МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ

На правах рукописи.
Кечеджиева Наталья Павловна.
МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ
В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ
СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ И
НЕИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ.
14.01.05-кардиология
14.01.13-лучевая диагностика и терапия
Автореферат
Диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук.
МОСКВА – 2011
Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и в
лаборатории ультразвуковых методов исследования сосудов Института клинической
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор
Мареев Вячеслав Юрьевич
Доктор медицинских наук, профессор
Балахонова Татьяна Валентиновна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
Глезер Мария Генриховна
профессор
Доктор медицинских наук,
профессор
Сергиенко Владимир Борисович
Ведущая организация:
ФГБУ Государственный
научно-
исследовательский центр профилактической медицины МЗ и СР РФ.
Защита диссертации состоится “26” января 2012
года
в
13:30 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата
медицинских наук в ФГБУ “Российский кардиологический научно- производственный
комплекс” МЗ и СР РФ. (121552, Москва. 3-я Черепковская ул., д. 15-а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Автореферат разослан “ … ” декабря 2011.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Полевая Татьяна Юльевна
1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза
и поисков эффективных путей лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по
прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных
заболеваний сердечно-сосудистой системы [Беленков Ю.Н. и соавт., 1997].
Результаты
Фремингемского исследования показывают, что риск развития ХСН в течение всей жизни в
популяции в целом составляет 20% [Lloyd-Jones D.M. et al., 2002].
Результаты эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН свидетельствуют, что
количество больных с ХСН в Российской Федерации составляет 7 % и превышает 7,2 млн.
человек, а с учетом пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ эта цифра может возрасти
до 12 млн. [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, Фомин И.В. и соавт., 2010].
Среди основных причин развития ХСН по данным Euro Heart Survеy Study, также как
и
Российского госпитального регистра ЭПОХА-О-ХСН, на долю ИБС приходится 60%
случаев развития ХСН. Оставшиеся 40% принадлежат некоронарогенным заболеваниям
сердца. Данные популяционных исследований последних лет (ADHERE), в
том
числе
проводившихся в России (ЭПОХА-ХСН), демонстрируют нарастании вклада сахарного
диабета и артериальной гипертонии. ДКМП также остается одной из основных причин
декомпенсации сердечной деятельности (11% больных с ХСН). Несмотря на новые, более
совершенные методы терапии, специфического лечения больных ДКМП нет, и прогноз у
этих больных остается крайне неблагоприятным.
За последние три десятилетие произошло кардинальное изменение характера терапии
ХСН: от комбинации сердечных гликозидов и периферических вазодилататоров к
комплексной нейрогормональной блокаде комбинацией ИАПФ, ББ и малых доз
антагонистов альдостерона. Но, как свидетельствует статистика, число госпитализаций с
диагнозом ХСН продолжает расти, причем в геометрической прогрессии. Поскольку
потенциал классической нейрогормональной разгрузки исчерпан, поиск новых методов
лечения ХСН является одним из основных направлений современных научных исследований
в кардиологии.
На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии статинами у больных
ИБС не вызывает сомнений. Более того, многочисленные ретроспективные анализы
продемонстрировали улучшение прогноза больных с ишемической этиологией ХСН,
связанное с применением статинов [Rammasubbu K., 2007].
С целью подтвердить или
опровергнуть гипотезу положительного влияние статинов на прогноз больных с ХСН
ишемической этиологии, было выполнено исследование CORONA, результаты которого не
2
продемонстрировали улучшения прогноза этих больных. Но, более взвешенный анализ
результатов показал, что никакого ухудшения у клинического состояния больных выявлено
не было. При этом применение розувастатина сопровождалось достоверным снижением
риска атеротромботических осложнений (сумма фатальных и не фатальных ОИМ и
инсультов) на 16% , и, что особенно важно, уменьшением общего числа госпитализаций, в
том числе связанных с обострениями ХСН [Paula K. Lorgelly, 2010]. Таким образом, с
применением статинов можно связать если не улучшение прогноза, то уменьшение
заболеваемости и разнообразных госпитализаций у больных с ХСН ишемической этиологии.
Возможность применения статинов в лечении ДКМП основана на их способности
воздействовать на иммунные механизмы заболевания, улучшать клиническое течение и
прогноз больных, что показано в ряде ретроспективных анализов крупномасштабных
исследований и одноцентровых проспективных наблюдениях. Такие данные послужили
предпосылкой для проведения исследования GISSI-HF с
применением
розувастатина
больным ишемической и не ишемической этиологии. Никаких достоверных преимуществ
терапии
статинами при сравнении со стандартным лечением по влиянию на прогноз
больных ХСН ишемического и неишемического генеза выявлено не было. Тем не менее,
равно как и в исследовании CORONA, никакого ухудшения у больных не отмечено.
В попытках изучить эффективность и безопасность статинов и, главное, разобраться в
возможных механизмах их влияния на течение ХСН ишемической и неишемической
этиологии, требуется проведение хорошо спланированных исследований. Именно такие
задачи и были поставлены в настоящей работе.
Цель исследования:
Оценить эффективность и безопасность терапии статинами у больных с клинически
выраженной ХСН II-IV ФК ишемической и неишемической этиологии на фоне оптимально
подобранной терапии ХСН и исследовать возможные механизмы их действия.
Задачи исследования:
1. Провести наблюдение за группой больных ХСН II-IV ФК различной этиологии (ИБС,
ДКМП) для определения влияния статинов на клиническое течение, симптоматику и
количество госпитализаций.
2.
Сравнить влияние статинов в сочетании со стандартной терапией на параметры
ремоделирования левого желудочка.
3.
Оценить
влияние терапии статинами на
уровень нейрогормонов (норадреналин,
NT-proBNP) и маркеров неспецифичного воспаления (вч-СРБ, ИЛ-8, ИЛ-18 и растворимый
рецептор ИЛ-2) у пациентов ХСН различной этиологии.
3
4. Оценить влияние статинов на эндотелиальную функцию и уровень эндотелина, оксида
азота и его метаболитов.
5.
Оценить воздействие терапии аторвастатином на состояние
парасимпатического
отделов
вегетативной
нервной
симпатического и
системы
путем
оценки
вариабельности ритма сердца и артериального давления.
6.
Оценить гиполипидемический эффект статинов у пациентов ХСН различной этиологии.
7.
Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов на фоне проводимой
терапии.
Научная новизна работы.
Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии статинами и
стандартной терапии ХСН у больных с клинически выраженной
ХСН ишемической и
неишемической этиологии. Показано, что терапия статинами в дополнение к стандартной
терапии ХСН эффективна и безопасна в отношении влияния на клинический статус и
параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной и тяжелой ХСН
ишемической и неишемической этиологии.
Показано, что в основе эффектов симвастатина и аторвастатина при ХСН
ишемической и неишемической этиологии лежат не
липид-снижающие, «плейотропные
эффекты.
статинов
Получены
свидетельства
способности
улучшать
показатели
эндотелиальной функции сосудов за счет сдвига равновесия в сторону преобладания
вазодилатирующих параметров эндотелия над вазоконстрикторными, а так же проявлений
противовоспалительного и антицитокинового эффектов, выражающееся в снижении уровней
вч-СРБ, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18 у пациентов с различной этиологией ХСН
Подтвержден
эффект
применения
аторвастатина
в
отношении
блокады
нейрогормонов САС. Показано, что длительная терапия аторвастатином у больных ДКМП
сопровождается выраженным снижением уровня норадреналина и уменьшением количества
желудочковой эктопической активности, но не влияет на параметры вариабельности ритма
сердца у больных ДКМП.
Практическая значимость.
Показано, что больным с умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической
этиологии терапия статинами в дополнение к стандартной терапии дает дополнительные
преимущества в отношении функционального класса ХСН, толерантности к физической
нагрузке и ремоделирования левого желудочка с увеличением его ФВ.
Результаты настоящего исследования демонстрируют достоверное снижение уровня
ОХ и Хс-ЛПНП на терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической
этиолгии, при этом чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л)
4
и связанных с этим потенциальных нежелательных явлений не наблюдалось. Более того,
терапия статинами у больных ХСН приводит к улучшению клинического течения
заболевания.
Продемонстрировано влияние аторвастатина на активности симпато-адреналовой
системы, выражающееся в достоверном снижении уровня норадреналина и уменьшении
желудочковой эктопической активности.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в практическую работу Отдела заболеваний
миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л.
Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Апробация диссертации.
Апробация диссертации состоялась 22 июня 2011 года
на межотделенческой
конференции по апробации кандидатских диссертаций Института клинической кардиологии
им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и
практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 156
источников. Работа содержит 19 таблиц и 15 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследования
Работа
проводилась
на
базе
отдела
заболеваний
миокарда
и
сердечной
недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РК НПК
МЗ и СР РФ.
В исследование было включено 70 пациентов с ХСН ишемической и
неишемической этиологии II-IV ФК ХСН, из них 30 больных ИБС и 40 пациентов с ДКМП.
Отбор пациентов для участия в исследовании осуществлялся на основании
приведенных ниже критериев включения / исключения.
Критерии включения:
1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет.
2. Пациенты с клинически выраженной ХСН II-IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40% двухмерной
ЭхоКГ.
3. Исходный уровень ОХ более 3,5 ммоль/л.
5
4. Подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании
Критериями, исключающими участие пациентов в исследовании, служили:
1. Врожденный порок сердца.
2. Выраженные клапанные стенозы.
3. Хроническое легочное сердце.
4. Некоррегируемые электролитные нарушения.
5. Артериальная гипотония САД < 90 мм рт.ст.
6. Перенесенное АКШ, ТБКА менее чем за 6 месяцев до исследования.
7. Наличие клинического состояния, способного повышать уровень цитокинов.
8. Эпизоды рецидивирующей устойчивой ЖТ в анамнезе.
9. Серьезные нарушения функции почек и печени.
10. Сахарный диабет.
11. Злокачественные и доброкачественные новообразования.
12. Беременность.
Ниже приведены основные клинико-демографические характеристики исследуемой
популяции и групп наблюдения (Таблица 1, 2). Согласно критериям включения все
участники
на
момент
скрининга
находились
на
оптимально
подобранной
многокомпонентной медикаментозной терапии ХСН.
Таблица 1. Характеристика больных с ИБС
Возраст, годы
Пол, М/Ж
ДлительностьХСН, годы
ФК ХСН II / III
Терапия ББ/ИАПФ
Терапия
мочегонными
/
Терапия ХСН + симвастатин
Терапия ХСН
n=20
n=10
55,7±8,4
60,7±11,1
17 (85%) / 3 (15%)
7 (70%) / 3 (30%)
2 (1;3)
3 (1;5)
11 (55%) / 9 (45%)
7 (70%) / 3 (30%)
20 (100%)
10 (100%)
7 (35%) / 5 (25%)
3 (30%) / 2 (20%)
13,47±1,66
15,04±2,5
31,1%
30,9%
890 [608; 1536]
809 [652; 971]
5,05±0,95
5,63±0,9
альдактоном
Пиковое
потребление
кислорода, мл/мин/м²
ФВ ЛЖ, %
NT-pro-BNP, пмоль/л
ОХ, ммоль/л
6
Хс-ЛПНП, ммоль/л
вч-СРБ, мг/л
3,24±0,76
3,02±0,86
2,9 [2,05; 3,71]
2,9 [2,3; 3,67]
Таблица 2. Характеристика больных с ДКМП.
Терапия ХСН + аторвастатин
Терапия ХСН
n=20
n=20
46±10,76
44±11,04
3 (2;7)
4,5 (2;7,5)
Возраст, годы
Длительность ХСН, годы
ФК ХСН II / III / IV
14 (70%)/5 (25%)/1(5%)
12 (60%)/6 (30%)/2(10%)
Терапия ББ
19 (95%)
19 (95%)
Терапия ИАПФ/АРА II
20 (100%)
20 (100%)
14 (70%) / 14 (70%)
16 (80%) / 16 (80%)
15,57±2,54
14,74±2,35
27,12%
28,04%
1135,5 [651,5; 2897,5]
1027,5[642; 3389]
ОХ, ммоль/л
5,4±0,2
5,2±0,2
Хс-ЛПНП, ммоль/л
3,3±0,2
3,04±0,18
1,9 [0,7; 2,9]
1,5 [0,8; 4,3]
Терапия
мочегонными
/
альдактоном
Пиковое
потребление
кислорода, мл/мин/м²
ФВ ЛЖ, %
NT-proBNP, пмоль/л
вч-СРБ, мг/л
Протокол исследования.
Согласно критериям включения, больные были клинически стабильны за 2 недели до
включения их в исследование. Исследование состояло из периода скрининга и контроля
стабилизации
состояния
больного;
периода
рандомизации;
периода
длительного
наблюдения. В зависимости от этиологии ХСН внутри каждой из групп больные были
рандомизированы в подгруппы активной терапии или контроля.

I группа – 30 пациентов с ХСН ишемической этиологии были рандомизированы в две
подгруппы:
- В первую вошли 20 пациентов, которым в дополнение к стандартной терапии ХСН
был добавлен симвастатин (Симгал, TEVA, Израиль) в дозе 20 мг в сутки;
- 2-я подгруппа состояла из 10 пациентов, находились на стандартной терапии ХСН;

II группа сформирована 40 пациентами ДКМП, которые были рандимизированы в две
подгруппы:
7
- Первую составили 20 пациентов, которым в дополнение к стандартной терапии
ХСН был добавлен аторвастатин (Аторис, KRKA, Словения) в дозе 10 мг в сутки;
- 2-я подгруппа контроля – 20 пациентов, находились на стандартной терапии ХСН.
Достоверных отличий по исходным параметрам не было, и подгруппы были
сопоставимы по исследуемым характеристикам. Все больные полностью завершили
исследование и были включены в финальный анализ.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Всем больным проводилось тщательное контрольное обследование перед рандомизацией
и через 6 месяцев наблюдения. Методы контроля включали в себя:
Оценка клинического статуса пациента проводилась с помощью шкалы оценки
клинического состояния (ШОКС) больного с ХСН (модиф. В.Ю. Мареева).
Для объективной оценки функционального класса ХСН использовался 6-ти
минутный тест ходьбы (6-МТ) и результаты пикового потребления кислорода по данным
спировелоэргометрии. Для проведения последней использовали велоэргометр Ergometrics
900 фирмы Elema (Германия). Нагрузка на велоэргометре выполнялась в соответствии с
протоколом Naughton, модифицированным для пациентов с ХСН.
Динамику качества жизни оценивали с помощью «Миннесотского опросника
качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living
with Heart Failure
Questionnaire).
Для оценки размеров полостей сердца и сократимости миокарда ЛЖ проводилось
эхокардиографическое исследование. При помощи двухмерной ЭхоКГ, выполненной по
стандартной методике, основанной на математическом правиле Симпсона, определяли
объемы ЛЖ и ФВ ЛЖ (HDI 5000 SonoCT, Нидерланды).
24- часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в
отведениях V1 и V5 с использованием системы «Rozinn», США, и программным
обеспечением АО «Медитек» 1996 Astrocard.
«Офисное» измерение АД выполнено по общепринятой методике.
Изучение эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии.
Метод оценки функции эндотелия включал в себя исследование эндотелий-зависимой
(ЭЗВД) плечевой артерии по методу, описанному Celermajer D.S. с соавторами. Работа была
проведена на ультразвуковой системе ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенной линейным
датчиком с частотой 7.0 МГц и встроенным блоком мониторирования ЭКГ. Диаметр
плечевой артерии оценивали исходно, через 60 сек и 90 сек после декомпрессии манжеты,
расположенной проксимальнее датчика.
Поток-зависимая вазодилатация ПА (ПЗВД) вычислялась по формуле:
8
ПЗВД={(Дреак.гип.–Дисх)/Дисх}×100%, где Дреакт.гип. - максимальный диаметр плечевой
артерии через 60 или 90 сек. после декомпрессии манжеты,
Дисх - исходный диаметр
плечевой артерии.
Для оценки механизмов изменения
эндотелиальной
функции проводилось
определение содержания эндотелина и оксида азота.
Определение
содержание
эндотелина
в
сыворотке
крови
выполнено
методом
иммуноферментного анализа («Biomedica», Австрия).
Определение нитритов (NO2) и нитрaтов (NO3), как продуктов метаболизма оксида азота
(NO) – методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («Shimadzu», Япония).
Исследование активности нейрогормональных систем
уровня
норадреналина
и
определение
концентрации
включало
N-терминального
измерение
мозгового
натрийуретического пептида (NT-proBNP) в периферической крови.
Определение норадреналина выполнено с использованием метода жидкостной
хроматографии в системе Perkin-Elmer 200 (США).
Уровень NT-proBNP определяли хемилюминесцентным иммуноферментным методом на
приборе IMMULITE 1000, «Euro/DPC» (США).
Для оценки гиполипидемического эффекта статинов определяли уровень ОХ, ХлЛПНП, Хс-ЛПВП.
Для оценки противовоспалительного действия статинов определяли уровень вч-СРБ
плазмы крови и цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18).
В основе метода измерения концентрации вч-СРБ – нефелометрический способ детекции
(«Беринг Нефелометр», модели BN Pro Spec, Dade - Behring Marburg GmbH, Германия).
В
основу
тестов
для
определения
цитокинов
положен
хемилюминесцентный
иммуноферментный анализ с набором IMMULITE Cytokine Control Module, (США) для
определения уровней ИЛ-2 и ИЛ–8, и «Biosource» Europe S.A.,«Bender MedSystems»
(Австрия) для оценки уровня ИЛ-18.
Статистический
анализ
данных
выполнен
с
помощью
пакета
программ
STATISTICA 6.0 (StatSoft). Параметры представлены в таблицах в виде M±s или Me (lq;uq),
где М-среднее; s-стандартное отклонение; Me – медиана; lq;uq – межквартильный размах.
Критическое значение уровня значимости принимали равным 5%.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Влияния статинов на частоту декомпенсаций.
За время наблюдения максимальное количество декомпенсаций ХСН было
зарегистрировано в группе стандартной терапии ХСН, причем 3 декомпенсации ХСН
пришлись на подгруппу ДКМП, а остальные 5 произошли в подгруппе ИБС. В группе
9
лечения статинами за время наблюдения было зарегистрировано 5 случаев декомпенсации
ХСН: 2 в подгруппе ДКМП и 3 в подгруппе ИБС. Возможное положительное влияние
статинов на клиническое течение ХСН уже продемонстрировано как в ретроспективных
анализах, так и в проспективных исследованиях. Так, в исследовании CORONA, отмечалось
достоверное улучшение течения ХСН, что отражалось в снижении как общего числа
госпитализации, так и госпитализаций вследствие прогрессирования ХСН [Kjekshus J., 2007].
Динамика клинического состояния и качества жизни больных.
При оценке клинического статуса и качества жизни у пациентов ИБС на терапии
симвастатином отмечалось хоть и недостоверное, но снижение баллов по ШОКС и МОКЖ.
Баллы по ШОКС в подгруппе лечения снизились с 5,8 до 5,2 (р=0,3), а в подгруппе контроля
не менялись: 5,3 исходно и 5,4 к концу наблюдения (р=0,8). Баллы по МОКЖ в подгруппе,
получающей симвастатин, с 56,1 снизились до 50,5 (р=0,09), а в подгруппе контроля не
менялись – 63,3 исходно и 65,4 через 6 месяцев наблюдения (р=0,2).
У больных ДКМП статистически значимое снижение баллов по МОКЖ наблюдалось
у пациентов на терапии аторвастатином с 38 до 29 (р=0,045), тогда как в подгруппе контроля
этот показатель не менялся – 32,3 исходно и 31,7 через 6 месяцев наблюдения (р=0,8).
Динамика баллов по ШОКС у больных на терапии аторвастатином не менялась: 2,25 исходно
и к концу наблюдения (р=0,7), в то время как в подгруппе контроля достоверно ухудшалась
с 2,25 до 3,3 (р=0,03).
Динамика показателей ФК ХСН.
Улучшение ФК ХСН происходило в обеих подгруппах ИБС и ДКМП на терапии
статинами.
А
*
Б
2,90
3,00
2,45
*
3,00
2,50 2,45
2,35
2,30
*
2,00
2,00
2,00
1,00
1,00
1,85
0,00
0,00
Симвастатин
исходно
Контроль
Аторвастатин
6 месяцев
исходно
Контроль
6 месяцев
Рисунок 1. Динамика среднего ФК на фоне 6 месяцев терапии симвастатином у
больных с ИБС (А) и аторвастатином у больных ДКМП (Б). *р<0,05
10
Через 6 месяцев наблюдения у больных ИБС на терапии симвастатином средний ФК
достоверно снижался, а в подгруппе контроля – рос (Рис. 1 А). У больных ДКМП тоже
отмечалось достоверное улучшение среднего ФК на терапии аторвастатином, при отсутствии
динамики показателя в контрольной подгруппе (Рис. 1 Б).
Динамика показателей толерантности к физическим нагрузкам.
У пациентов ИБС через 6 месяцев терапии симвастатином отмечался достоверный
прирост величины пройденной дистанции на +48 м и пикового потребления кислорода на
3,96 мл/мин/м², тогда как в подгруппе контроля показатель потребления кислорода на пике
нагрузке статистически значимо снижался, а дистанция 6 минутной ходьбы не изменялась
(Рис. 2).
В подгруппе лечения аторвастатином у больных ДКМП к концу исследования так же
отмечалась достоверная положительная динамика – прирост величины пройденной
дистанции на +39 м и пикового потребления кислорода на 2 мл/мин/м², при отсутствии
динамики исследуемых показателей в подгруппе контроля (Рис. 3).
А
*
р=0,0002
Б
16,3
мл/мин/м²
13,5
*
500
15
15
*
12,4
400
10
метры
440
372
368 354
300
200
5
100
0
0
Симвастатин
исходно
Контроль
Симвастатин
6 месяцев
исходно
Контроль
6 месяцев
Рисунок 2. Динамика пикового потребления кислорода (А) и 6-МТ (Б) на фоне 6
месяцев терапии симвастатином у больных с ИБС. *р<0,05
11
А
*
17,6
р=0,00079
Б
500
15,6
14,7 14,2
15
*
483
444
426
445
400
метры
мл/мин/м² 10
300
200
5
100
0
0
Аторвастатин
Контроль
исходно
Аторвастатин
6 месяцев
исходно
Контроль
6 месяцев
Рисунок 3. Динамика пикового потребления кислорода (А) и 6-МТ (Б) на фоне 6
месяцев терапии аторастатином у больных ДКМП. *р<0,05
Таким образом,
в
группе
аторвастатина давало достоверное
неишемической этиологии
ХСН
применение
преимущество по объективным и субъективным
критериям клинического улучшения в сравнении с традиционным лечением ХСН.
При лечении симвастатином пациентов с ИБС и ХСН, несмотря на положительную
динамику показателей переносимости физических нагрузок больных ХСН и, как следствие,
улучшение ФК, показатели ШОКС и качества жизни больных достоверно не изменились.
Однако, факт отсутствия параллелизма в изменении ФК и КЖ больных с ХСН известен,
также как и отсутствие корреляционных связей между КЖ и различными нагрузочными
тестами [Houghton A.R. et al., 1999].
Влияние статинов на параметры ремоделирования левого желудочка.
При анализе влияния терапии статинами на параметры ремоделирования ЛЖ было
выявлено, что через 6 месяцев наблюдения у больных ИБС на терапии симвастатином
отмечалось достоверное уменьшение объемов ЛЖ и достоверный прирост ФВ ЛЖ в
абсолютных цифрах на 3,7%, при увеличении
степени дилатации
ЛЖ
и
отсутствии
значимой динамики ФВ ЛЖ.
Таблица 3. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ИБС в исследовании. M (sd).
Симвастатин
исходно
6 месяцев
КДО, мл
275±58
254±48
КСО, мл
192 ±64
ФВ ЛЖ, %
31,1±4,6
р
Контроль
р
Исходно
6 месяцев
0,04
251± 53
288±44
0,001
179±49
0,02
190± 48
198± 40
0,04
34,8±7,8
0,02
30,9±8,1
28,6±2,6
н.д.
В подгруппе лечения аторвастатином больных ДКМП так же отмечалось сокращение
12
размеров полостей сердца и достоверный прирост ФВ ЛЖ в абсолютных цифрах на 7% при
отсутствии динамики показателей в подгруппе контроля.
Таблица 4. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ДКМП в исследовании. M (sd).
Аторвастатин
р
исходно
6 месяцев
КДО, мл
278±71
244±48
КСО, мл
211 ±63
27,12±6,9
ФВ ЛЖ, %
Контроль
р
Исходно
6 месяцев
0,00006
268± 60
280±73
н.д.
183±38
0,0003
198± 58
201± 67
н.д.
34,28±8,2
0,0042
28,04±6,3
28,14±6,8
н.д.
Подобное положительное влияние статинов на показатели гемодинамики и
ремоделирования сердца отмечалось в целом ряде исследований. Так, в исследовании,
выполненном у пациентов с неишемической этиологией ХСН, 14–недельная терапия
низкими дозами симвастатина
достоверно уменьшала степень ремоделирования ЛЖ
(уменьшение КСО), что сопровождалось значимым повышением ФВ ЛЖ на 7% (р<0,05),
что абсолютно соответствует результатам нашей работы [Node K. et al., 2003].
В другом
исследовании, применение аторвастатина в дополнение к стандартной терапии ХСН
приводило к статистически значимому увеличению ФВ ЛЖ с 33% до 37% (p=0,01), тогда
как в контрольной группе отмечена отрицательная динамика – к концу наблюдения ФВ ЛЖ
снижалась с 33% до 31% (p = 0,04). При этом различия в группах составили 6% [Solar S. et
al., 2006].
Одним из объяснений такого положительного действия статинов у больных ХСН
ишемической этиологии может быть непосредственное влияние на уровень липопротеидов, а
именно снижение уровня Хс-ЛПНП и замедление прогрессирования атеросклероза,
благодаря чему статины улучшают перфузию миокарда и выживаемость кардиомиоцитов,
что отражается в
улучшении сократительной способности миокарда ЛЖ у больных на
терапии статинами. Так, например, в нашем исследовании подгруппа, находящаяся на
приеме симвастатина продемонстрировала не только снижение уровня ОХ и Хс-ЛПНП, но и
достоверное повышение уровня антиатерогенных липопротеидов. Известно, что уровень ХсЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза: чем ниже
содержание последних, тем выше вероятность развития атеросклероза. Но лишь
замедлением атеросклероза нельзя объяснить действие статином, тем более у больных
ДКМП.
Поэтому правомочно утверждение о плейотропных влияниях статинов на улучшение
центральных механизмов при ХСН. В литературе уже описаны возможные механизмы
ремоделирования сердца на терапии статинами в условиях сердечной недостаточности.
13
Ряд авторов отмечает, что статинам присущи свойства модуляции нейрогормональной
активности, в частности РААС [Nickenig G. et al., 2005] . Описана способность аторвастатина
ингибировать продукцию АПФ эндотелиальными клетками [Saijonmaa O., 2004] и
возможности флювастатина увеличивать ингибиторный эффект валсартана на рецепторы 1
типа ангиотензина II [Horiuchi M. et al., 2003].
Воздействуя на Rac1-зависимый механизм, статины ингибируют β-адренергические
рецепторы кардиомиоцитов у мышей и в совокупности с уменьшением экспрессии
эндотелиновых рецепторов, угнетают апоптоз [Ito M. et al., 2004].
Другим возможным механизмом действия статинов на ремоделирование сердца является их
влияние на матриксные металлопротеиназы (ММП), которые в основном действуют на
коллаген III типа и ответственны за поддержание цитоскелета сердца. При активации ММП
происходит
разрушение
коллагенового
каркаса
и
дилатация
камер
сердца.
В
экспериментальных работах на модели сердечной недостаточности у мышей показана
способность статинов снижать продукцию ММП [Dimmeler S. et al., 1999].
В нашем исследовании дополнительным компонентом, который возможно повлиял на
улучшение сократительной функции миокарда ЛЖ, явилась способность статинов улучшать
эндотелиальную функцию сосудов и блокировать активность симпатической нервной
системы (результаты представлены ниже). Именно при декомпенсации сердечной
деятельности,
улучшение
функции
эндотелия
и
снижения
посленагрузки
может
способствовать уменьшению степени ремоделирования сердца, а именно объемов левого
желудочка, и росту ФВ. А блокада
нейрогормональной
активности уменьшать риск
преждевременной гибели кардиомиоцитов.
Оценка влияния аторвастатина на нейрогормональный статус.
В настоящее время концентрация МНУП (NT-proBNP) считается наиболее точным
критерием
тяжести ХСН
и
степени ремоделирования сердца.
В подгруппе ИБС
достоверных изменений выявлено не было, но на терапии симвастатином NT-proBNР
несколько снижался с 890 до 832 пг/мл, а в подгруппе контроля слабо рос с 809 до 828 пг/мл.
Концентрация NT-proBNР статистически значимо снижалась в обеих подгруппах больных
ДКМП. Но в подгруппе лечения аторвастатином она была более значимой. Абсолютная
разница в подгруппе приема аторвастатина составила -515 пг/мл (1135,5 пг/мл исходно и
629,5 пг/мл через 6месяцев), а в подгруппе контроля - 156,5 пг/мл (1027 пг/мл исходно и
881пг/мл к концу исследования).
14
Параллельно с уменьшением объемов полостей ЛЖ в нашем исследовании
достоверно снижался уровень мозгового натрийуретического пептида, что уже было
продемонстрировано рядом авторов [Stypmann J. et al., 2008].
Патогенетическая роль мозгового натрийуретического пептида заключается в расслаблении
гладких мышц сосудов и снижении давления крови и преднагрузки желудочков сердца.
Стимулом для высвобождения мозгового натрийуретического пептида из накопительных
гранул миоцитов служит дилатация и растяжение камер сердца. По мнению ряда авторов
стимуляторами секреции натрийуретических пептидов могут быть и цитокины [Волкова
С.Ю., 2009].
Полученные нами данные соотносятся с данными литературы. Так, в исследовании,
выполненном в Германии, лечение аторвастатином приводило к достоверному снижение
уровня NT-proBNP на 60% (р<0,001) при параллельном уменьшении размеров полостей
сердца как при ишемической так и не ишемической этиологии ХСН [Stypmann J. et al.,
2008].
В другом исследовании, выполненном у больных ДКМП, на терапии симвастатином
10 мг в сутки отмечено статистически значимое снижение уровня BNP c 76,5 до 67,3 пг/мл
(р<0,001), при причем объемные показатели ЛЖ так же уменьшались, что приводило к росту
ФВ ЛЖ [Node K. et al., 2003].
Влияние терапии на концентрация норадреналина.
Одной из
задач нашего исследования являлось изучение влияния проводимой
терапии на активность нейрогормональных систем. Динамику норадреналина оценивали у
больных группы ДКМП. Снижение концентраций норадреналина в периферической плазме
было статистически значимым через 6 месяцев терапии статинами: с 430 пг/мл до 202 пг/мл
(р=0,002), что достоверно (р=0,013) отличало данную подгруппу от пациентов, принимавших
стандартную терапию ХСН, где уровень определяемого норадреналина не менялся (исходно
382пг/мл, к концу наблюдения – 391 пг/мл), (р=0,7).
В недавно выполненном исследовании уже продемонстрирована способность
аторвастатина модулировать симпатовагальный баланс в сторону снижения активности
симпатического звена. Исследователями было показано достоверное снижение уровня
плазменного норадреналина у больных ХСН ишемической этиологии на терапии 80 мг
аторвастатина [Szramka M. et al., 2007].
Как известно при ХСН метабо- и механорецепторы скелетной мускулатуры являются
мощным стимулом активации афферентного звена симато-адреналовой системы [Notarius C.
F. et al., 2004]. Можно предположить, что улучшение периферического кровотока и как
15
следствие улучшение функционального состояния поперечно-полосатой мускулатуры
снижает активность метабо- и механорецепторов, что реализуется в снижении общего тонуса
симпатоадреналовой систмемы.
Еще одним возможным объяснением снижения симпатоадреналовой активности на
терапии аторвастатином у больных ДКМП может быть улучшение систолической функции
ЛЖ и как следствие улучшение центральной гемодинамики, что опосредовано должно
приводить к снижению активности кардио- и пульмональных барорецепторных рефлексов,
которые также являются одним из центральных компонентов активации САС.
Влияние аторвастатина на ВРС и желудочковую эктопическую активность у
больных ДКМП.
По данным суточного мониторирования ЭКГ изменений основных параметров ВРС
после 6-ти месяцев наблюдения в обеих подгруппах ДКМП выявлено не было. Однако, в
подгруппе, получающей аторвастатин, к концу наблюдения отмечалась тенденция к росту
SDNN на 10,5 мс (р=0,06).
В ряде работ уже показана способность
аторвастатина в дозе 10 мг улучшать
показатели ВРС у больных с ХСН III–IV ФК ХСН [Vrtovec B. et al., 2005]. А отсутствие
достоверности при отчетливом
приросте SDNN в нашей
работе можно связать с
недостаточным количеством больных.
Но
при
анализе
данных
суточного
ЭКГ-мониторирования,
выявлены
антиаритмические свойства аторвастатина у больных с ХСН неишемической этиологии.
Таблица 5. Динамика показателей желудочковых нарушений ритма и вариабельности
ритма сердца у пациентов ДКМП. Med (25%;75%).
Показатель
Аторвастатин
р
Контроль
n=14
ЖЭС
n=12
Исходно
6 месяцев
1350,0
334,0
0,003
[302,5;2701] [50,5;436,0]
Пробежки
ЖТ
SDNN, мс
р
1,0
0,0
[0,5; 5,0]
[0,0; 2,5]
112,5
123,0
[87,0;145,0]
[94,0;176,0]
Исходно
6 месяцев
852,0
1764,0
0,03
[66,5;2602,0] [110,5;4031,0]
0,015
0,06
1,0
2,0
[0,0; 1,5]
[0,5; 5,0]
106,5
114,0
[78,5; 136,5]
[101,0; 148,5]
0,02
н.д.
Как видно по результатам нашего исследования терапия аторвастатином приводила к
достоверному снижению таких нарушений ритма сердца, как желудочковая экстрасистолия –
количество желудочковых экстрасистол в группе лечения снижалось с 1350 до 334
16
экстрасистол в сутки (р˂0,001), уменьшалось количество пробежек желудочковой
тахикардии с 1 до 0 (р˂0,01).
Впервые антиаритмическое свойство статинов было показано в исследовании J. De
Sutter и соавт., где назначение статинов достоверно снижало частоту срабатывания ИКД в
связи с ЖТ и фибрилляцией желудочков (22% по сравнению с 45% в группе контроля
(р=0,004), и риск смерти + госпитализаций – 15% по сравнению с 45% (р=0,015) [J. De Sutter
et al., 2000].
В
рандомизированном
проспективном исследовании DEFINITЕ у
больных с
сердечной недостаточностью не ишемической этиологии, риск смерти, в снижался на 78%
(р=0,001), в том числе доказанной внезапной аритмической смерти с 5,2% до 0,9%
(р=0,04) [Goldberger J. et al., 2006].
Такое антиаритмическое действие аторвастатина возможно объяснить несколькими
причинами. Во первых, на терапии аторвастатином достоверно снижалось действие
симпатических влияний на сердце. Повышенный уровень циркулирующего в крови
норадреналина – основного индуктора электрической нестабильности миокарда, создает
условия для возникновения желудочковых аритмий, тогда как его снижение нивелирует
симпатическое влияние на сердце, что отразилось в снижении количества желудочковой
эктопии. Большинство авторов антиаритмический эффект статинов, наблюдаемый в
исследованиях, ассоциируют со снижением маркеров воспаления. Поэтому возможным
вторым
механизмом
антиаритмического
действия
аторвастатина
является
его
противовоспалительное и антицитокиновое действие, что также продемонстрировано в
нашем исследовании.
Влияния статинов на липидный профиль.
Как
можно
было
ожидать,
при
лечении
симвастатином
у больных ИБС
достоверно снижались уровни ОХ с 5,05±0,94 до 3,58±0,67 (р=0,000089), Хс-ЛПНП с
достижение целевых значений с 3,24±0,76 до 2,20±0,48 (р=0,000089) и ТГ с 2,08±0,91 до
1,09±0,39 (р=0,04). В то время как Хс-ЛПВП достоверно увеличивался с 1,03±0,15 до
1,13±0,13 (р=0,002). В контрольной подгруппе изменений липидного спектра не выявлено
(данные не приведены).
Аналогично
группе
ИБС,
у
больных
ДКМП
на
терапии
аторвастанином
зафиксировано достоверное снижение уровня ОХ с 5,4±0,2 до 4,5±0,2 (р=0,00008), ХС-ЛПНП
с 3,3±0,2 до 2,5±0,4 (р=0,00006) и ТГ с 1,9±0,2 до 1,6±0,2 (р=0,03) при отсутствии динамики
исследуемых показателей в контрольной подгруппе (данные не приведены).
17
Таким образом, несмотря на тяжесть состояния больных, принявших участие в
исследовании, на терапии статинами
ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л)
чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-
не зафиксировано ни у одного пациента.
Противовоспалительные свойства статинов.
Для оценки противовоспалительных свойств статинов у больных ХСН оценивали
динамику вч-СРБ. Достоверное снижение уровня вч-СРБ происходило в подгруппе лечения
ИБС. В подгруппе контроля, равно как и в обеих подгруппа ДКМП, достоверного снижения
показателя выявлено не было.
А
3
2,9
2,9
Б
3,1
2,6
1,9
2
2
1,4
*
1,5
1,4
1
1
0
0
Симвастатин
исходно
Контроль
Аторвастатин
6 месяцев
исходно
Контроль
6 месяцев
Рисунок 4. Динамика уровня вч-СРБ на фоне 6 месяцев терапии симвастатином
у больных с ИБС (А) и аторвастатином у больных ДКМП (Б). *р<0,05
Известно, что сердечная недостаточность сопровождается повышением уровня
маркеров воспаления, что ассоциируется с прогрессированием заболевания и высокой
смертностью [Feldman et al., 2000; Blum A. et al., 2001]. Причем, как было
продемонстрировано в ряде исследований, статины при сердечной недостаточности
способны снижать уровень СРБ, ИЛ–6 и ФНО-α, что сопровождается улучшением
сократительной способности миокарда ЛЖ [Node K. et al., 2003].
Хочется отметить, что в исследовании «ФАРВАТЕР», равно как и в нашем
исследовании у больных ДКМП, было получено недостоверное снижение уровня СРБ у
больных, принимавших аторвастатин в дозах 10 и 20 мг/сут. Вполне вероятно, что эффект
аторвастатина на СРБ зависел от клинического состояния пациента, а также от используемой
дозировки этого статина [Сусеков А.В., 2007].
Для дополнительной оценки противовоспалительных эффектов аторвастатина
18
наряду с показателями уровня вч-СРБ у больных ДКМП определяли показатели
динамики провоспалительных интерлейкинов ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18,
уровень
которых, как было
показано в целом
ряде
повышенный
исследований, имеет
тесную
ассоциативную связь с прогрессированием и смертностью при ХСН [Abou-Shousha S.A. et
al., 2006, Panichi V. et al., 2006, Sun Y. et al., 2005, Eslick G.D. et al., 2008].
Анализ уровня цитокинов показал, что
через 6 месяцев лечения статинами в
подгруппе ДКМП, находящейся на стандартной терапии ХСН, отмечался достоверный
прирост уровня ИЛ-8 и ИЛ-18: с 5,0 пг/мл до 8,3 пг/мл (р=0,04) и с 201,6 пг/мл до 278,9 пг/мл
(р=0,014), соответственно.
В подгруппе ДКМП, получающей в дополнение к стандартной терапии ХСН
аторвастатин, наоборот, отмечалось статистически значимое снижение уровня ИЛ-8 с 8,6
пг/мл до 7,3 пг/мл (р=0,04), и тенденция к снижению уровня ИЛ-18, который с 212,0 пг/мл
исходно снизился до 116,0 пг/мл к концу наблюдения (р=0,09).
Уровень растворимого рецептора ИЛ-2 достоверно снижался в обеих подгруппах: в
подгруппе контроля с 484,5 Е/мл до 414,0 Е/мл (р=0,014), где ∆-53,0, а в подгруппе лечения
аторвастатином с 405 Е/мл до 330 Е/мл (р=0,0004), где ∆-74,5. Причем различия между
подгруппами к концу наблюдения были статистически значимы (р=0,003).
Исходя из теоретических предпосылок, статины должны снижать иммунновоспалительную активность за счет ингибирования белков Rho и Rac, и таким образом
предотвращать провоспалительные реакции.
Полученные
результаты
согласуются
с
данными
других
авторов,
которые
продемонстрировали способность статинов снижать концентрацию провоспалительных
цитокинов в сыворотке больных с ХСН, и продемонстрировали, таким образом,
иммуномодулирующие свойствами этого класса препаратов при ХСН [Татенкулова С.Н.,
2009].
Влияние статинов на функцию эндотелия сосудов.
Достоверных изменений концентрации уровня метаболитов оксида азота в обеих
группах ХСН выявлено не было.
Однако в подгруппе ИБС и ДКМП на фоне приема
статинов отмечалось достоверное снижение уровня эндотелина.
Для более наглядной оценки вазодилатирующих и вазоконстрикторных параметров
эндотелия, рассчитывали соотношение NO/эндотелин. В подгруппе лечения симвастатином у
больных
ИБС
к
концу
наблюдения
отмечалось
достоверное
преобладание
вазодилатирующих компонентов над вазоконстрикторными. Причем различия между
подгруппами сохранялись к концу исследования. Параллельно отмечалось улучшение
показателей ПЗВД по результату пробы с реактивной гиперемией.
19
На терапии аторвастатином у больных подгруппы ДКМП, подобно больным ИБС,
происходило достоверное увеличение соотношения NO/эндотелин и одновременное
улучшение ПЗВД.
Таблица 6. Динамика уровня метаболитов оксида азота, эндотелина, их соотношения и
ПЗВД у больных ХСН в исследовании. Med (25%; 75%).
Статины
р
Исходно
6 месяцев
41,14
38,54
[29,68;55,72]
[31,63;48,87]
0,80
0,58
[0,63; 1,21]
[0,46; 0,74]
49,66
65,96
[34,13; 98,22]
[43,07; 94,70]
3,83±2,03
5,48±2,18
44,7
42,2
[33,34; 60,9]
[34,75; 54,84]
1,09
0,70
[0,80; 1,30]
[0,41; 0,82]
47,91
62,96
[31,64; 69,14]
[43,86;123,5]
4,67±2,16
5,60±2,97
Контроль
р
Исходно
6 месяцев
31,85
38,21
[27,2; 38,54]
[29,77; 58,01]
1,11
0,65
[0,78; 1,23]
[0,33; 0,99]
51,97
58,98
[27,08; 64,88]
[35,71;93,6]
0,0007
5,10±2,05
4,46±1,90
н.д.
н.д.
48,1
43,22
н.д.
[34,8; 60,9]
[31,83; 63,43]
0,94
1,02
[0,67; 1,24]
[0,75; 1,28]
49,78
45,98
[31,83; 85,83]
[33,09; 69,14]
5,79±3,68
5,23±2,15
ИБС
NO, мкМ/л
Эндотелин,
фмоль/мл
NO/эндотел
ин
ПЗВД, %
н.д.
0,02
0,049
н.д.
н.д.
н.д.
ДКМП
NO, мкМ/л
Эндотелин,
фмоль/мл
NO/эндотел
ин
ПЗВД, %
0,004
0,001
0,005
н.д.
н.д.
н.д.
При оценке динамики показателей АД в подгруппе ИБС, находящейся на терапии
симвастатином, отмечено достоверное снижение САД
на 6 мм рт. ст (р=0,036) при
отсутствии этих изменений в контрольной подгруппе и обеих подгруппах ДКМП.
Считается, что статины, обладают вазопротективными эффектами, не только
благодаря липидснижающему эффекту, но и благодаря плейотропным механизмам –
увеличению синтеза NO. Влияние статинов на синтез NO эндотелиоцитами происходит
предположительно несколькими путями. Первый из них представлен фосфатидилинозитол-3
киназ-Akt-опосредованным
механихмом
(PI3K/Akt),
сопровождающимся
быстрой
активировацией протеинкиназы в эндотелиальных клетках, что в свою очередь приводит к
фосфорилированию eNO-синтазы, в результате чего повышается ее активность и
стимулируется синтез NO [Dimmeler S. et al., 1999].
20
Второй путь опосредован АТФ-
активированной протеинкиназой. В результате его активации происходит стабилизация РНК
eNO-синтазы и увеличение продукции NO [Rikitake Y. et al., 2005]. Третьим, недавно
открытым механизмом, благодаря которому статины могут увеличивать продукцию NO,
является их способность подавлять экспрессию кавеолина-1, который связываясь
с
эндотелиальной NO-синтазой и снижает ее активность [Laufs U. et al., 1998].
Имеются
и клинические работы демонстрирующие улучшение эндотелиальной
функции у пациентов с как с ишемической так и с не ишемической этиологией сердечной
недостаточности на фоне терапии статинами. У пациентов с ХСН ишемической этиологии
терапия 10 мг в сутки аторвастатина
достоверно улучшала
поток-зависимую
вазодилатацию плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией и
снижение концентрации ИЛ-6, ФНО-α, молекул межклеточной адгезии-1 [Tousoulis D. et al.,
2005]. Подобные результаты по улучшению эндотелиальной функции сосудов при
параллельном снижении концентрации маркеров воспаления на терапии симвастатином
получены и у больных ДКМП [Node K. et al., 2003].
Улучшение
эндотелиальной
функции ожжет быть
важным
механизмом
подожительного эффекта статинов при ХСН, включая влияние и на центральное (сердце) и
периферические (сосуды и мышцы) звенья патогенеза болезни.
Известно, что снижение толерантности к физическим нагрузкам у больных ХСН
происходит не только по причине дисфункции левого желудочка, но и нарушения структуры
и метаболизма скелетных мышц [Buller N.P. et al., 1991, Minotti J.R. et al., 1991]. Так, было
установлено, что у больных ХСН наблюдается не только уменьшение массы скелетных
мышц и изменение соотношения различных типов мышечных волокон, но и уменьшение
объема мышечных волокон. Причем последнее обусловлено процессами атрофии и апоптоза
[Duscha B.D. et al., 1998, Wilson J.R. et al., 1996]. Большинство исследователей связывает
гипоперфузию скелетной мускулатуры преимущественно с уменьшением капилляризации
мышц и вазоконстрикцией [McAllister R.M. et al., 1993]. В основе последней лежит нейроэндокринная
активация
с
избыточным
образованием
нейрогормонов,
обладающих
вазоконстрикторным эффектом [Беленков Ю.Н. и соавт., 2000]. Кроме поперечно-полосатой
мускулатуры изменения претерпевают и периферические сосуды: происходит гипертрофия
мышечного слоя сосуда с уменьшением его просвета на фоне выраженной дисфункции
эндотелия.
Как было показано в нашем
исследовании симвастатин
и
аторвастатин
достоверно улучшали эндотелиальную функцию у больных ХСН как ишемической, так и
не ишемической этиологии.
Кроме того улучшение функциональных возможностей пациентов с ХСН на терапии
симвастатином происходит и в результате положительного влияния препарата на
21
центральную гемодинамику – достоверно увеличивалась ФВ ЛЖ при параллельном
улучшении показателей поток-зависимой вазодилатации [Node K. et al., 2003]. Очень важно,
что при положительном воздействии симвастатина на эндотелий, отмечено достоверное
снижение как систолического, так и диастолического АД, что косвенно свидетельствует о
снижении посленагрузки на сердце. Возможность умеренного снижения АД при терапии
статинами отмечалось и у пациентов с ИБС без ХСН [Beatrice A. Golomb et al., 2008].
Исследователи предполагают, что возможными механизмами снижения АД на фоне
проводимой терапии статинами, являются не только повышение продукции NO и снижение
уровня эндотелина-1, как продемонстрировано в нашем исследовании, но и продукции
реактивных форм кислорода и снижение экспресии рецепторов 1 типа ангиотензин-II, что
приводит снижению системного сосудистого сопротивления и к вазодилатации [Strazzullo P.
et al., 2007]. В данном случае снижение сосудистого сопротивления сердечному выбросу,
также как и уменьшение индекса аугментации в аорте (снижение влияния отраженной
волны), может определять прирост ФВ ЛЖ [Осмоловская Ю.Ф. и соавт., 2011].
Таким образом, улучшение эндотелиальной функции периферических сосудов, наряду
с центральными механизмами, и
снижением
степени
адренергической
стимуляции
способно повысить кислородное обеспечение физических нагрузок у больных с ХСН,
различной этиологии как и было продемонстрировано в нашем исследовании
Оценка безопасности проводимой терапии статинами в исследовании.
Безопасность терапии статинами оценивалась в исследовании на основании
возникновения нежелательных эффектов, влияния на функцию печени и почек. На фоне
проводимой терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиологии
осложнений со стороны сердечно-сосудистой, гастроинтестинальной, дыхательной, нервной
и др. систем не наблюдалось. Трехкратного повышения уровня трансаминаз или удвоения
уровня креатинина не было. Ни один из больных не предъявлял жалоб на мышечные боли и
не наблюдалось повышения уровня креатинкиназы (данные не приведены).
Выводы:
1. Применение симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у пациентов с ДКМП IIIV
ФК ХСН в
сочетании
со
стандартной терапией сопровождается
дополнительным улучшением клинического состояния, функционального статуса и
аэробного
обеспечения физических
нагрузок
динамике NT-proBNP, более выраженной при ДКМП.
22
при умеренной положительной
2. Длительное лечение симвастатином больных ИБС и аторвастатином больных ДКМП
на фоне стандартной терапии ХСН приводит к снижению объемов полостей ЛЖ,
что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда и ФВ ЛЖ.
3. Комбинированная терапия с применением аторвастатина у больных ДКМП снижает
уровень норадреналина, не оказывает влияния
на параметры
суточной
ВРС
в
сравнении со стандартной терапией, но снижает количественно и качественно
желудочковую эктопическую активность.
4. При лечении статинами отмечено достоверное снижение уровня ОХ, Хс-ЛПНП.
Однако чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л)
и
связанных с этим нежелательных явлений не зафиксировано ни у одного пациента.
5. Применение статинов приводит к улучшению эндотелиальной функции сосудов,
преимущественно за счет снижения концентрации вазоконстрикторных компонентов
как у больных ИБС, так и у пациентов ДКМП, что является важным механизмом
улучшения центральных (достоверный рост ФВ ЛЖ) и периферических (достоверное
увеличение пикового потребления кислорода) механизмов, определяющих тяжесть
ХСН.
6. Терапия симвастатином приводит к снижению исходно повышенного уровня вчСРБ у больных ИБС, а применение
аторвастатина
уровня
цитокинов ИЛ-8, и ИЛ-18 и растворимых
провоспалительных
сопровождается
снижением
рецепторов ИЛ-2 типа, у пациентов с ДКМП.
7. Переносимость лечения симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у больных
ДКМП была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в
одной из подгрупп больных.
Практические рекомендации.
1. Оптимальным способом лечения больных ХСН остается применение стандартных
средств. В дополнение к стандартной терапии больным ХСН ишемической этиологии
рекомендовано назначение симвастатина для улучшения течения ХСН: снижения ФК
ХСН, улучшения систолической функции ЛЖ.
2. Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6-месячная
терапия аторвастатином
не только для улучшения клинического течения
заболевания, а именно снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции
сердца, но и для уменьшения желудочковой эктопической активности.
3. В дополнение к стандартной терапии ХСН рекомендована терапия статинами для
уменьшения числа госпитализаций, в том числе, связанных с обострением ХСН.
23
Публикации по теме диссертации.
1. Кечеджиева Н.П.,Татенкулова С.Н., Осмоловская Ю.Ф,,Сычев А.В., Мареев В.Ю., Нарусов
О.Ю. Оценка влияния терапии симвастатином на фракцию выброса левого желудочка и
уровень мозгового натрийуретического пептида больных с умеренной ХСН ишемической
этиологии. Тезисы
тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества
специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», Москва, 2008. - С. 64.
2. Кечеджиева Н.П., Татенкулова С.Н., Филатов Д.Н., Сатлыкова Д.Ф., Мареев В.Ю.,
Нарусов О.Ю. Оценка влияния терапии симвастатином на клинико-функциональный статус,
качество жизни и фракцию выброса левого желудочка больных с умеренной ХСН
ишемической этиологии. Тезисы III конгресса (IX конференции) общероссийского общества
специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», Москва, 2008. - С. 64.
3. Kechedjieva N., S. Tatenkulova, A. Sichev, Y. Osmolovskaya, V. Mareev, O. Narusov. Short
term simvastatin therapy results in improvement of exercise tolerance, quality of life, ejection
fraction and brain natriuretic peptide level in ischemic heart failure patients. Heart Failure Congress
2009, Number 175.
4. Osmolovskaya Y., Kechedjieva N., Glechan A., Skvortsov A., Mareev V. Differences in arterial
stiffness between patients with heart failure of ischemic and non-ischemic aethiology. Heart Failure
Congress 2009, Number 60613.
5. Кечеджиева Н.П., Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П.,
Балахонова
Т.В.,
Трипотень
М.И.,
Босых
Е.Г.,
Кузнецова
Т.В.,
Зыков
К.А.
Иммунокорригирующие свойства статинов в лечении дилатационной кардиомиопатии.
Журнал «Сердечная недостаточность» 2008. №6. С.111-115.
6. Кечеджиева Н.П., Трипотень М.И., Сычев А.В., Филатов Д.Н., Нарусов О.Ю., Скворцов
А.А., Герасимова В.В., Балахонова Т.В., Масенко В.П., Мареев В.Ю. Возможные механизмы
положительного действия симвастатина в комплексном лечении больных с ХСН
ишемической этиологии. Журнал «Сердечная недостаточность» 2011, том 12, номер 5 (67),
стр. 286-293.
7. Кечеджиева Н.П., Мареев В.Ю., Сычев А.В., Филатов Д.Н., Нарусов О.Ю. Плейотропные
эффекты аторвастатина у больных дилатационной кардиомиопатией. Журнал «Медицинский
вестник Северного Кавказа» 2011, номер 4(24), стр.
24
.
Список сокращений.
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
AТ-II- ангиотензин II
АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II
АД - артериальное давление
ББ – β-адреноблокаторы
ВРС - вариабельность ритма сердца
Вч-СРБ – высокочувствительный С-реактивный белок
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДКМП – дилатационная кардиомиопатия
ИАПФ - ингибиторы АПФ
ИЛ - интерлейкин
ИБС – ишемическая болезнь сердца
КЖ - качество жизни
ЛЖ - левый желудочек
МНУП - мозговой натрийуретический пептид
МОКЖ – Миннесотский опросник качества жизни
НА - норадреналин
ОИМ – острый инфаркт миокарда
ОХ – общий холестерин
ПЗВД – поток зависимая вазодилатация
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновой
САС - симпато-адреналовая система
САД - систолическое артериальное давление
СРБ – С-реактивный белок
Хс-ЛПВП – холестерин липопротеридов высокой плотности
Хс-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
ФК - функциональный класс
ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЧСС - частота сердечных сокращений
ШОКС - шкала оценки клинического состояния
ЭХОКГ – эхокардиография
NO – оксид азота
25