Генетические (наследственные) заболевания

Генетические (наследственные) заболевания.
Примерно 10% болезней человека определяются патологическими
генами либо генами, обусловливающими предрасположенность к
определенным болезням. Следовательно, необходимо различать собственно
генетические (наследственные) заболевания и заболевания с генетической
предрасположенностью.
Собственно генетические заболевания практически на 100%
зависят от генотипа. Известно несколько тысяч таких заболеваний. Обычно
это моногенные заболевания, то есть связанные с дефектом одного
генетического фактора. Проявление их подчиняется общим закономерностям
реализации действия гена. Генетические заболевания можно разделить на
геномные (изменяется число хромосом, например, при синдроме Дауна, или
трисомии 21), хромосомные (изменяется структура хромосом, например, при
синдроме
«кошачьего
крика»),
и
молекулярные
(изменяется
последовательность нуклеотидов ДНК – большинство заболеваний,
например, при фенилкетонурии).
Заболевания с наследственной предрасположенностью зависят и от
генотипа, и от среды, например: гипертоническая (ишемическая) болезнь,
сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и
двенадцатиперстной
кишки,
многие
онкологические
заболевания,
шизофрения и другие заболевания психики. Обычно это полигенные
заболевания, обусловленные сочетанием нескольких генетических дефектов.
Факторами, способствующими развитию этих заболеваний, являются
неправильное питание, гиподинамия, различные вредные привычки. Иначе
говоря, эти болезни имеют мультифакториальную природу.
Рассмотрим несколько примеров генетических (наследственных) болезней человека, связанных с нарушением обмена веществ. Различные
нарушения обмена веществ обычно связаны с изменением активности
ферментов или структуры клеточных мембран (а как следствие, часто
связаны с изменением активности гормонов). Как правило, нарушения
обмена веществ обусловлены изменениями в структуре гена – точковыми
мутациями. Однако нужно иметь в виду, что сходные нарушения обмена
веществ могут быть обусловлены как генетическими факторами, так и
неблагоприятным воздействием среды.
Алкаптонурия – неполное окисление одного из продуктов метаболизма
(гомогентизиновой
кислоты).
Аутосомно-рецессивное
заболевание.
Проявляется в виде артритов конечностей и позвоночника. Сопутствующим
признаком является «мышиный» запах мочи у больных людей. Это первое
заболевание, для которого была доказана его молекулярно-генетическая
природа (А. Гаррод, 1909).
Галактоземия – невозможность усваивать молочный сахар. Аутосомное
полудоминантное заболевание. Связано с недостаточной активностью
фермента, обеспечивающего превращение галактозы (молочного сахара) в
глюкозу. У гетерозигот Аа активность указанного фермента составляет 50%
от нормы, а у гомозигот аа – не превышает 10% от нормы. При этом
наблюдаются желтуха, диспепсические расстройства, поражение печени и
селезенки, катаракты, а главное – умственная отсталость. Частота
заболевания составляет 1:50 тыс. новорожденных; частота носителей – 1:100.
Диета, не содержащая молочного сахара, предотвращает развитие указанных
симптомов. Подобный способ лечения наследственных болезней можно
рассматривать как генотерапию.
Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз поджелудочной железы
относится
к
наиболее
тяжелым
наследственным
заболеваниям.
Характеризуется моногенным аутосомно-рецессивным типом наследования.
В среднем 1 из 20 представителей белой расы является гетерозиготным
носителем гена муковисцидоза. Частота среди новорожденных – 1 : 2.000;
ежегодно в странах СНГ рождается 2…2,5 тысячи детей с этим тяжелым,
часто ведущим к летальному исходу заболеванием. В последнее время
продолжительность жизни этих больных увеличивается, и их удельный вес в
популяциях возрастает. Дефект гена МВ обусловлен рядом мутаций, одна из
которых является делецией трех нуклеотидов, что приводит к утрате одной
из аминокислот в трансмембранном регуляторном белке МВ. МВ
проявляется в кишечной форме (недостаточность поджелудочной железы),
легочной и смешанной форме.
Фенилкетонурия (ФКУ) – нарушение высшей нервной деятельности.
Аутосомно-рецессивное заболевание. Обусловлено различными мутациями в
гене, контролирующем метаболизм фенилаланина (одной из аминокислот).
Фенилаланин превращается не в тирозин, а в фенилпировиноградную
кислоту. В результате нарушается миелинизация мозга, что приводит к
нарушениям в развитии нервной системы, к слабоумию, микроцефалии.
Частота среди новорожденных – 1 : 10 тыс., частота носителей – 1 : 50. При
своевременном выявлении этого заболевания и назначении диеты с
пониженным содержанием фенилаланина симптомы ФКУ значительно
смягчаются.
Гиперхолестеринемия. Это мультифакториальное заболевание,
связанное с нарушением обмена холестерина. Избыток холестерина
откладывается на стенках сосудов в виде атеросклеротических бляшек, что
приводит к развитию ишемической болезни.
Холестерин является компонентом клеточных мембран, на его основе
синтезируются стероидные гормоны, холевые (желчные) кислоты; кроме
того, холестерин входит в состав кожного сала. Это означает, что холестерин
необходим нашему организму. В среднем около 1000 мг холестерина в сутки
синтезируется у человека в клетках печени, а около 500 мг поступает с
животной пищей. При избытке пищевого холестерина он поступает в клетки
печени и подавляет синтез холестерина этими клетками. Но при нарушениях
холестеринового обмена (например, при гиперхолестеринемии) холестерин,
поступивший в организм с пищей, не поступает в клетки печени. Тогда в
кровеносных сосудах накапливается и избыток пищевого холестерина, и
холестерина, синтезированного в печени.
Гемоглобинопатии – это нарушения структуры гемоглобина
(гемоглобин – переносчик О2, СО2, К, Н; измененный гемоглобин не может
нормально выполнять свои функции). Распространены в регионах,
неблагополучных по малярии. Известны десятки молекулярно-генетических
причин, ведущих к нарушению структуры гемоглобина: точковые мутации,
делеции, нарушения процессинга мРНК. В странах Южной Европы широко
распространены гемоглобинопатии под общим названием талассемия.
Различают легкие и тяжелые формы этих заболеваний. Одной из форм
гемоглобинопатий является серповидноклеточная анемия – аутосомное
заболевание, которое в полной мере проявляется у гомозигот.
В состав молекулы гемоглобина взрослого человека входят две –цепи (–
цепь закодирована в 16-ой хромосоме) и две –цепи (–цепь закодирована в
11-ой хромосоме). В состав –цепи входит 146 аминокислотных остатков,
при этом в нормальной –цепи шестым аминокислотным остатком является
глутаминовая кислота. С участием нормальной –цепи образуется
нормальный гемоглобин – HbA. В нетранскрибируемой нити участка ДНК,
кодирующего –цепь, глутаминовая кислота закодирована триплетом ГАА.
Если же в результате мутации в ДНК произойдет замена триплета ГАА на
триплет ГТА, то на месте глутаминовой кислоты в молекуле гемоглобина в
соответствии с генетическим кодом появится валин. В итоге вместо
гемоглобина HbA появится новый гемоглобин – HbS. Такая замена всего
лишь одного нуклеотида и одной аминокислоты приводит к развитию
тяжелого заболевания – серповидноклеточной анемии.
На клеточном уровне эта болезнь проявляется в том, что эритроциты
приобретают форму серпа и теряют способность к нормальному транспорту
кислорода. Гомозиготы HbS/HbS умирают в раннем детстве. Зато
гетерозиготы HbA/HbS характеризуются слабо измененными эритроцитами.
При этом изменение формы эритроцитов значительно повышает
устойчивость гетерозигот к малярии. Поэтому в тех регионах Земли, где
свирепствует малярия (например, в Африке), отбор действовал в пользу
гетерозигот. Таким образом, серповидноклеточная анемия – это пример
относительности «полезности» и «вредности» мутаций.
Сахарный диабет. Болезнь связана с дефицитом гормона инсулина.
Мультифакториальное заболевание. Часто наследуется рецессивно. Имеются
данные и о полигенном наследовании. Генотерапия нередко сводится к
ежедневному введению в организм дефицитного гормона. Обычно для этих
целей используют гормональный препарат, получаемый из поджелудочной
железы крупного рогатого скота. Однако при этом примерно у 5% больных
возникают
аллергические
реакции,
обусловленные
антигенной
несовместимостью гормона и клеток человека. Решение этой проблемы,
фактически спасающее от неминуемой гибели эту часть больных диабетом,
было найдено с помощью методов генной инженерии. Инсулиновый ген
человека был введен в плазмиду и при определенных условиях активно
функционировал в клетках кишечной палочки. Он вырабатывал гормон с
антигенными
характеристиками,
полностью
соответствующими
человеческому гормону.
Хромосомные и геномные болезни (синдромы)
Хромосомные болезни в большинстве случаев не наследуются.
Нарушения числа или структуры хромосом возникают в гаметогенезе
родителей.
Синдромы,
обусловленные
хромосомными
аберрациями,
исключительно разнообразны, но каждый из них встречается сравнительно
редко (1 случай на десятки тысяч новорожденных). Наиболее изучен синдром
«кошачьего крика», связанный с делециями в коротком плече 5-й
хромосомы. Основное проявление – необычный плач детей из-за патологии
гортани и голосовых связок. Сопутствующие признаки: лунообразное лицо,
микроцефалия, синдактилия, врожденные пороки сердца и др. Частота – 1 на
50 тыс. новорожденных. Обычно больные дети умирают в раннем возрасте.
Геномные болезни менее разнообразны, но встречаются чаще.
Из геномных болезней наиболее детально изучен синдром Дауна
(болезнь Дауна, БД), в основе которого лежит трисомия по 21-й хромосоме.
Больные дети с синдромом Дауна рождаются с достаточно высокой частотой
– 1:750. В 80% случаях непосредственной причиной является нерасхождение
хромосом в I делении мейоза. Главным морфологическим признаком болезни
Дауна можно считать монголоидный тип лица, однако более важно отметить
умственную отсталость, проявляющуюся в широком диапазоне от полной
идиотии до сравнительно легких степеней дебильности. При синдроме Дауна
описаны пороки сердца и крупных сосудов, органов пищеварительного
тракта, снижение продолжительности жизни в 5…10 раз, черты
преждевременного старения, отклонения в дерматоглифике, высокая частота
злокачественных опухолей (особенно лейкозов), иммунодефицитные
состояния, многочисленные врожденные уродства, нарушения репарации
первичных молекулярных повреждений ДНК.
Кроме синдрома Дауна, существует и множество других генетических
заболеваний, связанных с изменением числа хромосом: синдромы Патау,
Эдвардса, Тёрнера, Кляйнфельтера и др. Причины возникновения таких
заболеваний до сих пор не выявлены. Однако имеются достоверные данные,
указывающие на повышенный риск рождения больного ребенка у матерей в
возрасте свыше 30…35 лет.
Вопросы для контроля:
1. На какие группы можно разделить генетические заболевания.
2. Какие генетические заболевания связаны с нарушением обмена веществ,
чем они обусловлены.
3. Что такое синдромы? С чем связано их появление?