На правах рукописи КАШИНА Евгения Викторовна

На правах рукописи
КАШИНА
Евгения Викторовна
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВРОЖДЕННЫХ
ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
В ОНТОГЕНЕЗЕ У ДЕТЕЙ
14.00.09 – педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Хабаровск – 2008
2
Работа выполнена на кафедре педиатрии №1 с курсом детских инфекционных
болезней
Государственного
образовательного
учреждения
высшего
профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
(ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава») на базе МУЗ «Детская городская клиническая
больница» г. Владивостока
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Осин Александр Яковлевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Боженов Юрий Александрович
Лучанинова Валентина Николаевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский
университет Росздрава» (634050, г. Томск, Московский тракт, 2)
Защита состоится «03» октября 2008 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного
совета Д 208.026.01 по защите диссертаций при Государственном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный
государственный медицинский университет Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию» (680000, г. Хабаровск, ул. МуравьеваАмурского, 35).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного
образовательного
учреждения
высшего
профессионального
образования
«Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан «26» августа 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
д.м.н., профессор
Добрых В.А.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на высокий уровень
развития медицинской науки и практики, отмечаются высокие
показатели
рождения детей с врожденными пороками развития (ВПР) центральной нервной
системы (ЦНС). Значимость проблемы становится еще более очевидной с учетом
данных ВОЗ. Выделяют три главные причины высокой перинатальной смертности и
инвалидности с детства: незрелость, врожденные дефекты и асфиксия (В.И.
Кулаков, Ю.И. Барашнев, 2006). В рамках национального проекта «Здоровье» по
сохранению генофонда России и стабилизации демографических показателей
актуальность проблемы по предотвращению рождения детей с пороками развития
ЦНС и раннему выявлению этой патологии для своевременной хирургической и
терапевтической коррекции приобретает большую значимость. По данным ВОЗ,
20% детской заболеваемости и инвалидности, а также 15 – 20% детской смертности
вызваны пороками развития, среди которых пороки ЦНС занимают второе место
(В.А. Бахарев, Ю.И. Барашнев, 2001; Ю.И. Барашнев, А.В. Розанов, А.И. Волобуев,
В.О. Панов, 2005; М. С. Голод, О.В. Удалова, 2005), уступая врожденным порокам
развития системы кровообращения. ВПР ЦНС составляют около 25% от всех
врожденных пороков у детей и обусловливают выраженную неврологическую
симптоматику (Л. А. Бокерия, И. Н. Ступаков, Н. М. Зайченко, 2003; J. Banovic, V.
Banovic, D. Roje, 2001).
На сегодняшний день в литературе представлены данные о
распространенности врожденных пороков развития, в том числе и центральной
нервной системы лишь в отдельных регионах Российской Федерации. Такие
исследования только недавно начаты в Приморском крае с целью регистрации (В.Г.
Воронина, С.В. Воронин, Ф.Ф. Антоненко, 1999; О.А. Дударь, С.В. Воронин, А.Ю.
Спиридонова и др., 2006). Попытка ввести в медицинскую практику регистры
врожденных пороков развития привела к тому, что чаще всего фиксируются пороки
с явными клиническими проявлениями и внешними дефектами, которые не требуют
специального исследования для своего обнаружения, а также пороки, выявляемые
при патолого-анатомических вскрытиях (А.Г. Антонов, Ю.И. Кучеров, 2004; В.И.
Кулаков, Ю.И. Барашнев, 2006; M.F. Lechat, Н. Dolk, 1993).
Большинство ВПР ЦНС обусловлены мультифакториальной этиологией, то
есть взаимодействием генетических и средовых факторов. Считается, что 10% из
них обусловлены действием вредных факторов окружающей среды, 10% хромосомными изменениями, а остальные 80% обычно носят смешанный характер
(Н.А. Геппе, О.С. Нестеренко, Н.С. Нагибина, 1999; О. В. Антонов, И. В. Антонова,
О. В. Добаш, 2005; C. Garaizar, J.M Prats-Vinas, 1998). Несмотря на то, что факторы
риска развития врожденной патологии широко известны, однако, их точной
идентификации еще не было проведено. Это не позволяло выделять соответственно
степени и формировать группы риска. В связи с этим недостаточно разработаны
способы прогнозирования риска формирования врожденных пороков развития ЦНС
у плода с учетом особенностей региона.
ВПР ЦНС чрезвычайно разнообразны. Большинство из них проявляется
клинически в периоде новорожденности и в раннем детском возрасте (R. Aldo, B.
Lorenzo, B. Beverly, M. Pierpaolo, 2000). Главная причина трудностей интерпретации
4
клинической картины неврологических расстройств у больных с ВПР ЦНС
заключается в высоком полиморфизме симптоматики (И.А. Скворцов, Н.А.
Ермоленко, 2003; А.С. Петрухин, 2005; Т. Hamasaki, К. Makino, М. Morioka et al.,
2006). Однако существуют различные виды врожденных пороков ЦНС, которые
никак себя не обнаруживают до определенного момента и из-за недостаточно яркой
симптоматики остаются незамеченными (Б.А. Войцехович, Л.Г. Тесленко, 2000; И.
П. Баранова, 2000). Появление нейровизуализационных технологий разрешило
проблему диагностических масок в виде энцефалопатии, детского церебрального
паралича, олигофрении, задержки психомоторного развития и других, под которыми
скрывались ВПР ЦНС (Н.П. Кулешов, О.В. Макаров, В.П. Макарова, 2000; И.А.
Скворцов, Н.А. Ермоленко, 2003; I. Olsson, М. Dahl, S. Mattsson et al., 2007). В связи
с этим, вопрос выявления и клинико-функционального проявления ВПР ЦНС в
различные возрастные периоды остается недостаточно изученным. Среди
многочисленных проявлений ВПР ЦНС не учитывалась информативная ценность
ведущих клинических синдромов, позволяющих выявлять данную патологию в
ранние сроки. В немногих изданиях дается клинико-морфологическая корреляция
ВПР ЦНС, а особенности детей с такой патологией в онтогенетическом их развитии
остаются до сих пор не изученными (Д.М. Дементьева, 2001; А.Ю. Асанов, 2001;
Л.Л. Колесников, 2004; В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев, 2006; Z. Kibar, V. Capra, Р.
Gros, 2007).
Отсюда непосредственно возникает необходимость разностороннего
изучения ВПР ЦНС у детей. До сих пор еще не существует надежных критериев
диагностики отдельных видов ВПР ЦНС в различные возрастные периоды ребенка,
помогающих практическому врачу сузить спектр дифференциальной патологии и
оптимизировать ход функционального обследования с использованием современных
диагностических технологий. При изучении данной проблемы, основное внимание
исследователей концентрируется на изучении состояния ЦНС и мало обращается
внимания на объем и характер соматической патологии тесно связанной с основным
заболеванием. Эти и другие постулаты делают изучаемую проблему теоретически и
практически актуальной.
Цель работы: изучить клинико-морфологические особенности врожденных
пороков развития центральной нервной системы и на этой основе оптимизировать
систему их диагностики в онтогенетическом развитии детей.
Задачи исследования:
1. Изучить факторы и степени риска развития врожденных пороков развития
центральной нервной системы у детей и подростков и сформировать
соответствующие группы риска.
2. Определить возрастные особенности выявления врожденных пороков
развития центральной нервной системы и клинико-функциональных проявлений
отдельных их видов.
3. Оценить информативность ведущих клинических синдромов при
изолированных формах врожденных пороков развития центральной нервной
системы для ранней их диагностики.
4. Дать соматическую характеристику детей и подростков с врожденными
пороками развития центральной нервной системы.
5
5. Выявить патоморфологические особенности врожденных пороков развития
центральной нервной системы и состояние других органов и систем у плодов и
умерших детей.
6. Провести сравнительный анализ результатов клинического и
патоморфологического исследования у детей с ВПР ЦНС.
Научная новизна. В результате проведенных исследований показана
значимость и сила влияния факторов риска на развитие ВПР ЦНС, а также их
возможная роль в патогенезе изучаемой патологии. Научно обоснован новый подход
к определению риска рождения детей с ВПР ЦНС с целью повышения его точности.
Получены новые сведения об особенностях клинико-функциональных проявлений
ВПР ЦНС и их обнаружения в различные периоды детского возраста. Показана
значимость впервые предложенной системы ранней диагностики ВПР ЦНС по
ведущему клиническому синдрому с помощью оценки показателей его
информативной ценности. Показана несомненная роль пренатальной диагностики в
выявлении ВПР ЦНС. Даны патоморфологические характеристики у плодов,
новорожденных и детей раннего возраста, позволяющие расширить
патогенетическое представление о полиорганном и системном поражении при ВПР
ЦНС. Анализ проведенной работы позволил разработать и впервые сформулировать
концепцию этапного выявления ВПР ЦНС и особенностей клиникопатоморфологической их манифестации в онтогенетическом развитии детей.
Сущность данной концепции заключается в целенаправленном подходе к выбору
методов функциональной диагностики, позволяющих обнаружить врожденные
пороки развития ЦНС на этапах онтогенетического развития ребенка.
Практическая значимость. Доказано, что диагностику ВПР ЦНС в
пренатальном периоде, у новорожденных и детей первого года жизни можно
осуществлять с использованием шкалы для определения риска рождения детей с
данной патологией. Результаты исследования позволили разработать шкалу риска
по факторам, степеням и группам. Показана возможность градации детей на группы
риска для улучшения доклинической диагностики изучаемой патологии. Доказано,
что диагностику отдельных видов ВПР ЦНС у детей можно осуществлять на основе
принципа ведущего информативного клинического синдрома в соответствии с
возрастом ребенка. Используемые показатели информативной ценности
клинических признаков отдельных видов изолированных форм ВПР ЦНС в
практике врача могут служить надёжными ориентирами для ранней их диагностики,
помогут сузить спектр дифференцируемой патологии и определить дальнейший ход
обследования пациента. Определен дальнейший ход диагностического поиска на
функциональном уровне. Полученные патоморфологические характеристики ВПР
ЦНС, их сравнительный анализ с клиническими данными позволят повысить
качество диагностики, как основных, так и сопутствующих заболеваний.
Апробация работы. Основные положения и фрагменты диссертации были
обсуждены на VI-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и
молодых ученых с международным участием (г. Владивосток, 2005), VII-й
Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с
международным участием (г. Владивосток, 2006), Российской конференции с
международным участием, посвященной 85-летию Пермской педиатрической
школы (г. Пермь, 2007), на V-й региональной научно-практической конференции
6
«Актуальные вопросы аллергологии, педиатрии и детской хирургии» (г.
Владивосток, 2007); на IV-ом Дальневосточном региональном Конгрессе «Человек и
лекарство» с международным участием (г. Владивосток, 2007); на V-й региональной
конференции «Подросток, проблемы роста и развития. Подростковая и школьная
медицина» (г. Владивосток, 2007); на международной научной конференции
«Диагностика, терапия, профилактика социально-значимых заболеваний человека»
(г. Москва, 2007); на международной научной конференции «Практикующий врач»
(г. Москва, 2007); на II-й Всероссийской конференции с международным участием
«Новые информационные технологии в медицине» (г. Волгоград, 2007); на I-й
Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы
неврологии» (г. Владивосток, 2007), на заседаниях краевого общества неврологов
Приморского края (г. Владивосток, 2006, 2007), на совместном заседании
Приморского краевого общества акушеров-гинекологов, неонатологов и педиатров
(г. Владивосток, 2007), на заседаниях кафедры педиатрии №1 с курсом детских
инфекционных болезней и проблемной комиссии «Материнство и детство» ГОУ
ВПО «ВГМУ Росздрава» (г. Владивосток 2007).
Внедрение результатов исследования. В работе детских ЛПУ г.
Владивостока и Приморского края используются методические рекомендации для
внедрения в практику и науку (2), основанные на результатах собственных
исследований (Определение риска развития врожденных пороков развития
центральной нервной системы. – Владивосток, 2007. – 6 с.; Ранняя диагностика
врожденных пороков развития центральной нервной системы у новорожденных и
детей первого года жизни. – Владивосток, 2007. – 6 с.). Разработаны и используются
в практике 2 рационализаторских предложения. Полученные данные применяются в
учебном процессе студентов 6 курса по педиатрии, клинических интернов,
ординаторов, аспирантов ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» и в практической работе
врачей г. Владивостока и Приморского края. По материалам диссертации
опубликовано 20 научных работ в региональной, центральной и международной
печати.
Структура и объём диссертации. Работа (текстовая часть) изложена на 171
странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав
собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для внедрения в
практику и науку, перечня употребляемых сокращений. Диссертация
иллюстрирована 28 таблицами, 34 рисунками, 12 клиническими и
патоморфологическими примерами. Библиография включает 307 наименований
источников литературы, в том числе 207 работ отечественных и 100 зарубежных
авторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Исследование атрибутивного риска позволяет сформировать шкалу риска по
факторам, степеням и группам для эффективного прогнозирования ВПР ЦНС в
антенатальном периоде. Величина коэффициентов атрибутивного риска определяет
3 степени риска, при этом вероятность прогноза возрастает от I-й к III-й степени. К
факторам высокого риска рождения детей с ВПР ЦНС относятся наличие гриппа в
первую половину беременности, герпесвирусная инфекция у беременной,
наркомания, цитомегаловирусная инфекция и другие.
7
2. Выявление ВПР ЦНС у детей имеет возрастные особенности по ряду
принципов: по возрасту выявляемости патологии, по формам (изолированные и
сочетанные), по структурному поражению ЦНС (виды и их сочетания), по
информативной ценности синдромов и определению ведущего из них. Принцип
ведущего синдрома положен в основу сформированной системы клиникофункциональной диагностики ВПР ЦНС.
3. У всех больных детей и подростков при клиническом обследовании кроме
ВПР ЦНС обнаруживается сопутствующая соматическая патология. С возрастом
количество и разнообразие нозологических форм увеличивается. Чем старше в
возрастной категории ребенок, тем больше нозологических форм соматической
патологии у него выявляется.
4. Своевременная пренатальная диагностика имеет большое значение в
выявлении ВПР ЦНС. Низкая культура репродуктивного поведения женщин не
позволяет почти в половине случаев в антенатальном периоде диагностировать
врожденные пороки развития ЦНС. Полиорганные и полисистемные поражения
чаще обнаруживаются у умерших детей и нередко отождествляются с причинами
смерти. Дети с большим числом нозологических форм умирают в более раннем
возрасте.
Диссертация выполнена на кафедре педиатрии №1 с курсом детских
инфекционных болезней (зав. кафедрой – д.м.н., профессор С.Н. Бениова) ГОУ ВПО
«ВГМУ Росздрава» в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО
«ВГМУ Росздрава», в соответствии с комплексной научно-практической
программой «Сохранение и восстановление здоровья матери и ребенка на этапах
онтогенеза в Дальневосточном регионе Российской Федерации» (2003 – 2007 г.г.),
согласно РК № 1063.00 (2007– 2009 г.) по теме «Клинико-морфологические
особенности врожденных пороков развития центральной нервной системы в
онтогенезе у детей» при общей координации ГУ «НЦЗД РАМН». Номер
государственной регистрации 0120.0710022. Проведена этическая экспертиза по
материалам научных исследований и вынесено положительное решение (протокол
№ 15 от 2 октября 2006 г.). Личное участие автора состояло в клиническом и
специальном неврологическом обследовании 140 больных с ВПР ЦНС в МУЗ
«ДГКБ» г. Владивостока, 140 здоровых детей в поликлинике № 6 и 14 г.
Владивостока, анализе протоколов аутопсий, проведении статистического анализа
результатов исследования по программе «Statistica for windows» версия 6.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В объем нашего исследования было включено 140 детей с выявленными
врожденными пороками развития (ВПР) центральной нервной системы (ЦНС),
госпитализированных в МУЗ «Детская городская клиническая больница» г.
Владивостока (группа I). Исследование проводилось в течение 2000 – 2007 г.г. на
основании учетных форм: истории развития ребенка (форма 112-у), карты
статистического больного (форма 003-у). Возраст детей группы I колебался от 1-х
суток жизни до 18 лет. Выделено шесть возрастных групп: 1 сутки – 1 мес., 1 мес. –
1 год, 1 год – 3 года, 3 года – 7 лет, 7 – 15 лет, 15 – 18 лет. Соотношение мужского и
8
женского пола составило 59,3±4,2% и 40,7±4,2%, что указывает на преобладание
мужского пола в 1,5 раза (p<0,01) (таблица 1). Кроме того, на базе Муниципального
медицинского учреждения «Городское патологоанатомическое бюро» г.
Владивостока было изучено 92 протокола секционного исследования умерших от
различных причин плодов и детей с морфологически подтвержденными пороками
развития ЦНС (группа II). Возраст плодов и детей группы II колебался от 22 недель
гестации до 3 лет. Выделено четыре возрастные категории: плоды, новорожденные,
дети в возрасте 1 мес. – 1 года, 1 – 3 лет. Соотношение мужского и женского пола
составило (47,8±5,2% и 52,2±5,2%), что указывает на близкую их величину (р>0,5)
(таблица 2).
Таблица 1.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ВРОЖДЁННЫМИ
ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ (ВПР) ЦНС ПО ВОЗРАСТУ И ПОЛУ (Абс.число, Р± mp, %)
Пол
Возраст
Мальчики
Абс.число
%
1 сут. – 1 мес.
1мес. – 1 год
1год – 3
года
3 – 7 лет
7 – 15 лет
15 – 18 лет
Всего:
Итого
Девочки
Абс.число
%
14
16
10
9
20
14
16,9±4,1
19,3±4,3
12,0±3,5
10,8±3,4
24,0±4,6
16,9±4,1
9
6
5
3
23
11
15,8±4,8
10,5±4,0
8,8±3,6
5,3±3,0
40,3±6,7
19,3±5,2
83
100,0
57
100,0
Абс.число
%
23
22
15
12
43
25
16,4±3,1
15,7±3,1
10,7±2,6
8,6±2,7
30,7±3,9
17,8±3,2
140
100,0
Таблица 2.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПЛОДОВ И УМЕРШИХ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЁННЫМИ ПОРОКАМИ
РАЗВИТИЯ ЦНС ПО ВОЗРАСТУ И ПОЛУ (Абс.число., P±mp,%)
Возраст
Плоды
Новорожденные
1мес. – 1 год
1 – 3 года
Всего:
Пол
Мужской
Абс.число
%
20
45,4±7,5
10
22,7±6,3
10
22,7±6,3
4
9,1±4,3
44
100,0
Женский
Абс.число
%
15
24,3±6,2
12
27,0±6,4
15
35,1±6,9
6
12,5±4.8
48
100,0
Итого
Абс.число
35
22
25
10
92
%
38,0±5,1
23,9±4,4
27,1±4,6
10,9±3,2
100,0
В настоящей работе были использованы диагностические методы
исследования (таблица 3). В объем исследований были включены классические
клинические методы и специальное неврологическое обследование больных детей с
ВПР ЦНС в динамике, оформление собственных научных карт по результатам
клинического и неврологического обследований, инструментальные методы
(нейросонография, компьютерная томография, рентгенография черепа и
позвоночника, магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография) и
лабораторные (клинический анализ периферической крови, исследование
спинномозговой жидкости), патоморфологический метод исследования.
Таблица 3.
№
п/п
I
Направления
Клинические исследования
II
Исследование
неврологического статуса
III
Инструментальная и
лабораторная диагностика
НАПРАВЛЕНИЕ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика проведенных исследований
Методы
1. Классические методы клинического обследования детей с ВПР ЦНС в
динамике
2. Оформление собственных научных карт по результатам клинического
обследования
3. Общепринятые методы неврологического обследования детей с ВПР ЦНС
в зависимости от возраста (чувствительная, двигательная сфера, черепные
нервы, координаторные функции и т.д.) в динамике
4. Нейросонография (НСГ) через большой родничок в трех стандартных
проекциях с помощью аппарата KSMI (Япония)
5. Рентгеновская компьютерная томография головного мозга по методике G.
Hounsfild, J. Ambrose (1968) на установке «Somatom Spiral» фирмы «Siemens»
140 больных
6. Рентгенография черепа и позвоночника в прямой и боковой проекциях
33 больных, 42 рентгенограммы
63 больных,
75 томограмм
42 больных,
42 допплерограммы
85 исследований
95 больных,
125 энцефалограмм
V
Патоморфологические
исследования
Биометрические исследования
140 карт
140 больных
56 больных,
93 нейросонограммы
57 больных,
57 томограмм
11.Клинический анализ периферической крови по общепринятой методике
140 больных, 180 анализов
12.Исследование спинномозговой жидкости по общепринятой методике (по
показаниям)
13. Анализ данных аутопсий
24 больных,
44 анализа
92 протокола
14.Методы статистического анализа по общепринятым правилам с
использованием ПЭВМ
Статистические материалы
у 140 больных
29
7. Магниторезонансная томография головного и спинного мозга на установке
«AZ» фирмы «Эллипс» (Россия)
8. Транскраниальная ультрасонодопплерография магистральных артерий головы
на аппаратах: «Премьер» и «Pioner TC – 4040» по трехэтапной системе
(методика Б.В. Гайдар и др., 1995)
9. Нейроофтальмологический метод (осмотр окулистом)
10.Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) на 10-, 14-, 16- и 32канальных электроэнцефалографах фирмы «Nichon Coden» (Япония)
IV
Объём
10
Статистические материалы были обработаны методами вариационной
статистики и корреляционного анализа по общепринятым правилам с
использованием ПЭВМ. Для статистической характеристики полученных данных
определялась средняя арифметическая величина (Х), относительная величина (Р) и
средняя ошибка относительной величины (mр). Различия между показателями
сравниваемых групп оценивали по параметрическим критериям Стьюдента.
Различия считались достоверными при t < 2,0, что соответствовало вероятности
безошибочного прогноза, равной 95,0% и более (p > 95,0%). При изучении факторов
риска развития ВПР ЦНС обработка полученных данных проводилась с
применением метода детерминационного анализа и подсчетом частоты признаков в
основной (Р1) и контрольной (Р2) группах и вычислением коэффициентов
относительного (ОР) и атрибутивного риска (АР) каждого изучаемого признака в
соответствии с рекомендациями ВОЗ (г. Женева, 1984 г.). Определение меры
информативности (М) клинических признаков при исследуемых формах
врожденных пороков ЦНС проводилось по формуле: МК/Д1 =
ÐÊ / Ä 1
(Е.В. Гублер,
ÐÊ / Ä
1970; Т.В. Постнова, 1972). Дополнительно рассчитывалась информативная
ценность признаков по формуле Zд/к = log2
ÐÊ / Ä
, проводимая в стандартных
ÐÊ
единицах измерения информации – битах (М.В. Жилинская, Г.С. Большакова, А.Е.
Фельдман и др., 1977).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Факторы, степени и группы риска развития ВПР ЦНС. С целью
разработки шкалы прогнозирования ВПР ЦНС были проведены ретроспективные
исследования возможных факторов риска у 140 детей и подростков с ВПР ЦНС
(основная группа) и 140 здоровых детей (контрольная группа). Такая шкала
необходима для раннего выявления контингента риска и оптимизации
формирования групп высокого, среднего и низкого риска. Во всех случаях
изучались медико-социальные факторы (всего 100 факторов), выявляемые в
различные периоды, как до зачатия ребенка, так и во время беременности женщины.
В результате проведенных исследований из общего массива медико-социальных
параметров, характеризующих состояние здоровья будущих матерей и рожденных
ими детей, было отобрано 25 признаков, имеющих достоверные различия по
величинам Р1 и Р2, и отличающихся наиболее высокой информативностью.
Сравнительный анализ величин атрибутивного риска (АР) показал, что в
изучаемой популяции наибольший риск рождения детей с ВПР ЦНС следует
ожидать среди женщин перенесших грипп в первую половину беременности
(АР=64,9%), имеющих герпесвирусную инфекцию (АР=51,4%), страдающих
наркоманией (АР=44,8%). К этой же группе следует отнести женщин с угрозой
прерывания беременности I-й и II-й половины (АР=45,8%), имеющих
цитомегаловирусную инфекцию (АР=43,4%), а также в акушерском анамнезе,
которых имели место привычные выкидыши (АР=43,3%), самопроизвольные
выкидыши (АР=42,4%), многоводие (АР=42,5%) и хламидиоз (АР=42,5%).
Для использования в практике была разработана шкала определения риска
рождения детей с ВПР ЦНС (таблица 4). Коэффициенты АР, рассчитанные с учетом
11
абсолютного числа женщин, родивших детей с ВПР ЦНС, отличались наиболее
высокой точностью и достоверностью. В связи с этим коэффициенты АР были
положены в основу разработанной шкалы риска рождения детей с ВПР ЦНС, и в
зависимости от их величины было выделено 3 степени риска: I-я степень риска –
коэффициенты АР 20 – 29%, II-я степень риска – в пределах 30 – 40%, III-я степень
риска – в пределах 41 – 65%. Вероятность прогноза возрастала от I-й к III-й степени.
Разработанная шкала риска может быть использована в женских и медикогенетических консультациях для прогностической оценки рождения детей с ВПР
ЦНС, а также в клинике при диагностическом поиске.
Таблица 4.
ШКАЛА ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ВПР ЦНС
Степени и факторы риска
I-я степень (АР=20-29%)
II-я степень (АР=30-40%)
III-я степень (АР=41-65%)
Факторы
АР
Факторы
АР
Факторы
АР
Гепатит
20,4 Трихомониаз
30,1 Самопроизвольные
42,4
выкидыши
Возраст матери
20,6 Плохие материальные и
31,2 Многоводие
42,5
старше 35 лет
жилищно-бытовые условия
Микоплазмоз
21,4 Незарегистрированный
31,8 Хламидиоз
42,5
брак
Предлежание
плаценты, отслойка
Токсоплазмоз
23,8 Хронический алкоголизм
32,3 Привычные выкидыши
43,3
32,5 Цитомегаловирусная
инфекция
Уреаплазмоз
26,0 Нарушение фетоплацентар. 35,3 Наркомания
кровообращения
ВИЧ-инфекция
26,7 Внутриутробная гипоксия 35,3 Угроза прерывания
плода
беременности I-й и II-й
половины
Неполноценное питание
35,8 Герпесвирусная
инфекция
Грипп в I-ю половину
беременности
Примечание. Коэффициенты атрибутивного риска (АР) даны в %.
43,4
26,0 Курение
44,8
45,8
51,4
64,9
На основании изученных факторов и степеней риска сформированы
соответственно 3 группы риска: группа низкого, повышенного (среднего) и
высокого риска. Этот подход к градации детей на предложенные группы риска ВПР
ЦНС основан на индивидуальном анализе факторов риска и их степеней.
В случаях определения факторов риска в левой позиции шкалы ребенок
относится к группе низкого риска, нахождение факторов риска в основном в
центральной части шкалы позволяет прогнозировать повышенный (средний) риск
развития ВПР ЦНС при рождении ребенка и отнести его к соответствующей группе.
Выявление факторов риска большей частью в правой позиции шкалы дает
возможность установить высокую степень риска ВПР ЦНС у родившегося ребенка и
отнести его к группе высокого риска.
В нашем исследовании ретроспективно был проведен анализ оценки точности
разработанной шкалы у 140 детей и подростков с ВПР ЦНС. Структура групп риска
выявления ВПР ЦНС у обследованных детей распределилась следующим образом: к
12
группе высокого риска было отнесено 73,5% детей, повышенного – 20,9% и к группе
низкого риска – 5,6% из общего числа детей и подростков.
Таким образом, проведенные исследования дали возможность изучить
факторы риска, их различную прогностическую значимость, предложить степени и
выделить группы риска, разработать шкалу прогнозирования и обосновать
технологию практического ее использования.
Возрастные особенности выявления и клинических проявлений ВПР
ЦНС. Результаты проведенных исследований позволили проследить особенности
клинической манифестации ВПР ЦНС и обнаружить их на этапах жизни и развития
ребенка с рождения и до 18 лет. Особенности ВПР ЦНС изучены и определены по
пяти основным, разработанным нами принципам:
- по частоте встречаемости в зависимости от возраста,
- по формам (изолированные и сочетанные),
- по структурному поражению ЦНС (виды и их сочетания),
- по информативной ценности синдромов при изолированных пороках,
- по ведущему диагностически ценному синдрому при изучаемых видах ВПР.
Первый принцип выявления ВПР ЦНС реализовался в результате
проведенных исследований, учитывая клинический дебют ВПР ЦНС. Выделено
шесть возрастных групп по срокам клинической манифестации ВПР ЦНС: 1 сутки –
1 мес. (27,8±3,8%), 1 мес. – 1 год (27,1±3,8%), 1 год – 3 года (5,7±1,9%), 3 года – 7
лет (10,0±2,5%), 7 – 15 лет (21,4±3,5%), 15 – 18 лет (7,8±2,3%) (рисунок 1). Изучение
30,0%
27,8%
27,1%
21,4%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
7,8%
10,0%
5,7%
5,0%
0,0%
1 сутки -1
мес.
1 мес. - 1
год
1 год - 3
года
3 - 7 лет
7 - 15 лет
15 - 18 лет
Рисунок 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В
ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА ВЫЯВЛЕНИЯ ВПР ЦНС (ГРУППА I)
частоты встречаемости ВПР ЦНС в зависимости от возраста, показало, что раннее
выявление патологии отмечается у новорожденных и детей грудного возраста.
Анализ данных литературы показал схожую картину (М. И. Медведев, Н. Н.
Володин, А. В. Горбунов и др., 2001; А. Ю. Мушкин, Э. В. Ульрих, Д. В. Елякин,
2003; О. С. Заводнова, 2004). Позднее выявление врождённых пороков ЦНС
характерно для детей 7 – 15 лет. Очевидно, это связано с дезадаптацией школьников
к учебным нагрузкам, которая приводила к манифестации различных видов ВПР
ЦНС ранее себя не проявлявших.
Второй принцип был определен с целью проведения сравнительного анализа
клиники и функциональных характеристик ВПР ЦНС. Для этого все пациенты были
13
разделены на 2 группы: больные с изолированными и сочетанными формами ВПР
ЦНС. Частота встречаемости изолированных пороков при суммарном рассмотрении
группы была выше сочетанных в 4,0 раза (р<0,001). Такой же характер соотношения
был выявлен и по возрастным группам. В группах 1 сут. – 1 мес. изолированные
пороки ЦНС преобладали над сочетанными в 2,3 раза (р<0,001); 1 мес. – 1 год – в 5,3
раза (р<0,001); 1 – 3 года – в 3,0 раза (р<0,001); 3 – 7 лет – в 6,0 раз (р<0,001); 7 – 15
лет – в 9,0 раз (р<0,001); 15 – 18 лет – в 2,7 раза (р<0,001) (рисунок 2).
86,8%
90,0%
80,0%
90,0%
85,7%
75,0%
72,0%
69,2%
70,0%
60,0%
ИЗОЛИРОВАННЫЕ
ВПР ЦНС
50,0%
40,0%
30,8%
28,0%
25,0%
30,0%
13,2%
20,0%
14,3%
СОЧЕТАННЫЕ ВПР
ЦНС
10,0%
10,0%
0,0%
1 сут -1
мес.
1 мес-1
год
1год -3
года
3-7 лет
7-15 лет
15-18 лет
Рисунок 2. ВОЗРАСТНАЯ СТРУКТУРА ИЗОЛИРОВАННЫХ И СОЧЕТАННЫХ
ФОРМ ВПР ЦНС (ГРУППА I)
Третий принцип выявления ВПР ЦНС рассматривался на основе определения
видов ВПР ЦНС и их сочетаний в каждой возрастной группе среди изолированных и
сочетанных форм. Для этого в исследуемых группах были выделены клинические
синдромы, позволившие выполнить диагностический поиск, определить вид и
группу врожденных пороков и установить клинический диагноз в каждом
конкретном случае. Роль дополнительного диагностического скрининга приобретал
один или два из информативных методов нейровизуализации (нейросонография,
магнитно-резонансная томография, компьютерная томография). У новорожденных
детей в структуре изолированных форм ведущими были врожденная гидроцефалия
(37,0±9,5%),
голопрозэнцефалия
(33,3±9,2%),
спинномозговые
дизрафии
(22,3±8,2%). Сочетанные пороки развития, обнаруженные у новорожденных детей
встречались в 30,8±7,4% случаев и чаще были представлены спинномозговой
грыжей и пороком Арнольда – Киари (41,7±14,9%). У детей грудного возраста
изолированные формы были представлены пороком Денди-Уокера (31,3±8,2%).
Такие пороки, как субарахноидальные кисты и врожденная гидроцефалия
встречались в 15,6±6,4% случаев. Другие пороки (спинномозговые дизрафии,
порэнцефалия, голопрозэнцефалия) выявлялись реже. Структура изолированных
форм в группе 1 – 3 года включала микроцефалию и порэнцефалию, и
распределялась с одинаковой частотой (по 50,0±21,1%). У детей 3 – 7 лет в
структуре изолированных форм одинаково часто (по 25,0±13,1%) обнаруживались
порок Денди-Уокера, артериовенозные мальформации, спинномозговые дизрафии и
порэнцефалия. В структуре изолированных форм в группе 7 – 15 лет превалировали
субарахноидальные кисты (25,9±8,6%). В 18,5±7,6% случаев находили порок
Арнольда-Киари I-го типа и в 14,8±6,9% - спинномозговые дизрафии и дисгенезию
14
мозолистого тела. Другие виды ВПР ЦНС (порэнцефалия, шизэнцефалия,
септохиазмальная дисплазия) встречались реже (7,4±15,1 – 11,1±15,%). У
подростков 15 – 18 лет среди изолированных форм преобладали артериовенозные
мальформации (37,5±18,3%) и порок Денди-Уокера (37,5±18,3%). Кроме этого, в
25,0±16,4% случаев были обнаружены спинномозговые дизрафии.
Четвертый принцип выявления ВПР ЦНС был разработан на основе изучения
информативной ценности клинических синдромов при изолированных пороках в
возрастном аспекте у детей и подростков.
Пятый принцип выявления ВПР ЦНС основывался на расчете сравнительной
ценности наиболее информативных признаков среди изолированных ВПР ЦНС.
Расчёт, произведённый в битах, позволил в каждой возрастной группе выделить
один ведущий по информативной ценности диагностический признак (Zд/к).
В соответствии с четвертым и пятым принципами изучена структура
изолированных форм по видам и определена ценность выявленных клинических
синдромов в каждой возрастной категории. При анализе данных литературы не было
обнаружено подобных исследований. В группе новорожденных детей наиболее
высокая информативная ценность судорожного синдрома (Zд/к=0,98 бита)
указывает на наличие голопрозэнцефалии, гипертензионно-гидроцефального
(Zд/к=0,80 бита) – на наличие врожденной гидроцефалии, а синдрома двигательных
нарушений (Zд/к=1,18 бита) – на наличие спинномозговой дизрафии. В группе
детей 1 мес. – 1 год наиболее высокая информативная ценность судорожного
синдрома указывает на наличие субарахноидальной кисты (Zд/к=0,50 бита) или
голопрозэнцефалии (Zд/к=0,83 бита), гипертензионно-гидроцефального – на
наличие врожденной гидроцефалии (Zд/к=0,53 бита), порока Денди-Уокера
(Zд/к=1,08 бита). Синдром двигательных нарушений указывает на наличие
спинномозговой дизрафии (Zд/к=1,68 бита) или порэнцефалии (Zд/к=0,70 бита). В
возрастной группе детей 1 – 3 года гипертензионно-гидроцефальный синдром
характерен для порэнцефалии (Zд/к=1,75 бита). Задержка психического развития
имела информативную ценность только для микроцефалии (Zд/к=1,00 бита). В
группе детей 3 – 7 лет судорожный синдром был информативен для
артериовенозных мальформаций (Zд/к=2,46 бита), синдром гиперактивности и
дефицита внимания – для порэнцефалии (Zд/к=0,73 бита), нарушение
мочеиспускания – для спинномозговых дизрафий (Zд/к=2,64 бита), а атактический
синдром – для порока Денди-Уокера (Zд/к=2,00 бита). У детей 7 – 15 лет с
изолированными формами ВПР ЦНС судорожный синдром представлял
информативную ценность при субарахноидальных кистах (Zд/к=0,55 бита),
цефалгический – при пороке Арнольда-Киари I-го типа (Zд/к=0,53 бита), болевой –
при спинномозговых дизрафиях (Zд/к=2,83 бита), задержка психического развития –
при порэнцефалии (Zд/к=2,09 бита) или шизэнцефалии (Zд/к=2,83 бита), синдром
гиперактивности и дефицита внимания – при септохиазмальной дисплазии
(Zд/к=1,75 бита), расстройство когнитивных функций – при дисгенезии мозолистого
тела (Zд/к=0,53 бита). В группе подростков 15 – 18 лет судорожный синдром имел
информативную ценность при артериовенозных мальформациях (Zд/к=2,08 бита).
Болевой синдром был информативен при спинномозговых дизрафиях, а
атактический синдром – при пороке Денди-Уокера (Zд/к=1,00 бита).
15
У всех больных детей и подростков при клиническом обследовании
выявлялась сопутствующая соматическая патология. Её показатель в среднем
составлял 3,6±0,02 случая на одного больного. В каждой возрастной группе изучен
весь спектр сопутствующих нозологических единиц. В группе новорожденных
детей число нозологических форм составляло 2,2±0,06 случая на одного больного.
Группа
характеризовалась
преобладанием
внутриутробной
пневмонии,
внутриутробной инфекции и задержки внутриутробного развития (у 2/3 больных
детей), а также наличием у них пороков развития других органов и систем (около
1/2). Дети грудного возраста и дети до трех лет имели разнообразную соматическую
патологию. Число нозологических форм на одного ребенка 1 мес. – 1 год
приходилось 3,6±0,15 случая, а на ребенка 1 – 3-х лет 4,8±0,14 случая. Первое место
занимал рахит (у 3/4) и железодефицитная анемия (у 2/3). Не менее значимым
оказалось число детей с атопическим дерматитом (более 1/2), а у 1/3 обследуемых
детей были обнаружены пороки других органов и систем. В структуре соматической
патологии, выявляемой у детей в возрасте 3 – 7 лет и 7 – 15 лет, преобладали
бронхолёгочные заболевания (у 4/5 больных), патология ЛОР-органов (у 2/3
больных) и аллергические заболевания (около 1/2). Количество нозологических
форм составляло у детей 3 – 7 лет 5,6±0,04, а 7 – 15 лет – 6,2±0,03 случая на одного
больного. У подростков 15 – 18 лет ведущее место занимала хроническая патология
ЛОР-органов и органов пищеварения (у 4/5 и 1/2 больных соответственно), а число
нозологических форм составляло 6,8±0,08 случая на одного больного. Чем старше в
возрастной категории ребенок, тем больше нозологических форм соматической
патологии у него выявлялось.
Патоморфологические особенности плодов и умерших детей с ВПР ЦНС.
Изучено 715 протоколов секционного исследования плодов и умерших детей за
период 2000 – 2006 г.г., из которых отобрано 92 протокола (12,9±1,3% от общего
числа) с морфологически подтвержденными врожденными пороками развития
(ВПР) центральной нервной системы (ЦНС) (группа II). Возраст плодов и детей
группы II колебался от 22 недель гестации до 3 лет.
В процессе анализа протоколов секционного исследования оказалось
возможным изучить пренатальный анамнез и показать роль пренатальной
диагностики в обнаружении врожденных пороков развития ЦНС. Из общего
количества 92-х беременных женщин 51 женщина была подвергнута пренатальной
диагностике (55,4±5,2%), и соответственно 41-й из них (44,6±5,2%) не было
проведено это обследование. У 32-х беременных женщин (62,7±6,9%) в процессе
пренатальной диагностики были обнаружены диагностические признаки ВПР ЦНС.
Ультразвуковое исследование, проведенное в I-м триместре беременности,
позволило обнаружить такие грубые пороки развития ЦНС, как анэнцефалия,
черепно-мозговая и спинномозговая грыжи. При ультразвуковом исследовании,
проведенном во II-м триместре беременности, выявлялись анэнцефалия, врожденная
гидроцефалия, спинномозговая грыжа и порок Денди-Уокера. В III-м триместре
беременности среди обнаруженных ВПР ЦНС были врожденная гидроцефалия,
порэнцефалия, порок Денди-Уокера и др. Из 32-х женщин согласие на прерывание
беременности дали 23 человека (65,7±4,3%). Двенадцать женщин (34,3±4,3%)
сохранили беременность, но во всех случаях беременность завершилась
мертворождением.
16
Таким образом, посредством пренатальной диагностики у 62,7±6,9% женщин
были выявлены грубые пороки развития ЦНС, т.е. у 32-х из 51-й прошедшей
исследование. У 19 женщин (37,3±8,5%) не было обнаружено при проведении
пренатальной диагностики отклонений от нормы. Проведенное исследование
значимости и качества пренатальной диагностики показало несомненную её роль в
выявлении ВПР ЦНС. Однако, из-за отказа женщин от диагностики и недостаточной
их информированности, в 44,6±5,2% случаев в антенатальном периоде врожденные
пороки развития диагностированы не были. Кроме того, проживание беременных
женщин в отдаленных районах Приморского края, а также поздние сроки
обследования не позволяли своевременно выявить ВПР ЦНС (более 1/3 случаев).
Учитывая летальный исход у плодов и умерших детей с ВПР ЦНС, было
выделено четыре возрастные группы: плоды (38,0±5,1%), 1 сутки – 1 мес.
(23,9±4,4%), 1 мес. – 1 год (27,1±4,6%), 1 год – 3 года (10,9±3,2%). При суммарном
рассмотрении частота встречаемости сочетанных пороков была 54,4±5,2%, а
изолированных - 45,6±5,2% и достоверных различий не имела (р>0,1). В группе
плодов изолированные пороки ЦНС преобладали над сочетанными в 1,9 раза
(р<0,01). В группе 1 сут. – 1 мес. не было отмечено достоверной разницы между
сочетанными и изолированными пороками (р>0,5). В группе 1 мес. – 1 год
превалировали сочетанные формы над изолированными в 2,6 раза (р<0,001), а в
группе 1 – 3 года – в 4,0 раза (р<0,01) (рисунок 3).
80,0%
80,0%
70,0%
72,0%
65,7%
54,6%
60,0%
ИЗОЛИРОВАННЫЕ
ВПР ЦНС
45,4%
50,0%
СОЧЕТ АННЫЕ
ВПР ЦНС
34,3%
40,0%
28,0%
30,0%
20,0%
20,0%
10,0%
0,0%
плоды
1 сут. - 1 мес.
1мес. - 1 год
1 год - 3 года
Рисунок 3. ВОЗРАСТНАЯ СТРУКТУРА ИЗОЛИРОВАННЫХ И СОЧЕТАННЫХ ВПР
ЦНС (ГРУППА II)
Для каждой возрастной группы умерших детей с ВПР ЦНС были выявлены
структурные особенности патологии. Группа плодов была самая многочисленная и
характеризовалась преобладанием изолированных форм над сочетанными. В
структуре изолированных форм около 1/2 случаев принадлежало к анэнцефалии и
более 1/3 – к врожденной гидроцефалии. Среди сочетанных форм ведущее место
(более 1/2) занимало сочетание спинномозговой грыжи и порока Арнольда-Киари II.
Группа детей умерших в период новорожденности характеризовалась равным
соотношением изолированных и сочетанных форм ВПР ЦНС. Среди изолированных
форм около 1/2 относилось к врожденной гидроцефалии, а среди сочетанных у 1/2
новорожденных отмечалось сочетание спинномозговой грыжи и порока АрнольдаКиари II. В группе детей умерших в возрасте 1 мес. – 1 год сочетанные формы
пороков были у 2/3 исследуемых. В случаях с изолированными формами более чем
17
у 1/2 детей выявлялась врожденная гидроцефалия. Среди сочетанных более 1/3
детей имела сочетание спинномозговой грыжи и порока Арнольда-Киари II. В самой
малочисленной группе детей умерших в возрасте 1 – 3-х лет у 4/5 исследуемых
выявлялись сочетанные формы, представленные сочетанием спинномозговой грыжи
и порока Арнольда-Киари II-го типа.
Во всех изучаемых случаях кроме врожденных пороков развития ЦНС были
выявлены особенности различных органных и системных поражений. Количество
нозологических форма в среднем составляла 10,0±0,06 случая на один случай.
Группа плодов характеризовалась преобладанием внутриутробной пневмонии и
хронической гипоксии (у 2/3 исследуемых), а также наличием у них пороков
развития других органов и систем (у 1/2). Значительное число случаев (менее 1/2)
приходилось на внутриутробную инфекцию. Группа умерших новорожденных
имела разнообразную соматическую патологию, и первое место занимала
двусторонняя пневмония (у 4/5 исследуемых). У 2/3 новорожденных при вскрытии
были обнаружены пороки других органов и систем, а также внутриутробная
инфекция. Более чем у 1/3 исследуемых был обнаружен ДВС-синдром. Группа
детей, умерших в возрасте 1 мес. – 1 год, также имела разнообразную органную и
системную патологию. У 4/5 детей при вскрытии выявлялась двусторонняя
пневмония, а у 3/4 исследуемых обнаруживались пороки других органов и систем.
Более половины детей имели внутриутробно перенесённую инфекцию. В группе
детей умерших в возрасте 1 – 3-х лет, первое место занимали по частоте
встречаемости пневмония и пороки развития других органов и систем (у 4/5).
Сравнительный анализ клинико-морфологических особенностей. Для
изучения особенностей ВПР ЦНС в группах I и II были проведены сравнительные
исследования. При клиническом обследовании пациентов (группа I) данная
патология выявлялась в период с рождения и до 18 лет. При патоморфологическом
исследовании (группа II) ВПР ЦНС обнаруживали с 22-х недель и до 3-х лет. Такой
возрастной предел в группе умерших детей, вероятно, был обусловлен тяжестью
состояния за счет многообразия поражения других органов и систем. В исследуемой
патоморфологической группе категория плодов оказалась самой многочисленной
(38,1±5,1%). Установлено, что большое количество плодов зависело от обнаружения
ВПР ЦНС при ультразвуковом исследовании и как следствие проводилось
прерывание беременности по медицинским показаниям. Частота прерывания
беременности среди всех умерших плодов составила (63,0±6,9%), а сроки гибели
плодов варьировали от 22 до 38 недель беременности.
Проведенный сравнительный анализ клинического и патоморфологического
материала позволяет расширить представление клиницистов об истинной картине
поражения ЦНС, других органов и систем. При сравнении форм ВПР ЦНС
оказалось, что в группе I изолированные формы встречались чаще в 1,8 раза, чем в
группе II (р<0,001). При анализе протоколов вскрытия плодов и детей с ВПР ЦНС
было обнаружено преобладание сочетанных форм в 2,7 раза (р<0,001) по сравнению
с группой детей с такой же патологией, выявленной при клиническом обследовании.
Различные нозологические единицы ВПР одинаково часто выявлялись у
новорожденных пациентов и у умерших новорожденных (врожденная гидроцефалия
и спинномозговые дизрафии). В результате изучения сочетанных форм ВПР ЦНС в
обеих исследуемых группах оказалось, что самое часто выявляемое сочетание было
18
представлено спинномозговой грыжей и пороком Арнольда-Киари II-го типа. Это
сочетание не имело достоверных различий по частоте их обнаружения (р>0,5) и
встречалось у половины новорожденных детей и умерших исследуемых.
Врожденная гидроцефалия была обнаружена более чем у 1/3 больных в возрасте 1
мес. – 1 год. В такой же возрастной категории умерших она выявлялась у половины
детей. У живых детей 1 – 3 лет малая численность выявления ВПР ЦНС в этом
возрасте (у 1/8 больных), возможно, связана с компенсаторными возможностями
организма и менее тяжелыми формами врожденной и сопутствующей патологии. В
свою очередь малочисленность возрастной категории детей умерших в возрасте 1 –
3 года (1/5 умерших), можно объяснить смертью основного числа детей с данной
патологией на более ранних этапах.
Полиорганные и полисистемные поражения, как правило, чаще выявлялись у
умерших детей и нередко отождествлялись с причиной смерти. Проведен
сравнительный анализ количества нозологических форм соматической патологии,
приходящееся на одного больного у детей с рождения и до трех лет и у умерших
детей в этом же возрасте. Установлено, что в сравниваемых возрастных категориях
у живых детей этот показатель был гораздо ниже, чем у умерших. Такие параметры
у умерших детей в 1,7 – 6,3 раза превышали соответствующие показатели в группе
живых детей. Причем, в группе живых детей при клиническом обследовании, чем
старше был ребенок, тем большее количество нозологических форм у него
выявлялось. В свою очередь, в группе умерших детей раньше умирали те, которые
имели большее число нозологических форм, т.е. новорожденные (13,8±0,10 случая
на одного больного). Дети, имевшие меньшую соматическую отягощенность
(8,0±0,08 случая на одного больного), доживали до 3-х лет (рисунок 4). По нашему
13,8
14,0
12,0
10,0
8,0
8,2
8,0
4,8
6,0
4,0
3,6
группа живых
детей
группа
умерших
детей
2,2
2,0
0,0
1 сут -1 мес.
1 мес-1 год
1год -3 года
Рисунок 4. ОРГАННАЯ И СИСТЕМНАЯ ПАТОЛОГИЯ У ДЕТЕЙ С РОЖДЕНИЯ ДО 3-Х
ЛЕТ (ЖИВЫХ И УМЕРШИХ), СРЕДНЕЕ ЧИСЛО СЛУЧАЕВ НА ОДНОГО
БОЛЬНОГО
мнению, это было обусловлено двумя причинами. Первая причина была связана с
большей точностью патоморфологического метода, поскольку эта патология была
скрыта для клинической диагностики. Вторая причина заключалась в наличии более
тяжелых форм врожденных пороков развития ЦНС и другой органной и системной
патологии, обусловивших неблагоприятный исход.
Сравнительный анализ сопутствующей патологии у новорожденных, как при
клиническом обследовании, так и при аутопсии обнаружил наличие внутриутробной
19
пневмонии и внутриутробной инфекции. Их показатели не имели достоверных
различий (р>0,5; р>0,2). Среди сопутствующей патологии у детей в возрасте 1 мес. –
1 год в обеих исследуемых группах у 4/5 детей выявлялась двусторонняя
пневмония, а также пороки развития других органов и систем, обнаруживаясь чаще
в 1,6 раза при патоморфологическом исследовании. Анализ сопутствующей
патологии у детей в возрасте 1 – 3-х лет, как при клиническом обследовании, так и
при аутопсии, позволил обнаружить также наличие пневмонии и пороков развития
различных органов и систем. При этом, пневмония встречалась в 2,0 раза чаще в
группе живых детей, а пороки развития выявлялись в 3,1 раза чаще в группе
умерших детей (р<0,02; р<0,001) по сравнению с клинической группой.
В группе умерших детей проведен сравнительный анализ клинических
данных, полученных при жизни и результатов, полученных при аутопсии.
Установлено, что ВПР ЦНС при жизни были диагностированы у 81,4±4,1%, а
органные и системные поражения – у 65,8±4,9%. В то время как при аутопсии ВПР
ЦНС выявляли в 100%, и соответственно органные и системные поражения – в
100% случаев. При рассмотрении нозологических форм, которые чаще всего не
были обнаружены при жизни, ведущими среди ВПР ЦНС оказались порок ДендиУокера (у 31,6±18,2%), порэнцефалия (у 30,8±17,7%), микрогирия (у 21,7±14,2%),
субарахноидальная киста (у 8,6±11,5%), септохиазмальная дисплазия (7,3±11,2%). В
числе соматической патологии не были выявлены при жизни врожденный порок
сердца (у 20,2±11,1%), врожденный порок почки (у 20,1±12,2%), гепатит (у
18,8±12,4%), бронхопневмония (15,6±10,2%), гипоплазия надпочечников (у
14,7±9,1%), кардиомегалия (у 5,4±3,5%), серозный перитонит (у 5,2±3,7%).
Отсюда следует, что при патоморфологическом исследовании выявляемость
ВПР ЦНС увеличилась на 18,6%, а органной и системной патологии – на 34,2%.
Кроме того, у этого же контингента детей был проведен анализ причин смерти.
Установлено, что непосредственной причиной смерти в 29,4±3,2% случаев являлись
ВПР ЦНС и их осложнения. Соответственно 70,6±2,5% случая приходилось на
патологию, обусловленную поражением других органов и систем.
Итак, сравнительный анализ данных клинических и патоморфологических
исследований позволил дополнительно обнаружить существовавшую клиническую
патологию, не выявленную при жизни ребенка и уточнить картину общего
соматического статуса больного с ВПР ЦНС. Следовательно, своевременная
диагностика ВПР ЦНС (в большинстве случаев, не проявляющихся клинически в
периоде новорожденности – 77,1±4,0%) позволяет с большей эффективностью
проводить раннюю коррекцию патологии и тем самым значительно снизить
показатели детской инвалидизации и смертности.
Анализ проведенной работы позволил разработать и впервые сформулировать
концепцию выявления ВПР ЦНС и особенностей клинико-морфологической их
манифестации в онтогенетическом развитии детей. Сущность данной концепции
заключается в установлении патогенетической взаимосвязи факторов и механизмов
развития ВПР ЦНС, в осуществлении путей диагностического поиска по системе
ведущего клинического синдрома в соответствии с возрастом, в обосновании
дальнейшей тактики ведения больных с ВПР ЦНС. Многочисленные и
разнонаправленные этиологические агенты генетического, средового и смешанного
характера в антенатальном периоде оказывают повреждающее действие на
20
критические периоды развития эмбриона и плода (имплантации, плацентации,
эмбриональный и фетальный периоды). Причем их действие усиливается при
одновременном влиянии установленных факторов риска (социально-экономические,
демографические, генеалогические, акушерские, материнские, плодо-материнские,
средовые). Повреждения в периоде имплантации и плацентации неизбежно
приводят к гибели зародыша. Эти неблагоприятные воздействия обусловливают
изменения процессов развития ЦНС, которая имеет собственные критические фазы
(дорзальная индукция, вентральная индукция, нейрональная пролиферация,
миграция,
организация,
миелинизация)
и
отличается
наибольшей
чувствительностью к действию вредных агентов. Установленные эти и другие
патогенетические механизмы изменяют морфологическую структуру ЦНС,
определяющую жизнеспособность плода (рисунок 5). Ведущий клинический
синдром положен в основу сформированной системы клинико-функциональной
диагностики ВПР ЦНС в зависимости от возрастных особенностей их выявления и
течения. Такой принцип необходим для целенаправленного подхода к выбору
методов дальнейшей функциональной диагностики в зависимости от возраста
(нейросонографии, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии)
(рисунок 6). Именно последовательность (этапность) в выявлении ВПР ЦНС и
понимание патогенетических механизмов их возникновения дает возможность
обнаружить эту патологию среди других часто дифференцируемых заболеваний на
всех этапах онтогенетического развития ребенка. Патоморфологическая
характеристика плодов, новорожденных и детей, умерших до трех лет дает полное
представление не только о структурных изменениях ЦНС, но и об органном и
системном характере поражения в целом. Общность повреждения одновременно
закладывающихся ЦНС и других органов и систем (костной, сердечно-сосудистой,
пищеварительной) у эмбриона и плода приводит к развитию множественных ВПР.
Глубокие патологические изменения соматического статуса неразрывно связаны с
разноуровневыми расстройствами регуляторных механизмов ЦНС. Эти постулаты
могут служить основой для научного обоснования организации и осуществления
индивидуального мониторинга пациента с ВПР ЦНС, включающего хирургическую
коррекцию, консервативную коррекцию и реабилитацию. Настоящий мониторинг
обеспечит улучшение качества жизни и расширение ограниченных (физических,
умственных, речевых и других) возможностей пациента с ВПР ЦНС (рисунок 7).
ВЫВОДЫ
1. Определены факторы риска развития ВПР ЦНС у детей. Выделены
соответствующие группы риска и сформирована шкала по определению такого
риска. Высокий риск рождения детей с ВПР ЦНС доказан у женщин, перенесших
грипп в первую половину беременности (АР=64,9%), имеющих герпесвирусную
инфекцию (АР=51,4%), страдающих наркоманией и принимающих наркотики во
время беременности (АР=44,8%), с угрозой прерывания беременности I-й и II-й
половины (АР=45,8%), имеющих цитомегаловирусную инфекцию (АР=43,4%),
привычные (АР=43,3%) и самопроизвольные выкидыши (АР=42,4%), многоводие
(АР=42,5%), хламидиоз (АР=42,5%).
1
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Генетические – 10%
Средовые – 10%
ФАКТОРЫ РИСКА
Смешанные - 80%
КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ ЭМБРИОНА И ПЛОДА
Период имплантации
(1 -2 недели)
Период плацентации
(4 – 15 день)
Эмбриональный п-д
(4 – 8 недель)
Фетальный период
(с 9 недели)
Гибель зародыша
КРИТИЧЕСКИЕ ФАЗЫ РАЗВИТИЯ ЦНС
Дорзальная
индукция
Вентральная
индукция
Нейрональная
пролиферация
Миграция
Организация
Миелинизация
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
Нежизнеспособные плоды
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Жизнеспособные плоды
Рисунок 5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ ФАКТОРОВ И МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ВПР ЦНС
22
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ВПР ЦНС
ВЕДУЩИЙ ИНФОРМАТИВНЫЙ СИНДРОМ
Возраст
1 сут. – 1 мес.
1 мес. – 1 год
1 год – 3 года
3 – 7 лет
Синдром
СС, ГГС, СДН
СС, ГГС, СДН
ГГС, ЗПР
СС, СГА, НМ,
АТС
Функционал.
диагностика
НСГ, МРТ, КТ
НСГ, МРТ, КТ
МРТ, КТ
МРТ, КТ
7 – 15 лет
СС, ЦС, БС,
ЗПР, РКФ, СГА
МРТ, КТ
15 – 18 лет
СС, БС,
АТС
МРТ, КТ
ВЫЯВЛЕННЫЙ ВИД ВПР ЦНС
Рисунок 6. СХЕМА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ У ДЕТЕЙ
И ПОДРОСТКОВ С ВПР ЦНС
Обозначения синдромов: СС – судорожный, ГГС – гипертензионно-гидроцефальный, СДН – двигательных
нарушений, СГА – синдром гиперактивности и дефицита внимания, РКФ – расстройство когнитивных
функций, НМ – нарушение мочеиспускания, АТС – атактический, ЗПР – задержки психического развития;
ЦС – цефалгический, БС – болевой; методов диагностики: НСГ – нейросонография, МРТ – магнитнорезонансная томография, КТ - компьютерная томография.
УСТАНОВЛЕННЫЙ ВИД ВПР ЦНС
ОРГАНИЗАЦИЯ И ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОГО
МОНИТОРИНГА ПАЦИЕНТА С ВПР ЦНС
ХИРУРГИЧЕСКАЯ
КОРРЕКЦИЯ
КОНСЕРВАТИВНАЯ
КОРРЕКЦИЯ
РЕАБИЛИТАЦИОННЫЕ
МЕРОПРИЯТИЯ
УЛУЧШЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И РАСШИРЕНИЕ
ОГРАНИЧЕННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ПАЦИЕНТОВ
Рисунок 7. ОБОСНОВАНИЕ ДАЛЬНЕЙШЕЙ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С
ВПР ЦНС
23
2. Разработаны и сформулированы 5 принципов выявления ВПР ЦНС: по
частоте встречаемости в зависимости от возраста, по формам (изолированные и
сочетанные), по структурному поражению ЦНС (виды и их сочетания), по
информативной ценности синдромов и определению ведущего из них при
изучаемых видах, позволяющих изучить возрастные особенности ВПР ЦНС.
Разработанный принцип ведущего информативного клинического синдрома
положен в основу системы клинико-функциональной диагностики ВПР ЦНС в
зависимости от возрастных особенностей их выявления.
3. Клиническая манифестация ВПР ЦНС обнаруживается на каждом
возрастном периоде жизни и развития ребенка с рождения и до 18 лет. Раннее
выявление ВПР ЦНС отмечается у новорожденных и детей грудного возраста.
Позднее выявление врождённых пороков ЦНС характерно для детей школьного
возраста (7 – 15 лет). Наиболее тяжелые клинические проявления ВПР ЦНС
обнаружены у новорожденных. Латентное клиническое течение патологии отмечено
у детей 7 – 15 лет. Во всех возрастных категориях преобладают изолированные
формы врожденных пороков развития ЦНС (80,0±3,4%).
4. На основании оценки информативности клинических признаков выделены
ведущие синдромы при ВПР ЦНС. У детей с клинической манифестацией ВПР ЦНС
в период новорожденности, 1 мес. – 1 год и 1 – 3 года следует считать синдромы:
судорожный, гипертензионно-гидроцефальный, двигательных нарушений и
задержки психического развития. У детей в возрасте 3 – 7 лет информативными
синдромами являются судорожный, нарушения мочеиспускания, гиперактивности и
дефицита внимания и атактический. У детей 7 – 15 лет информативной ценностью
обладают синдромы: судорожный, цефалгический, болевой, задержки психического
развития, расстройство когнитивных функций. В подростковом возрасте 15 – 18 лет
информативно ценны синдромы: судорожный, болевой и атактический синдромы.
5. Определены возрастные особенности соматического статуса у детей с ВПР
ЦНС. У всех больных детей и подростков при клиническом обследовании в 100,0%
случаев выявляется сопутствующая соматическая патология. Её показатель в
среднем составляет 3,6±0,02 случая на одного больного. Отмечен рост частоты
соматической патологии с 2,2±0,06 случая на одного больного у новорожденных и
до 6,8±0,08 случая на одного больного у подростков. С возрастом количество и
разнообразие нозологических форм увеличивается. Соматические заболевания часто
имеют затяжное течение и тяжелые степени патологии.
6. Выявлены патоморфологические особенности ВПР ЦНС и состояния других
органов и систем у плодов и умерших детей. Наибольшее число случаев
регистрируется в категории плодов (38,1±5,1%). Посредством пренатальной
диагностики выявляются грубые пороки развития ЦНС, приводящие к прерыванию
беременности (63,0±6,9%). Своевременно не были диагностированы более 1/3
случаев ВПР ЦНС. Случаи обнаружения ВПР ЦНС у рожденных детей
характеризуются грубыми формами и их сочетаниями, приводя к летальному
исходу. У умерших детей причиной смерти чаще являются полиорганные и
полисистемные поражения. С возрастом число случаев смерти детей с ВПР ЦНС
уменьшается. Дети с ВПР ЦНС в периоде новорожденности имеют большую, а в
старшем возрасте меньшую соматическую отягощенность. Патоморфологическая
характеристика плодов, новорожденных и детей, умерших до трех лет дает полное
24
представление не только о структурных изменениях ЦНС, но и об органном и
системном характере поражения в целом.
7. Сравнительный анализ показал, что при патоморфологическом
исследовании обнаружение ВПР ЦНС увеличивается на 18,6%, а органных и
системных поражений – на 34,2% по сравнению с клинической диагностикой. При
аутопсии умерших детей преобладают сочетанные, более тяжелые формы, а при
клиническом обследовании пациентов – изолированные формы ВПР ЦНС.
Полиорганные и полисистемные поражения чаще обнаруживаются у умерших детей
и отождествляются с причиной смерти. В группе умерших детей число
нозологических форм (10,0±0,09 случая на одного умершего) в 2,9 раза больше, чем
у живых детей (3,5±0,15 случая на одного больного). Причем раньше умирают дети
с большим числом нозологических форм (новорожденные). В группе живых детей с
возрастом ребенка возрастает количество выявленных нозологических форм
основных и сопутствующих заболеваний.
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ И НАУКУ
1. Основным инструментом для прогнозирования развития ВПР ЦНС у плода,
а также при клиническом обследовании ребенка, для врача должна служить
разработанная шкала риска. Рекомендуется оценить данные пренатального
анамнеза, выделить наиболее информативные факторы риска, установить степень
информативной их ценности. Низкую степень определяют при АР=20–29%, степень
повышенного риска – при АР=30–40% и высокую степень риска – при АР=41–65%.
На основе принципа преобладания числа факторов той или иной степени риска
можно установить соответствующую группу риска (I-я группа низкого риска, II-я
группа повышенного риска и III-я группа высокого риска) у обследуемого ребенка
или плода (у беременной женщины).
2. Для диагностики ВПР ЦНС у детей ориентиром могут служить выявленные
особенности клинического проявления ВПР ЦНС в различные периоды детского
возраста. Для повышения точности диагностики рекомендовано использовать
предложенный принцип ведущего информативного синдрома. В практике врача
целесообразно
пользоваться
разработанными
таблицами,
позволяющими
ориентироваться в диагностике отдельных видов изолированных форм ВПР ЦНС.
При обследовании новорожденных детей и обнаружении у них судорожного
синдрома можно
предполагать наличие голопрозэнцефалии. При наличии
гипертензионно-гидроцефального синдрома, как ведущего, можно думать о наличии
врожденной гидроцефалии. Выявление синдрома двигательных нарушений будет
свидетельствовать о возможном наличии спинномозговой дизрафии.
При обнаружении судорожного синдрома у детей в возрасте 1 мес. – 1 год
необходимо включить в перечень дифференцируемой патологии такие
изолированные виды ВПР ЦНС, как субарахноидальная киста или
голопрозэнцефалия.
Гипертензионно-гидроцефальный
синдром
может
свидетельствовать о врожденной гидроцефалии или пороке Денди-Уокера. Наличие
у ребенка синдрома двигательных нарушений должно нацелить практикующего
врача на исключение спинномозговой дизрафии или порэнцефалии.
25
У детей в возрастной группе 1 – 3 года при наличии задержки психического
развития необходимо заподозрить микроцефалию. Выявление гипертензионногидроцефального синдрома должно обратить внимание на порэнцефалию.
При наличии у детей в возрасте 3 – 7 лет судорожного синдрома можно
предположить артериовенозную мальформацию. Синдром гиперактивности и
дефицита внимания может свидетельствовать о порэнцефалии, а нарушение
мочеиспускания – о спинномозговой дизрафии. Наличие атактического синдрома
должно нацелить врача на поиск порока Денди-Уокера.
При обследовании детей в возрасте 7 – 15 лет и обнаружении у них
судорожного синдрома можно предположить наличие субарахноидальной кисты, а
цефалгического – порока Арнольда-Киари I-го типа. Болевой синдром может
свидетельствовать о наличии спинномозговой дизрафии, а задержка психоречевого
развития – о порэнцефалии или шизэнцефалии. Обнаружение синдрома
гиперактивности и дефицита внимания должно нацелить врача на мысль о
септохиазмальной дисплазии, а расстройство когнитивных функций – о дисгенезии
мозолистого тела.
При обнаружении судорожного синдрома у подростков 15 – 18 лет
необходимо предположить артериовенозную мальформацию. Болевой синдром
может свидетельствовать о наличии спинномозговой дизрафии, а атактический – о
пороке Денди-Уокера.
3. Для полного комплексного обследования больного с ВПР ЦНС необходимо
обращать внимание не только на поражение ЦНС, но и на другие органные и
системные поражения, которые часто ведут к инвалидизации и в большинстве
случаев являются причиной смерти.
Диагностику органных и системных поражений у детей с ВПР ЦНС
необходимо осуществлять с учетом возрастных особенностей. При обследовании
новорожденных детей с ВПР ЦНС необходимо предполагать у такого ребенка
внутриутробную
инфекцию,
внутриутробную
пневмонию
и
задержку
внутриутробного развития. Кроме того, такого ребенка важно обследовать по
поводу наличия у него пороков развития других органов и систем. При изучении
соматического статуса у детей с выявленными ВПР ЦНС в грудном возрасте и в
возрасте 1 – 3-х лет необходимо обратить внимание на наличие у них рахита, ЖДА,
аллергического диатеза и пороков развития органов и систем. В структуре
соматической патологии выявляемой у детей в возрасте 3 – 7 лет могут
обнаруживаться бронхолёгочные заболевания и патология ЛОР-органов, а также
аллергические заболевания. В возрастной группе 7 – 15 лет основной соматической
патологией могут оказаться болезни органов дыхания, патология ЛОР-органов и
заболевания органов пищеварения. При изучении соматического статуса у
подростков 15 – 18 лет необходимо обратить внимание на патологию ЛОР-органов и
органов пищеварения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кашина, Е.В. Аномалии строения головного мозга и эпилепсия: ранняя
диагностика / Е.В. Кашина, И.С. Брюховецкий, Д.Г. Жук, Е.Н. Бондарь. //
Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической
26
медицины: Тезисы докладов V-й Тихоокеанской научно-практической конференции
студентов и молодых учёных с международным участием (г. Владивосток, 22 апреля
2004 г.). – Владивосток, 2004. – С. 85.
2. Кашина, Е.В. Риск развития аномалий анатомического строения нервной
системы / Е.В. Кашина, Я.Н. Тихонов, А.И. Фисенко и др. // Актуальные проблемы
экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Тезисы докладов
VI-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых
учёных с международным участием (г. Владивосток, 27 апреля 2005 г.). –
Владивосток, 2005. – С. 77.
3. Кашина, Е.В. Аномалии у детей Приморского края, место ЦНС в их
структуре / Е.В. Кашина, И.С. Брюховецкий, В.Н. Кулагин и др. // Актуальные
проблемы экспериментальной,
профилактической и клинической медицины:
Тезисы докладов VII-й Тихоокеанской научно-практической конференции
студентов и молодых учёных с международным участием (г. Владивосток, 24 апреля
2006 г.). – Владивосток, 2006. – С. 85.
4. Кашина, Е.В. Структура врожденных пороков развития центральной
нервной системы у детей и подростков / Е.В. Кашина // Актуальные проблемы
педиатрии и детской неврологии: Материалы Российской конференции с
международным участием, посвященной 85-летию Пермской педиатрической
школы (г. Пермь, 5 – 6 апреля 2007 г.). – Пермь, 2007. – Т.1. – С. 113 – 116.
5. Кашина, Е.В. Факторы риска развития ВПР ЦНС в Приморском крае / Е.В.
Кашина // Актуальные вопросы аллергологии, педиатрии и детской хирургии:
Труды 5-й региональной научно-практической конференции. – Владивосток, 2007. –
С. 76 – 78.
6. Кашина, Е.В. Клинико-функциональные особенности ВПР ЦНС у
новорожденных детей / Е.В. Кашина // Актуальные вопросы аллергологии,
педиатрии и детской хирургии: Труды 5-й региональной научно-практической
конференции. – Владивосток, 2007. – С. 78 – 80.
7. Кашина, Е.В. Клинико-морфологическая характеристика ВПР ЦНС у
новорожденных детей / Е.В. Кашина // Материалы IV-го Дальневосточного
регионального Конгресса «Человек и лекарство» с международным участием. –
Владивосток, 2007. – С. 23 – 24.
8. Кашина, Е.В. Прогнозирование рождения детей с врожденными пороками
развития центральной нервной системы / Е.В. Кашина, Н.В. Михайличенко //
Русский журнал детской неврологии. – Москва, 2007. - № 2. – С. 16 – 19.
9. Кашина, Е.В. Особенности врожденных пороков развития ЦНС у
подростков / Е.В. Кашина // Материалы научных исследований V-й региональной
конференции: Подросток, проблемы роста и развития. Подростковая и школьная
медицина. – Владивосток, 2007. – С. 155 – 158.
10. Кашина, Е.В. Информативная ценность клинических синдромов у
новорожденных с ВПР ЦНС / Е.В. Кашина // Бюллетень Волгоградского научного
центра РАМН и АВО. – Волгоград. - 2007. - № 3. – С. 11 – 12.
11. Кашина, Е.В. Значение влияния факторов риска на развитие врожденных
пороков развития центральной нервной системы / Е.В. Кашина, А.Я. Осин //
Диагностика, терапия, профилактика социально-значимых заболеваний человека:
Материалы международной научной конференции (Турция, г. Кемер, 8-15 августа
27
2007 г.). - Фундаментальные исследования: Москва «Академия естествознания». 2007. - № 10. – С. 63 – 64.
12. Кашина, Е.В. Клиническая манифестация врожденных пороков развития
центральной нервной системы у детей в возрастном аспекте / Е.В. Кашина, А.Я.
Осин // Практикующий врач: Материалы международной научной конференции
(Италия, г. Римини, 9 – 16 сентября 2007 г.). - Фундаментальные исследования:
Москва «Академия естествознания». - 2007. - № 11. – С. 59 – 61.
13. Кашина, Е.В. Сравнительный анализ новорожденных детей с
врожденными пороками развития центральной нервной системы / Е.В. Кашина, А.Я.
Осин // Фундаментальные и прикладные исследования в медицине: Материалы
международной научной конференции (Китай, г. Пекин, 26 ноября – 4 декабря 2007
г.). - Фундаментальные исследования: Москва «Академия естествознания». – 2007. № 12. – С. 85.
14. Кашина, Е.В. Концепция выявления ВПР ЦНС и особенностей клиникоморфологической их манифестации в онтогенетическом развитии детей / Е.В.
Кашина, А.Я. Осин // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и
биологии: Материалы международной научной конференции (ОАЭ, г. Дубай, 15 –
22 октября 2007 г.). - Фундаментальные исследования: Москва «Академия
естествознания». – 2007. - № 12. – С. 112 – 113.
15. Кашина, Е.В. Роль перинатальных факторов риска развития врожденных
пороков развития центральной нервной системы / Е.В. Кашина, А.Я. Осин //
Сборник материалов XII-го Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы
педиатрии» (г. Москва, 19 – 22 февраля 2008). – Москва, 2008. – С. 148.
16. Михеев, А.В. Соматическая характеристика детей с врожденными
пороками центральной нервной системы / А.В. Михеев, Е.В. Кашина, А.Я. Осин //
Сборник материалов XII-го Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы
педиатрии» (г. Москва, 19 – 22 февраля 2008). – Москва, 2008. – С. 222.
17. Осин, А.Я. Патоморфологические особенности соматического статуса
детей с врожденными пороками центральной нервной системы / А.Я. Осин, Я.Н.
Тихонов, Е.В. Кашина // Сборник материалов XII-го Конгресса педиатров России
«Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 19 – 22 февраля 2008). – Москва,
2008. – С. 247 – 248.
18. Кашина, Е.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и
профилактика ВПР ЦНС у детей / Е.В. Кашина, Осин А.Я. // Мат. Всеросс. науч.
конф. "Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и
профилактические
аспекты
профилактики
инфекционных
и
массовых
неинфекционных заболеваний" // Приложение к Вестнику Российской Военномедицинской академии. - 2008. - 2(22). - Ч. II. - С. 695 - 696.
19. Михайличенко, Н.В. Ранние клинические проявления врожденных
пороков центральной нервной системы у детей раннего возраста и их
терапевтическая коррекция / Н.В. Михайличенко, Е.В. Кашина, А.Я. Осин // Врач
скорой помощи. – Москва, 2008. - № 7. – С. 31 – 37.
20. Кашина Е.В. Особенности соматического статуса у детей с
врожденными пороками развития центральной нервной системы / Е.В. Кашина, А.Я.
Осин // Естественные и технические науки. – Москва, 2008. - № 2. – С. 215 – 220.
28
СПИСОК РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ, ЗАЩИЩЕННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЯМИ В ПАТЕНТНОМ
ОТДЕЛЕ ВГМУ
1.Способ прогнозирования врожденных пороков развития центральной
нервной системы у новорожденных детей. – Удостоверение на рацпредложение №
2698 от 08.11. 2007 г. (соавт. А.Я. Осин).
2. Способ диагностики врожденных пороков развития центральной нервной
системы у новорожденных и детей первого года жизни. - Удостоверение на
рацпредложение № 2699 от 08.11. 2007 г. (соавт. А.Я. Осин).