Лекция №11. Лекарственные средства, относящиеся к

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ОТНОСЯЩИЕСЯ К
ПРОИЗВОДНЫМ ПИРИДИНА :
производные никотиновой и
изоникотиновой кислоты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
В медицинской практике применяют синтетические
производные никотиновой (β-пиридинкарбоновой),
изоникотиновой (γ-пиридинкарбоновой) кислот, 2,6диметилпиридина (2,6-лутидина). Основу их химической
структуры составляет пиридин:
COOH
(γ)
5
6
4
1
COOH
3
2
(β)
(α)
N
пиридин
N
N
никотиновая
кислота
изоникотиновая
кислота
H3C
N
CH3
2,6-диметилпиридин
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
Пиридин является структурной основой изотионикотиновой
кислоты, 5-оксиметил-пиридиновых витаминов и 1,4дигидропиридина:
OH
S
CH2OH
N
изотионикотиновая
кислота
NH
1,4-дигидропиридин
N
5-оксиметилпиридин
Получение производных пиридина
Исходными продуктами для получения пиридинкарбоновых
кислот являются содержащиеся в каменноугольной смоле
жидкие вещества – пиколины. Пиколиновую фракцию
подвергают фракционному разделению на α-, β- и γ-пиколины:
CH3
CH3
N
α-пиколин
CH3
N
N
β-пиколин
γ-пиколин
Получение производных пиридина
Окислением β-пиколина получают никотиновую, γ-пиколина –
изоникотиновую кислоту:
CH3
CH3
COOH
[O]
[O]
N
β-пиколин
COOH
N
никотиновая
кислота
N
γ-пиколин
N
изоникотиновая
кислота
ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
В медицинской практике применяют никотиновую кислоту
(витамин РР) и ее производные: никотинамид, никетамид
(диэтиламид никотиновой кислоты), пикамилон, сочетающий в
молекуле ГАМК и кислоту никотиновую.
Кислота никотиновая имеет амфотерный характер ввиду
наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства)
и подвижного атома водорода в карбоксильной группе
(кислотные свойства). У ее производных преобладают
основные свойства, так как водород в карбоксильной группе
замещен азотсодержащими радикалами.
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
O
OH
N
ОПИСАНИЕ
Белый кристаллический порошок, без запаха, слабокислого
вкуса.
РАСТВОРИМОСТЬ
Умеренно растворим в воде, растворим в горячей воде, мало
растворим в этаноле, очень мало растворим в эфире и
хлороформе.
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
ПОДЛИННОСТЬ
1. Т.пл. 234 – 238°C.
2. ИК- и УФ-спектрофотометрия.
3. Реакция на третичные амины:
при добавлении к раствору препарата реактива Драгендорфа
образуется осадок кирпично-красного цвета.
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
4. Реакции разложения:
 При нагревании с кристалликом карбонатом натрия, образуется
пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху:
O
OH
t oC; Na2CO3
- CO2
N
N
 По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно
отличить кислоту никотиновую от ее производных:
O
O
OH
ONa
+ NaOH
N
N
+ H2O
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
5. Реакции комплексообразования:
ввиду кислотных свойств образует окрашенные нерастворимые
соли с ионами меди (II) образует осадок синего цвета:
O
O
OH
2
O
+ Cu(CH3COO)2
N
N
OH
N
+
2CH3COOH
2
O
O
2
2+
Cu
O-
+ CuSO4
N
Cu2+
2
+ H2SO4
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
Если реакцию выполнять в присутствии тиоцианата аммония,
получается комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет:
O
O
OH
4
N
OH
+ CuSO4 + 2 NH4SCN
- (NH4)2SO4
N
Cu (SCN)2
4
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
6. Реакции на пиридиновый цикл:
 При нагревании смеси раствора препарата, лимонной кислоты и
уксусного ангидрида, появляется красно-фиолетовое окрашивание.
 Реакция образования полиметинового соединения: с 2,4динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления щелочи
происходит образование неустойчивой соли пиридиния желтого
цвета, которая после размыкания цикла превращается в
полиметиновое соединение бурого или красного цвета. Затем в
результате гидролиза образуются 2,4-динитроанилин и
глутаконовый альдегид (желтого цвета):
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
Cl
+
N
NO2
NO2 Cl
+
KOH
N
NO2
NO2
NO2
NH2
H
O
NO2
H
N
+
O2N
O
NO2
HO
H
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
Полиметиновые основания образуются при использовании
тиоцианата брома. При нагревании в щелочной среде происходит
размыкание пиридиниевого цикла:
Br2 + NH4NCS → BrNCS + NH4Br
+
N
+ BrNCS
S
N
Br
C
N
O
HO
H
+ NH4NCS + HBr
NaOH
2H2O
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
При последующем добавлении первичных ароматических аминов
происходит их конденсация с глутаконовым альдегидом и
образуются шиффовы основания желтого, оранжевого или
красного цвета:
O
R
H
HO
глутаконовый
альдегид
+
R
R
2
H2N
+
N
H
шиффово основание
N
+ 2H2O
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
Устанавливают прозрачность, цветность.
Содержание примесей (хлоридов, сульфатов, нитратов, 2,6- и 2,5пиридин-дикарбоновых кислот).
Потеря в весе при высушивании.
Содержание сульфатной золы.
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1. Метод алкалиметрии:
навеску кислоты никотиновой растворяют в горячей воде и после
охлаждения титруют раствором гидроксида натрия (индикатор
фенолфталеин):
O
O
OH
ONa
+ NaOH
N
N
+ H2O
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
2. Метод заместительной йодометрии (индикатор крахмал):
O
O
OH
ONa
+ NaOH
N
N
O
O
ONa
2
N
+ H2O
O
+ CuSO4
N
2+
Cu
2
2CuSO4 + 4KI → Cu2I2 + I2 + 2K2SO4
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
+ Na2SO4
Nicotinic acid
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от
действия света.
ПРИМЕНЕНИЕ
Витаминный препарат, специфическое противопеллагрическое
средство, также обладает сосудорасширяющим действием.
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
O
NH2
N
ОПИСАНИЕ
Белый мелкокристаллический порошок, с очень слабым запахом,
горьковатого вкуса.
РАСТВОРИМОСТЬ
Легко растворим в воде и этаноле, растворим в глицерине, очень
мало растворим в эфире и хлороформе.
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
ПОДЛИННОСТЬ
1. Т.пл. 128–131°C.
2. ИК- и УФ-спектрофотометрия.
3. Реакция на третичные амины:
4. Реакции на пиридиновый цикл.
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
5. Реакции разложения:
 При нагревании с кристалликом карбонатом натрия, образуется
пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху:
O
NH2
+ Na2CO3
t oC
+ CO2
N
+ NH3
N
 При нагревании с растворами щелочей разлагается с
образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или
по посинению влажной красной лакмусовой бумаги::
O
O
NH2
N
ONa
+ NaOH
N
+ NH3
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
Устанавливают прозрачность, цветность, рН раствора.
Органические примеси.
Потеря в весе при высушивании.
Содержание сульфатной золы и тяжелых металлов.
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1. Определение азота в органических соединениях:
Определение по методу Кьельдаля. После разложения
кипячением в 50% растворе серной кислоты, на образовавшийся
сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют
выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной
кислоты.
Определение, основанное на реакциях разложения.
Образующийся при разложении аммиак количественно отгоняют
в приемник, содержащий раствор борной кислоты.
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
В приемнике образуется тетрагидроксиборат аммония, который
оттитровывают 0,1 М раствором хлороводородной кислоты:
H3BO3 + H2O → H[B(OH)4]
NH3 + H[B(OH)4] → NH4[B(OH)4]
NH4[B(OH)4] + HCl → NH4Cl + H3BO3 + H2O
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
2. Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте,
титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый):
O
O
NH2 + HClO4
N
CH3COOH
NH2
+
N
H
ClO4-
Nicotinamide
НИКОТИНАМИД
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ПРИМЕНЕНИЕ
Витаминный препарат. Является специфическим
противопеллагрическим средством, также обладает
сосудорасширяющим действием.
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
O
CH3
N
N
CH3
ОПИСАНИЕ
Бесцветная или слабо-желтая маслянистая жидкость со слабым
своеобразным запахом.
РАСТВОРИМОСТЬ
Смешивается во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром,
хлороформом.
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
ПОДЛИННОСТЬ
1. Т. затвердевания 20 – 25°C.
2. Плотность 1,058 – 1,066 г/см3.
3. Показатель преломления 1,524 – 1,526.
4. ИК- и УФ-спектрофотометрия.
5. Реакции на пиридиновый цикл.
6. Реакции на третичные амины.
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
7. Реакции разложения: при нагревании в растворах гидроксидов
щелочных металлов никетамид разлагается с образованием
диэтиламина, который имеет характерный запах:
CH3
O
N
N
никетамид
+ NaOH
CH3
O
ONa
N
натриевая соль
никотиновой кислоты
+
C2H5
HN
C2H5
диэтиламин
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
8. Реакции комплексообразования: с раствором сульфата меди (II)
появляется синее окрашивание, при последующем добавлении
раствора тиоцианата аммония образуется комплексное соединение,
окрашенное в зеленый цвет:
O
O
N
4
N
+ CuSO4
N
N
Cu
SO4
4
O
N
N
Cu
4
(NCS)2
+ (NH4)2SO4
+ 2NH4NCS
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
Устанавливают прозрачность, цветность, кислотность или
щелочность раствора.
Содержание восстанавливающих веществ и органических
примесей.
Содержание сульфатной золы.
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1. Определение азота в органических соединениях:
Определение по методу Кьельдаля. После разложения
кипячением в 50% растворе серной кислоты, на образовавшийся
сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют
выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной
кислоты.
Определение, основанное на реакциях разложения.
Образующийся при разложении аммиак количественно отгоняют
в приемник, содержащий раствор борной кислоты.
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
В приемнике образуется тетрагидроксиборат диэтиламина, который
оттитровывают 0,1 М раствором хлороводородной кислоты:
B(OH)3 + H2O  H[B(OH)4]
H3C
H3C
NH
+
H[B(OH)4]
H3C
NH2 . [B(OH)4] - + HCl
+
NH2 . [B(OH)4]
_
H3C
H3C
H3C
+
H3C
H3C
+
NH2 . Cl
+
B(OH)3
+ H2O
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
2. Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте,
титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый):
O
+ HClO4
N
N
O
CH3
CH3
CH3COOH
CH3
ClO4-
N
+
N
H
CH3
Nikethamide
НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ)
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ПРИМЕНЕНИЕ
Никетамид в виде 25% водного раствора применяют в медицинской
практике под названием Cordiaminum – кордиамин в качестве
стимулятора ЦНС и аналептического средства.
Picamilon
ПИКАМИЛОН
O
N
N
COONa
H
ОПИСАНИЕ
Белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен.
РАСТВОРИМОСТЬ
Легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле.
Picamilon
ПИКАМИЛОН
ПОДЛИННОСТЬ
1. ИК- и УФ-спектрофотометрия.
2. Реакции на пиридиновый цикл.
3. Реакции на третичные амины.
4. Реакция на ион натрия:
Окрашивание бесцветного пламени в желтый цвет.
С цинкуранилацетатом образует осадок желтого цвета:
NaCl + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + CH3COOH + 9H2O →
NaZn[(UO2)3(CH3COO)9] · 9H2O ↓ + HCl
Picamilon
ПИКАМИЛОН
5. Реакция на аминокислоты: после щелочного гидролиза
пикамилона при нагревании до кипения с нингидрином появляется
сине-фиолетовое окрашивание:
O
O
R
+ H2N
O
C
R
COOH
H
N
- H2O
COOH
- CO2
H
O
O
O
O
R
N
+ H2 O
CH
C
H
O
O
O
NH2 + O
O
R
O
O
O
ONH4
+ NH4OH
N
O
C
N
- H2O
O
O
O
O
Picamilon
ПИКАМИЛОН
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
Прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора.
Содержание примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов).
Содержание сульфатной золы.
Picamilon
ПИКАМИЛОН
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте,
титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый):
O
O
(CH3CO)2O
N
N
H
COONa
+ HClO4
CH3COOH
N
+
N
H
H
COONa
ClO4-
Picamilon
ПИКАМИЛОН
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от
действия света, в сухом месте.
ПРИМЕНЕНИЕ
Вазоактивное и ноотропное средство. Назначают при острых
нарушениях или хронической недостаточности мозгового
кровообращения, вегетососудистой дистонии, а также для
повышения устойчивости к физическим нагрузкам.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных
(гидразонов) была обнаружена высокая противотуберкулезная
активность. Гидразиды представляют собой продукты
взаимодействия гидразинов с кислотами, а гидразоны – продукты
взаимодействия гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами):
NH
O
OH
O
H2N
NH2
6
изоникотиновая
кислота
1
R
H
4
5
N
NH2
NH
O
O
5
2
6
гидразид изоникотиновой
кислоты
(изоникотиноилгидразид)
R
4
3
N
N
3
2
1
N
гидразоны, производные изоникотиновой
кислоты (изоникотиноилгидразоны)
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Лекарственные вещества, производные изоникотиновой кислоты
могут существовать в нескольких таутомерных формах:
N
O
N
основание
NH
R
NH
O
NH
R
+ H+
+ H+
- H+
- H+
N
неионизированная
форма
NH
O
+
N
H
кислота
NH
R
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
При этом они могут проявлять в растворах как кислотные, так и
основные свойства.
Так, например, изониазид:
• При pH < 1,6 проявляет себя в растворе как основание.
• При pH ≥ 13,15 проявляет себя в растворе как кислота.
• При pH от 6,6 до 8,1 на 99% изониазид будет находиться в
неионизированной форме.
Исходя из этого, подбирают индикаторы для кислотно-основного
титрования, условия определения производных изоникотиновой
кислоты.
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
NH
O
NH2
N
ОПИСАНИЕ
Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.
РАСТВОРИМОСТЬ
Легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, очень мало
растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире.
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
ПОДЛИННОСТЬ
• Т. пл. 170–174 °C.
• ИК-спектроскопия (ИК-спектры, снятые в вазелиновом масле в
области 3700-400 см–1 должны полностью совпадать с полосами
поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и
интенсивностям полос).
• УФ-спектроскопия (раствор изониазида в 0,1 М растворе
хлороводородной кислоты в области 220-350 нм имеет максимум
поглощения при 266 нм и минимум поглощения при 234 нм).
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
• Реакции на третичный атом азота:
• С реактивом Зоненштейна (фосфорномолибденовая кислота)
выпадает желтый осадок, который через некоторое время
приобретает сине-зеленое окрашивание вследствие
восстановления молибденовой кислоты;
• С реактивом Шейблера (фосфорновольфрамовая кислота)
выпадает белый осадок.
• Реакции на пиридиновый цикл:
• При нагревании смеси раствора препарата, лимонной кислоты и
уксусного ангидрида, появляется красно-фиолетовое
окрашивание.
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
• После кипячения с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле,
охлаждения и добавления гидроксида натрия образуется
полиметиновое основание буро-красного цвета:
R
R
NO2
+
C2H5OH, to
Cl
+
N
NO2
N
NO2
NO2
H
N
H
NaOH
_
NO2 Cl
O2N
R
O
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
• Реакция щелочного гидролиза: при нагревании с раствором
щелочи образуется гидразин, который конденсируют с nдиметиламинобензальдегидом в кислой среде. В результате
возникает желто-оранжевое окрашивание, обусловленное
образованием хиноидного катиона:
NH
O
NH2
COONa
+
+ NaOH
N
N
NH2
NH2
CH3
CH3
NH2
NH2
N
+ 2
N
CH3
N
H
H3C
O
N
альдазин
CH3
CH3
N
NH
H3C
N
+
N
CH3
хиноидный катион
N
CH3
CH3
[H+]
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
• Реакция «серебряного зеркала»: с аммиачным раствором нитрата
серебра выделяется серебро в виде осадка серого цвета или
серебряного зеркала:
NH
O
NH2
COOH
+ 4[Ag(NH3)2]NO3 + H2O
N
+ 4Ag
N
+ 4NH3 + 4NH4NO3 + N2
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
• Реакция комплексообразования: с раствором сульфата меди (II)
вначале образуется медная комплексная соль изониазида, затем
происходит гидролиз и окисление гидразида солью меди (II).
Окраска раствора изменяется от голубой до изумрудно-зеленой и
грязно-желтой, наблюдается выделение пузырьков газа (азота), а
ион меди (II) восстанавливается до оксида меди (I):
H
O
_
HO
N
N
NH2
NH2
O
N
NH2
CuSO4
Cu2+
H2O
N
N
COOH
N
2
+ N2 + Cu2O
N
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
• Реакция образования фтивазида: при добавлении горячего
раствора ванилина выпадает желтый осадок (Т.пл.=227°C):
NH
O
H
O
NH2
NH
O
N
+
. HO
2
OH
N
O CH3
OH
изониазид
OCH3
ванилин
N
фтивазид
• Реакция со щелочным раствором нитропруссида натрия
(Na2[Fe(CN)5NO·2H2O]): появляется оранжевое окрашивание,
которое после добавления хлороводородной кислоты переходит в
вишневое.
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
• Кислотность и щелочность, прозрачность и цветность раствора.
• Предельно допустимые количества примесей (хлоридов,
сульфатов, тяжелых металлов).
• Примесь свободного гидразина (не более 0,02%) обнаруживают
методом ТСХ.
• Содержание сульфатной золы.
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Метод обратной йодометрии: основан на окислении продуктов
гидролиза препарата йодом в слабощелочной среде:
NH
O
COONa
NH2
+ 2I2 + 5NaHCO3
N
+ N2 + 5CO2 + 4NaI + 4H2O
N
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
Метод обратной броматометрии:
KBrO3 + 5KBr + 6HCl → 3Br2 + 6KCl + 3H2O
NH
O
COOH
NH2
+ N2 + 4HBr
+ 2Br2 + H2O
N
N
Избыток брома устанавливают иодометрическим методом.
Br2 + KI → I2 + KBr
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
Метод неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты и
уксусного ангидрида, титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты
(кристаллический фиолетовый):
H
O
H
N
O
NH2
NH2
CH3COOH
+ HClO4
N
N
_
CH3(CO)2O
ClO4
+
N
H
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
Нитритометрия с использованием внутренних индикаторов.
При воздействии на изониазид нитритом натрия происходит
образование азида изоникотиновой кислоты:
NH
O
N
O
NH2
NaNO2
HCl
N
N
+ N
N
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
Фотометрический метод основан на образовании изониазида
окрашенных продуктов с различными реактивами (пдиметиламинобензальдегидом).
Спектрофотометрическое определение можно выполнить по
собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной
кислоты при 267 нм.
Isoniazid
ИЗОНИАЗИД
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном
от света сухом месте.
ПРИМЕНЕНИЕ
Применяют в качестве противотуберкулезного средства внутрь по
0,3 г 2–3 раза в день.
Ftivazide
ФТИВАЗИД
NH
O
N
O CH3
. HO
2
OH
N
Ftivazide
ФТИВАЗИД
ОПИСАНИЕ
Светло-желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом
ванилина, без вкуса.
РАСТВОРИМОСТЬ
Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле,
легко растворим в минеральных кислотах (слабоосновные свойства,
за счет третичного азота), растворим в растворах едких щелочей
(слабокислотные свойства, за счет фенольного гидроксила).
Ftivazide
ФТИВАЗИД
ПОДЛИННОСТЬ
• ИК-спектроскопия (ИК-спектры, снятые в вазелиновом масле в
области 3700-400 см–1 должны полностью совпадать с полосами
поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и
интенсивностям полос).
• УФ-спектроскопия (УФ-спектр раствора фтивазида в
хлороводородной кислоте в области 215-400 нм имеет
максимумы поглощения при 229, 274, 309 нм и минимумы
поглощения при 247 и 298 нм).
Ftivazide
ФТИВАЗИД
• Реакции на третичный атом азота: с реактивом Зоненштейна
(фосфорномолибденовая кислота) выпадает осадок, который при
растворении в растворе гидроксида натрия дает интенсивное
зеленое окрашивание;
• Реакции на пиридиновый цикл:
• При нагревании смеси раствора препарата, лимонной кислоты и
уксусного ангидрида, появляется красно-фиолетовое
окрашивание.
• После кипячения с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле,
охлаждения и добавления раствора гидроксида натрия образуется
полиметиновое основание желто-бурого цвета.
Ftivazide
ФТИВАЗИД
• Реакция с камфорой: при добавлении к раствору препарата
концентрированной серной кислоты и камфоры появляется
фиолетовое окрашивание.
• Реакции образования солей фтивазида: спиртовой раствор
фтивазида от добавления раствора щелочи приобретает
оранжево-желтое окрашивание. Последующее постепенное
прибавление раствора хлороводородной кислоты приводит
вначале к ослаблению, а затем к усилению окраски (за счет
образования четвертичной соли с атомом азота в пиридиновом
цикле):
Ftivazide
ФТИВАЗИД
NH
O
O CH3
N
OH
NH
O
O CH3
N
NaOH
ONa
N
HCl
N
NH
O
N
O CH3
OH
N
NH
O
N
O CH3
HCl
OH
+
N
H
. Cl
Ftivazide
ФТИВАЗИД
• Реакция обнаружения ванилина: при нагревании раствора
фтивазида в разведенной хлороводородной кислоте происходит
его гидролиз с образованием гидразина, изоникотиновой кислоты
и ванилина, который можно обнаружить по характерному запаху:
COOH
NH
O
N
O CH3
OH
N
фтивазид
O
H
HCl
H2O
+
N
изоникотиновая
кислота
+
O CH3
H2N
гидразин
OH
ванилин
NH2
• Ванилин можно идентифицировать с помощью химических
реакций на альдегиды с использованием в качестве реактивов
первичных ароматических аминов.
Ftivazide
ФТИВАЗИД
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
• ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов).
• Примесь гидразида изоникотиновой кислоты обнаруживают
нитритометрическим методом, примесь ванилина –
нейтрализацией 0,05 М раствором гидроксида натрия водного
извлечения по фенолфталеину.
• Содержание сульфатной золы.
• Потеря в массе при высушивании.
Ftivazide
ФТИВАЗИД
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Йодатометрический метод: после предварительного гидролиза в
солянокислой среде. Выделяющийся при гидролизе гидразин
окисляют йодатом калия в присутствии хлороформа. Образующийся
йод извлекают хлороформом. При последующем титровании йод
превращается в бесцветный йода хлорид (слой хлороформа
обесцвечивается):
Ftivazide
ФТИВАЗИД
NH
O
N
COOH
O CH3
OH
HCl
2H2O
O
H
+
+
O CH3
N
N
H2N
OH
5H2N–NH2 + 4KIO3 + 4HCl → 5N2↑ + 2I2 + 4KCl + 12H2O
KIO3 + 2I2 + 6HCl → 5ICl + KCl + 3H2O
NH2
Ftivazide
ФТИВАЗИД
Метод неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и
уксусного ангидрида (2:30), титрант 0,1 М раствором хлорной
кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):
NH
O
N
O CH3
OH
N
NH
O
N
O CH3
. ClO 4
OH
+ HClO4
+
N
H
Ftivazide
ФТИВАЗИД
Фотометрический метод основан на образовании фтивазида
окрашенных продуктов с различными реактивами.
Спектрофотометрическое определение можно выполнить по
собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной
кислоты при 274 нм.
Ftivazide
ФТИВАЗИД
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном
от света сухом месте.
ПРИМЕНЕНИЕ
Применяют в качестве противотуберкулезного средства внутрь по
0,3 г 2–3 раза в день.
Nialamide
НИАЛАМИД
O
NH
O
NH
N
H
N
ОПИСАНИЕ
Белый или белый со слабым желтоватым оттенком
мелкокристаллический порошок, горького вкуса, без запаха.
РАСТВОРИМОСТЬ
Мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, мало
растворим в хлороформе, легко растворим в минеральных кислотах.
Nialamide
НИАЛАМИД
ПОДЛИННОСТЬ
• Т.пл. 151–153 °C
• УФ-спектроскопия (раствор ниаламида в 0,1 М растворе
хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 267
нм и минимум поглощения при 236 нм. Удельный показатель
поглощения 0,002% раствора ниаламида в хлороводородной
кислоте равен 185-195).
• Реакция на пиридиновый цикл: при нагревании на кипящей
водяной бане с уксусным ангидридом в присутствии лимонной
кислоты; смесь приобретает вишневое окрашивание.
Nialamide
НИАЛАМИД
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
• ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов).
• Посторонние примеси (не более 1%) обнаруживают методом
ТСХ.
• Содержание сульфатной золы.
Nialamide
НИАЛАМИД
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
• Нитритометрический метод: основан на образовании
нитрозопроизводного ниаламида (индикаторная смесь:
тропеолина 00 и метиленового синего).
O
NH
O
NH
O
NH
NH
O
NaNO2
NO
HCl
N
N
N
NH
Nialamide
НИАЛАМИД
• Фотометрический метод основан на образовании фтивазида
окрашенных продуктов с различными реактивами.
• Спектрофотометрическое определение можно выполнить по
собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной
кислоты при 267 нм.
Nialamide
НИАЛАМИД
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном
от света сухом месте.
ПРИМЕНЕНИЕ
Ниаламид применяют в психиатрической практике при
депрессивных состояниях различных форм в виде таблеток (драже)
по 0,025 г.
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОАМИДА ИЗОНИКОТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ
Противотуберкулезную активность проявляют производные
тиоизоникотиновой кислоты, а именно тиоамида изоникотиновой
кислоты – этионамид и протионамид.
OH
S
NH2
S
N
N
тиоизоникотиновая кислота
тиоизоникотинамид
(тиоамид изоникотиновой кислоты)
NH2
S
N
R
общая формула
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
NH2
S
N
CH3
ОПИСАНИЕ
Желтый кристаллический порошок с легким запахом сульфидов.
РАСТВОРИМОСТЬ
Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле и метаноле,
мало растворим в эфире и хлороформе.
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
ПОДЛИННОСТЬ
• Т. пл. 158–164 °C.
• ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в области 4000-625 см–1
должны полностью совпадать с полосами поглощения спектра
сравнения или спектра стандартного образца по положениям и
интенсивностям полос.
• УФ-спектроскопия: УФ-спектры растворов с концентрацией 10
мкг/мл в этаноле в области 230-360 нм имеют максимумы
поглощения при 290 нм. Оптическая плотность при длине волны
около 290 нм приблизительно равна 0,42. В 0,1 М растворе
хлороводородной кислоты два максимума – при 230 и 278 нм.
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
• Реакции на третичный атом азота:
• С реактивом Зоненштейна (фосфорномолибденовая кислота)
выпадает желтый осадок, который через некоторое время
приобретает сине-зеленое окрашивание вследствие
восстановления молибденовой кислоты;
• С реактивом Шейблера (фосфорновольфрамовая кислота)
выпадает белый осадок.
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
• Реакции на пиридиновый цикл:
• При нагревании на кипящей водяной бане с уксусным
ангидридом в присутствии лимонной кислоты; смесь
приобретает вишневое окрашивание.
• После нагревания до плавления в пробирке сухой смеси
этионамида (0,05 г) и 2,4-динитрохлорбензола (0,1 г),
последующего охлаждения и добавления спиртового раствора
гидроксида калия появляется красное или оранжево-красное
окрашивание.
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
• Реакция с раствором гидроксида натрия: при нагревании
выделяется аммиак.
NaOH
N
ONa
S
NH2
S
CH3
COONa
NaOH
NH3 +
N
CH3
N
CH3
+
Na2S
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
• Реакция на органически связанную серу: при нагревании смеси
этионамида с хлороводородной кислотой выделяющиеся пары
сероводорода окрашивают в черный цвет бумагу, пропитанную
раствором ацетата свинца:
H2S + (CH3COO)2Pb  PbS + 2CH3COOH
• Образующийся при последующем нагревании сульфид-ион
обнаруживают с помощью раствора нитропруссида натрия
(красно-фиолетовое окрашивание).
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
• Посторонние примеси (не более 0,5%) определяют методом ТСХ,
используя в качестве сорбента силикагель, подвижной фазы –
смесь хлороформа и метанола (90:10). Детектируют пятна на
хроматограмме УФ-светом (254 нм).
• ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов).
• Содержание сульфатной золы.
• Потеря в массе при высушивании.
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты,
титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый).
S
NH2
S
+ HClO4
N
CH3
NH2
_
CH3COOH
ClO4
+
N
CH3
H
Спектрофотометрический метод при длине волны 290 нм
(растворитель метанол), сравнивая со стандартным образцом.
Ethionamide
ЭТИОНАМИД
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия
света и влаги, при температуре не выше 30°C. Под действием света
этионамид темнеет. Его растворы устойчивы при pH 3-6, в более
кислой или щелочной среде он гидролизуется.
ПРИМЕНЕНИЕ
Противотуберкулезное средство. Назначают для лечения различных
форм туберкулеза внутрь в виде таблеток и драже по 0,25 г.
Protionamide
ПРОТИОНАМИД
NH2
S
N
CH3
ОПИСАНИЕ
Желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
РАСТВОРИМОСТЬ
Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле и метаноле,
мало растворим в эфире и хлороформе.
Protionamide
ПРОТИОНАМИД
ПОДЛИННОСТЬ
• Т. пл. 140–143 °C.
• ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в области 4000-625 см–1
должны полностью совпадать с полосами поглощения спектра
сравнения или спектра стандартного образца по положениям и
интенсивностям полос.
• УФ-спектроскопия: УФ-спектры растворов с концентрацией 10
мкг/мл в этаноле в области 230-360 нм имеют максимумы
поглощения при 291 нм. Оптическая плотность при длине волны
около 290 нм приблизительно равна около 0,78.
Protionamide
ПРОТИОНАМИД
• Реакции на третичный атом азота.
• Реакция на пиридиновый цикл.
• Реакция с раствором гидроксида натрия: при нагревании
выделяется аммиак.
• Реакция на органически связанную серу.
Protionamide
ПРОТИОНАМИД
ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ
• Посторонние примеси (не более 0,5%) определяют методом ТСХ,
используя в качестве сорбента силикагель, подвижной фазы –
смесь хлороформа и метанола (90:10). Детектируют пятна на
хроматограмме УФ-светом (254 нм).
• ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов).
• Содержание сульфатной золы.
• Потеря в массе при высушивании.
Protionamide
ПРОТИОНАМИД
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты,
титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор
кристаллический фиолетовый).
S
NH2
S
+ HClO4
N
CH3
NH2
_
CH3COOH
ClO4
+
N
H
CH3
Protionamide
ПРОТИОНАМИД
ХРАНЕНИЕ
Список Б, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия
света и влаги.
ПРИМЕНЕНИЕ
Противотуберкулезное средство. Назначают для лечения различных
форм туберкулеза внутрь в виде таблеток и драже по 0,25 г.