Апробация работы - Московский государственный медико
advertisement
На правах рукописи УДК: 618.1 – 085.213 КУНЬКИНА ЮЛИЯ БРОНИСЛАВОВНА СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИН НА ФОНЕ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 14.01.01 – «Акушерство и гинекология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 -2- Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава» Научный руководитель: Заслуженный врач РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Лейла Владимировна Адамян Научный консультант: Заслуженный врач РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Алексеевич Карлов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Лариса Андреевна Марченко доктор медицинских наук, профессор Асият Зульчифовна Хашукоева Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский областной научно- исследовательский институт акушерства и гинекологии» Защита состоится _ диссертационного совета 2010 года в _ Д208.041.06 при ГОУ часов на заседании ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан «____» ____ 2010 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова -3- Общая характеристика работы Актуальность темы Эпилепсия, занимая третье место среди органических заболеваний головного мозга, является важной клинической междисциплинарной проблемой для неврологии, нейрохирургии, психиатрии, акушерства и гинекологии, педиатрии. Диагностированных случаев больных эпилепсией в России превышает 820 000 (К.В.Воронкова, 2004), причем 25-40% составляют женщины детородного возраста (П.Н.Власов, В.А.Карлов, 2005). У 20-30% заболевание является пожизненным (J.Sander, 1993). Особую проблему представляет течение эпилепсии у женщин, так как у них часто отмечают нейроэндокринные нарушения. Проявляется это различными формами менструальной дисфункции, нейроэндокринными синдромами и гормонально-обменными нарушениями (C.L.Harden, 2005; A.G.Herzog, 2008). Половые гормоны могут влиять на судорожную активность головного мозга путем нарушения ионной проницаемости мембран нейронов с последующим изменением их биоэлектрической активности, а также с помощью изменения внутриклеточного нейронального метаболизма (R.C.Pierson, 2005). Эстрадиол ингибирует гамма-аминомасляную кислоту (GABA) и потенцирует глутаматергическую трансмиссию, тем самым увеличивая скорость деполяризации (V.Persad, 2004). Колебания гормонов в течение менструального цикла оказывают влияние на течение эпилепсии, с чем связаны катамениальные припадки (M.J.Morrell, 1999, 2002; N. Foldvary-Schaefer, 2003), частота которых достигает 10% (П.Н.Власов, 2004). Показано, что частота припадков самая низкая в лютеиновой фазе и наиболее высокая - в фолликулярной фазе. Однако при недостаточном уровне прогестерона при ановуляции или его физиологическом снижении в конце цикла развитие припадков происходит и в лютеиновой фазе. Частота нарушений репродуктивной сферы у женщин с эпилепсией встречается чаще, чем в популяции (48% в сравнении с 27%-30,7%) (A. Seki, 2006; M.J.Morrell, 2005; E.Lofgren, 2006; S.A.Hamed, 2007; J.Isojärvi, 2008). -4- Обусловлено ли это влиянием самой болезни или воздействием противоэпилептических препаратов – является предметом жарких дискуссии (П.Н.Власов, 2005; J.Isojärvi, 2008). Наиболее часто отмечают различные нарушения менструальной функции (аменорея/олигоменорея, меноррагия) (SA Hamed, 2007; A.G.Herzog, 2008). Описано наличие отдельных клинико- биохимических признаков, свойственных синдрому поликистозных яичников, у 20% женщин, страдающих эпилепсией. До сих пор не решен вопрос о патогенетических механизмах формирования поликистозных яичников при эпилепсии – дискутируется вопрос об эпилептическом генезе нарушений репродуктивной функции или же результате действия противоэпилептических препаратов на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему (П.Н.Власов, 2005; J. Isojärvi, 2008). Все выше представленное явилось основанием для углубленного анализа состояния основных звеньев репродуктивной системы у больных с эпилепсией, которые длительно получают различные группы противоэпилептических препаратов. Цель работы – оптимизировать тактику ведения женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией с учетом влияния на репродуктивную систему противоэпилептических препаратов. Задачи исследования: Провести 1. комплексное обследование неврологического статуса женщин на фоне противоэпилептической терапии. 2. Изучить наследственность и преморбидный фон (акушерско- гинекологический и неврологический анамнез) у женщин с эпилепсией. Выделить возможные факторы риска, способствующие нарушению репродуктивного здоровья, на фоне приема противоэпилептических препаратов. 3. Проанализировать клиническое течение эпилепсии и выявить различные нарушения репродуктивной системы у больных, получающих противоэпилептические препараты (ПЭП). 4.Уточнить функциональное состояние основных звеньев репродуктивной системы женщин с эпилепсией противоэпилептических препаратов. на фоне приема различных -5- 5. Изучить содержание гормонов крови у женщин с эпилепсией при приеме различных противоэпилептических препаратов в 1 и 2 фазы менструального цикла. Научная новизна. Впервые в акушерско-гинекологической практике проведено комплексное обследование женщин с эпилепсией. Выделены основные факторы риска развития эпилепсии. Проанализированы основные формы нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией. Проведен анализ содержания гормонов крови в зависимости от принимаемых противоэпилептических препаратов. Показано, что наблюдаемая гиперпролактинемия имеет функциональный характер и не требует медикаментозной терапии. Практическая значимость. Разработан дифференциальный подход к тактике обследования и ведения женщин с эпилепсией, принимающих различные группы ПЭП в акушерско-гинекологической практике с учетом выявленных факторов риска. Показана необходимость комплексного диспансерного наблюдения женщин с эпилепсией. Разработан алгоритм ведения женщин с эпилепсией совместно неврологом и акушером-гинекологом. Предложены методы профилактики и коррекции выявленных нарушений репродуктивной функции. Основные положения, выносимые на защиту 1. Для женщин предрасположенность, с эпилепсией отягощенный характерны преморбидный фон наследственная и нормальные гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения. 2. Эпилепсия у женщин – это хроническое, полиэтиологическое заболевание, дебют которого часто совпадает с периодом становления репродуктивной системы. Частота нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией встречается не чаще, чем в популяции, и наблюдается у 23,4%. 3. Современная противоэпилептическая терапия, зависящая от формы заболевания и локализации процесса, должна обладать широким спектром действия для купирования различных типов припадков и оптимальным профилем безопасности, особенно в отношении репродуктивной системы. -6- Выбор современного, индивидуально подобранного противоэпилептического препарата позволяет в 65,4% случаев осуществлять контроль судорожных приступов и минимизировать ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы. Личный вклад. Автором был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт, а также обследование всех пациенток, вошедших в исследование. Выбор методов, планирование и проведение исследований, статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов, оформление статей, диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на I, II и III, IV международных конгрессах по репродуктивной медицине (2006,2008,2009,2010 Москва); на конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» в 2006 и 2007 гг., на научно-практической конференции МГМСУ в 2007 году, на научнопрактической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве в 2009 г., на II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии», 28-29.04.09, Белгород. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ. Публикации. По теме диссертации опубликовано: 14 научных трудов, 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе неврологического, гинекологического и консультативно-диагностического отделений ГКГ МВД РФ, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ и кафедры нервных болезней МГМСУ. -7- Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, пяти глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, общей клинико-анамнестической характеристики больных, две главы посвящены результатам собственных практических исследований рекомендаций, и их списка обсуждению, выводов и использованной литературы. Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстративный материал представлен в виде 42 таблиц. Библиография включает в себя 182 источников, из них 66 русских и 116 иностранных авторов. Содержание работы Материалы и методы исследования В исследование были включены 107 женщин от 18 до 42 лет, страдающие эпилепсией и принимающие различные группы противоэпилептических препаратов. Средний возраст пациенток был 25,7±0,6 лет. Эпилепсией наиболее часто (81,2%) страдали женщины активного репродуктивного возраста от 18 до 30 лет. Длительность заболевания эпилепсией составила от 1 до 27 лет, в среднем 10,9±0,7 лет. Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст; верифицированный диагноз эпилепсии; прием противоэпилептических препаратов. Критерии исключения из исследования: беременность и лактация; церебральный или объемный процесс головного мозга; онкологические заболевания любой локализации; выраженные нарушения психики; тяжелая сопутствующая соматическая патология. Диагноз эпилепсии основывался на определении заболевания Международной Противоэпилептической Лигой (ILAE). Все случаи эпилепсии были квалифицированы по типу приступов (Международная классификация эпилептических приступов, Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация эпилепсий и эпилептических синдромов, Нью– Дели, 1989). Диагноз эпилепсии базировался на совокупности клинических, электроэнцефалографических данных, а также различных методов нейровизуализации. Согласно поставленным задачам, проведен тщательный анализ данных анамнеза: наследственной отягощенности по эпилепсии и гинекологическим -8- заболеваниям, нейроинфекций и черепно-мозговых травм, перенесенных заболеваний, возраста дебюта, частоты и типа эпилептических приступов, получаемой противоэпилептической терапии, эффективности и переносимости ПЭП. Были использованы следующие методы: ретроспективный анализ амбулаторных карт; инструментальное обследование (ЭЭГ, видео-ЭЭГ- мониторирование, МРТ и/или КТ головного мозга); клинико-лабораторное обследование (сбор неврологического и гинекологического анамнеза, заполнение индивидуальной карты, неврологический и гинекологический осмотр). Рутинная ЭЭГ (n=107) и видео-ЭЭГ-мониторинг (n=58) проводилась на 32канальном компьютерном электроэнцефалографе (Grass Telefactor, USA) с использованием 21канала по международной системе отведений «10-20». У всех больных с помощью методов нейровизуализации (компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга) был исключен текущий органический церебральный процесс. При проведении комплексного гинекологического обследования для оценки особенностей оволосения использовали шкалу Ферримана–Галлвея в модификации А.С. Гаспарова (1985). Ультразвуковое трансвагинальное исследование органов малого таза проводили на аппарате «Siemens» J-60 (Германия), трансвагинальным датчиком с рабочей частотой 9-4 мегагерц. Гормоны в сыворотке крови – ЛГ, ФСГ, эстрадиол (Е2), тестостерона (Т), пролактин (Прл), прогестерон (П) определяли в периферической крови методом ИФА на 4-5 дни и 21-23 дни менструального цикла в лаборатории эндокринологии НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова РАМН (руководитель – проф. Н.Д. Фанченко). Использовали тесты функциональной диагностики для определения двухфазности менструального цикла. Противоэпилептическая терапия назначалась индивидуально неврологомэпилептологом после проведения комплексного обследования. Женщины с эпилепсией были разделены на группы в зависимости от вида принимаемой лекарственной терапии. 1 группа – 23 женщины, получавшие препараты вальпроатовой кислоты (ВПК). -9- 2 группа – 24 женщины на фоне приема карбамазепинов (КБЗ). 3 группа – 36 женщин, получавшие лечение препаратами из группы новых антиконвульсантов (топирамакс, ламотриджин), (нов. ПЭП). 4 группа - 24 женщины, принимающие более одного антиконвульсанта (политерапия). Выделенные группы не отличались по длительности приема ПЭП, возрасту начала эпилепсии, локализации фокуса и очага эпиактивности в головном мозге, неврологическому статусу, данных МРТ, наследственной отягощенности и перенесенным черепно-мозговым или перинатальным травмам. По возрасту наступления менархе, возрасту начала половой жизни, частоте наступлению беременности выделенные подгруппы также не отличались, т.е. были репрезентативны. Таблица 1. Характеристика выделенных подгрупп женщин с эпилепсией в зависимости от принимаемой терапии Средний возраст, лет, М(s) Возраст дебюта, лет, М(s) Идиопатическая генерализованная эпилепсия Криптогенная или симптоматическая парциальная эпилепсия Катамениальная эпилепсия Длительность приема ПЭП, лет, М(s) Наследственная отягощенность по эпилепсии Отягощенный перинатальный анамнез Черепно-мозговая травма Группа ВПК Группа КБЗ Группа нов.ПЭП Группа политерапия ПЭП Р 25,8±1,2 24,9±1,3 24,7±1 26,8 ±1,5 ≥ 0,05 13,5 ±0,8 15,6 ±1,7 16 ±1,1 13±1 ≥ 0,05 16/23 69,6% 2/24 8,3% 15/36 42% 8/24 33% ≥ 0,05 7/23 30,4% 22/24 91,7% 21/36 58% 16/24 67% ≥ 0,05 2/23 8,7% 3/24 11,4% 2/36 5,5% 7/24 29,2% ≥ 0,05 12,7±1,3 9,4±1,3 8,7±1 13,8±1,4 ≥ 0,05 5/23 21,7% 3/24 12,5% 6/36 16,6% 8/24 33% ≥ 0,05 9/23 39% 4/24 16,5% 11/36 30,5% 7/24 29% ≥ 0,05 3/23 13% 4/24 16,5% 4/36 11% 1/24 4% ≥ 0,05 - 10 - Гидроцефалия по МРТ Менархе, лет, М(s) 6/23 26% 13±0,4 8/24 33,3% 12,8±0,3 13,4±0,5 4/24 16,7% 12,4±0,3 ≥ 0,05 ≥ 0,05 Результаты исследований и их обсуждение Распределение больных по формам эпилепсии в нашем исследовании было следующим: криптогенной парциальной эпилепсией страдали 46 (43%) женщин; идиопатической генерализованной (ИГЭ)–40 (37%); симптоматической парциальной эпилепсией (ПСЭ) – 21 (20%) женщина. Преобладали больные височной эпилепсией (57%). При проведении сравнения клинических данных групп с ИГЭ и ПСЭ мы не выявили отличий по возрасту, особенностям течения эпилепсии и репродуктивному анамнезу, таблица 2, что позволило нам сделать вывод об относительной однородности общей группы женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП. Таблица 2. Сравнительная характеристика женщин с идиопатической генерализованной (ИГЭ) и парциальной симптоматической формами эпилепсии (ПСЭ) (р≥0,05) Средний возраст, лет, М (s) Возраст дебюта, лет, М (s) Длительность приема ПЭП, лет, М (s) Наследственная отягощенность по эпилепсии Отягощенный перинатальный анамнез Черепно-мозговая травма Катамениальная эпилепсия Монотерапия: Препараты вальпроевой кислоты Карбамазепины Новые ПЭП Политерапия Медикаментозная ремиссия эпилеп. приступов Дисфункция яичников Менархе, лет, М (s) Беременности, М (s) Продолжительность м.ц., дни, М (s) Группа ИГЭ N=38 24,9± 5,6 13,6 ± 3,8 11,4 ± 6,1 34,2% 78,4% 13,2% 13,1% 78,4% 44,8% 3,4% 51,7% 21,6% 67,5% 34,2% 12,8± 1,4 0,39 ± 0,8 29,3± 4,4 – 33,5± 8,6 Группа ПСЭ N=69 25,9± 6,4 15,6± 6,9 10,5± 6,8 15,6% 73,4% 7,8% 12,5% 73,4% 14,9% 46,8% 38,3% 26,6% 47,7% 17,7% 12,5± 1,4 0,9± 1,4 27,1± 3,4 35,7± 16,6 Дебют заболевания приходился на возраст 14,8±0,59 лет, т.е. на период становления репродуктивной системы. Наследственная отягощенность по эпилепсии прослеживалась примерно у каждой четвертой больной 23\107, - 11 - причем в подгруппе с ИГЭ она была отмечена у 34,3%, что указывает на возможную генетическую детерминированность отдельных эпилептических синдромов в структуре идиопатических генерализованных эпилепсий. Также у каждой четвертой больной выявлен отягощенный преморбидный фон, который проявлялся черепно-мозговыми травмами, нейроинфекциями, фебрильными приступами - соответственно в 11,2; 2,8; 7,5% случаев. Нами также отмечен отягощенный перинатальный анамнез у 36,4% больных. Наиболее часто встречались асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%), с одинаковой частотой - быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность – 12,8%. Анализ гинекологической заболеваемости и особенностей оперативных вмешательств не позволил выявить специфической гинекологической патологии, которая могла бы быть характерна для женщин, страдающих эпилепсией. Анализ становления ритма менструаций у пациенток с эпилепсией, показал, что в подавляющем большинстве случаев (77/107; 72%) возраст менархе составил 12,7±0,2 года. Однако у каждой четвертой больной отмечено раннее менархе. Менструальный цикл на фоне приема противоэпилептических препаратов был нормопонический в 74,8% случаев. Постпонический характер менструации по типу олигоменорреи выявлен у 23,4%, крайне редко (1,9%) наблюдалась вторичная аменорея. Связь эпилептических приступов с днями менструации выявлена у 13,1% женщин. Выше представленные нарушения менструального цикла можно трактовать как вызванную основным заболеванием повышенную активность гипоталамо-гипофизарной системы, что способствовало вторичным нарушениям репродуктивной системы. Несмотря на то, что по данным литературы, катамениальные приступы эпилепсии встречаются в 35-50 % случаев (M.J.Morrell, 1999, 2002; N.Foldvary-Schaefer, 2003), подобная закономерность нами отмечена в 13% случаев, что совпадает с данными П.Н. Власова (2004). Согласно представленным нами данным, у больных с эпилепсией на фоне приема ПЭП репродуктивная функция не страдала. Высокий процент - 12 - искусственного прерывания беременности -70,7% - в данной группе женщин указывает на необходимость использования высокоэффективных методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП. Среди предъявляемых жалоб наиболее часто встречались: нерегулярные менструации у 25 женщин (23,4%), дисменорея у 13 женщин (13,1%). Реже отмечались тянущие боли внизу живота у 7 женщин (6,5%), обильные менструации у 3 женщин (2,8%), предменструальные кровянистые выделения и диспареуния у 2 женщин (1,9%). Тщательно проведенное ультрасонографическое исследование не позволило нам выявить каких-либо изменений органов малого таза, таблица 3. Таблица 3. Размеры матки и яичников по данным ультразвукового исследования Матка, см Правый яичник, см Левый яичник, см Длина 4,59 (0,1) 3,46 (0,08) 3,2 (0,08) Толщина 3,4 (0,09) 2,14 (0,07) 1,97 (0,07) Ширина 4,26 (0,12) 2,24 (0,13) 2,36 (0,15) Объем, см3 8,02 (1,01) 7,9 (1,1) Результаты объективного обследования и гинекологического осмотра свидетельствуют о нормальном соматическом и гинекологическом статусе обследованной группы больных. На момент наблюдения 57 из 107 больных (53,3%) находились в медикаментозной ремиссии, т.е. приступы отсутствовали на фоне лечения ПЭП более 1 года, у 12,1% больных приступы были редкие. Таким образом, можно констатировать, что более чем у 65,4% больных приступы контролировались на фоне лечения, таблица 4. Таблица 4. Частота приступов эпилепсии Частота приступов Медикаментозная ремиссия Редкие приступы (1-2 приступа в год) Умеренная частота приступов (1 приступ в 1-3 месяца) Частые приступы (более 2-х в месяц) Ремиссия с равной идиопатической эпилепсии. частотой Все обследованные, n=107 Абсолютное % 57 53,3 13 12,1 20 18,7 17 15,9 наблюдалась при парциальной и - 13 - Для выявления возможной связи между нарушениями ритма менструаций и медикаментозной ремиссии на фоне проводимой противоэпилептической терапии нами проведен анализ частоты встречаемости гинекологической патологии в выделенных подгруппах больных. В группе женщин с олигоменореей (25 человек), в медикаментозной ремиссии на фоне приема ПЭП находилось 12 женщин (48%). Из них принимали монотерапию вальпроатовой кислоты 6(50%) женщин, карбамазепин у 2(16,6%) женщин, новые антиконвульсанты – 3(25%), на фоне приема политерапии (вальпроаты в сочетании с ПЭП нового поколения) 1(8,3%) пациентки. Фармакорезистентная форма эпилепсии установлена у 1 (4%) женщины на фоне приема карбамазепина. Продолжались судорожные приступы на фоне приема антиконвульсантов у 13 женщин (52%): при приеме новых ПЭП у 4 (30,8%) женщин, у 3(23,1%) на фоне политерапии (вальпроаты и новые антиконвульсанты), у 2(15,3%) принимающих вальпроаты, 4 (30,8%) на фоне приема карбамазепина. Также был проведен сравнительный анализ эффективности контроля приступов при применении разных схем терапии, таблица 5. Таблица 5. Частота приступов у женщин, принимающих ПЭП, по группам Частота приступов Медикаментозная ремиссия Редкие приступы (1-2 раза в год) Приступы умеренной частоты (1 в 1-3 мес) Частые приступы (более 2-х в месяц) Эффективность лечения (контроль приступов) Группа ВПК n=23 (%) 19/23 82,6% 1/23 4,3% 2 /23 8,7% Группа КБЗ n=24 (%) 14/24 58,3% 4/24 16,7% Группа новых АЭП n=36 (%) 18/36 50% 9 /36 25% 5 /36 14% Группа политерапии n=24(%) 6/24 25% 4/24 17% 7 /24 29% 1 /23 4,3% 6 /24 25% 4 /36 11% 7 /24 29% 20/23 87% 14/24 58% 27/36 75% 10/24 42% р Р ≥0,05 Р ≥0,05 Р ≥0,05 Р ≥0,05 Р ≥0,05 Таким образом, характер нарушения ритма менструаций не зависел от того, находилась ли больная в медикаментозной ремиссии или же у нее отмечались эпилептические припадки. Полученные нами данные явились основанием для - 14 - проведения в дальнейшем сравнительного анализа и уточнения влияния отдельных групп противоэпилептических препаратов менструальную функцию. У каждой третъей больной (28%) на фоне приема вальпроевой кислоты наблюдались задержки менструации, которые сочетались с различными побочными эффектами: увеличение массы тела у 3-х (13%) женщин на 7- 18 кг, тремор рук (1), гирсутизм, акне (1). Полученные нами данные согласуются с мнением многих ученых. На фоне приема вальпроевой кислоты отмечаются различные нарушения менструального цикла (J.Y.Kim, 2007). Есть данные о развитии метаболического синдрома на фоне приема вальпроатов (G.Luef , 2002; J.Y.Kim, 2007). Для уточнения патогенетического механизма олигоменореи мы изучили параметры ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона и тестостерона у этой категории больных. У женщин, получающих вальпроаты, в 21,7% (в каждом четвертом случае) нами отмечена стойкая ятрогенная гиперпролактинемия, (Прл 1021±0,8мМЕ/л), при его показателе по группе в целом 635±93мМЕ/л. Снижение содержания в крови Е2 в сочетании с гиперпролактинемией нами отмечено у 5(21,7%) женщин. Соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в подавляющем количестве случаев составило ≤1 (50%), только у одной пациентки оно было равно 2,5. Концентрация прогестерона в 1 фазу менструального цикла у 5 (21,7%) женщин было ниже нормативных показателей (0,64±0,02 нмоль\л) в рамках ановуляторного цикла, что также объясняется наличием у них гиперпролактинемии. У 11(47,8%) значения прогестерона на 21-23 дни цикла были ниже нормативной границы (1,7±0,7нмоль\л) в рамках недостаточности желтого тела. Уровень тестостерона по группе составил 2,1±0,3, в среднем до 3,7±0,4нмоль\л. Повышение тестостерона нами установлено у 5 (21,7%) женщин, страдающих гиперпролактинемией. Все описанные данные обуславливают олигоменорею и признаки гиперандрогении. Тестостерон вызывает увеличение секреции пролактина, но в значительно меньшей степени, чем эстрогены. Прогестерон приводит к повышению как пролактина, так и ЛГ, эффект опосредован через ГнРГ. - 15 - (А.А.Осипова, 2001; 2002). Нарушение менструального цикла при гиперпролактинемии достигает 85%: 27 % из которых составляет олигоменорея, 58% - аменорея (Е.М. Вихляева, 1997). Некоторые исследователи связывают нарушения в репродуктивной сфере у женщин с эпилепсией с судорожной активностью (D.K.Chen, 2005). Судорожная активность может способствовать снижению уровня сывороточного допамина, что ведет к увеличению секреции пролактина и ЛГ(A.G.Herzog, 1986; C.L. Ernst, 2002). У женщин на фоне приема препаратов карбамазепина соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в подавляющем количестве случаев составило ≤1 (у 20 человек, 83,3%), у одной пациентки было равно 2,4. Незначительное транзиторное увеличение Прл в 1 или 2 фазе менструального цикла мы отметили у 3 (12,5%) женщин (790±25 мМЕ/л), при его показателе по группе в целом 540±25 мМЕ/л. У 20 (83,3%) женщин, принимающих препараты КБЗ, уровень Е2 в 1 фазу цикла был значительно меньше нормы, у 8(33,3%) также было и во 2 фазу менструального цикла. Крайне низкие значения прогестерона (1,02±0,03 нмоль/л) в 1 фазу менструального цикла выявлено у 20(83,3%) женщин, эта тенденция сохранилась у 8(33,3%) женщин при исследовании прогестерона во 2 фазу цикла (в среднем 3,1±0,05 нмоль/л). Увеличение тестостерона установлено у 4 (16,7%) женщин, принимающих препараты КБЗ, при этом в двух случаях у пациенток был нерегулярный ритм менструаций. В двух случаях нами установлена вторичная нормогонадотропная аменорея и в двух случаях – олигоменорея с менархе, сопряженная с яичниковой гиперандрогенией в группе КБЗ. На фоне приема противоэпилептических препаратов нового поколения соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в среднем равнялось 0,95. У 7 (19,4%) в 1 и во 2 фазу менструального цикла было выраженное снижение содержания Е2 в крови. У 15 (41,6%) в 1 фазу также был снижен прогестерон (0,54±0,01нмоль/л), во 2 фазу цикла у 4 (11,1%) женщин (1,7±0,5 нмоль/л). Повышение Прл установлено у 9 (25%) женщин и составило в среднем 875± 81 мМЕ/л. Увеличение содержания тестостерона в среднем до 3,2±0,67 пмоль/л - 16 - отмечено у 9 женщин (19,9%), при этом у 7 пациенток также диагностирована гиперпролактинемия. Таким образом, для пациенток, получающих препараты нового поколения, в каждом четвертом случае характерно развитие ятрогенной функциональной гиперпролактинемии, которая клинически реализовалась нарушением ритма менструаций по типу олигоменореи. У каждой четвертой пациентки (25%), получавшей политерапию, также выявлялась гиперпролактинемия, средний уровень которой составил 938+-87 мМЕ\л, при этом все эти пациентки страдали нарушением ритма менструаций по типу олигоменореи. Соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла у подавляющего большинства женщин составило ≤1. Гипоэстрогения выявлена у 4 (16,7%) женщин. Прогестерон ниже нормы во 2 фазу у 4 (16,7%) женщин. Незначительное повышение тестостерона установлено у 4 (16,7%). В основном в этой группе прослеживались овуляторные циклы, средний показатель прогестерона по группе - 34 нмоль/л. Средние значения тестостерона 1,6±0,6 нмоль/л. У каждой четвертой больной, применяющих вальпроаты и политерапию, нами отмечено повышение пролактина в пределах 900-1200 мМЕ/л. Таблица 6. Результаты средних значений пролактина у женщин с гиперпролактинемией на фоне приема различных ПЭП Пролактин, мМЕ/л Группа ВПК, n=5 1021 ±85 мМЕ/л Группа КБЗ, n=3 540±25 мМЕ/л Группа новых ПЭП, n=9 Группа политерапии, n=6 875 ±81 мМЕ/л 938 ± 87 мМЕ/л Р Р КБЗ ≤0,05; Р нов. ПЭП ≤0,05 Рполитерапия ≥ 0,05 Р ПВК ≤0,05; Р нов. ПЭП ≤0,05 Рполитерапия ≤0,05 Р ПВК ≤0,05; Р КБЗ ≤0,05 Рполитерапия ≥ 0,05 РПВК ≥ 0,05; Р КБЗ ≤0,05 Р нов. ПЭП ≥ 0,05 Согласно анализу показателей таблице 6, а также частоты выявляемой гиперпролактинемии по группам (группа ВПК – гиперпролактинемия у 21,7 %, группа КБЗ – 12,5%, новые ПЭП – 25% и группа политерапии – 25%) можно сделать вывод, что по уровню пролактина и по частоте встречаемости гиперпролактинемии пациентки, получающие вальпроевую кислоту, не отличались от пациенток, получающих политерапию. Наименее выраженной и - 17 - реже встречаемой гиперпролактинемия была в группе женщин, принимающих карбамазепина. По полученным данным можно сделать вывод, что более редко и мягкое нарушение дофаминового обмена (гиперпролактинемия) встречается в группе КБЗ. Только у пациенток на фоне КБЗ регулярный ритм менструаций отмечен в 91% случаев, в то время как прием препаратов вальпроевой кислоты, новых ПЭП и комбинированной терапии сопровождался развитием олигоменореи в 28%, 19,4% и 29,2% случаев соответственно. Эпилепсия является одним из немногих заболеваний в неврологии при котором при условии правильного выбора противоэпилептического препарата в 70-80% случаев можно добиться эффективного результата – прекращения судорожных припадков и других симптомов (Е.В. Белоусова, П.Н.Власов, 2005). По современным данным, гиперпролактинемия на фоне приема ПЭП является скорее функциональной и не требует никакого дополнительного лечения (J.Bauer, 2008). Мы полностью разделяем эту точку зрения и не считаем необходимым проведение специального лечения при гиперпролактинемии на фоне противоэпилептической терапии у женщин с эпилепсией. Несмотря на то, что по нашим данным на фоне использования новых ПЭП отмечено повышение уровня пролактина (875±81 мМЕ/л) и нарушения ритма менструаций (19,4%), препараты именно этой группы по данным литературы имеют наименьшее влияние на репродуктивную сферу женщин с эпилепсией. У женщин, получавших несколько препаратов антиконвульсантов, начало заболевания приходилось на возраст менархе, длительность заболевания и приема лекарственной терапии была достоверно продолжительнее, чем у женщин, получавших монотерапию. Это объясняется более ранним началом и тяжелым течением эпилепсии у женщин, которым требуется прием нескольких препаратов для достижения полного контроля над приступами. По данным литературы на фоне приема ПЭП могут развиваться такие осложнения, как преждевременное истощение яичников (P.Klein, 2006), увеличение уровня андрогенов в крови (N.L. Rasgon, 2005). Однако, согласно - 18 - нашему исследованию уровень тестостерона на фоне монотерапии составлял 1,62,2 нмоль\л, а в группе политерапии 2,1- 2,7 нмоль/л (р≥0,05), что полностью совпадает с точкой зрения J.Isojärvi, 1990. Повышение уровня тестостерона нами выявлено в 21,7 % и составило 3,75±0,05 нмоль/л. Из многочисленных литературных данных за последние 15 лет видно, что пока нельзя сказать однозначно о влиянии определенных лекарственных препаратов на уровни гормонов, их предшественников и метаболитов. В проведенном нами исследовании мы получили однозначные данные только о влиянии различных ПЭП на повышение уровня пролактина и развитие сопряженного с ним нарушения ритма менструаций по типу олигоменореи. Особый интерес представляет изучение влияния половых гормонов на развитие катамениальной эпилепсии у женщин. В этиологии наследственный фактор эпилепсии катамениальной нами формой установлен эпилепсией в у группе 5,7% женщин, (р=0,037). страдающих Пациентки с катамениальной эпилепсией (15 женщин, 13%) были достоверно старше (средний возраст 30,5±5,6 лет) и имели большую продолжительность заболевания эпилепсией и приема ПЭП (16,7±4,1 лет) по сравнению с женщинами с другими формами эпилепсии (средний возраст 24,9±5,8 лет, длительность заболевания 10,1±6,2 лет) (р=0,001 и р=0,0002 соответственно). Взаимосвязь возраста женщин и катамениальной эпилепсии подтверждена нами и при проведении корреляционного анализа (р=0,0003). Как известно, частота овуляторных циклов с возрастом снижается, поэтому данные о взаимосвязи катамениальной формы эпилепсии и возраста можно расценить следующим образом. Возможно, что при ановуляторных циклах колебания гормонов не столь выражены, но этих колебаний достаточно для снижения уровня прогестерона и снижения порога возбудимости в головном мозге, что объясняет связь катамениальной формы эпилепсии с возрастом. Также хорошо известно об относительной гиперэстрогении и относительном дефиците прогестерона, развивающегося с возрастом. В таком случае антиконвульсивное действие прогестерона ослабевает и проконвульсивное влияние эстрогенов на головной - 19 - мозг реализуется, проявляя себя в повышении относительной частоты судорожных припадков в зависимости от фазы менструального цикла. По нашим данным уровень прогестерона составил 29,5±0,02 нмоль/л. Таким образом, можно сказать, что эпилепсия и прием противоэпилептических препаратов является отдельным фактором риска различных нарушений репродуктивного здоровья женщин. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные овуляторные менструальные циклы или недостаточность лютеиновой фазы. В зависимости от препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7% случаев. Следует помнить, что эпилептические приступы в основном дебютируют преимущественно с раннего возраста, совпадая с пре- и постпубертарным периодом. Для того чтобы ответить на вопрос – являются ли изменения в состоянии репродуктивной системы у женщин с эпилепсией ятрогенными, вызванными побочными эффектами приема противоэпилептических препаратов или нет, необходимо провести крупное масшабное рандомизированное плацебо контролируемое исследование, в которое включены были бы женщины с эпилепсией, не принимающие противоэпилептические препараты. Однако это противоречит основным положением о тактике ведения данной категории больных. Лекарственная терапия при эпилепсии обязательна по жизненным показаниям. - 20 - Выводы 1. Женщины с эпилепсией чаще обращаются к гинекологу в возрасте 25,7±0,6 лет, при средней продолжительности заболевания 10,9 ± 0,7 лет, в то время как дебют заболевания совпадает с периодом становления репродуктивной системы 14,8 ± 0,59 лет. В 62 % случаев для них характерны парциальные формы заболевания (криптогенные и симптоматические), в каждом втором случае (57%) преобладает височные формы эпилепсии. 2. Наследственная предрасположенность по эпилепсии отмечена у каждой 5 женщины (21,5%), при этом наиболее часто она представлена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (34,3%) и только в 15,6% при парциальных формах заболевания. 3. Преморбидным фоном для развития эпилепсии являются: черепномозговые травмы (18,7%), асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%) , а также быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность (12,8%). 4. Для женщин с эпилепсией характерно раннее менархе (23,4%), нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (23,4%), крайне редко – вторичная нормогонадотропная аменорея. 5. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные гормональные соотношения в рамках овуляторного менструального цикла или цикла с недостаточностью лютеиновой фазы. Однако в зависимости от используемого вида препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7 % случаев. 6. На фоне приема противоэпилептических препаратов стойкая медикаментозная ремиссия (53,3%) или редкие эпилептические приступы (12,1%) достигаются у подавляющего большинства женщин, при этом характер нарушений ритма менструаций не зависит от контроля приступов. Катамениальные приступы эпилепсии отмечаются у 13,1% женщин. Ятрогенные - 21 - осложнения со стороны репродуктивной системы различаются в зависимости от группы противоэпилептического препарата. 7. Для различных групп противоэпилептических препаратов характерно развитие однотипных ятрогенных осложнений в виде гиперпролактинемии, степень выраженности и частота представленности которых зависела от фармакологических свойств препарата. Наиболее благоприятной группой в плане развития гиперпролактинемии (уровень пролактина 540±25 мМЕ\л) и частоты ее представленности (12,5%) оказались карбамазепины. У пациенток, получавших эту терапию в 91% случаев менструальный цикл был регулярным. На фоне приема вальпроевой кислоты, новых ПЭП и политерапии развивалась умеренная гиперпролактинемия с уровнями пролактина от 875 до 1021 МЕ\л, (р <0,05), сопровождающаяся в 19,4-29,2% олигоменореей. Практические рекомендации 1. Регулярное наблюдение у невролога-эпилептолога и гинеколога девочек, имеющих наследственную предрасположенность по эпилепсии (особенно если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения, у пробандов и потомства отмечается чаще один и тот же тип приступов) и девочек с отягощенным перинатальным анамнезом - родовой травмой или асфиксией в родах, которые приводят к ишемизации и эпилептогенному повреждению мозга; обязательное проведение им электроэнцефалограммы при подозрении на возможность наличия судорожных припадков. 2. Выявляемые у женщин, страдающих эпилепсией, ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы в виде гиперпролактинемии и\или гиперандрогении не требуют специальной медикаментозной коррекции. 3. При выборе метода контрацепции у данной категории больных целесообразно назначать им внутриматочную систему Мирена. 4. Женщины с эпилепсией требуют совместного диспансерного наблюдения невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога. - 22 - Перед планируемой противоэпилептического консультирование беременностью препарата женщин отдавать необходимо приоритет группе включать при новых выборе ПЭП, а в психопрофилактику (объяснение сути заболевания, необходимость выполнения медицинских рекомендаций и назначений). Необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4-5 мг\сутки, что в 10 раз превосходит средне терапевтический режим. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Адамян Л.В., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Абдуллаева З.Ш., Иванов А.Е. Репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. – 2006. - с. 191. 2. Адамян Л.В., Карлов В. А., Чупрынин В.Д., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Абдуллаева З.Ш., Курилова Т.А. Состояние репродуктивной системы женщин на фоне приема ПЭП//Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». – М., 2007. - с. 567-568. 3. Абдуллаева З.Ш., Карлов В.А., Жидкова И.А., Кунькина Ю.Б. Анализ гормонального статуса женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией//Сборник научных трудов кафедр МГМСУ. - М., 2008. - с. 12-17. . 4. Жидкова И.А., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Златорунская М.А., Абдуллаева З.Ш., Кунькина Ю.Б., Коваленко Г.А. Исходы беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией //Сборник научных трудов кафедр МГМСУ. – М., 2008. - с. 7-11. 5. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Абдуллаева З.Ш., Курилова Т.А. Влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - 2008. - с. 205-206. 6. Адамян Л.В., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Иванов А.Е. Особенности ведения беременности и - 23 - родов у женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. – 2009. - с.54. 7. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Влияние противоэпилептических препаратов на репродуктивную систему женщин// Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. – М., 2009. - с. 101-102. 8. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А. Исследование состояния репродуктивной практической системы женщин конференции, с эпилепсией//Материалы приуроченной к 20-летию Научно- Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. – М., 2009. - с. 102-103. 9. Кунькина Ю.Б., Чупрынин В.Д., Казначеева Т.В. Проблема контрацепции у женщин с эпилепсией//Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. – М., 2009. - с. 103-105. 10. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Анализ анамнестических данных, соматического и гинекологического статуса женщин с эпилепсией на фоне приема ПЭП//Материалы II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современные акушерства, гинекологии и перинатологии». – Белгород, 2009. – с. 91-93. 11. Карлов В.А., Адамян Л.В., Жидкова И.А., Брагинская С.Г., Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Златорунская М.А. Эпилепсия и материнство// Новая аптека. – 2009. - №3. - с.89-93. 12. Адамян Л.В., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Молекулярные механизмы влияния эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины//Проблемы репродукции. - 2009. - №2. –- с. 13-17. 13. Жидкова И.А., Карлов В.А., Кунькина Ю.Б., Златорунская М.А., Брагинская С.Г., Казначеева Т.В., Кожокару А.Б. Репродуктивный - 24 - потенциал женщин, страдающих эпилепсией//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009.-№11. – с. 31 – 36. 14. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А., Карлов В.А. Гиперпролактинемия на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией./Проблемы репродукции. Специальный выпуск. -2010. с. 194.