На правах рукописи Кириллова Мария Юрьевна ВЛИЯНИЕ ЭСТРОГЕН-ПРОГЕСТИНОВОЙ ТЕРАПИИ

На правах рукописи
Кириллова Мария Юрьевна
ВЛИЯНИЕ ЭСТРОГЕН-ПРОГЕСТИНОВОЙ ТЕРАПИИ
НА КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РИСКИ
У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ
14.01.05 – кардиология
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в отделе Системных гипертензий Института клинической кардиологии
имени А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» МЗ РФ, на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 ГБОУ
«Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М.Сеченова,
отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии имени академика В.И.Кулакова" МЗ РФ.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук
Мычка Виктория Борисовна
Доктор медицинских наук,
профессор
Кузнецова Ирина Всеволодовна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор
Доктор медицинских наук,
профессор
Гендлин Геннадий Ефимович,
профессор кафедры госпитальной терапии №2
лечебного факультета
ГБОУ ВПО «Российский национальный
исследовательский медицинский университет
им. Н.И.Пирогова» МЗ РФ
Геворкян Марианна Арамовна
профессор кафедры акушерства и гинекологии
лечебного факультета
ГБОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический
университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ
Ведущая организация: ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика
Н.Н.Бурденко» Министерства Обороны Российской Федерации
Защита состоится
«____» _____________ 2013 года в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата
медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» МЗ РФ (121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, д.15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Автореферат разослан «____» __декабря__ 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук
Татьяна Юльевна Полевая
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЧТВ  активированное частичное тромбопластиновое время
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДРСП – дроспиренон
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИВ – индекс времени
ИМТ – индекс массы тела
КЛСИ − кардио-лодыжечный сосудистый индекс
КОК – комбинированный оральный контрацептив
КС – климактерический синдром
ЛДФ – лазерная допплеровская флоуметрия
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПИ  лодыжечно-плечевой индекс
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
МНО  международное нормализованное отношение
МС – метаболический синдром
МЦР – микроциркуляция
ОТ – окружность талии
ОХС − общий холестерин сыворотки
ОСА – общая сонная артерия
ПАД – пульсовое артериальное давление
ПГТТ − пероральный глюкозотолерантный тест
ПОРГ − проба с постокклюзионной реактивной гиперемией
САД – систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
CИ – суточный индекс
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
СПВ – скорость пульсовой волны
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ССО – сердечно-сосудистые осложнения
ССР − сердечно-сосудистый риск
ТИМ – толщина комплекса интима-медиа
ТГ – триглицериды
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиограмма
AIx  индекс аугментации
STD – вариабельность
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Согласно европейским данным приблизительно половину (48%) в структуре общей
смертности составляют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ): 43% мужчин и 54% женщин.
[Resnick S.M., 2002]. По данным Росстата в 2010 году доля женщин в общей численности
населения России составила 53,8%, средний возраст − 41,4 года, увеличивается число женщин в
возрасте постменопаузы.
Возрастание
ассоциировано с
сердечно-сосудистой
заболеваемости
и
смертности
у
женщин
наступлением менопаузы. Ключевую роль в увеличении сердечно-
сосудистого риска (ССР) в этом периоде жизни играет угасание функции яичников,
способствующее развитию артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД),
дислипидемии, абдоминального ожирения и метаболического синдрома (МС) [Stramba-Badiale
M., 2006]. У женщин не всегда эффективны традиционные средства для первичной
профилактики
коронарной
болезни
сердца:
абсолютная
польза
при
назначении
гиполипидемической терапии небольшая и подход должен быть индивидуальным с учетом
оценки суммарного ССР; аспирин не рекомендуется женщинам для профилактики инфаркта
миокарда в возрасте <65 лет при отсутствии высокого суммарного CCР. У женщин в
постменопаузе при приеме статинов риск развития СД 2 типа увеличивается на 46%
[Culver A.L., 2012]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение и разработка
эффективных методов, направленных на первичную профилактику и лечение ССЗ у женщин в
«переходном» периоде. С позиции стратификации ССР у женщин в менопаузе целесообразным
представляется раннее выявление субклинического поражения органов-мишеней при помощи
современных неинвазивных методов исследования.
У 80% женщин возникающий дефицит гормонов проявляется климактерическими
расстройствами, которые продолжаются более года, достигая максимальной выраженности в
период постменопаузы от 1 года до 5 лет («окно терапевтических возможностей»). Именно в
этот период назначение гормональных препаратов с учетом оценки функционального состояния
репродуктивной системы является наиболее обоснованным с позиции оценки пользы и риска.
В настоящее время данные о применении гормональной терапии с целью профилактики
ССЗ у женщин неоднозначны и противоречивы. В ряде исследований было показано, что
гормональная терапия улучшает качество жизни и уменьшает риск развития сердечнососудистых осложнений (ССО) (DOPS, 2012; NHS, 2000; PEPI, 1995; BEST, 2001, WHISP, 2006).
С другой стороны накоплены данные, указывающие на то, что гормональная терапия
увеличивает
частоту
возникновения
артериальных
и
венозных
тромбозов
и
риск
онкологических заболеваний (WHI, 2002; HERS 1998; HERS II 2002; PHASE 2002; ESPRIT
4
2002; LIFT 2008). Отрицательные результаты исследований могли быть связаны с их дизайном:
старший возраст женщин, длительный прием гормональной терапии, разные режимы, дозы,
пути введения и типы применяемых гормонов, включались женщины с высоким и очень
высоким ССР.
В России врачи не уделяют достаточного внимания последствиям гипоэстрогении,
препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) принимают 130 тыс (0,6%) женщин
[Сметник В.П., 2011]. Не в полной мере применяется дифференцированный подход в
зависимости от функции репродуктивной системы и определения индивидуального ССР.
Противоречивые данные получены при назначении различных режимов гормональной терапии
на метаболические показатели, гемостазиологический гомеостаз в связи с возможным риском
тромбозов, влияние на липидный, углеводный обмен, уровень АД, мало изучено влияние на
начальные структурные изменения, эластические свойства артериальной стенки и параметры
микроциркуляции.
Тщательный выбор прогестагена является, возможно, ключевым фактором сохранения и
усиления благоприятных эффектов эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Дроспиренон
(ДРСП)  прогестаген, являющийся производным 17α-спиронолактона и антагонистом
альдостероновых
рецепторов,
характеризуется
выраженной
антиминералокортикоидной
активностью, умеренным антиандрогенным влиянием, у него отсутствуют нежелательные
андрогенные и глюкокортикоидные свойства. В связи с этим актуальный научно-практический
интерес представляет изучение влияния ДРСП-содержащей гормональной терапии на
кардиометаболические риски. Проведение таких исследований способствует оптимизации
ведения женщин в климактерии.
Целью работы явилось изучение безопасности и влияния комбинированной эстрогенгестагенной терапии на кардиометаболические риски для оптимизации ведения женщин с
климактерическими расстройствами в менопаузальном переходе и постменопаузе.
В работе были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность и безопасность применения комбинированного ДРСП-содержащей
гормональной контрацепции у женщин в менопаузальном переходе и ЗГТ у женщин в
постменопаузе на основании изучения клинической симптоматики климактерического
синдрома и показателей системы гемостаза.
2. Изучить динамику параметров ожирения и показателей углеводного, липидного обменов у
больных исследуемых групп на фоне применения комбинированной ДРСП-содержащей
гормональной контрацепции и ЗГТ.
3. Провести анализ уровня АД и суточного профиля АД по данным СМАД у пациенток в
менопаузальном
переходе,
принимающих
5
комбинированный
ДРСП-содержащий
гормональный контрацептив, и женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ, в сравнении с
контрольными группами.
4. Оценить в ходе проспективного наблюдения (12 месяцев) динамику структурного состояния
стенки сонных артерий, жесткости сосудистой стенки и микроциркуляторного русла у
женщин в менопаузальном переходе, принимающих комбинированный ДРСП-содержащий
гормональный контрацептив, и женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ в сравнении с
контрольными группами.
Научная новизна. Впервые с позиций соотношения пользы и риска для сердечнососудистой системы на примере комплексного исследования параметров ожирения, показателей
липидного и углеводного обмена, суточного профиля АД, ТИМ ОСА, артериальной
ригидности,
параметров
микроциркуляции,
параметров
гемостазиограммы
показан
дифференцированный подход для гормонального лечения климактерического синдрома (КС) у
женщин
в
зависимости
от
функционального
состояния
репродуктивной
системы,
увеличивающих его эффективность и безопасность. Установлено, что у женщин в
менопаузальном переходе и постменопаузе различные нарушения суточного профиля АД
появляются до клинической манифестации сердечно-сосудистой патологии и регистрации АГ.
Продемонстрированы отличия по параметрам ожирения, показателям липидного обмена,
структурно - функционального состояния сосудов, микроциркуляции у женщин в зависимости
от репродуктивного гормонального статуса. Обнаружены различия в функциональном
состоянии МЦР у женщин в постменопаузе и менопаузальном переходе, и его зависимость от
выраженности дефицита эстрогенов. Выявлена зависимость индекса аугментации от уровня
ФСГ. Впервые произведена оценка влияния микродозированного КОК на нейровегетативные и
психоэмоциональные симптомы, ассоциированные с менопаузальным переходом, и показана
его кардиометаболическая безопасность. Выявлено, что ЗГТ обладает положительным
влиянием на эластические свойства магистральных артерий. Показано, что в ходе комплексной
оценки состояния микрососудистого русла прием ЗГТ оказывает положительное влияние на
дилататорную функцию и не влияет на констрикторную способность микрососудов кожи в
сравнении с женщинами, не принимающим ЗГТ, у которых через год имеет место снижение
дилататорного резерва. Гормональный контрацептив не приводил к достоверным изменениям
параметров микроциркуляции кожи.
Практическая
значимость.
Результаты
данной
работы
демонстрируют
целесообразность ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузы с
участием кардиолога и гинеколога. Уточнены факторы кардиометаболического риска у женщин
в исследуемых возрастных периодах с учетом их гинекологического статуса. Предложены
параметры оценки исходного статуса женщины перед назначением гормональной терапии с
6
позиций
безопасности
сердечно-сосудистой
системы
и
возможной
кардиопротекции.
Определены показания к применению ДРСП-содержащего КОК у женщин в менопаузальном
переходе с жалобами на КС и нуждающихся в контрацепции. Обозначено место ДРСПсодержащей
ЗГТ
в
профилактике
и
комплексном
лечении
женщин
с
КС
и
кардиометаболическим риском.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую и научную практику
отдела Системных гипертензий Института клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГБУ
«РКНПК» МЗ РФ, на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 ГБОУ ВПО
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ.
Апробация
диссертационной
работы
состоялась
19
июня
2012
года
на
межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.
Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 29
печатных работ, 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в зарубежных изданиях.
Основные положения работы доложены на 8 конгрессе European Society of Gynecology (Рим,
2009), II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и
внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» (Москва, 2009), на выступлениях в
рамках проекта «Женское сердце» (Всероссийская образовательная акция “Здоровые сердца”;
14th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2010), Всероссийском
конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика − новые горизонты» (Москва 2010), 21st
Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (Милан, 2011), Объединенной научнопрактическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и
"Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" (Москва, 2011), 13th World
Congress on Menopause (Рим, 2011), World Congress of Cardiology (Дубаи, 2012), 15th World
Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2012), XIII Всероссийском научнообразовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); научно-практической
конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (Барнаул, 2012),
Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии»
(Москва, 2012).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах
машинописного текста и состоит из введения четырех глав – «Обзор литературы», «Материал и
методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждения результатов», выводов и
практических рекомендаций. Библиография включает 263 источника (35 отечественных и 228
иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование.
В исследование были включены 138 женщин в возрасте от 40 до 63 лет (средний возраст
49,3±5,4 года) с диагностированным нарушением менструальной функции: (менопаузальный
7
переход, постменопауза) и климактерическими расстройствами (табл. 1). Критерии включения
для женщин в менопаузальном переходе: возраст старше 40 лет, с нормальными показателями
гемостаза, не планирующие беременность в течение 1 года, желающие принимать и не
имеющие противопоказаний к приему гормональных контрацептивов. Критерии включения для
женщин в постменопаузе: возраст 40-63 года, длительность менопаузы не более 10 лет, жалобы
на КС, дефицит эстрогенов, подтвержденный повышением уровня ФСГ более 30мМЕ/л,
согласие женщины и отсутствие противопоказаний к ЗГТ.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп при включении в исследование
Пациентки в менопаузальном
Пациентки в постменопаузе
переходе (n=54)
(n=84)
1 группа, прием
1а группа
2 группа
2а группа
КОК (20 мкг
контроля, без прием ЗГТ (1мг 17βконтроля,
этинилэстрадиола+ гормональной
эстрадиола и 2мг
без ЗГТ
3 мг дроспиренона) контрацепции
дроспиренона)
Количество
23
31
44
40
1
Возраст, лет
44,9±3,7
46,3±4,8
50,5±4,7
52,8±4,3
Возраст наступления
47,0±5,4
48,5±5,4
менопаузы, лет
Длительность
3 (1-4)3
3 (1-6)
менопаузы, лет
Семейный анамнез
18(78%)2
30 (97%)
40(91%)
33(83%)
ССЗ, %
САД, мм.рт.ст.
120,8±11,0
119,1±15,4
124±16,8
123±13,4
ДАД, мм.рт.ст.
76,4±6,1
75,7±12,2
78,2±10,8
78,7±9,4
АГ, %:
4(17%)
7(23%)
16(36%)
15(38%)
АГ 1 степени, %
4
3
13
9
АГ 2 степени, %
0
4
3
6
МС, %
23%
46%
61%
50%
ИМТ, кг/м2
24,8±4,3
26,5±5,3
28,0±4,9
29,3±5,9
ОТ, см
77,7±10,5
81,5±11,2
84,9±13,0
88,9±11,7
Курение, %
4(17%)
4(13%)
10 (23%)
9 (23%)
Гиперлипидемия,%
77%
74%
95%
94%
ОХС, ммоль/л
5,6±1,1
5,4±0,9
6,1±0,9
5,9±1,2
ЛПНП, ммоль/л
3,40,8
3,40,7
3,80,8
3,70,9
ЛПВП, ммоль/л
1,80,6
1,50,3
1,60,4
1,50,3
ТГ, ммоль/л
1,20,4
1,40,9
1,20,8
1,61,0
Глюкоза, ммоль/л
5,0±0,5
5,1±0,5
5,1±0,8
5,3±0,7
Глюкоза постпранд.,
5,7±1,6
5,4±1,3
6,21,5
6,21,4
ммоль/л
Примечание: по основным клиническим характеристикам, данным анамнеза и факторам
риска сравниваемые группы больных 1 и 1 а, и сравниваемые группы 2 и 2а были сопоставимы.
Здесь и далее в таблицах использованы следующие варианты описания данных:
1
- среднее ± стандартное отклонение (для нормальных распределений)
2
- абсолютные вероятности и их процентное отношение к общему числу наблюдений в
каждой группе (для нормальных и порядковых признаков)
3
- медиана (25-й-75-й процентиль – для распределений, не соответствующих нормальному
закону)
Критерии исключения: клинические проявления ИБС, атеросклероза сосудов головного
мозга или периферических артерий, сердечная и дыхательная недостаточность, АГ 3 степени;
8
венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе; злокачественные
новообразования; СД 1 и 2 типа, клинико-лабораторные проявления хронических заболеваний
печени и почек; беременность; кровотечения из половых путей неясной этиологии; прием
гормональных препаратов в течение 6 месяцев до начала исследования, индивидуальная
непереносимость.
Пациентки были информированы о возможных последствиях гормонального дисбаланса,
применяемых гормональных препаратов и подробно оповещены о возможных побочных
реакциях. Решение о назначение КОК или ЗГТ принималось гинекологом совместно с
пациенткой в зависимости от наличия или отсутствия менструальной функции и сексуальной
активности. Женщинам группы 1 в менопаузальном переходе, ведущим регулярную половую
жизнь и нуждающимся в контрацепции, гинекологом был назначен КОК, содержащий
этинилэстрадиол 20 мкг и ДРСП 3 мг. В группу контроля 1а включались женщины в
менопаузальном
переходе,
не
пожелавшие
принимать
гормональную
контрацепцию.
Пациентки группы 2 в постменопаузе принимали ЗГТ, которая назначалась гинекологом при
наличии климактерических расстройств или профилактики остеопороза в группах высокого
риска. Использовалась комбинация 1мг 17β-эстрадиола и 2мг ДРСП. В группу контроля 2а
включались женщины в постменопаузе, не желающие принимать ЗГТ (рис. 1).
Рис. 1. Структура проведенного исследования
Методы исследования. Общеклиническое обследование проводили по стандартной
схеме, включающей подробные опрос и физикальное обследование, антропометрические
измерения (рост, вес, окружность талии (ОТ), расчет индекса массы тела (ИМТ)), общий
клинический, биохимический (включающий липидный спектр), тест толерантности к глюкозе,
9
коагулогический анализ крови (протромбин по Квику, протромбиновое время, МНО,
фибриноген, АЧТВ, Д-димер); определение гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон); ЭКГ
в 12 отведениях. Проводилось обследование у гинеколога: осмотр, УЗИ малого таза,
маммография, онкоцитологическое исследование мазка из экзо- и эндоцервикса. Для оценки
тяжести климактерического синдрома (КС) использовался модифицированный менопаузальный
индекс (ММИ) по шкале Kupperman в модификации Е.В.Уваровой.
Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью
неинвазивного портативного монитора «SpaceLabs 90217» (SPACELABS MEDICAL, США).
Измерения проводились каждые 15 мин в период бодрствования (с 7:00 до 23:00) и каждые 30
мин в ночной период (с 23:00 до 7:00). Оценивались показатели среднесуточных значений
систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса времени (ИВ), суточного
индекса (СИ), вариабельности САД и ДАД в разные периоды суток.
Ультразвуковое исследование сонных артерий выполнялось в положении больного лежа
на аппарате Philips iU-22 (9МГц). Измерения проводились в В-режиме в продольном сечении по
задней стенке артерии на расстоянии от 1,0-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА. Обработка
изображения проводилась на рабочей станции Multi Vox с применением программы
полуавтоматического расчета средней толщины комплекса интима-медиа (ТИМ средняя, мм) в
дистальном сегменте правой и левой ОСА. За норму принимали показатель ТИМ ОСА < 0,9 мм.
Анализировали показатели ТИМ для женщин в соответствии с рекомендациями Американского
общества эхокардиографии по каротидному ультразвуку от 2008г. При анализе учитывались
следующие границы нормальной величины ТИМ: Для женщин до 45 лет – 0,7 мм, от 45 до 60
лет – 0,8 мм, старше 60 лет – 0,9 мм.
Жесткость магистральных артерий оценивалась методом объемной сфигмографии на
осциллометрическом
аппарате
Vasera
VS-1000
(Fukuda
Denshi,
Япония).
Скорость
распространения пульсовой волны (СПВ) определялась «плече-лодыжечным» способом
[Милягин В.А., 2004] после 10 минутного отдыха в горизонтальном положении, с соблюдением
условий, рекомендованных европейскими экспертами [Van Bortel L.M., 2012] и определением
соответствия показателей жесткости артерий возрастной норме. В автоматическом режиме
рассчитывался показатель артериальной жесткости – кардио-лодыжечный сосудистый индекс –
КЛСИ (CAVI, cardio-ankle vascular index) по формуле: КЛСИ=1/k2(lnСАД/ДАД)×СПВ2 и
лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) по формуле: ЛПИ=САД на лодыжке/САД на плече.
Исследование МЦР проводили методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) в
области наружной поверхности правого предплечья в положении лежа на спине после 15минутного периода адаптации в помещении при температуре 23±1°С одноканальным лазерным
анализатором кожного кровотока «ЛАКК-02» и блока «ЛАКК-ТЕСТ» («ЛАЗМА», Россия),
10
позволяющих изучать периферический кровоток в видимой красной области спектра (длина
волны 630 нм) в ≈1,0 мм3 кожи при постоянно поддерживаемой температуре в области
исследования (+32°С). Базальную перфузию оценивали на протяжении шести минут. Для
оценки активности всех звеньев модуляции кровотока, которые в полосе частот 0,007-2,0 Гц
формируют пять не перекрывающихся частотных диапазона, использовали математический
аппарат вейвлет преобразования [Stefanovska A, 1999; Bernjak, 2008]. Функциональную
активность регуляторных механизмов оценивали по максимальным значениям усредненной по
времени амплитуде осцилляций кровотока (Аmax) в соответствующем частотном диапазоне.
Уровень перфузии (М) и активность регуляторных механизмов измеряли в условных
перфузионных единицах (пф). Для выявления адаптационных резервов и скрытых нарушений в
системе МЦР проводили функциональные тесты: 1) дыхательная констрикторная проба (ДП);
2) констрикторная проба с венозной окклюзией (ВО); 3) тепловая дилататорная проба (ТП); 4)
электростимуляционная дилататорная проба (ЭП); 5) дилататорная проба с пятиминутной
артериальной окклюзией (ОП). Степень снижения перфузии (∆М↓) при констрикторных пробах
(ДП, ВО) рассчитывали по формуле: ∆М=(Мбаз–Ммин)/Мбаз×100%, где Мбаз – исходный
уровень перфузии до констрикторного стимула, Ммин – минимальный уровень перфузии при
выполнении пробы. Дилататорный резерв (ТП, ЭП, ОП) рассчитывали по степени прироста
перфузии (∆М↑) по формуле: ∆М=Ммакс/Мбаз×100%, где Мбаз – исходный уровень перфузии
до применения дилататорного стимула, Ммакс – максимальный уровень перфузии, который
рассчитывали на протяжении минимум 3-5 кардиоциклов на высоте дилататорной реакции.
Статистический анализ. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение
или как медиана и квартили (25-й-75-й процентиль). В работе были использованы следующие
критерии и методы анализа данных: критерий Колмогорова-Смирнова, t-критерий Стьюдента
для зависимых выборок, t-критерий Стьюдента для независимых выборок, критерий Левена, Wкритерий Уилкоксона, U-критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ методом Пирсона, и
методом Спирмена, тест χ2. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. В работе
был использован пакет статистических программ Statistica 6,0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Клинико-биохимическая характеристика пациенток, включенных в исследование.
Увеличение возраста обследованных женщин сопровождалось снижением уровня
эстрогенной насыщенности: установлена положительная корреляция между уровнем ФСГ и
возрастом (r=0,41, p=0,000001). На фоне гормональных изменений все женщины предъявляли
психовегетативные
и
вазомоторные
жалобы,
явившиеся
основанием
для
диагноза
«климактерический синдром»: тяжелая степень установлена в 5%, умеренная тяжесть − 60%,
легкая степень − 35% наблюдений. Анализ структур симптомокомплексов ММИ по степени
11
тяжести представлен в таблице 2. Наличие выраженных приливов является индикатором
скрыто протекающих ССЗ и способствует значительно более высокому риску ССО у женщин в
постменопаузе [Gast G-C.M. 2011]. В исследовании Women’s Health Across the Nation (SWAN) у
женщин с приливами с большей вероятностью выявлялись такие латентные нарушения, как
эндотелиальная дисфункция или кальцификация
аорты, по сравнению с женщинами без
приливов [Thurston R.C., 2008].
Таблица 2. Процентное соотношение по степени тяжести симптомокомплексов КС
Пациентки в фазе менопаузального
Пациентки в постменопаузе
перехода (n=54), %
(n=84), %
Нейровегетативные симптомы
Легкая степень
65
21*
Средняя степень
34
46
Тяжелая степень
1
12*
Обменно-эндокринные симптомы
Легкая степень
76
19*
Средняя степень
24
81*
Психоэмоциональные симптомы
Легкая степень
40
30
Средняя степень
46
55
Тяжелая степень
13
15
Примечание: в таблице отмечены значения р (*p<0,05)
Возникновение абдоминального типа ожирения ассоциировано с наступлением
менопаузы [Guthrie J.R., 2004], и частота прибавки в весе в постменопаузе составляет около
60%
[Wing
R.R.,
1991].
Изменения
метаболизма,
возникающие
при
снижении
эстрогенпродуцирующей функции яичников, способствуют развитию менопаузального МС. В
нашем исследовании среди женщин в менопаузальном переходе у 13 человек (24%) было
диагностировано ожирение 1 степени, в то время как в постменопаузе у более трети - 32 (38%)
женщин имелась 1 степень ожирения. Абдоминальное ожирение отмечено у 18 (33%) женщин
в менопаузальном переходе и 58 (69%) пациенток в постменопаузе, МС (согласно критериям
ВНОК 2007г.) диагностирован у 20 (39%) женщин в менопаузальном переходе и у 44 (57%)
пациенток в постменопаузе.
Уровень холестерина достигает своих максимальных значений в менопаузе в возрасте
55-65 лет [Mokdad A.H., 2001], при этом повышаются показатели ОХС, ЛПНП и ЛП(а),
снижается уровень ЛПВП, особенно подкласс ЛПВП-2, обладающий кардиопротективным
эффектом. Гиперлипидемия была выявлена у 40 (75%) женщин в менопаузальном переходе и 76
(91%) участниц в возрасте постменопаузы. Средний уровень ОХС составил 5,5±1,0 ммоль/л у
женщин в менопаузальном переходе и 6,1±1,0 ммоль/л у участниц в постменопаузе.
Гипергликемия натощак была выявлена у 2 (4%) участниц в менопаузальном переходе и 6 (7%)
женщин в постменопаузе.
12
Известно, что уровень САД и ДАД выше среди женщин в постменопаузе, чем в
пременопаузе [Leonetti G., 2000]. При первичном обращении у 11 (20%) женщин в
менопаузальном переходе была впервые диагностирована АГ и у 31 (37%) женщин в
постменопаузе (критерии ВНОК/РМОАГ 2008). При проведении СМАД у пациенток выявлены
различные нарушения суточного ритма АД: в 40% менопаузальном переходе (n=21) и 64% в
постменопаузе (n=53) (рис. 2, 3).
non-dipper
dipper
6%
over-dipper
2%
night-picker
non-dipper
33%
dipper
over-dipper
night-picker
2%
14%
48%
59%
36%
Рис. 2. Суточный профиль АД у
женщин в менопаузальном
переходе
Рис. 3. Суточный профиль АД у
женщин в постменопаузе
Наряду с метаболическими изменениями наступление менопаузы также ассоциировано с
развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [Stramba-Badiale M., 2009]. При
ультразвуковом дуплексном сканировании экстракраниального отдела брахиоцефальных
артерий превышение возрастной нормы показателя ТИМ ОСА чаще регистрировалось среди
женщин в постменопаузе - 53 (83%) пациентки, в то время как у женщин в менопаузальном
переходе превышение нормального значения наблюдалось у 26 (67%) участниц. При
проведении корреляционного анализа выявлены слабые прямые связи между величиной ТИМ и
возрастом (r=0,28; p=0,0036), ТИМ и длительностью менопаузы (r=0,32; p=0,0079).
Частота повышенной артериальной ригидности (СПВ) у женщин в постменопаузе была
выше (2%) по сравнению с женщинами в менопаузальном переходе, средние значения СПВ у
женщин в менопаузальном переходе составили 11,6±1,4 м/с справа и 11,5±1,3 м/с слева, у
женщин в постменопаузе - 12,2±1,5 м/с справа и 12,7±1,5 м/с слева (n=65). Выявлено, что
показатель СПВ и AIx имели прямую корреляционную связь с показателем ИМТ (r=0,3 при
р=0,006 и r=0,3 при р=0,02 соответственно).
Функциональное состояние МЦР (табл.3) у женщин в постменопаузе относительно
женщин в менопаузальном переходе характеризуется недостоверной тенденцией к снижению
амплитуды вазомоций в нейрогенном и миогенном (р=0,053) диапазонах, что указывает на
снижение
вазомоторной
активности
данных
регуляторных
механизмов
на
уровне
прекапиллярных артериол. Обращает на себя внимание тенденция к увеличению амплитуды
респираторно обусловленных осцилляций кровотока у женщин в постменопаузе, что может
свидетельствовать о нарушениях в системе оттока крови от капиллярного русла с повышением
уровня
посткапиллярного
сопротивления
[Fedorovich
А.А.,
2012].
На
этом
фоне
констрикторная функция сосудов МЦР сопоставима в обеих группах, но в отношении
13
способности микрососудов к расширению можно говорить о тенденции к снижению
дилататорного
резерва
на
все
виды
стимулов
–
на
тепловое
воздействие
(ТП),
сосудорасширяющее действие нейропептидов С-афферентных нервных окончаний (ЭП) и
продукты ишемического метаболизма (ОП).
Таблица 3. Функциональное состояние микрососудистого русла кожи по данным ЛДФ.
Параметры ЛДФ
М (пф)
Эндотелиальный (0,007-0,017 Гц)
Нейрогенный (0,023-0,046 Гц)
Миогенный (0,06-0,15 Гц)
Венулярный (0,21-0,6 Гц)
Кардиальный (0,7-1,6 Гц)
ДП – ΔМ ↓ (%)
ВО – ΔМ ↓ (%)
ТП – ΔМ ↑ (%)
ЭП – ΔМ ↑ (%)
АО – ΔМ ↑ (%)
Таким образом,
в
Менопаузальный переход
4,11 ± 1,05
0,222 ± 0,113
0,299 ± 0,129
0,297 ± 0,167
0,078 ± 0,032
0,171 ± 0,096
35 ± 12
41 ± 12
653 ± 206
703 ± 226
420 ± 112
настоящем
исследовании
Постменопауза
4,36 ± 1,26
0,246 ± 0,125
0,244 ± 0,107
0,210 ± 0,111
0,097 ± 0,041
0,182 ± 0,093
32 ± 13
44 ± 14
602 ± 225
640 ± 219
402 ± 111
р
н/д
н/д
н/д
=0,053
н/д
н/д
н/д
н/д
н/д
н/д
н/д
обнаружено, что женщины в
постменопаузе имеют достоверно более высокий ССР в сравнении с женщинами с сохраненным
менструальным циклом. Эти результаты сопоставимы с данными исследований [Colditz GA,
1987; Rosano GM, 2002].
2. Применение КОК у женщин в менопаузальном переходе. Были детально обследованы
54 женщины репродуктивного возраста (45,7±4,4 лет), которые обратились к гинекологу для
подбора контрацепции, имели КС различной степени тяжести, и у которых не было выявлено
противопоказаний в соответствии критериям приемлемости и безопасности ВОЗ (2008). Через
12 месяцев нами установлено позитивное влияние КОК на нейровегетативные, обменноэндокринные и психоэмоциональные симптомы КС. В группе контроля 1а положительной
динамики не отмечалось (табл. 4).
Таблица 4. Процентное соотношение изменений по степени тяжести симптомокомплексов КС
у женщин в менопаузальном переходе, %
Группа 1
Группа 1 а
Исходно
12 месяцев
Исходно
12 месяцев
Нейровегетативные симптомы
Легкая степень
65
5*
60
65
Средняя степень
34
5*
25
23
Тяжелая степень
1
0*
11
12
Обменно-эндокринные симптомы
Легкая степень
76
90*
80
79
Средняя степень
24
10*
21
21
Психоэмоциональные симптомы
Легкая степень
40
10*
38
40
Средняя степень
46
12*
50
49
Тяжелая степень
13
2*
12
12
Примечание: в таблице отмечены значения р (*p<0,001)
14
Известно, что применение гормональных контрацептивов может вызывать прибавку
массы тела, снижение периферической активности инсулина и усиление периферической ИР. В
нашем исследовании прием КОК не влиял на показатели веса и ИМТ. При этом ОТ достоверно
снижалась (на 6%), что может быть объяснено перераспределением жировой ткани в пользу
снижения выраженности висцерального ожирения. В группе контроля 1а выявлена
отрицательная динамика в виде достоверного ухудшения этих показателей (рис. 4).
Δкг
Группа 1
Группа 1а
Группа 1
Группа 1а
Δсм
Δкг/м2
6
3
3.7
4
2
*
↓3%
0
1.9
Вес
-2
↓5%
-4
*
2
↑4%
ОТ
-2
-1.3
-2
3.4
0
ИМТ
-1
-2.4
↑8%
*
1
0
Группа 1а
4
2
↑5%
Группа 1
-4
*
-6
-4.8
↓6%
*p<0,05
Рис. 4. Динамика веса, ИМТ и ОТ через 12 месяцев в группах 1 и 1а.
В исследованиях, посвященных влиянию препаратов последних поколений на липидный
обмен, отмечалось отсутствие влияния на уровень ОХС, увеличение концентрации ТГ и ЛПВП.
Нами не выявлено достоверных изменений в липидном профиле при приеме КОК, что
свидетельствует об отсутствии негативного влияния на уровень атерогенных липидов и о
безопасности применяемого КОК в отношении ССР. В группе контроля через год отмечено
достоверное увеличение уровня ОХС и ЛПНП (рис.5).
Группа 1 исходно
Группа 1 а исходно
8
6
5.7 5.6
Группа 1 через 12 мес
Группа 1а через 12 мес
*
5.4
5.9 ↑13%
↑28%
3.4 3.2
4
3.4
4,0
1.8 1.7
2
1.5 1.5
1.1 1.4
1,0 1.1
0
ОХС
ЛПНП
ЛПВП
ТГ
Рис. 5. Динамика показателей липидного обмена в группах 1 и 1а.
При анализе данных ПГТТ нарушений углеводного обмена у пациенток на фоне приема
КОК и в группе контроля выявлено не было. Через 12 месяцев уровень глюкозы натощак
составил 5,0±0,7 ммоль/л в группе 1 и 5,0±0,6 ммоль/л в группе 1а, через 2 часа после приема
глюкозы − 5,7±1,7 ммоль/л и 5,4±1,6 ммоль/л соответственно.
По данным литературы высокодозированные КОК (35 мкг/сут этинилэстрадиола)
способны повышать уровень САД на 5-6 мм.рт.ст., ДАД на 2-3 мм.рт.ст., при этом после
15
отмены препарата уровень АД нормализуется, и у женщин с нормальным уровнем АД прием
КОК не приводит к развитию АГ. В нашем исследовании на фоне приема КОК не отмечалось
значимого изменения клинического АД: исходно САД  120,8±11,0 мм.рт.ст., через 12 месяцев
 118,2±7,9 мм.рт.ст., исходно ДАД  76,4±6,1 мм.рт.ст., через 12 месяцев  75,8±8,0 мм.рт.ст. В
группе контроля отмечалось достоверное повышение клинического САД: у 22 (71%) пациенток
САД повысилось в среднем с 119,1±15,4мм.рт.ст. до 125,5±15,9 мм.рт.ст., и ДАД  с 75,7±12,2
мм.рт.ст. до 79,3±12,5 мм.рт.ст. При применении непараметрического частотного анализа
выявлено, что исходно 4 (17%) женщины в 1 группе и 6 (19%) женщин в 1а группе имели
высокое нормальное АД (САД 130-139 мм.рт.ст. и/или ДАД 85-89 мм.рт.ст.). Через 12 месяцев
это соотношение изменилось: уже 11 (35%) человек в группе контроля имели высокое
нормальное АД. В группе женщин, принимавших КОК, высокого нормального АД не было
зарегистрировано. По результатам СМАД в целом по группам не отмечалось достоверных
изменений большинства показателей АД за весь период наблюдения, в дневные и ночные часы
(табл. 5-6).
Таблица 5. Показатели СМАД в дневные часы у женщин в менопаузальном переходе
Показатели
САД max, мм.рт.ст.
САД ср., мм.рт.ст.
ИВ САД, %
ДАДmax, мм.рт.ст.
ДАД ср., мм.рт.ст.
Ср.АДmax,мм.рт.ст
Ср.АДср., мм.рт.ст.
STD САД
STD ДАД
СИ САД, %
СИ ДАД, %
ПАД, мм.рт.ст.
ЧСС, ударов/мин
Примечание: *р<0,05
Исходно
142,2±12,7
119,1±9,0
11,3±17,4
95,5±12,3
77,8±6,4
110,6±12,8
91,6±7,2
9,6± 2,0
8,0±2,1
13,3±7,3
17,1±5,1
41,2±6,4
78,7±7,8
Группа 1
12 месяцев
140,6±8,9
121,8±9,4
10,4±14,5
92,6±6,2
76,2±4,9
102,5±24,8
91,4±4,7
9,6±1,7
8,1±1,7
9,2±8,5
10,4±8,2*
45,6±9,6
78,8±6,9
Исходно
137,3±21,7
115,7±14,9
10,5±22,8
92,0±9,7
74,8±8,6
108,9±15,8
88,9±9,7
10,8± 3,7
8,8±2,1
11,4±6,9
14,6±6,3
41,6±9,8
77,0±8,2
Группа 1а
12 месяцев
145,2±19,4*
120,9±13,2*
11,4±14,5
95,2±11,4
76,8±7,4
112,7±14,2
91,7±8,6*
12,2±5,0
9,6±3,6
11,6±6,9
13,2±6,7
44,0±8,9
76,4±8,4
Таблица 6. Показатели СМАД в ночные часы у женщин в менопаузальном переходе
Показатели
САД max, мм.рт.ст.
САД ср., мм.рт.ст.
ИВ САД, %
ДАД ср., мм.рт.ст.
ЧСС, ударов/мин
Примечание: *р<0,05
Исходно
121,3±16,8
104,4±15,1
10,3±9,4
64,8±6,6
69,8±8,4
Группа 1
12 месяцев
129,6±11,7*
110,4±11,4
10,4±9,5
68,1±6,0
69,9±9,9
Исходно
121,5±16,5
103,7±14,6
9,5±11,8
64,5±8,2
67,2±8,7
Группа 1а
12 месяцев
124,9±19,5
106,9±15,0
10,4±10,5
66,7±8,6*
61,2±16,7
Крупных исследований по применению КОК у женщин с АГ при адекватном контроле
уровня АД (140/90 мм.рт.ст.) нет, но можно предположить, что риск ССО у них будет ниже,
16
чем у тех, кто не получает антигипертензивной терапии и не контролирует уровень АД
[категория приемлемости 3]. В исследование было включено 11 больных с впервые
диагностированной АГ 1 степени (n=7) и 2 степени (n=4). Диагноз АГ был верифицирован при
обследовании по двухэтапной схеме, принятой в отделе системных гипертензий НИИ
кардиологии им. А.Л. Мясникова. Мы использовали индивидуальный подход в лечении
больных с АГ: у пациенток имелось 1-2 ФР. Согласно рекомендациям ВНОК/РМОАГ (2008г.)
по диагностике и лечению АГ тактика ведения заключается в изменении образа жизни с
оценкой состояния больного через несколько недель и началом медикаментозного лечения в
случае сохранения АГ. Через несколько недель в 1 группе у 3 женщин цифры АД
нормализовались, и им был назначен КОК. В дальнейшем уровень АД оставался в пределах
нормальных значений. У одной женщины уровень АД снизился, но не достиг целевого значения
(АД<140/90 мм.рт.ст.), в связи с чем ей был назначен периндоприл в дозе 2,5мг. При
дальнейшем наблюдении АД оставалось в пределах нормальных значений. В группе контроля
впервые было выявлено 3 пациентки с АГ 1 степени и 4 пациентки с АГ 2 степени. Через
несколько недель наблюдения этим женщинам (n=7) была назначена фиксированная
комбинация периндоприла 2,5 мг и гидрохлортиазида 0,625мг.
В настоящей работе через 12 месяцев мы не выявили значимых изменений ТИМ ОСА,
показателей артериальной ригидности в обеих исследуемых группах, что свидетельствует об
отсутствии отрицательного влияния гормонального контрацептива на эти независимые
прогностические факторы. В группе контроля отмечалось достоверное увеличение ЛПИ с
1,01±0,09 до 1,08±0,08 (р<0,01), но в пределах нормальных значений. При изучении динамики
исследуемых параметров, анализе функционального состояния МЦР через 12 месяцев в группе
женщин, принимающих КОК, нами не было выявлено статически значимых изменений. В
группе контроля отмечалось достоверное снижение дилататорного резерва МЦР при
электростимуляционной пробе (p<0,03). За время наблюдения статистически значимых
изменений в параметрах коагулограммы выявлено не было, показатели находились в пределах
референтных значений.
Применение ЗГТ у женщин в постменопаузе. В настоящем исследовании через 12
месяцев
степень
выраженности
нейровегетативных,
обменно-эндокринных
и
психоэмоциональных симптомов на фоне приема ЗГТ (группа 2) значительно снизилась. В
группе контроля (группа 2а) положительной динамики выявлено не было (табл. 7).
Известно, что ЗГТ приводит к прибавке массы тела, что нередко служит причиной отказа
от приема. В настоящем исследовании у женщин при приеме ЗГТ отмечалось достоверное
снижение массы тела, ИМТ и ОТ в сравнении с группой контроля, отмечалось значимое
увеличение показателей (рис. 6).
17
Таблица 7. Процентное соотношение изменений по степени тяжести симптомокомплексов КС
у женщин в постменопаузе, %
Группа 2
Группа 2 а
Исходно
12 месяцев
Исходно
12 месяцев
Нейровегетативные симптомы
Легкая степень
21
6*
15
17
Средняя степень
46
5*
36
39
Тяжелая степень
12
0*
8
10
Обменно-эндокринные симптомы
Легкая степень
19
90*
12
10
Средняя степень
81
10*
88
90
Психоэмоциональные симптомы
Легкая степень
30
50*
25
15
Средняя степень
55
3*
56
68
Тяжелая степень
15
0*
17
17
Примечание: в таблице отмечены значения р (*p<0,001)
Снижение массы тела в нашей работе объясняется тем, что ДРСП препятствует задержке
жидкости, связываясь с рецепторами альдостерона, расположенных в почках, сосудах, сердце,
головном мозге, жировой ткани. Результаты положительного влияния на метаболические
параметры продемонстрированы в ряде работ зарубежных и российских авторов [Gambacciani
M., 2011; Casanova G., 2009; Сметник В.П., 2009; Геворкян М.А., 2010, Порывкина О.Н., 2009].
∆кг
Группа 2
Группа 2
Группа 2а
6
3.8
4
↑5%
2
*
-6
-1
Вес
*
-4
∆см
↑6%
2
ИМТ
-3
4.8
0
↓8%
↑5%
*
↓5%
ОТ
-2
-2.3
Группа 2а
4
*
-2
↓5%
Группа 2
6
0
0
-4
1.6
1
2
-2
Группа 2а
∆кг/м2
-4
*
-6
-4.5
*р<0,05
Рис. 6. Динамика ИМТ и ОТ через 12 месяцев в группах 1 и 1а.
В настоящей работе у женщин, принимавших ЗГТ, отмечалось значимое улучшение
показателей липидного
обмена в виде снижения уровня ОХС, ЛПНП. Не было выявлено
изменений в уровне ТГ и ЛПВП в сравнении с группой контроля, где отмечалось достоверное
ухудшение показателей липидного обмена в виде увеличения уровня ЛПНП и снижения ЛПВП
(рис.7). По данным литературы известно, что схожие результаты в отношении влияния ЗГТ на
липидный обмен были получены в крупных исследованиях. В исследовании WHI отмечалось
снижение ЛПНП на 13% и увеличение ЛПВП на 7% на фоне комбинированной ЗГТ [Rossouw
J.E., 2002]. В исследованиях НERS [Hulley S., 1998], PHOREA [Angerer, P., 2001], EWA
[KernanW.N.,
1998]
выявлено
достоверное
липопротеидов на фоне ЗГТ.
18
снижение
уровня
атерогенных
фракций
Группа 2 исходно
Группа 2 а исходно
7
6
5
4
3
2
1
0
6.2 5.8
Группа 2 через 12 мес
Группа 2а через 12 мес
5.9 6.1
3.8 3.5
3.7 4,0
1.6 1.5
ОХС
ЛПНП
1.5 1.4
ЛПВП
1.1 1.3
1,0 1.2
ТГ
Рис. 7. Динамика показателей липидного обмена в группах 2 и 2а.
При анализе данных ПГТТ нарушений углеводного обмена у пациенток на фоне приема
ЗГТ и в группе контроля выявлено не было. Через 12 месяцев уровень глюкозы натощак
составил 5,2±0,6 ммоль/л в группе 2 и 5,3±0,7 ммоль/л в группе 2а, постпрандиальный −
6,0±1,4 ммоль/л и 6,2±1,6 ммоль/л соответственно.
В нашем исследовании ЗГТ оказывала положительный эффект на уровень АД у женщин
в постменопаузе с высоким нормальным и АГ 1-2 степени. Схожие результаты получены и в
других исследованиях комбинации эстрадиола с ДРСП [Archer D.F., 2005; White B. 2006;
Preston R., 2005, 2006; Порывкина О.Н., 2009]. При применении частотного непараметрического
анализа было выявлено, что исходно 15 (34%) женщин в 2 группе и 11 (28%) женщин в 2а
группе имели высокое нормальное АД. Через 12 месяцев это соотношение изменилось: в группе
2 частота зарегистрированного высокого нормального АД снизилась с 34% до 14%, а группе 2а
контроля повысилась с 28% до 63%.
Таблица 8. Показатели СМАД в дневные часы у женщин в постменопаузе
Группа 2
Группа 2а
Показатели
Исходно
Через 12 месяцев
Исходно
Через 12 месяцев
САД max, мм.рт.ст.
139,8±15,5
140,6±12,0
142,4±16,4
153,1±18,0*
САД ср., мм.рт.ст.
119,2±12,2
119,5±10,1
117,9±12,3
124,4±13,3*
ИВ САД, %
12,6±22,1
11,4±10,5
13,7±17,6
14,4±9,5
ДАДmax, мм.рт.ст.
92,5±12,3
93,6±6,2
94,2±10,1
100,5±12,5*
ДАД ср., мм.рт.ст.
77,4±7,9
76,6±5,9
77,6±10,9
78,7±7,6
ИВ ДАД, %
11,1±12,9
10,7±18,1
13,1±14,9
12,7±18,1
Ср.АДmax,мм.рт.ст
109,3±10,5
109,5±9,3
111,3±12,8
119,4±12,9*
Ср.АДср., мм.рт.ст.
92,6±9,1
91,6±6,7
90,7±8,7
94,7±8,3*
STD САД
10,5± 2,5
10,3±3,0
12,3±3,1
13,5±3,4
STD ДАД
8,2±2,2
8,4±2,2
8,7±2,4
10,4±3,2*
СИ САД, %
10,4±6,5
14,4±20,9
11,4±6,9
10,0±8,6
СИ ДАД, %
13,8±7,3
17,1±21,1
14,8±8,2
13,4±8,6
ПАД
42,3±7,0
42,9±7,4
41,4±7,3
45,6±9,9*
ЧСС, ударов/мин
75,5±8,6
77,4±7,7
74,8±10,6
78,3±10,5
Примечание: *p<0,05
В нашем исследовании в группе ЗГТ уровень клинического АД несколько снизился в
среднем с 124,6±16,8 мм.рт.ст. до 119,1±12,3 мм.рт.ст., ДАД с 78,2±10,8 мм.рт.ст. до 73,4±6,9
мм.рт.ст. (p<0,05). В группе контроля отмечалось достоверное повышение клинического АД:
19
САД с 123,4±13,4 мм.рт.ст. до 133,9±12,6 мм.рт.ст., ДАД с 78,9±9,4 мм.рт.ст. до
85,7±10,0мм.рт.ст. (p<0,05). В группе 2 женщин, принимавших ЗГТ, не выявлено достоверных
изменений показателей СМАД. В группе контроля 2а женщин, не принимавших ЗГТ,
достоверно увеличились максимальные и средние показатели САД, среднее максимальное и
среднее АД, вариабельность ДАД и ПАД (табл. 8-9).
Таблица 9. Показатели СМАД в ночные часы у женщин в постменопаузе
Группа 2
Группа 2а
Показатели
Исходно
Через 12 месяцев
Исходно
Через 12 месяцев
САД max, мм.рт.ст.
128,0±17,7
129,2±15,0
125,5±18,0
133,0±18,5*
САД ср., мм.рт.ст.
108,2±14,7
108,1±10,8
104,0±13,4
111,8±15,0*
ДАД ср., мм.рт.ст.
67,1±8,2
67,3±7,5
65,7±7,5
68,0±8,5
Ср.АДср., мм.рт.ст.
81,7±9,8
81,4±6,8
78,9±8,2
83,4±10,2*
ПАД, мм.рт.ст.
41,1±8,6
40,8±8,8
38,3±8,1
43,8±9,9*
ЧСС, ударов/мин
67,3±8,9
66,8±7,0
65,5±8,0
67,7±7,9
Примечание: *p<0,05
При индивидуальном анализе среди женщин в постменопаузе в группе ЗГТ имелись 1-2
ФР и впервые зарегистрирована АГ 1 степени (n=13) и АГ 2 степени (n=3). В группе 2а
контроля АГ 1 степени имелась у 9 женщин, АГ 2 степени - у 6 женщин, было выявлено 1-2 ФР.
Мы ожидали положительное влияние ДРСП-содержащей ЗГТ на уровень АД. Согласно
рекомендациям ВНОК/РМОАГ (2008г.) через несколько недель наблюдения в группе ЗГТ с АГ
2 степени (n=3) АД снизилось до нормальных значений у 2-ух женщин, у одной перешла в АГ 1
степени. Этой больной была назначена комбинация периндоприла и гидрохлортиазида, в
дальнейшем уровень АД составил <140/90мм.рт.ст. Среди женщин с АГ 1 степени (n=13): у 12
больных АД снизилось до нормальных значений, у 1 пациентки уровень АД не снизился, и ей
был назначен периндоприл в дозе 2,5 мг. В группе контроля наблюдались изменения в
неблагоприятную сторону: через несколько недель среди пациенток с АГ 1 степени (n=9): у 3
перешла в АГ 2 степени, у 6 больных осталась с АГ 2 степени. Всем 15 женщинам была также
назначена комбинация
периндоприла и гидрохлоритиазида. Через 12 месяцев в группе
контроля у 11 женщин была диагностирована впервые выявленная АГ.
На фоне ЗГТ выявлено снижение ТИМ ОСА справа в среднем с 0,66±0,12 мм до
0,63±0,12мм (р=0,018) и слева в среднем с 0,67±0,10мм до 0,64±0,11 мм (р=0,01). В группе
контроля женщин ТИМ ОСА значимо не изменялась. По данным литературы имеются
противоречивые данные о влиянии ЗГТ на прогрессирование субклинического атеросклероза: в
крупных исследованиях показано как достоверное уменьшение ТИМ ОСА (EPAT, PHOREA),
так и отсутствие эффекта (WELL-HART, ERA, WAVE). В нашем исследовании можно
предположить
отсутствие отрицательного влияния комбинации
эстрадиола с ДРСП,
используемой для ЗГТ, на начальные структурные изменения артериальной стенки.
В больших популяционных исследованиях показано высокое прогностическое значение
жесткости артерий в отношении ССЗ у мужчин и женщин [Yamashina A., 2003; Hansen T.W.,
20
2006]. В литературе указывается на существенные гендерные различия параметров
артериальной жесткости. При изучении изменения СПВ при ЗГТ выявлено снижение этого
показателя с 12,6±1,9м/с до 12,1±1,8м/с (p<0,05). Сходные результаты в виде улучшения
артериальной ригидности получены и в других исследованиях [Scuteri A, 2001; Rajkumar C,
1997; Miura S, 2003]. При изучении динамики исследуемых параметров КЛСИ, ЛПИ, AIx не
выявлено статически значимых изменений. При проведении корреляционного анализа
обнаружено, что у женщин старше 50 лет показатель индекса аугментации (AIx) имеет
корреляционную связь с уровнем ФСГ (rs=0,44; p=0,035), увеличение которого в менопаузе
отражает дефицит эстрогенов.
При анализе функционального состояния МЦР у женщин в менопаузальном переходе
через
12
месяцев
достоверной
динамики
со
стороны
регуляторных
механизмов
микроциркуляторного кровотока и функционального состояния микрососудов не выявлено, а в
контрольной группе отмечается снижение дилататорного резерва при ЭП (табл.10).
Таблица 10. Динамика функциональных проб у женщин в менопаузальном переходе.
Функциональные
пробы
ДП – ΔМ ↓ (%)
ВО – ΔМ ↓ (%)
ТП – ΔМ ↑ (%)
ЭП – ΔМ ↑ (%)
ОП – ΔМ ↑ (%)
исходно
36±14
42±13
605±216
653±148
411±119
Группа 1
12 месяцев
29±9
42±16
577±146
633±132
343±83
р
н/д
н/д
н/д
н/д
н/д
исходно
35±11
41±11
682±199
733±260
430±110
Группа 1а
12 месяцев
31±11
37±13
575±198
608±228
373±108
р
н/д
н/д
н/д
<0,03
н/д
У женщин в постменопаузе без ЗГТ через 12 месяцев отмечается снижение дилататорного
резерва при ТП (р=0,052) и ЭП (р=0,069). У женщин с ЗГТ отрицательной динамики со стороны
дилататорной функции микрососудов кожи не отмечается, и через 12 месяцев дилататорный
ответ достоверно выше на все виды сосудорасширяющих стимулов относительно группы
контроля (табл.11). Учитывая тот факт, что дилатация микрососудов на тепловой стимул
является
NO-опосредованной
реакцией
[Kellog
D.L.,
2008],
можно
говорить
об
эндотелиопротекторном действии женских половых гормонов. Это подтверждается и данными
других авторов. Наиболее выраженное влияние эстрогены оказывают на дилататорную
функцию микрососудов, что связывают с активирующим влиянием гормона на активность NOсинтазы [Hayashi T., 1995]. Известно, что у женщин среднего возраста после овариоэктомии
отмечается снижение дилататорного ответа на ацетилхолин [Pinto S., 1997] и увеличение
данной реакции при применении эстрогенов у женщин в постменопаузе [Gilligan D.M., 1994].
Отсутствие динамики при активации симпатической нервной системы (ДП) и при венулоартериолярной констрикторной реакции (ВО) во всех анализируемых группах свидетельствует
об отсутствии влияния женских половых гормонов на констрикторную функцию микрососудов
кожи, что согласуется с ранее полученными результатами [Charkoudian N. 1999].
21
Таблица 11. Динамика функциональных проб у женщин в постменопаузе.
Группа 2
Группа 2а
Функциональные
пробы
исходно
12 месяцев
р
исходно
12 месяцев
ДП – ΔМ ↓ (%)
32±13
36±13
н/д
32±14
32±13
ВО – ΔМ ↓ (%)
42±13
40±13
н/д
47±15
43±15
1
ТП – ΔМ ↑ (%)
683±238
628±232
н/д
610±137
531±173
ЭП – ΔМ ↑ (%)
682±228
680±242 2
н/д
657±194
585±199
3
ОП – ΔМ ↑ (%)
418±116
473±139
н/д
396±105
335±81
Примечание: 1 – p=0,075; 2 – р = 0,082; 3 – p<0,003 относительно группы 2а через 12 месяцев
р
н/д
н/д
=0,052
=0,069
н/д
За время наблюдения статистически значимых изменений в параметрах коагулограммы
выявлено не было, показатели находились в пределах референтных значений. Обобщая
полученные нами результаты, а также данных других работ, мы предложили следующий
алгоритм ведения женщин в постменопаузе совместно кардиологом и гинекологом (рис.8).
Женщина в постменопаузе <60лет
длительность постменопаузы <10лет
Есть симптомы КС
Нет симптомов КС
Стратификация ССР согласно
национальным рекомендациям ВНОК
Есть МС, АГ
Стратификация ССР согласно
национальным рекомендациям ВНОК
Нет МС, АГ
Обследование у гинеколога:
определение показаний и
противопоказаний к ЗГТ
Обследование у гинеколога:
определение показаний и
противопоказаний к ЗГТ
Есть
противопоказания
кардиолог/
гинеколог
Есть
противопоказания
кардиолог/
гинеколог
Изменение
образа жизни,
лечение МС, АГ
профилактика
остеопороза.
Симптоматическое лечение
КС
Нет
противопоказаний
кардиолог/
гинеколог
Изменение
образа жизни,
лечение МС, АГ.
ЗГТ: препаратом
выбора может
быть ДРСПсодержащая
терапия
Нет
противопоказаний
кардиолог/
гинеколог
Изменение
образа жизни,
профилактика
остеопороза
симптоматическое
лечение КС
Изменение
образа
жизни.
Выбор ЗГТ
на
усмотрение
гинеколога
Есть МС, АГ
Изменение
образа жизни,
лечение МС, АГ,
профилактика
остеопороза,
направить к
гинекологу для
планового
обследования и
наблюдения
Нет МС, АГ
Изменение
образа жизни,
профилактика
остеопороза,
направить к
гинекологу для
планового
обследования и
наблюдения
Нет показаний для ЗГТ
Рис. 8. Алгоритм ведения женщин в постменопаузе совместно кардиологом и гинекологом
ВЫВОДЫ
1. У женщин в постменопаузе чаще выявляется АГ (на 16,5%), МС (на 18,6%),
гиперлипидемия (на 15%), различные нарушения суточного профиля АД (на 24%),
увеличение ТИМ ОСА (на 16%) и отмечено увеличение степени выраженности застойных
явлений в венулярном отделе микроциркуляторного русла кожи в сравнении с женщинами
в менопаузальном переходе.
22
2. Применение комбинированного ДРСП-содержащего гормонального контрацептива у
женщин в менопаузальном переходе и ЗГТ в постменопаузальном возрасте, проводимой в
течение 12 месяцев, достоверно снижает степень выраженности нейровегетативных,
обменно-эндокринных, психоэмоциональных симптомов КС в сравнении с контрольными
группами и не оказывает отрицательного влияния на параметры свертываемости крови.
3. Комбинированная
ДРСП-содержащая
гормональная
контрацепция
приводит
к
достоверному уменьшению ОТ, не оказывает значимого влияния на показатели липидного
и углеводного обмена в сравнении с контрольной группой, где выявлено достоверное
увеличение параметров ожирения, уровней ОХС, ЛПНП. ЗГТ приводит к достоверному
снижению массы тела, ИМТ, ОТ, оказывает антиатерогенное влияние на липидный спектр
крови (снижение ОХС на 14%, ЛПНП на 18%) и не влияет на показатели углеводного
обмена. В контрольной группе выявлено достоверное увеличение массы тела, ИМТ, ОТ,
уровня ЛПНП, снижение ЛПВП.
4. На фоне комбинированной ДРСП-содержащей гормональной контрацепции и ЗГТ не
отмечено отрицательного влияния на клинический уровень АД и суточный профиль АД по
данным СМАД в сравнении с контрольными группами, где отмечалось достоверное
увеличение максимальных значений САД, ДАД и ПАД.
5. Применение комбинированного ДРСП-содержащего гормонального контрацептива у
женщин в менопаузальном переходе и ЗГТ у женщин в постменопаузе не оказывает
негативного влияния на структурное состояние стенки сонных артерий и артериальную
жесткость. ЗГТ способствует сохранению дилататорной функции микрососудов на все
виды сосудорасширяющих стимулов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При принятии решения о назначении гормональной терапии должна проводиться
комплексная оценка суммарного ССР у женщин в период снижения репродуктивной
функции не только на основе изучения традиционных факторов риска, но и включать в себя
определение структурных изменений артериальной стенки при атеросклерозе, сосудистой
жесткости, оценку микроциркуляторного русла.
2. Комбинация 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП является эффективным и приемлемым
методом гормональной контрацепции, и может быть рекомендована женщинам в
менопаузальном переходе с КС. ДРСП-содержащий КОК уменьшает менопаузальные
симптомы, благоприятно влияет на метаболические параметры, висцеральное ожирение и не
оказывает значимого воздействия на параметры свертываемости крови, липидный профиль,
уровень АД, структурное состояние стенки ОСА, жесткость магистральных артерий и
параметры микроциркуляции.
23
3. ЗГТ, содержащая 1 мг эстрадиола и 2 мг ДРСП, может рассматриваться в качестве метода
выбора лечения климактерических расстройств у женщин в ранней постменопаузе с
множественными факторами ССР, МС и АГ 1-2 степени и не оказывает значимого влияния
на свертывающую систему крови. Комбинация эстрадиола с ДРСП оказывает положительное
влияние на показатели ожирения, липидный обмен, уровень АД, ТИМ ОСА, артериальную
ригидность и дилататорную функцию сосудов микроциркуляторного русла.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Женский вопрос в кардиологии / Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю.,
Войченко Н.А., Балахонова Т.В., Федорович А.А., Юренева С.В., Акарачкова Е.С., Сметник
В.П., Чазова И.Е. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2010. – Т. 9, №4. – С. 71-80.
2. Фитоэстрогены в лечении и профилактике менопаузальных расстройств / Кузнецова И.В.,
Войченко Н.А., Акарачкова Е.С., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю. // Медицинский совет – 2010. –
№ 3. – С. 42-46.
3. Оценка эффективности фитоэстрогенов в лечении климактерического синдрома /
Войченко Н.А., Акарачкова Е.С., Мычка В.Б., Успенская Ю.Б., Кириллова М.Ю.,
Кузнецова И.В., Толстов С.Н. // Акушерство и гинекология – 2010. – №6. – С. 130-134.
4. Менопаузальный метаболический синдром и заместительная гормональная терапия /
Салов И.А., Толстов С.Н., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А., Жернакова Ю.В.,
Кузнецова И.В. // Акушерство и гинекология – 2011.– №2. – С. 24-31.
5. Основные принципы ведения женщин в пременопаузе / Толстов С.Н., Салов И.А.,
Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А., Кузнецова И.В. // Российский кардиологический
журнал – 2011. – №6. – С. 98-104.
6. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в пери- и постменопаузе /
Войченко Н.А., Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Толстов С.Н. //
Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2011. – Т.10, №3. – С. 123-130.
7. Применение гормональной терапии, содержащей низкодозированный эстроген и
дроспиренон, у женщин в пременопаузе и ранней постменопаузе / Мычка В.Б.,
Кириллова М.Ю., Кузнецова И.В., Войченко Н.А., Юренева С.В. // Эффективная
фармакотерапия. Кардиология и ангиология – 2011.– №4. – С. 30-40.
8. Проблемы «женской» кардиологии / Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Кириллова М.Ю.,
Войченко Н.А., Юренева С.В., Толстов С.Н. // Медицинский алфавит. Больница - все для ЛПУ.
– 2012. – №1. – С. 36-44.
9. Кардиометаболический риск у женщин в пери- и постменопаузе / Кузнецова И.В.,
Мычка В.Б., Войченко Н.А., Кириллова М.Ю., Оганов Р.Г. // Consilium medicum.  2012.№6.
С. 5-11.
10. Современная комбинированная гормональная терапия у женщин в ранней постменопаузе
/ Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Кузнецова И.В., Войченко Н.А., Федорович А.А., Балахонова
Т.В., Прохорова Ю.В., Вышиванюк В.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2012.
– Т.11, №4. – С. 42-51.
11. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе /
Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Войченко Н.А., Акарачкова Е.С., Кириллова М.Ю.,
Успенская Ю.Б. // Объединенная научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения
24
России". Сборник тезисов 21-22 апреля 2011г – Москва. – Кардиоваскулярная терапия и
профилактика – 2011. – Т.10, №4. – Прил 1. – С. 82. (IV-32).
12. Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и ее вегетативную регуляцию /
Войченко Н.А., Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Успенская Ю.Б.,
Акарачкова Е.С. // Тезисы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика
 новые горизонты» 29 марта - 2 апреля 2010 г. – Москва. – С. 69-70.
13. Влияние ЗГТ на вегетативную регуляцию cердечно-сосудистой системы у женщин в
пери- и постменопаузе / Войченко Н.А., Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Мычка В.Б.,
Кириллова М.Ю., Акарачкова Е.С. // Сборник тезисов II Научно-практической конференции
«Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных
расстройств» 2-3 ноября 2009 г. – Москва. – С. 30.
14. Оценка влияния гормональной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у
женщин с учетом особенностей гормонального профиля / Мычка В.Б., Кузнецова И.В.,
Кириллова М.Ю., Войченко Н.А. // Научно-практическая конференция «Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация 2012» 7  8 июня 2012 года  Барнаул. – Приложение к журналу
"Кардиоваскулярная терапия и профилактика". Специальный выпуск. – 11 (май), 2012. – С.60
(№138).
15. Суточная динамика артериального давления и структурно-функциональное состояние
сосудистой стенки у постменопаузальных женщин на фоне заместительной гормональной
терапии / Толстов С.Н, Мычка В.Б., Салов И.А., Кириллова М.Ю. // Научно-практическая
конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» 7  8 июня 2012 г. 
Барнаул.  Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».
Специальный выпуск.  11 (май), 2012.  С. 67 (№153).
16. Влияние гормональной терапии на функциональное состояние микрососудистого русла
кожи / Кириллова М.Ю., Мычка В.Б., Кузнецова И.В., Федорович А.А. // Тезисы Российского
национального конгресса кардиологов. «Интеграция знаний в кардиологии» Материалы
конгресса 3-5 октября 2012 г.  Москва.  С. 210 (№ 0292).
17. Гормонотерапия в постменопаузе влияние на сердечно-сосудистую систему /
Кузнецова И.В., Мычка В.Б., Войченко Н.А., Кириллова М.Ю. // Тезисы Российского
национального конгресса кардиологов. «Интеграция знаний в кардиологии». Материалы
конгресса 3-5 октября 2012 г.  Москва.  С. 248-249 (№ 0352).
18. Hormonal replacement therapy in menopausal women with overweight and normal weight /
Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B. //
Book of abstracts of the 13th World Congress on Menopause. Rome. Italia. 8–11 June 2011.
Climacteric.  2011.  Vol. 14  Suppl. 1  P. 4 (Abstract 231).
19. Cardiovascular diseases prevention in postmenopausal women / Kuznetsova I.V., Mychka V.B.,
Voichenko N.A., Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B., Тripoten M.I., Balakhonova T.V.
// Menopause. State of the art. Italia. Selected papers.  P. 352-353.
20. The influence of the hormonal replacement therapy on cardiovascular and vegetative nervous
system in women in peri- and postmenopause / Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Akarazkova E.S.,
Uspenskaya J.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y. // Abstract book of the 8 congress of the European
Society of Gynecology. Roma. Italia. 10-13 Septembre  2009.  Р. 96.
21. The influence of the hormonal replacement therapy on cardiovascular and vegetative nervous
system in women in peri- and postmenopause / Kuznetsova I.V., Mychka V.B., Akarazkova E.S.,
25
Uspenskaya J.B., Voichenko N.A., Kirillova M.Y. // Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia. 
2009.  Vol. XXXI n. 6/7  Suppl. AL – P. 96-97.
22. Treatment of menopausal disorders / Voichenko N.A., Kuznetsova I.V., Mychka V.B.,
Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B., Kirillova M.Y. // Abstract Disk of the 14-th World Congress of
Gynecological Endocrinology. Firenze. Italia. 4-7 March.  2010.  №177.
23. Advanced form of perindopril arginine in the treatment of hypertensive menopausal and nonmenopausal women in national program «PREMIA» / Kirillova M., Mychka V., Prokhorova J.,
Olimpieva S., Kilikovsky V., Chazova I. // 21st Scientific Meeting of the European Society of
Hypertension. Milan. Italia. 17-20 June.  Journal of Hypertension.  2011.  Vol. 29  Р. e553
(Abstract № PP.44.394).
24. The Condition of Vasoregulating Function and Antithrombogenic Activity of the Vascular Wall
in Women with Different Menopausal Status / Tolstov S.N., Mychka V.B., Salov I.А., Kirillova M.Yu.
// The World Congress of Cardiology 2012. Dubai. United Arab Emirates. 18-21 April.  Circulation.
 2012.  Vol. 125, No 19.  P. e168-169 (Abstract № P764).
25. 24-Hour Dynamics of Blood Pressure and Vascular Stiffness in Women with Different
Menopausal Status / Mychka V.B., Tolstov S.N., Salov I.А., Kirillova M.Yu. // The World Congress
of Cardiology. Dubai. United Arab Emirates. 18-21 April.  Circulation.  2012.  Vol. 125, No 19. 
P. e137 (Abstract P616).
26. The effect of hormonal therapy on cardiovascular system in women considering the hormonal
profile / Mychka V.B., Kuznetsova I.V., Kirillova M.Yu., Voichenko N.A. // The World Congress of
Cardiology. Dubai. United Arab Emirates. 18-21 April.  Circulation.  2012.  Vol. 125, No 19.  P.
e169 (Abstract P765).
27. Hormonal Replacing Therapy in Women with Menopausal Symptoms and Evaluation of the
Effects on Cardiovascular System / Mychka V.B., Kuznetsova I.V., Yureneva S.V., Voichenko N.A.,
Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B. // Abstract Disk of the 15th World Congress of
Gynecological Endocrinology. Florence. Italia. 7-10 March.  2012.  №P313.
28. Hormonal Replacing Therapy in Women with Menopausal Symptoms and Evaluation of the
Effects on Cardiovascular System / Mychka V.B., Kuznetsova I.V., Yureneva S.V., Voichenko N.A.,
Kirillova M.Y., Akarazkova E.S., Uspenskaya J.B. // Proceedings volume «Gynecological
Endocrinology 2012».  2012.  Vol. XXXIV, №1.  P. 257-259.
29. Influence of Combined Oral Contraceptive Pill Containing Drospirenone 3 mg and
Ethinylestradiol 20 mcg on Circadian Arterial Stiffness Indicators in Perimenopausal Women /
Mychka V.B., Tolstov S.N., Salov I.A., Kirillova M.Yu. // Abstract Disk of the 15th World Congress
of Gynecological Endocrinology, Florence. Italy. 7-10 March. – 2012. – №P77.
30. Influence of Combined Oral Contraceptive Pill Containing Drospirenone 3 mg and
Ethinylestradiol 20 mcg on Circadian Arterial Stiffness Indicators in Perimenopausal Women /
Mychka V.B., Tolstov S.N., Salov I.A., Kirillova M.Yu. // Proceedings volume «Gynecological
Endocrinology 2012» – 2012. – Vol. XXXIV, №1 – P. 260-261.
26