ритма, масса миокарда достоверно снизилась в ходе лечения
по сравнению с исходными данными на 11,1%, тогда как в группе
контроля - она возросла на 4%.
Толщина задней стенки левого желудочка уменьшилась у больных
первой группы в ходе лечения на 5,6%. Уменьшилась и толщина
межжелудочковой перегородки у пациентов, где терапия назначалась с
учетом вариабельности ритма сердца на 5,5%.
В группе
пациентов с метаболическими нарушениями, где
назначение антигипертензивного лечения не опиралось на данные
вариабельности сердечного ритма, отмечалась негативная тенденция к
увеличению толщины стенок миокарда – задней стенки на 3,1%,
межжелудочковой перегородки на – 3,6%.
Несомненно, в ходе нашего исследования для диагностики
гипертрофии миокарда проводилось вычисление индекса массы
миокарда. Однако было выяснено, что рассматриваемый индекс
оказался не совсем пригоден для лиц пожилого и старческого возраста,
страдающих
артериальной
гипертонией
в
сочетании
с
метаболическими нарушениями. Дело в том, что у ряда пациентов,
включенных в исследование, во время его проведения по разным
причинам значимо менялись антропометрические показатели.
Нормальные пропорции тела человека, его органов и тканей,
положенные в основу расчетов индекса массы миокарда, могут
значительно изменяться при различных патологических состояниях.
В связи с этим был предложен новый способ диагностики
гипертрофии миокарда, что достигается путем вычисления индекса
21
массы миокарда по результатам эхокардиографического исследования и
антропометрических измерений. Способ осуществляется следующим
образом.
С помощью эхокардиографического исследования, вычисляется
масса миокарда левого желудочка по формуле R. Devereux и N.
Reichek. Затем больному проводят антропометрические измерения:
-ширина предплечья на уровне шиловидного отростка локтевой
кости, d, (см);
-длина окружности предплечья на уровне шиловидного отростка
локтевой кости, p, (см);
-расстояние от шиловидного отростка локтевой кости до вершины
локтевого отростка локтевой кости, L, (см).
После этого вычисляют костный коэффициент k по формуле:
k = (p/2-d)*d*L
Используя коэффициент k, вычисляют индекс массы миокарда левого
желудочка (Hi) по формуле:
Hi = ММЛЖ / k
Критерием наличия гипертрофии миокарда левого желудочка
считается значение Hi более 0,6.
Выводы
1. Ведущим патогенетическим механизмом, ответственным за
формирование ряда прогностически опасных осложнений со
стороны сердечно-сосудистой системы у больных артериальной
гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими
нарушениями, является активация симпатической нервной
системы.
Наличие метаболических расстройств у лиц пожилого и
старческого возраста предопределяет выраженное поражение
сердечно-сосудистой системы в виде: неблагоприятного профиля
артериального давления (значения суточного индекса индекса
времени для систолического артериального давления – на 41,2%,
диастолического – на 66,5% выше, чем в контроле), усиления
агрессивных
симпатических
воздействий
при
ослаблении
протективных вагусных влияний на миокард (средний уровень
SDNN на 26,4% ниже, чем в контрольной группе), наличия у
больных морфо-функционального субстрата аритмий в виде
поздних потенциалов желудочков (выявляются в 4 раза чаще по
сравнению с контрольной группой),
высокой вероятности
развития прогностически опасных нарушений сердечного ритма
(распространенность
желудочковых
экстрасистол
высоких
градаций по Лауну в 2 раза выше, чем в контроле), большей массы
22
миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда на
11,2%выше, чем в контроле) и изменения его геометрии по
концентрическому типу (в 2 раза чаще, нежели в контроле), а
также
более
выраженных
сосудистых
нарушений
на
микроциркуляторном
уровне
(соотношение
диаметров
центральной артерии сетчатки к центральной вене сетчатки на
17,39% ниже, чем в контрольной группе).
2. Не менее 30% пациентов с метаболическими нарушениями, в
течение 12 месяцев лечения комбинацией антигипертензивных
препаратов (эналаприл, индапамид, кордафлекс ретард), постепенно
утрачивают собственно антигипертензивный эффект терапии. Потеря
контроля за целевыми уровнями
АД объясняется быстрым
формированием толерантности к антигипертензивным препаратам у лиц
с метаболическими нарушениями. У этой категории пациентов феномен
толерантности к антигипертензивным препаратам формируется в 2 раза
чаще по сравнению с больными, не имеющими метаболических
расстройств.
3. Применение нового способа диагностики толерантности к
антигипертензивным препаратам позволяет безопасно и достоверно
предсказать эффективность антигипертензивных препаратов и
своевременно распознать утрату гипотензивного эффекта.
4. У больных пожилого и старческого возраста в течение года
приема антигипертензивных препаратов, а именно, пролонгированного
нифедипина (кордафлекс-ретард), индапамида (арифона) и эналаприла
(энапа) развивается толерантность к их действию. Наиболее быстро она
формируется к пролонгированному нифедипину (кордафлекс-ретард),
- в 2 раза быстрее по сравнению с эналаприлом (энапа) и индапамидом
(арифоном). Толерантность к индапамиду и эналаприлу развивается с
одинаковой частотой.
5. Длительная антигипертензивная терапия, основанная на учете
влияния препаратов на
временные показатели вариабельности
сердечного ритма, у больных пожилого и старческого возраста с
метаболическими нарушениями, позволяет осуществлять лучший
контроль за уровнем артериального давления (снижение индекса
времени систолического артериального давления на 18,9%,
диастолического – на 18,1%), уменьшает риск развития прогностически
опасных желудочковых нарушений не менее чем на 26%, снижает массу
миокарда на 11,1% и повышает вариабельность ритма сердца на 31,6%,
по сравнению с общепринятым клиническим подходом к назначению
антигипертензивных средств.
6. Применение нового способа индивидуального подбора
антигипертензивных препаратов, основанного на учете влияния
23
препаратов на временные показатели вариабельности сердечного
ритма, снижает вероятность формирования толерантности к
антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого
возраста с метаболическими нарушениями не менее чем в 2 раза и
позволяет отсрочить развитие толерантности к препарату у больных
пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями в
среднем на 7,9 мес.
Практические рекомендации
1. Значение показателя SDNN ниже 100 мс, определяемого при
проведении временного анализа вариабельности ритма сердца, может
служить дополнительным диагностическим критерием наличия у
больных пожилого и старческого возраста метаболического синдрома.
2. Продолжительность
низкоамплитудных
сигналов
и
среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс являются наиболее
чувствительными критериями в оценке наличия задержанной
фрагментированной активности (постпотенциалов) желудочков
у
больных пожилого и старческого возраста с метаболическими
нарушениями.
3. В качестве дополнительного маркера в диагностике
метаболического
синдрома может использоваться соотношение
калибра артериол к венулам 1-го порядка менее или равно 0,45.
4. Для адекватной оценки антигипертензивного эффекта
препарата и диагностики развития к нему толерантности можно
использовать способ, основанный на повторных исследованиях
артериальных сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной
камере с измерением диаметра артерий сетчатки.
Отсутствие
изменений
диаметра
сосудов
в
результате
повторных
фармакологических проб, позволяет судить о развитии толерантности к
антигипертензивному средству.
5. Более частое развитие у пациентов с метаболическими
нарушениями толерантности к антигипертензивным препаратам (и в
первую очередь к нифедипину пролонгированному), требует
динамического
контроля
за
эффективностью
используемых
антигипертензивных средств. Для этого может использоваться новый
способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам.
6. Для оптимизации антигипертензивной терапии может быть
применен один из предлагаемых новых способов индивидуального
подбора антигипертензивных препаратов, основанный на учете
персонифицированного
влияния
лекарственного
средства
на
вариабельность сердечного ритма. В случае позитивных изменений
24
вариабельности сердечного ритма, возникающих при приеме
антигипертензивного средства ему необходимо отдавать приоритет.
7. Для проведения длительного наблюдения за динамикой массы
миокарда у лиц пожилого и старческого возраста, страдающими
артериальной гипертонией
в сочетании с метаболическими
нарушениями, рекомендуется использовать индекс, связывающий массу
миокарда с костным коэффициентом, рассчитанным на основании
антропометрических измерений костей предплечья. Полученный таким
путем индекс массы миокарда имеет ряд преимуществ, поскольку
предлагаемый индекс привязывает массу миокарда к размерам костей
предплечья, которые являются более стабильными, чем рост и вес,
определяющие площадь поверхности тела.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Морозова Е.А. Вариабельность артериального давления у больных
артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с
метаболическими нарушениями /Е.А. Морозова //Знания молодых –
будущее нашей нации: Сборник научных статей молодых ученых –
медиков. – Ростов-на-Дону, 2003. – С.16-18.
2. Морозова
Е.А.
Влияние
метаболических
нарушений
на
вариабельность артериального давления у больных артериальной
гипертензией
пожилого
и
старческого
возраста/
Е.А.
Морозова//Сердечно-сосудистые заболевания: Бюллетень НЦССХ
им. Бакулева РАМН. – 2003. – Т.4, №11. – С.337.
3. Морозова Е.А. Поражение миокарда у геронтологических больных
артериальной
гипертензией
с
метаболическими
расстройствами/Е.А.Морозова//Сердечно-сосудистые заболевания:
Бюллетень НЦССХ им. Бакулева РАМН – 2003 – Т.4, №11 – С.330.
4. Морозова Е.А. Ремоделирование миокарда у геронтологических
больных
артериальной
гипертензией
с
метаболическими
расстройствами/Е.А. Морозова //57-я итоговая научная конференция
молодых ученых. – Ростов-на-Дону, 2003. – С.142.
5. Морозова Е.А. Толерантность к антигипертензивным препаратам
/Е.А. Морозова//Медицина Юга России. – 2003. - №6. – С.16-18.
6. Морозова Е.А. Толерантность к антигипертензивным препаратам у
больных артериальной гипертензией пожилого и старческого
возраста с метаболическими нарушениями//57-я итоговая научная
конференция молодых ученых. – Ростов-на-Дону, 2003. – С.142.
7. Пшеничкин К.И., Пшеничкина Н.А., Морозова Е.А., Славская Н.А.
Применение
нового
индекса
массы
миокарда
левого
желудочка//Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и
реабилитация – залог успеха кардиологической службы: материалы
25
V съезда кардиологов Южного федерального округа 25-27 мая 2006
г. г. Кисловодск. – Ростов-на-Дону, 2006. – С.225-226.
8. Пшеничкин К.И., Пшеничкина Н.А., Морозова Е.А., Славская Н.А.
Применение
нового
метода
подбора
гипотензивной
терапии//Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и
реабилитация – залог успеха кардиологической службы: Материалы
V съезда кардиологов Южного федерального округа 25-27 мая 2006
г. г. Кисловодск – Ростов-на-Дону, 2006. – С.226-227.
9. Макляков Ю.С., Кивва В.Н., Морозова Е.А., Пшеничкин К.И.
Проблемы толерантности к нитратам и антигипертензивным
препаратам//Ростов-на-Дону, 2005г., стр.24, рукопись депонирована в
ГЦНМБ ММА им. Сеченова №Д-27634 от 23.11.2005.
10. Макляков Ю.С., Кивва В.Н., Пшеничкин К.И., Морозова
Е.А.Проблемы гипертрофии миокарда в пожилом и старческом
возрасте//Ростов-на-Дону, 2005г., стр.47, рукопись депонирована в
ГЦНМБ ММА им. Сеченова №Д-27635 от 23.11.2005.
11. Макляков Ю.С., Кивва В.Н., Морозова Е.А. Роль метаболических
нарушений в развитии нарушения ритма и проводимости//Ростов-наДону, 2005г., стр.33, рукопись депонирована в ГЦНМБ ММА им.
Сеченова №Д-27636 от 23.11.2005.