Балашова Е.Д.

На правах рукописи
Балашова Елена Демьяновна
Эффективность ингаляционных β2-агонистов и глюкокортикостероидов
при бронхообструктивном синдроме у новорожденных детей
с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией
14.00.09 - Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
2
Работа выполнена в ФГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и
детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Дементьева Галина Михайловна
доктор биологических наук Кушнарева Мария Васильевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Розинова Надежда Николаевна
ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
доктор медицинских наук Заплатников Андрей Леонидович
ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»
Защита состоится «____» ___________________ 2008 г. в 13 часов на заседании
диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ педиатрии и детской
хирургии Росмедтехнологий».
Автореферат разослан «_______»____________________ 2008 г
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Землянская З.К.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Разработка и внедрение в России в неонатологическую практику высокотехнологичных
методов диагностики и лечения заболеваний позволили значительно снизить в последние годы
показатели неонатальной смертности (Шарапова О.В., 2001, 2004). Однако по сравнению с
другими экономически развитыми странами эти показатели все еще остаются высокими
(Володин Н.Н., 2005).
Среди проблем, решение которых может способствовать дальнейшему улучшению
выхаживания и лечения новорожденных и повышению качества их жизни, одной из важных
является бактериальная инфекция.
В последние годы отмечается увеличение частоты бактериальных пневмоний у
новорожденных, особенно недоношенных, находящихся на продленной искусственной
вентиляции легких по поводу тяжелых нарушений постнатальной адаптации дыхательной,
сердечно-сосудистой и нервной систем организма (Дементьева Г.М., 2000, 2005).
Пневмония у таких детей характеризуется распространенным характером воспаления,
высокой летальностью (от 17,3% до 37,5%) и нередко (у 37%) она протекает с
бронхообструктивным синдромом, который может быть также одним из проявлений
формирующейся на фоне пневмонии хронической болезни легких - бронхолегочной дисплазии
(БЛД) (Dreyfuss D.,1991; Дементьева Г.М.,1993; Кешишян Е.С.,1996; Мархулия Х.М., 2005).
Вместе с тем, клинические проявления, патогенез и лечение
бронхообструктивного
синдрома у новорожденных, особенно у недоношенных детей, изучены недостаточно.
Отсутствуют данные об особенностях клинических проявлений и критериях тяжести
бронхообструктивного синдрома в зависимости от гестационного возраста новорожденных, от
характера патологии легких. Нет единого мнения о том, что лежит в основе бронхообструкции у
новорожденных. Так, многие авторы полагают, что в реализации бронхообструктивного
синдрома у новорожденных играют основную роль отек и гиперсекреция слизи, обусловленные
бактериальным воспалением (Вегnаn W., Каtz R., 1986; Ширяева Н.С., 1986; Кешишян Е.С,
1996). Мнения ученых о наличии бронхоспазма, особенно у недоношенных новорожденных,
разноречивы. Недостаточно разработана тактика лечения бронхообструктивного синдрома,
особенно с использованием неинвазивных методов, в частности ингаляционных.
В
последнее
время
в
зарубежных
работах
предлагается
для
лечения
бронхообструктивного синдрома у новорожденных, по аналогии с лечением детей раннего
возраста, использовать ингаляционный глюкокортикостероид - будесонид, который обладает
выраженным местным противовоспалительным действием и не оказывает системного эффекта
(Ниsbу S., 1993; Агrgertoft L., Аndersen А., 1998; Геппе Н.А., 2001). В современной научной
4
литературе имеется небольшое количество исследований по применению и эффективности
будесонида у новорожденных и результаты их неоднозначны, что определяет необходимость
дальнейших исследований.
Как в прежние годы, так и в настоящее время в качестве бронхолитического препарата у
новорожденных
и
метилксантинового
детей
ряда
раннего
–
возраста
эуфиллин,
применялся
ограничением
к
и
применяется
использованию
препарат
которого
у
новорожденных является близость терапевтической и токсической концентраций, длительный
период полувыведения (30-40 часов) и ряд побочных эффектов (Маркова И.В., Шабалов
И.П.,1993; Лычагина Д.В., 2003).
Сведения о применении современных селективных β2-агонистов (сальбутамола) у
новорожденных разноречивы (Fok Т.F., 1996; Сhavassе R.J., 2000; Лычагина Д.В., 2003).
По данным литературы, наиболее выраженное положительное лечебное действие при
бронхообструктивном синдроме у детей раннего и старшего возраста отмечается при
сочетанном применении сальбутамола и суспензии будесонида (Геппе Н.А., 2001; Ниsbу S.,
1993). Однако у новорожденных эти исследования не проводились.
Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования:
Повышение эффективности комплексного лечения бронхообструктивного синдрома у
новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией на
основании применения ингаляционного β2-агониста (сальбутамола) и глюкокортикостероида
(будесонида).
Задачи исследования:
1. Установить клинико-патогенетические особенности бронхообструктивного синдрома у
доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и
бронхолегочной дисплазией.
2.
Исследовать
динамику клинических
симптомов
нарушения
функции
дыхания,
показателей напряжения кислорода, углекислого газа в крови и насыщения крови
кислородом у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛассоциированной»
пневмонии
и
бронхолегочной
дисплазии
при
проведении
ингаляционной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом.
3.
Определить
терапевтическую
сальбутамолом
в
комбинации
эффективность
с
суспензией
курсовой
небулайзерной
будесонида
у
терапии
новорожденных
с
бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и
бронхолегочной дисплазии в сравнении с детьми, не получавшими ингаляций.
5
4. Оценить влияние ингаляционной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом на
функциональное состояние сердечно-сосудистой и центральной нервной системы,
показатели местного иммунитета верхних дыхательных путей, содержание в крови
кортизола, калия и глюкозы у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на
фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии.
Научная новизна:
Установлено, что в развитии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией ведущую роль играет наличие
распространенного трахеобронхита, возникновение на фоне текущей пневмонии сегментарных
и долевых ателектазов, эмфизематозных нарушений, внутриальвеолярного и интерстициального
фиброза легких, вызывающих нарушение бронхиальной проходимости.
Установлено также значение бронхоспазма в развитии бронхообструктивного синдрома у
новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, в
большей степени у доношенных детей, на что указывает выявленная непосредственная
положительная реакция бронхов на ингаляцию бронхолитического препарата – сальбутамола.
Доказано, что развитие у большинства новорожденных бронхообструктивного синдрома
на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии не сопровождается
повышением уровня IgE в сыворотке крови.
Установлено, что бронхообструктивный синдром у недоношенных детей в отличие от
доношенных характеризуется более поздним появлением эпизодов «свистящих» хрипов в
динамике заболевания, большей продолжительностью и более высокой частотой встречаемости
декомпенсированой дыхательной недостаточности.
Доказана
клиническая
(сальбутамола) в сочетании с
эффективность
небулайзерных
ингаляций
β2-агониста
глюкокортикостероидом местного действия (будесонидом) в
лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной»
пневмонией и бронхолегочной дисплазией.
Доказано, что применение курсового лечения ингаляциями сальбутамола в сочетании с
будесонидом не ведет к нарушению показателей местного иммунитета верхних дыхательных
путей, изменению содержания в крови калия и глюкозы.
Практическая значимость:
Установлены сроки возникновения и клинические особенности бронхообструктивного
синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной»
пневмонией и бронхолегочной дисплазией.
Адаптирована методика проведения небулайзерных
ингаляций у новорожденных
(доношенных и недоношенных детей) с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной
6
дисплазией, которая заключалась в применении специальной маски с мягким обтуратором;
соблюдение 2-5 минутного периода привыкания к маске и придание ребенку в процессе
ингаляции определенного положения с учетом аускультативных данных в легких, в обеспечении
дотации кислорода в доингаляционном режиме.
Выделены две клинические реакции в ответ на ингаляции бронхолитического препарата
сальбутамола: у большинства обследованных детей (2/3) наблюдалась быстрая положительная
реакция, у 1/3 детей реакция была положительная, но отсроченная и наблюдалась со 2-3
ингаляции, что необходимо учитывать при назначении ингаляционной терапии. У доношенных
детей отмечалась более полная и быстрая реакция на бронхолитический препарат по сравнению
с недоношенными. Отсроченная реакция наблюдалась преимущественно у недоношенных
детей.
Установлена высокая эффективность разовой и курсовой ингаляционной небулайзерной
терапии с использованием сальбутамола и ингаляционного глюкокортикостероида будесонида в
комплексной терапии «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии,
протекающих с бронхообструктивным синдромом. По сравнению с детьми, не получавшими
ингаляционной терапии, выявлено уменьшение длительности, как бронхообструктивного
синдрома (на 3 дня), так в целом трахеобронхита (на 7 дней) и пневмонии (на 5 дней).
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (склонность к тахикардии
или брадикардии, появление бледности кожных покровов) и со стороны ЦНС (тремор,
возбуждение) наблюдаются преимущественно у недоношенных детей с сопутствующей
церебральной ишемией 2 степени (11% детей) и служат основанием для уменьшения дозы
препарата или отмены ингаляции.
Апробация и внедрение результатов исследования:
Работа выполнена в ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий» (директор института – д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев) в отделении
физиологии и патологии новорожденных (руководитель отделения – д.м.н., профессор –
Г.М.Дементьева). Клинические наблюдения проведены в отделениях для недоношенных детей
городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г.Москвы (главный врач
– заслуженный врач РФ Л.С. Аронов, заместитель главного врача по педиатрии – М.И.
Фролова).
Результаты
исследования
внедрены
в
клиническую
практику
отделений
для
недоношенных детей городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения
г.Москвы.
Материалы диссертации представлены в виде докладов на I и V Российских конгрессах
«Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2002 г, 2006 г).
7
Диссертация прошла апробацию и рекомендована к защите на совместном методическом
совещании отделений физиологии и патологии новорожденных, коррекции развития детей
раннего
возраста,
пульмонологии
ФГУ
«МНИИ
педиатрии
и
детской
хирургии
Росмедтехнологий».
Публикации по теме диссертации:
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 работы – в центральной
печати.
Объем и структура диссертации: Диссертация написана на русском языке, изложена на
172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы,
представляющей характеристику обследованных новорожденных и методы исследования, 2 глав
с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов,
выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 240 работ, из них 82
отечественных и 158 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 3 рисунками,
клиническими примерами.
ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика обследованных детей
Под наблюдением находилось 85 новорожденных детей, в том числе 31 доношенный
ребенок (гестационный возраст (ГВ) - 39,68±0,22 недель, масса тела при рождении 3436,13±119,59 г., длина тела при рождении – 51,27±0,69 см) и 54 недоношенных (ГВ 32,89±0,33 недель, масса тела при рождении – 2011,22±77,22 г., длина тела при рождении –
43,44±0,67 см). Из 85 новорожденных 66 детей были с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией (29
доношенных и 37 недоношенных) и 19 недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.
В исследование не включались дети: с врожденными пороками развития, тяжелым
поражением ЦНС (церебральной ишемией 3 степени, внутрижелудочковым кровоизлиянием 3-4
степени, перивентрикулярной лейкомаляцией 2-3 степени), наследственной патологией.
С учетом поставленных задач дети были разделены на 2 группы. 1 группу (55
новорожденных, из них 41 – с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и 14 с БЛД) составили
дети, получавшие в комплексном лечении ингаляции сальбутамола и суспензии будесонида
(период обследования 2005-2008 гг.) Во 2 группу (30 детей: 25 с «ИВЛ-ассоциированной»
пневмонией и 5 с БЛД) вошли новорожденные без ингаляционной терапии (обследованы в 2004
- 2006 гг.). Сопоставление групп по массе и длине тела при рождении, гестационному возрасту,
оценке по шкале Апгар представлено в таблице 1.
8
Таблица 1
Распределение детей в группах в зависимости от гестационного возраста,
массы и длины тела при рождении, оценки по шкале Апгар
Группа обследованных детей
Признаки
р
1 группа (n=55)
2 группа (n=30)
Средний гестационный возраст
(нед.) M±m
35,09±0,50
34,45±0,79
Средняя масса тела при
рождении (г) M±m
2439,77±107,24
2360,64±145,75
Средняя длина тела при
рождении (см) M±m
47,52±0,69
46,52±0,95
Количество доношенных детей
(абс./Р)
20/0,36
11/0,37
Количество недоношенных
детей (абс./Р)
35/0,64
19/0,63
Оценка по Апгар (баллы)
M±m
1 минута
5,60±0,34
5,53±0,32
5 минута
6,52±0,51
6,32±0,33
Примечание: здесь и далее Р – частота встречаемости признака, р - значимость
между группами.
0,476
0,663
0,394
0,885
0,885
0,893
0,786
различий
Как видно из таблицы 1, по физическому развитию, гестационному возрасту, оценке по
шкале Апгар группы существенно не различались (р>0,05).
Большинство обследованных новорожденных родились у матерей с отягощенным
соматическим
и
акушерско-гинекологическим
анамнезом,
осложненным
течением
беременности и родов. Хронические соматические заболевания наблюдались как у матерей 1-й,
так и 2-й группы (с частотой встречаемости 0,64 в 1-й и 0,60 во 2-й группе).
Хронические воспалительные гинекологические заболевания встречались одинаково
часто, как в 1-й, так и во 2-й группе (0,96 и 0,93, соответственно). Отмечалась большая частота
медицинских абортов в анамнезе (0,40 в 1-й и 0,33 во 2-й группе), а также предшествующих
выкидышей (0,20 и 0,17, соответственно). В большинстве случаев беременность осложнялась
неоднократной угрозой прерывания (0,58 и 0,53, соответственно), гестозом (0,35 и 0,33),
анемией (0,31 и 0,20). Осложнения в родах наблюдались в виде: нарушения длительности родов
(0,24 в 1-й и 0,20 во 2-й группе), дородового излития околоплодных вод (0,16 и 0,33,
соответственно), патологии плаценты и пуповины (0,15 и 0,13).
Все новорожденные родились в состоянии асфиксии, причем 25 (5 доношенных и 20
недоношенных) – в тяжелой, остальные - в асфиксии средней степени тяжести.
У всех детей при рождении отмечалась дыхательная недостаточность, которая у 45 детей
была обусловлена респираторным дистресс-синдромом, у 27 - аспирацией околоплодных вод (в
том числе у 5 детей - мекониальных), и у 13 - постгипоксическим поражением ЦНС церебральной ишемией 2 степени. Всем детям при рождении проводились реанимационные
9
мероприятия, и все они с первых суток жизни были на ИВЛ. На 4-5 день от начала ИВЛ у всех
обследованных
детей
развилась
пневмония,
которая
рассматривалась
как
«ИВЛ-
ассоциированная».
Дети с пневмонией поступали под наше наблюдение в остром периоде заболевания на 1011 день жизни, а дети с бронхолегочной дисплазией на 20-28 день жизни.
Распределение обследованных новорожденных по основному клиническому диагнозу
дано в таблице 2.
Таблица 2
Распределение обследованных новорожденных по основному клиническому диагнозу
Клинический диагноз
Группы новорожденных
р
1 группа (n=55)
2 группа (n=30)
Двусторонняя, очаговая, пневмония
(абс./Р):
41/0,74
25/0,83
0,500
- средней тяжести
23/0,56
15/0,60
0,950
- тяжелая
18/0,44
10/0,40
0,950
Бронхолегочная дисплазия (абс./Р):
14/0,26
5/0,17
0,500
- средней тяжести
6/0,43
5/1,0
0,091
- тяжелая
8/0,57
По частоте встречаемости большинства неблагоприятных факторов
у матерей
обследованных новорожденных, по основному клиническому диагнозу у детей в неонатальном
периоде, группы не различались (р>0,05).
Показанием к назначению ингаляций являлось следующее: появление в легких сухих,
«свистящих» хрипов на фоне влажных, крепетирующих; тахипноэ (увеличение частоты дыхания
60 и более в мин.); участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры (оценка по
модифицированной нами шкале Сильвермана и Даунса по баллам от 2 до 3); наличие слизистого
или слизисто-гнойного отделяемого из верхних дыхательных путей; изменение показателей
газового гомеостаза крови (снижение pO2 ниже 50 мм рт.ст., повышение pCO2 выше 50 мм
рт.ст.); изменения на рентгенограммах легких (воспалительные очаги, участки эмфиземы,
сегментарные и долевые ателектазы, интерстициальные изменения).
На проведение ингаляций с использованием сальбутамола и будесонида было получено
информированное согласие матерей новорожденных и разрешение этического комитета МНИИ
педиатрии и детской хирургии МЗ и СР РФ (2005 г.).
Методика проведения ингаляций: ингаляции проводились ежедневно в острый период
заболевания, после снятия детей с аппарата ИВЛ. Курс ингаляций составил при пневмонии: от 4
до 12 дней, при бронхолегочной дисплазии – 7-14 дней. Ингаляции проводились сальбутамолом
(в виде препарата Вентолин® небулы, Glaxo Wellcom, Германия) в дозе 0,15 мг/кг массы тела
ребенка на одну ингаляцию, разведенного в 1,5 мл физиологического раствора, и суспензией
будесонида (Пульмикорт®, Astra, Швеция) в дозе 0,125 мг 2-3 раза в сутки в первые 2 дня
10
ингаляционной терапии; при стабилизации состояния (с 3-4 дня ингаляций) – 1 раз в сутки.
Детям с тяжелой формой БЛД (8 детей) ингаляции проводились сальбутамолом в дозе 0,15 мг/кг
на ингаляцию и будесонидом - 0,125 мг - 3-4 раза в сутки.
Показанием к завершению курса ингаляций было следующее: исчезновение сухих,
«свистящих» хрипов, уменьшение или исчезновение влажных хрипов при сохранении
небольшого количества проводных и крепитирующих хрипов); снижение частоты дыхания в
покое (ниже 60 в мин.); уменьшение выраженности западения уступчивых мест грудной клетки
(до 0-1 балла); стойкое улучшение показателей КОС, газов крови: pO2≥50 мм рт.ст., pCO2<50
мм рт.ст. и SaO2 >94%; купирование острых проявлений трахеобронхита; улучшение
рентгенологической картины: расправление ателектазов, уменьшение завуалированности
легочных полей.
Методы исследования
Для решения поставленных задач были использованы следующие методы:
А. Общеклинические методы исследования
1) анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матерей, течения у
них беременности и родов;
2) клиническое обследование детей с использованием функциональных и лабораторных
методов (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, определение гематокрита,
КОС, рентгенография грудной клетки, нейросонография, ЭКГ);
3)
оценка
степени
дыхательных
расстройств
проводилась
с
использованием
модифицированной нами шкалы Сильвермана и Даунса с оценкой степени ДН и напряжения
дыхательных мышц по степени втяжения уступчивых мест грудной клетки в баллах до и после
ингаляции.
Диагностика, оценка тяжести и течения пневмонии у новорожденных проводилась в
соответствии с классификацией К.А. Сотниковой (1985). Диагностика, оценка тяжести
бронхолегочной дисплазии проводилась в соответствии с классификацией Тосе S.S. et al. (1984),
Jobe А.Н., Bancalari Е.Y. (2001).
Б. Специальные методы исследования
Ι. До, во время и после ингаляций проводили:
1) мониторинг показателей насыщения крови кислородом (SaO2), парциального
напряжения кислорода и углекислоты в крови чрезкожным методом (чкpO2 и чкpCO2) на
аппарате ТСМ 40 Radiometer (Copenhagen, Дания) до, во время и после ингаляции в течение
последующих 4-6 часов;
2) определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления на
мониторе Philips M 3046A до и после каждой ингаляции, курсового лечения;
11
ΙΙ. До и после курса ингаляций проводили:
1) определение КОС капиллярной крови методом Аструпа на аппарате Radiometer АВL
700 (Сореnhagen, Дания);
2) определение количественного содержания
кортизола в крови радиоиммунным
методом с использованием наборов Immunotech (Чехословакия);
3) определение глюкозы и калия в крови на аппарате Radiometer АВL 700 (Сореnhagen,
Дания);
4) определение спектра клеток в мазках с задней стенки глотки, окрашенных по
Романовскому, с подсчетом процентного содержания лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов,
эозинофилов на 100 клеток;
5) определение активности ферментов нейтрофилов (Ед.Акт.) в мазках с задней стенки
глотки: кислой и щелочной фосфатаз, миелопероксидазы и НАДФ-оксидазы в НСТ-тесте
(Цветкова Е.И., 1982);
6) определение спектра субпопуляций лимфоцитов в мазках с задней стенки глотки в
лимфоцитотоксическом тесте
с помощью моноклональных антител типа СD в реакции
иммунофлюоресценции (Landry A., 1983; Барышников А.Ю., 1990).
Результаты
иммунологического
и
цитохимического
исследования
мазков
у
новорожденных сравнивались с данными Е.В.Ветровой (2007), полученными в нашей клинике у
недоношенных больных пневмонией и респираторным дистресс-синдромом.
ΙΙΙ.
Исследование
содержания
иммуноглобулина
Е
в
сыворотке
крови
иммуноферментным методом в остром периоде заболевания.
ΙV. Адаптация методики и проведение небулайзерных ингаляций у новорожденных.
Адаптация методики небулайзерных ингаляций для новорожденных заключалась в
следующем:
1. Замена прилагаемой к аппарату маски небулайзера на маску с мягким обтуратором для
обеспечения плотного прилегания ее к лицу, для уменьшения потери аэрозоля, а также
предотвращения повреждения тканей лица новорожденного.
2. Проведение ингаляции через 1,5 часа после кормления ребенка с отсасыванием слизи
перед ингаляцией (за 15-20 мин.), удалением желудочного зонда для кормления, подведением
под маску источника дополнительного кислорода и соблюдение 2-5 минутного периода
привыкания ребенка к маске.
3.
Обеспечение
проведения
ингаляции
лекарственными
препаратами
на
кислородотерапии с использованием доингаляционной концентрации кислорода 40-60%.
фоне
12
4. Соблюдение положения ребенка с учетом аускультативных данных в легких: укладка
на спину с поворотом головы в сторону, противоположную стороне легких с более
выраженными аускультативными нарушениями.
В небулайзер заливался физиологический раствор в объеме 1-1,5 мл, а затем добавлялась
необходимая доза препарата (сальбутамола) и проводилась ингаляция до полного распыления
лекарственного вещества (в течение 7-8 мин.). Затем в небулайзер снова заливался
физиологический раствор в объеме 1,0 мл, добавлялась необходимая доза гормонального
препарата и проводилась ингаляция до полного распыления раствора (в течение 9 -10 мин.). Во
время проведения ингаляций строго следили за показателями
SaO2 и чкpO2 для
предупреждения гипероксии.
Методы статистической обработки полученных данных
Полученные
данные
обрабатывались
методом
вариационной
статистики
путем
вычисления средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (σ), средней
ошибки средней арифметической (m), с использованием критерия Стьюдента (t) и критерия
Пирсона для частотных таблиц. Вычисления производились с применением программ «Excel» и
«Biostat-5».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Ι. Сравнительная клиническая характеристика бронхообструктивного синдрома у
доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и
бронхолегочной дисплазией
Бронхообструктивный
синдром
у
новорожденных
с
«ИВЛ-ассоциированной»
пневмонией развивался на фоне текущего трахеобронхита, диагностика которого помимо
клинических симптомов, подтверждалась исследованием клеточного состава аспиратов из
трахеи и крупных бронхов: повышением количества нейтрофилов, снижением макрофагов,
высокой активностью ферментов нейтрофилов.
Бронхообструктивный синдром развивался на 10-12 день болезни у доношенных и на 1315 день болезни у недоношенных и проявлялся в виде следующих симптомов:
-
тахипноэ (60-70 и более в минуту), с частотой встречаемости у доношенных и
недоношенных 0,97 и 0,98, соответственно;
-
вздутия грудной клетки, в большей степени у доношенных детей, у недоношенных оно
ограничивалось только верхними отделами грудной клетки;
-
втяжения уступчивых мест грудной клетки наблюдались у всех детей: у доношенных
детей в большей степени касались межреберных промежутков, подреберной области и в
меньшей степени грудины, а у недоношенных детей – значительным втяжением грудины,
межреберных промежутков спереди и сзади;
13
-
наличия «свистящих» хрипов (с частотой встречаемости, как у доношенных, так и
недоношенных 0,62) на фоне разнокалиберных влажных хрипов в легких. У большинства
детей, как доношенных, так и недоношенных, появление «свистящих» хрипов
отмечалось в остром периоде пневмонии после снятия с ИВЛ, а у 4 детей (2 доношенных
и 2 недоношенных) и в периоде проведения ИВЛ в виде эпизодов: у доношенных в
среднем по 3-5 дней, а у недоношенных по 2-3 дня или однократно;
-
появления кашля, который чаще наблюдался у доношенных детей (с частотой
встречаемости у доношенных 0,62 против 0,22 у недоношенных, p<0,01);
-
наличия слизистого или слизисто-гнойного содержимого в дыхательных путях при
отсасывании его вакуумным аппаратом, причем у доношенных детей отделяемое было
более жидким и обильным по сравнению с недоношенными.
Наличие у недоношенных детей умеренного количества густой и вязкой мокроты и более
редкого кашля по сравнению с доношенными, указывали на значительные нарушения у них
мукоцилиарного клиренса.
Несмотря на то, что дети находились на оксигенотерапии (40-60% кислородом)
клинические симптомы нарушения функции дыхания сопровождались наличием гипоксемии
(pO2<50 мм рт.ст.), с частотой встречаемости у доношенных 0,55 против 0,19 у недоношенных
(p<0,01), гиперкапнией, чаще у недоношенных (0,68 против 0,38, p<0,05) и смешанным
ацидозом, преимущественно у недоношенных (с частотой встречаемости у недоношенных 0,19
против 0,07 у доношенных детей, p>0,05), появлением цианотичного оттенка кожных покровов.
Учащение ЧСС (>160-180 в минуту) при развитии бронхообструктивного синдрома
встречалось относительно редко (0,17 у доношенных и 0,19 у недоношенных); преобладало
приглушение сердечных тонов, нарушение микроциркуляции (с частотой встречаемости у
доношенных 0,72 и у недоношенных 0,73).
Исследования показали, что у 25 из 66 детей с пневмонией бронхообструктивный
синдром появлялся при возникновении в легких сегментарных и долевых ателектазов, частота
встречаемости которых была в 2 раза выше у доношенных детей (0,52 против 0,27 у
недоношенных). На роль ателектазов в развитии нарушения проходимости нижних отделов
дыхательных путей у взрослых и детей указывают также Г.Б.Федосеев и В.И.Немцов (1995).
Как у недоношенных, так и доношенных детей при пневмонии были выражены
воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве, что подтверждалось высоким
количеством нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки (56,4±3,54% и 52,7±3,60%,
соответственно). Однако у недоношенных отмечалась тенденция к снижению макрофагов
(18,1±1,21% против 22,8±1,75% у доношенных).
14
Известно, что бронхолегочная дисплазия у новорожденных является исходом «ИВЛассоциированной» пневмонии, преимущественно у недоношенных детей, находившихся с
рождения на продленной ИВЛ с повышенными концентрациями кислорода (Northway W.H.,
1967; Bancalary E.Y., 1986) и характеризуется формированием внутриальвеолярного и
интерстициального фиброза на фоне хронического воспаления легочных структур (Bancalary
E.Y., 2001).
Бронхообструктивный синдром являлся одним из диагностических признаков данной
патологии. Сухие, «свистящие» хрипы в легких появлялись у всех обследованных детей на фоне
других физикальных изменений, чаще крепитирующих и разнокалиберных влажных хрипов.
Было отмечено, что при тяжелой форме бронхолегочной дисплазии «свистящие» хрипы
появлялись уже к началу второй недели жизни и имели пролонгированное течение, несколько
уменьшались при ингаляциях, во сне и усиливались при беспокойстве, тогда как при
среднетяжелой форме бронхолегочной дисплазии появлялись в начале третьей недели и
сохранялись в виде эпизодов различной продолжительности.
У всех детей с БЛД в отличие от пневмонии наблюдалось увеличение объема грудной
клетки («вздутие») в передне-заднем размере. Участие вспомогательных дыхательных мышц в
акте дыхания было более выраженным и стойким по сравнению с пневмонией, чаще наблюдался
продуктивный кашель (с частотой встречаемости 0,82 у детей с БЛД против 0,22 у
недоношенных детей с пневмонией, p<0,001). Постоянными симптомами были нарушения
микроциркуляции (быстрое охлаждение кистей и стоп, «мраморный» рисунок кожи, серый
колорит, бледность); у одной трети детей появлялся систолический шум (0,35 против 0,11 при
пневмонии), у большинства детей (0,76) - склонность к тахикардии (160-170 в мин. в покое).
Стойкое нарушение проходимости дыхательных путей при бронхолегочной дисплазии
определялось
в большей
степени фиброзными
изменениями в легких, которые на
рентгенограммах проявлялись в виде значительного усиления бронхососудистого рисунка,
появлением распространенных участков эмфизематозного вздутия (у всех детей), мигрирующих
ателектазов (с частотой встречаемости 0,63 против 0,27 при пневмониях, p<0,05).
Наши исследования показали, что у большинства обследованных новорожденных с
пневмонией и бронхолегочной дисплазией бронхообструктивный синдром не сопровождался
повышением уровня IgE в сыворотке крови, средний уровень которого составил 4,6±1,57 ед/л у
доношенных и 5,5±2,6 ед/л у недоношенных при норме до 24 ед/л. Повышенное содержание
исходного IgE в крови отмечалось у 2 детей со среднетяжелой формой бронхолегочной
дисплазии (30 и 420ед/л, соответственно), с последующим снижением до нормальных цифр
после курса ингаляций. Это были дети, родившиеся у матерей, не имевших отягощенного
атопического анамнеза.
15
ΙΙ. Динамика клинических проявлений бронхообструктивного синдрома,
показателей газов крови (чкpO2 и чкpCO2) и насыщения крови кислородом (SaO2) при
ингаляции сальбутамола и будесонида у детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и
бронхолегочной дисплазией
Анализируя клинический эффект ингаляций у детей 1 группы, мы отдельно рассмотрели
влияние
бронхолитического
препарата
-
сальбутамола,
применяемого
в
качестве
симптоматической терапии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.
Исследования показали, что
у большинства детей
(у 31
из
41) с
«ИВЛ-
ассоциированной» пневмонией, наблюдалась положительная реакция сразу при 1-й
ингаляции сальбутамола.
Динамика клинических симптомов, показателей газов крови и насыщения крови
кислородом до и после ингаляции сальбутамола представлена в таблице 3.
Таблица 3
Клинические симптомы и показатели газов крови до и после ингаляции сальбутамола у
доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией
(М±m)
Доношенные (n=18)
Недоношенные (n=23)
Показатели
р
р
До
После
До
После
ингаляции
ингаляции
ингаляции
ингаляции
1
2
3
4
5
6
7
ЧД, в мин.
64,4±2,54
56,2±2,54
0,029
67,09±3,86
57,82±4,74
0,134
ДН (баллы)
6,73±0,73
3,60±0,67
0,003
7,64±0,72
5,62±0,28
0,012
Напряжение
дыхательных
мышц (баллы)
2,54±0,28
1,07±0,41
0,006
3,60±0,26
2,60±0,32
0,019
«Свистящие»
хрипы в легких
(кол-во детей)
18/1,0
0
<0,001
23/1,0
0
<0,001
Абс./ Р
Влажные
и
крепитирующие
хрипы Абс./ Р
-уменьшение
кол-ва хрипов
Абс.(Р)
Нарушение
проводимости
дыхательных
шумов в легких
(кол-во
детей)
Абс./ Р
-улучшение
проводимости
дыхательных
шумов Абс.(Р)
18/1,0
23/1,0
14 из 18
(0,78)
<0,001
11/0,61
13 из 23
(0,57)
<0,001
13 из 17
(0,76)
<0,001
17/0,74
9 из 11
(0,82)
<0,001
Продолжение таблицы 3
16
1
SaO2, %
чкрO2
мм рт.ст.
чкрСO2
мм рт.ст.
ЧСС, в мин.
АД, мм рт.ст.
систолич.
диастолич.
2
93,61±1,32
50,4±5,13
3
96,50±0,69
68,17±5,56
4
0,061
0,025
5
92,42±1,43
50,6±4,3
6
95,42±0,84
64,17±3,9
7
0,077
0,029
50,1±1,12
49,6±1,32
0,774
53,34±1,48
52,1±2,82
0,699
138,63±5,51
139,44±5,63
0,919
144,0±4,62
144,35±5,0
0,959
65,50±2,42
45,25±1,70
68,0±3,07
48,60±1,32
0,527
0,129
62,34±3,27
48,35±1,47
63,44±2,27
49,24±1,72
0,784
0,696
Из таблицы 3 видно, что, как у доношенных, так и недоношенных детей, при ингаляции
сальбутамола наблюдалось снижение частоты дыхания, более существенное у доношенных
детей по сравнению с недоношенными; достоверное уменьшение напряжения вспомогательных
дыхательных мышц, количества влажных хрипов в легких у большинства доношенных и более
чем у половины недоношенных. Отмечалось исчезновение «свистящих» хрипов, улучшение
проводимости дыхательных шумов в легких. Наблюдалось повышение насыщения крови
кислородом до нормальных показателей, как у доношенных, так и недоношенных детей.
Парциальное напряжение кислорода в крови достоверно повышалось у всех детей. Хотя по
средним показателям чкpCO2 достоверно не различалось, однако у отдельных детей (у 3), у
которых были изначально очень высокие показатели, 60-70 мм рт.ст., отмечалось снижение их
до 54-60 мм рт.ст., которое сохранялось в течение 6 часов после ингаляции. Что касается
показателей ЧСС и артериального давления, мы не выявили достоверных различий, как при
первой, так и последующих ингаляциях, как у доношенных, так и недоношенных детей. Однако
у 2 недоношенных с исходной тенденцией к брадикардии (ЧСС 108-113 в мин.) во время первой
ингаляции сальбутамола наблюдалось дальнейшее урежение ЧСС до 96-103 в мин., но при
последующих ингаляциях подобной реакции не отмечалось.
Как при первой ингаляции сальбутамола, так и при последующих положительная реакция
была аналогичной. Наличие быстрой положительной ответной реакции на первую ингаляцию
бронхолитического препарата сальбутамола со стороны органов дыхания у новорожденных с
бронхообструктивным синдромом позволяет предполагать, что наряду с воспалительными
изменениями и отеком трахеобронхиального дерева в нарушении проходимости дыхательных
путей у 2/3 обследованных детей определенную роль играет также и бронхоспазм. Вероятность
этого подтверждается результатами исследований J.C.Dubus, L.Mely (2002), которые показали
появление β2-адренорецепторов в дыхательных путях у плода с 16 недель гестации.
Полученные нами данные совпадают с данными Д.В.Лычагиной (2003), которая изучала
влияние бронхолитических препаратов короткого действия, в том числе сальбутамола, на
показатели
механики
дыхания
у
недоношенных
детей
с
РДС,
осложненным
17
бронхообструктивным синдромом, и выявила при этом снижение сопротивления дыхательных
путей на выдохе и увеличение динамической растяжимости легких.
У 10 детей (в основном недоношенных) отчетливая положительная реакция наблюдалась
только со 2-3 ингаляции, т.е. была отсроченной.
При подключении суспензии будесонида к ингаляции сальбутамола положительный
клинический эффект становился более выраженным у всех детей, как при первой, так и
последующих ингаляциях. Усиление положительного эффекта проявлялось в дальнейшем
уменьшением клинических симптомов дыхательной недостаточности, но прежде всего в
улучшении проводимости дыхательных шумов, исчезновении «свистящих» хрипов и
уменьшении количества влажных хрипов в легких к концу курса ингаляций. Эти изменения
сопровождались дальнейшей положительной динамикой чкpO2. Улучшение легочной функции
у недоношенных детей, находившихся на ИВЛ и получавших ингаляции будесонида, отмечает
также в своих исследованиях C.H.Cole et al. (1999). Наши исследования показали, что в начале
ингаляционной терапии (в первые 2-3 дня) улучшение показателей функции дыхания и газов
крови у детей были нестойкими и держались в течение 6-8 часов.
В
среднем у детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией с 3-5 дня ингаляций
наблюдалось стабильное улучшение показателей. Длительность
ингаляционной терапии
определялась критериями завершения курса и составляла: у доношенных 5,56±0,38 дней, у
недоношенных - 6,68±0,14 дней.
Что касается динамики клинических симптомов у детей с бронхолегочной дисплазией,
то положительная реакция на ингаляции бронхолитического препарата сальбутамола была у них
менее выражена, чем при пневмонии, что было обусловлено, по-видимому, более
существенными и стойкими нарушениями дыхания в связи с пролонгированным воспалением,
интерстициальным отеком и фиброзными изменениями в
паренхиме легких (Jobe A.H.,
Bancalary E.Y., 2001).
При проведении ингаляции сальбутамола у детей со среднетяжелой формой
бронхолегочной
дисплазии
уменьшение
симптомов
ДН
(снижение
ЧД,
улучшение
проводимости дыхательных шумов в легких, уменьшение количества хрипов) было не
достоверным по сравнению с исходными данными, хотя «свистящие» хрипы исчезали у всех
детей. Наблюдалось повышение уровня чкрО2 в крови с 45,50±6,06 мм рт. ст. до 77,60±3,84мм
рт. ст. (р<0,01), тенденция к снижению чкрСО2 (с 59,67±3,84 до 49,53±3,35 мм рт. ст.,
соответственно).
Также как и у детей с пневмонией после подключения ингаляций будесонида этот
положительный эффект усиливался, различия становились достоверными: снижалась частота
дыхания (с 66,0±3,46 в мин. до 55,3±2,64 в мин., p<0,01), у всех детей улучшалась проводимость
18
дыхательных шумов, уменьшалось количество хрипов в легких, показатель чкрО2 увеличивался
с 45,50±6,06 мм рт. ст. до 78,45±2,32 мм рт. ст., р<0,001. Сохранялась тенденция к снижению
средних показателей чкрСО2, однако у 2 из 6 детей было выявлено достоверное снижение с 5556 мм рт.ст. до 43-44 мм рт.ст., которое держалось в течение 4-х часов после ингаляции (таблица
4).
Таблица 4
Изменение показателей чкpCO2, чкpO2 в крови по данным ТСМ 40 во время
проведения первой ингаляции сальбутамола и будесонида у детей
со среднетяжелой формой БЛД (n=2) (M ± m)
До
После
Через 2 ч
Через 4 ч
Через 5-6 ч
Показатель
ингаляции
ингаляции
после
после
после
ингаляции
ингаляции
ингаляции
чкp CO2
54,0±2,2*∆
41,0±1,2*
42,0±1,4∆
48,0±2,3
52,0±1,4
чкp O2
37,0±2,4*∆#
55,0±2,2*
54,0±1,3∆
52,0±1,2#
39,0±2,2
Примечание: *, ∆, # - значимость различий р<0,05.
Положительный эффект был нестойким при однократной ингаляции, а стабильное
улучшение показателей отмечалось лишь после курса ингаляций: достоверно снижалась ЧД с
66,0±3,46 до 54,4±1,94 в мин., соответственно (p<0,05), значительно уменьшались проявления
трахеобронхита, купировались «свистящие» хрипы; показатели чкpO2 и чкрСО2 приближались
к нормальным. Частота сердечных сокращений и артериальное давление при ингаляциях по
средним показателям не изменялись: ЧСС до ингаляции была 158,5±5,35 против 155,5±5,54 в
мин. после ингаляций, соответственно (р>0,05), артериальное давление до ингаляции
(сист.)75,40±3,13/(диаст.)50,40±5,03мм рт.ст. против (сист.)75,82±3,42/(диаст.)50,34±3,24мм
рт.ст. после ингаляции, соответственно (р>0,05). У 3-х детей после «светлого» промежутка
(через 5 дней после ингаляций) потребовалось проведение 2-го курса ингаляций, а 3 детей могли
быть выписаны домой.
Для достижения показателей, позволяющих выписать ребенка домой (отсутствие
необходимости в дополнительном кислороде и клинических проявлений ДН в покое - во сне,
воспалительных изменений в периферической крови, прекращение активной
терапии
диуретиками, pO2 в капиллярной крови ≥50 мм рт.ст., SaO2 не ниже 94% при дыхании
атмосферным воздухом) у новорожденных с бронхолегочной дисплазий средней тяжести было
достаточно проведение 1-2-х курсов ингаляций сальбутамола и будесонида длительностью в
среднем 7,60±1,51 дней.
Что касается 8 детей с тяжелой формой бронхолегочной дисплазии, то у них на фоне
ингаляций сальбутамола отмечалась лишь тенденция к улучшению показателей по сравнению с
исходными: частоты дыхания с 70,39±3,49 в мин до 66,0±4,02 в мин, p>0,05; уменьшение
втяжений уступчивых мест грудной клетки и количества хрипов в легких, однако у всех детей
19
купировались «свистящие» хрипы, что не сопровождалось достоверным улучшением
показателей газов крови. При присоединении ингаляций суспензии будесонида у большинства
детей достоверно уменьшались проявления ДН, повышалось pO2 с 39,4±3,26 мм рт.ст. до
49,73±2,23 мм рт.ст. (p<0,05), pCO2 cнижалось с 59,97±3,29 мм рт.ст. до 53,20±2,34 мм рт.ст.
(p>0,05). Однако уменьшение проявлений ДН отмечалось лишь во время проведения ингаляций,
в течение последующего после ингаляций часа состояние возвращалось к исходному уровню.
После проведения курса ингаляций отмечалась тенденция к уменьшению ЧД с 70,39±3,49
в мин. до 66,52±3,44 в мин., к повышению у одной трети детей показателя pO2 крови с 36-42 мм
рт.ст. до 48-52 мм рт.ст. и снижению pСO2 с 52-63 мм рт.ст. до 49-55 мм рт.ст., некоторому
уменьшению клинических симптомов ДН. Несмотря на то, что после курса у большинства таких
детей удалось уменьшить проявления трахеобронхита и пневмонии, купировать во время сеанса
ингаляций сухие, «свистящие» хрипы, однако состояние этих детей оставалось тяжелым, они не
обходились без дотации дополнительного кислорода, сохранялись изменения газового
гомеостаза крови: pO2 39,4±3,26 мм рт ст. до курса и 47,44±3,28 мм рт ст. после курса
ингаляций (p>0,05), pCO2 59,97±3,29 мм рт ст. до и 54,67±2,01 мм рт.ст. после курса,
соответственно (p>0,05). Частота сердечных сокращений не изменялась, сохранялась склонность
к тахикардии: до ингаляции 167,4±3,42 в мин. против 168,2±3,54 в мин. после курса ингаляций
(р>0,05).
ΙΙΙ. Сравнительная характеристика течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и
бронхолегочной дисплазии у новорожденных, получавших и не получавших
ингаляционную терапию
Эффективность ингаляционной терапии сальбутамолом и будесонидом у обследованных
детей оценивалась не только по изменениям показателей в течение ингаляций, но и
длительностью течения пневмонии, бронхообструктивного синдрома. Все новорожденные
находились на комплексной терапии, включавшей дотацию кислорода (маска, палатка),
антибактериальную терапию широкого спектра, иммунозаместительную (иммуноглобулин),
коррекцию нарушений гомеостаза; 4 недоношенных ребенка с БЛД получали в течение 2-3-х
дней на момент ингаляций внутривенно дексазон, заканчивая курс, начатый с 3 дня жизни .
Сравнительная
характеристика
клинического
пневмонии у детей 1 и 2 группы представлена в таблице 5.
течения
«ИВЛ-ассоциированной»
20
Таблица 5
Характеристика течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии у детей,
получавших и не получавших ингаляционную терапию (M±m)
Клинические
Доношенные дети
Недоношенные дети
симптомы,
1 группа
2 группа
1группа
2 группа
длительность
р
(n=18)
(n=12)
(n=23)
(n=13)
(дни болезни)
1. Клинические
симптомы ДН
14,44±1,60 19,32±1,16
0,034
16,28±1,25
22,36±1,57
2. Нормализация
pO2 и pCO2
12,07±1,32 18,25±2,34
0,020
16,78±1,68
21,64±1,40
3. Трахеобронхит 15,36±1,45 20,24±1,26
0,025
16,54±1,27
23,50±2,55
4. Длительность
БОС
4,62±0,53
7,14±0,98
0,021
6,60±0,44
8,52±0,52
5. Физикальные
изменения в
17,65±1,26 21,14±1,42
<0,001
19,58±1,26
26,67±1,98
легких
6. Воспалительн.
изменения в
15,12±1,34 20,12±1,31
0,017
18,50±1,43
24,04±1,23
крови
7. Длительность
пневмонии
20,39±1,75 25,56±1,36
0,042
22,17±1,23
27,38±1,55
р
0,005
<0,001
0,010
0,01
0,003
0,043
0,014
Как видно из таблицы 5, как у доношенных, так и недоношенных детей, получавших
ингаляции сальбутамола и будесонида, по сравнению с новорожденными, не получавшими
ингаляций, быстрее исчезала ДН, нормализовались показатели газового гомеостаза крови, была
достоверно
короче
длительность
бронхообструктивного
пневмонии. Полученные данные указывают на
синдрома,
трахеобронхита
и
эффективность включения ингаляций
сальбутамола и будесонида в комплексное лечение «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии,
протекающей с бронхообструктивным синдромом у новорожденных.
Что касается эффективности курса ингаляционной терапии при бронхолегочной
дисплазии, то было выявлено следующее. У детей со среднетяжелой формой БЛД по сравнению
с детьми, не получавшими ингаляций, быстрее восстанавливалась функция дыхания и раньше
наступала стабилизация состояния, при которой была возможна выписка домой, в том числе на
6 дней быстрее исчезали воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве, короче была
длительность оксигенотерапии (на 7 дней), койко-день (на 6 дней).
У 8 детей с тяжелой формой БЛД после проведения курса ингаляций наблюдалось
улучшение состояния только во время сеанса ингаляции, что не влияло на общую длительность
заболевания. Такие дети нуждались в проведении ингаляций каждые 6-8 часов в течение 12-14
дней, с повторными курсами
через 4-5 дней. Дети с тяжелой формой БЛД длительно
находились в стационаре и затем по возрасту в связи с постоянной потребностью в
дополнительном кислороде переводились в другие стационары. Среди обследованных детей
21
умерло 2 ребенка с тяжелой формой БЛД после перевода их в другие стационары в возрасте 4 и
6 месяцев жизни.
ΙV. Влияние ингаляций сальбутамола и будесонида на показатели местного
иммунитета верхних дыхательных путей и содержание в крови кортизола, калия и
глюкозы у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной
дисплазией
Учитывая данные литературы о возможном неблагоприятном влиянии β2-агонистов и
глюкокортикостероидов на состояние иммунитета и содержание в крови кортизола, калия и
глюкозы
(O`Driscoll
B.R.,
1989;
Bettendort
M.,
1998),
мы
провели
исследование
соответствующих показателей в группе детей, получавших ингаляции, до и после курса
лечения.
Активность ферментов нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки до и после
ингаляций у обследованных новорожденных, представлена в таблице 6.
Таблица 6
Активность ферментов нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки у обследованных
новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией
и БЛД до и после курса ингаляционной терапии (n=15)(М±m)
Кислая
Щелочная
МиелопероксиНСТ-тест
Время
фосфатаза
фосфатаза
даза
(%)
обследования
(Ед Акт.)
(Ед Акт.)
(Ед Акт.)
До ингаляций
200,3±8,35
199,0±14,12
156,50±29,64
43,17±4,20
После курса
197,0±7,87
185,0±9,92
183,83±8,73
46,0±4,48
ингаляций
р
0,78
0,42
0,38
0,65
Как видно из таблицы 6, активность ферментов нейтрофилов верхних дыхательных
путей, обеспечивающих местную защитную функцию, после курса ингаляций существенно не
изменялась и указывала на высокую активацию фагоцитов в остром периоде заболевания.
Анализ спектра лимфоцитов по СD-маркерам в среднем по группе
показал также
отсутствие достоверно значимых изменений (таблица 7).
Таблица 7
Спектр лимфоцитов по СD-маркерам (%) в мазках с задней стенки глотки
у обследованных новорожденных (n=15) (М±m)
Время
обследоваCD3
CD4
CD8
CD16
CD22
CD25
ния
До курса
50,87±2,54
26,3±1,34
23,00±1,31
12,93±0,83 18,87±1,08 8,67±0,64
ингаляций
После курса 51,47±2,68 27,53±1,80 21,93 ±1,36 13,53±0,91 19,73±1,11 9,00±0,52
ингаляций
р
0,87
0,79
0,58
0,63
0,58
0,69
22
При индивидуальном анализе было установлено, что после курса ингаляций у каждого
третьего ребенка повышалось соотношение СD4/СD8, что указывало на активацию хелперной
активности лимфоцитов и соответствовало показателям при неосложненном течении РДС
(Ветрова Е.В., 2007). При проведении ингаляций обострения воспалительного процесса
бронхолегочной системы не наблюдалось, как по клиническим симптомам, так и лабораторным
данным.
Что касается содержания в крови калия, то его уровень по средним показателям
находился в пределах нормальных значений как до, так и после курса ингаляций и достоверно
не различался (5,35±0,20 и 5,19±0,14 ммоль/л, соответственно, p>0,05).
Средний уровень содержания в крови глюкозы также был в пределах нормальных
показателей как до проведения курса ингаляций, так и после и достоверно не различался
(4,15±0,13 и 4,29±0,14 ммоль/л, соответственно, p>0,05).
Уровень кортизола в крови по средним показателям как до, так и после курса ингаляций,
был в пределах нормальных колебаний (от 140 до 800 нмоль/л, Доскин В.А. с соавт., 1997) и
достоверно не различался (362,16±71,65 до ингаляций против 220,60±46,47 нмоль/л после,
p>0,05). Индивидуальный анализ показал, что у 2 недоношенных детей из 17 обследованных с
«ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и БЛД (12% детей) наблюдалось снижение уровня
кортизола ниже нормальных показателей после курса ингаляций (194 и 523 нмоль/л до курса и
107 и 133 нмоль/л после, соответственно). Снижение уровня кортизола в крови у этих детей не
сопровождалось клиническими симптомами угнетения функции надпочечников (бледностью
кожных покровов, угнетением ЦНС, артериальной гипотензией). Однако в литературе имеются
данные H.Bettendorf (1998), B.Tinsson et al. (2000), которые рассматривают возможное угнетение
функции надпочечников у недоношенных детей под действием будесонида.
Кроме того, у всех 3-х обследованных детей с БЛД исходный уровень кортизола был
ниже нормальных показателей (49,6±21,25 нмоль/л) и существенно не изменялся после курса
(45,37±9,73 нмоль/л). Эти дети с первых дней жизни в течение 3-х недель получали
парентерально дексаметазон. Можно полагать, что столь существенные изменения в уровне
кортизола связаны с парентеральным применением дексазона, на что указывают многие авторы
(Jonsson B., 2001; Cherif A. et al., 2002).
При проведении ингаляционной терапии мы уделяли особое внимание возможному
появлению побочных эффектов. Наблюдения показали, что у 5 из 47 детей с пневмонией и
среднетяжелой формой БЛД при ингаляциях наблюдались изменения со стороны ЦНС, в виде
кратковременного тремора конечностей, спонтанного рефлекса Моро; в том числе у 4 детей
отмечались функциональные изменения состояния сердечно-сосудистой системы, в виде
учащения или урежения ЧСС, бледности кожных покровов. Эти изменения наблюдались
23
преимущественно среди недоношенных новорожденных с сопутствующей церебральной
ишемией 2 степени и заканчивались через 30 мин.-1 час после завершения ингаляции.
Таким образом, проведенный анализ показал, что у отдельных детей могут быть
преходящие изменения функционального состояния ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а
также снижение уровня кортизола в крови. Изменений показателей местного иммунитета
верхних дыхательных путей, содержания в крови калия и глюкозы под влиянием ингаляций
нами не выявлено.
В заключение следует сказать, что в результате проведенных исследований была
доказана высокая эффективность небулайзерных ингаляций сальбутамола и будесонида в
комплексном
лечении
бронхообструктивного
синдрома
у
новорожденных
с
«ИВЛ-
ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, что позволяет рекомендовать их
использование в комплексном лечении заболеваний. Было установлено отсутствие значимых
местных
и
системных
побочных
реакций
при
проведении
небулайзерной
терапии
сальбутамолом и будесонидом у новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией
и бронхолегочной дисплазией.
ВЫВОДЫ
1. У новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной
дисплазией бронхообструктивный синдром развивается на 2-3 неделе болезни и
определяется наличием распространенного трахеобронхита, появлением сегментарных и
долевых ателектазов, участков эмфизиматозного вздутия и фиброза в легких, явлениями
бронхоспазма (более выраженного у доношенных детей). Развитие у новорожденных
бронхообструктивного синдрома на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и
бронхолегочной дисплазии не сопровождается повышением уровня IgE в сыворотке
крови. У недоношенных детей в отличие от доношенных при «ИВЛ-ассоциированной»
пневмонии бронхообструктивный синдром характеризуется более поздним появлением
эпизодов «свистящих» хрипов в динамике заболевания, большей продолжительностью и
более
высокой
частотой
встречаемости
декомпенсированой
дыхательной
недостаточности.
2. Ингаляционное последовательное введение сальбутамола и суспензии будесонида, как у
доношенных, так и недоношенных новорожденных с бронхообструктивным синдромом
на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии, ведет к
уменьшению симптомов дыхательной недостаточности, исчезновению «свистящих»
хрипов, повышению парциального напряжения кислорода и насыщения крови
кислородом.
24
3. Небулайзерные ингаляции сальбутамола и суспензии будесонида в комплексной терапии
бронхообструктивного синдрома у новорожденных при «ИВЛ-ассоциированной»
пневмонии и бронхолегочной дисплазии по сравнению с детьми, не получавшими такой
терапии, способствуют более быстрой ликвидации бронхообструктивного синдрома и
пневмонии, стабилизации состояния при бронхолегочной дисплазии. Побочные эффекты,
в виде кратковременных симптомов повышения нервно-рефлекторной возбудимости,
умеренного нарушения сердечного ритма и снижения уровня кортизола в крови,
наблюдались у 11-12%, преимущественно недоношенных детей, с сопутствующей
церебральной ишемией 2 степени.
4. Небулайзерные ингаляции с применением сальбутамола в сочетании с суспензией
будесонида
при
ассоциированной»
бронхообструктивном
пневмонией
и
синдроме
у
бронхолегочной
новорожденных
дисплазией
не
с
«ИВЛ-
оказывают
отрицательного влияния на показатели местного иммунитета дыхательных путей, а
именно содержание лимфоцитов по СD-маркерам, активность ферментов нейтрофилов
дыхательных путей, а также на уровень калия и глюкозы в крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Новорожденным детям с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной
дисплазией,
протекающими
с
бронхообструктивным
синдромом,
рекомендуется
применение последовательных ингаляций β2-агониста (сальбутамола) и ингаляционного
глюкокортикоида (будесонида), вводимых с помощью небулайзера в дозе 0,15 мг/кг и
0,125 мг, соответственно, на одну ингаляцию 2 раза в сутки в первые дни ингаляционной
терапии; при стабилизации состояния (с 3-4 дня ингаляций) – 1 раз в сутки. Детям с
тяжелой формой БЛД ингаляции сальбутамолом в дозе 0,15 мг/кг на ингаляцию и
будесонидом - 0,125 мг - 3-4 раза в сутки.
2. При ингаляционной терапии необходимо: проведение ингаляций через 1,5 ч после
кормления ребенка с предварительным отсасыванием слизи, удалением желудочного
зонда для кормления; использование маски с мягким обтуратором; соблюдение 2-5
минутного периода привыкания ребенка к маске; положение ребенка с учетом
аускультативных данных в легких, а также обеспечение дотации кислорода в
доингаляционном режиме (40-60%).
Курс ингаляций при пневмонии, не осложненной бронхолегочной дисплазией
составляет от 4 до 12 дней, при среднетяжелой форме БЛД - от 7 до 14 дней. При
тяжелой форме бронхолегочной дисплазии ингаляции проводятся в течение 12-14 дней, с
повторными курсами через 4-5 дней.
25
3. Небулайзерные ингаляции сальбутамолом и будесонидом проводят под контролем
частоты дыхания, ЧСС, SaO2, цвета кожных покровов, содержания кортизола в крови.
Побочные эффекты, в виде изменений со стороны сердечно-сосудистой системы
(бледность кожных покровов, склонность к тахикардии и брадикардии) и ЦНС
(спонтанный рефлекс Моро, тремор конечностей) могут возникать преимущественно у
недоношенных новорожденных с сопутствующей пневмонии церебральной ишемией 2
степени. Появление таких симптомов служит показанием к уменьшению дозы
сальбутамола или отмене ингаляций.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Небулайзерная терапия у новорожденных / Балашова Е.Д., Фролова М.И. // Тезисы
докладов 11-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. – Москва. –
2001. – С. 210.
2. Эффективность ингаляционной небулайзерной терапии в комплексном лечении тяжелой
пневмонии у новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В.,
Слонова О.Н., Сакварелидзе И.З. // Тезисы докладов 1-го Всероссийского конгресса
«Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва. – 2002. – С. 166.
3. Эффективность ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола в
комплексном лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у
новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К.,
Салмова Т.С. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2005. - том 2.
- № 3. – С. 11-15.
4. Клиническая эффективность небулайзерной ингаляционной терапии с применением
сальбутамола в лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях и
трахеобронхитах у новорожденных детей / Балашова Е.Д., Кушнарева М.В., Дементьева
Г.М. // Тезисы докладов 3-го Всемирного конгресса по клинической патологии и
реабилитации в медицине: Паттайя, Тайланд. - Аллергология и иммунология. – 2005. том 6. - № 2. – С. 306.
5. Клиническая эффективность ингаляционной небулайзерной терапии с применением
сальбутамола в лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у
новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В. // Тезисы докладов
12-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 2005. –
С. 318.
6. Ингаляционная небулайзерная терапия в комплексном лечении пневмоний и
трахеобронхитов у новорожденных детей, находившихся на ИВЛ / Балашова Е.Д.,
Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Фролова М.И. // Тезисы докладов 4 Российского
конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва. – 2005.
– С. 130-131.
7. Применение ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола в
комплексном лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у
новорожденных / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К.,
Салмова Т.С. // «Пульмонология детского возраста: проблемы и решения». Под
26
редакцией Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева – Москва. – 2006. - Вып. № 6. – С.
44-48.
8. Изменение показателей газового гомеостаза под влиянием ингаляционной небулайзерной
терапии в комплексном лечении пневмоний и трахобронхитов, осложненных
бронхообструктивным синдромом у новорожденных детей / Балашова Е.Д. // Тезисы
докладов 5-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии». – Москва. – 2006. – С. 222.
9. Определение побочных эффектов при проведении небулайзерных ингаляций
сальбутамола и пульмикорта в комплексном лечении пневмоний и трахеобронхиов,
осложненных бронхообструктивным синдромом у новорожденных детей / Балашова
Е.Д., Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К. // Тезисы докладов 14-го Российского
национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 2007. – С. 668.
10. Небулайзерные ингаляции вентолина и пульмикорта в комплексном лечении «ИВЛассоциированных» пневмоний у новорожденных детей / Балашова Е.Д., Кушнарева М.В.,
Фролова М.И. // Тезисы докладов 6-го Российского конгресса «Современные технологии
в педиатрии и детской хирургии». – Москва. – 2007. – С. 119-120.
11. Клиническая эффективность ингаляционной небулайзерной терапии сальбутамолом в
сочетании с будесонидом у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией,
протекающей с бронхообструктивным синдромом / Балашова Е.Д., Дементьева Г.М.,
Кушнарева М.В., Кузнецова Л.К., Витушко С.А., Аксенов А.Н. // Российский вестник
перинатологии и педиатрии. – 2008. - том 53. - № 1. - С. 31-36.
12. Эффективность ингаляционной небулайзеной терапии в комплексном лечении «ИВЛассоциированных» пневмоний и бронхолегочной дисплазии у новорожденных детей /
Балашова Е.Д., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В. // Тезисы докладов 4-й ежегодной
Московской конференции «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием
регионов России и стран СНГ. – Москва. – 2008. – С.21-22.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДН – дыхательная недостаточность
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
РДС – респираторный дистресс-синдром
БЛД – бронхолегочная дисплазия
БОС – бронхообструктивный синдром
IgE-иммуноглобулин Е
ЧД – частота дыхания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ГВ – гестационный возраст
SaO2 – насыщение гемоглобина кислородом
pO2 – парциальное напряжение кислорода в крови
pCO2 – парциальное напряжение углекислого газа в крови
чкрO2 – чрезкожный показатель напряжения кислорода в крови
чкрСO2 – чрезкожный показатель напряжения углекислого газа в крови
КОС – кислотно-основное состояние
НСТ-тест - тест нейрализации нитросинего тетразолия