Кочетов АГ, ИИ

НИИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ И ИНСУЛЬТА РНИМУ
КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ С КУРСОМ КЛД РУДН
БАЛАНС МАРКЕРОВ ГУМОРАЛЬНОЙ
РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
И ФИБРИНОГЕНА
У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ
ИНСУЛЬТОМ
д.м.н., профессор Кочетов А.Г.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель: изучение баланса концентрации
фибриногена и маркеров регуляции сосудистого
тонуса (ренина, ЭТ-1 и CNP) в прогнозе исходов
острого периода ишемического инсульта
Задачи:
Сравнить уровни маркеров регуляции сосудистого
тонуса по исходам ишемического инсульта
2. Оценить значимость маркеров регуляции сосудистого
тонуса в прогнозе исходов ишемического инсульта
3. Изучить баланс маркёров регуляции сосудистого
тонуса и фибриногена по исходам ишемического инсульта
1.
Осложнения
ИИ
Повреждение
сосудистой
стенки
Компенсаторные
реакции
Маркеры
1. Вазоспазм
Системные
регуляторы
тонуса
Локальные
регуляторы
тонуса
2. Активация
системы
гемостаза
Фибриноген
АКТИВНОСТЬ ИЛИ КОНЦЕНТРАЦИЯ?
Концентрация
Активность
Концентрация – масса или количество
вещества в единице объема. Мг/мл,
мкмоль/мл и т.д.
Активность – способность ускорять
скорость реакции. МЕ, Ед/л.
Не зависит от температуры и рН среды
Зависит от температуры и рН среды
Прямое определение. Отражает
истинное содержание маркера в
плазме
Косвенное определение, отражает
активность маркера исходя из
количества образовавшегося продукта
Не зависит от применения прямых
ингибиторов данного маркера
Снижается при использовании прямых
ингибиторов данного маркера
Отражает лишь количество вещества
Позволяет судить о выраженности
действия данного вещества
Стабильный показатель, не требует
строгих правил хранения и
транспортировки пробы
Менее стабильный показатель,
необходимо соблюдение правил
преаналитического этапа
РЕНИН

Протеолитический фермент

340 аминокислот

Синтезируется в
юкстагломерулярных клетках
почек

Набор BCM Diagnostics
Единицы измерения - пг/мл

Ренин-ангиотензин-альдостероновая
система
Вазоконстрикция
Ангиотензин II
Повышение АД
Альдостерон
АПФ
Ангиотензин I
Повышение
реабсорбции
натрия, задержка
воды
Ренин
Ангиотензиноген
Снижение АД
(уменьшение почечного
кровотока)
ИССЛЕДОВАНИЯ
SAVE (The Survival Аnd Ventricular Enlargement) –
повышение активности ренина плазмы связано с
повышенным риском развития СС смерти, тяжелой СН,
повторного ИМ.

(Pfeffer M.A. Herz, 1993.)
Уровень ренина достоверно ассоциируется с риском
инфаркта миокарда.

(Campbell D., Circulation, 2005.)
Пациенты с повышенным уровнем ренина в плазме
крови имеют большую частоту цереброваскулярных и
сердечно-сосудистых осложнений.

(Мартынов А.И., Гороховская Г.Н СНТ
«Естествознание и гуманизм», 2005.)
Повышенная активность ренина плазмы - один из
наиболее
достоверных
маркеров
неблагоприятного
прогноза артериальной гипертензии.

(Мухин Н.А., Фомин В.В., CONSILIUM MEDICUM UKRAINA, 2010.)
Эндотелин-1
Эндотелины – одни из важнейших регуляторов
функционального состояния эндотелия.
Самый известный и изученный из эндотелинов:
Эндотелин-1
ЭНДОТЕЛИН-1
Пре-про-эндотелин-1
1
эндопептидаза
1
204
эндопептидаза
Про-эндотелин-1
39
 Семейство эндотелинов
 21 аминокислота
 Период полужизни – 1 мин
 Набор BIOMEDICA-GRUPPE
 Единицы измерения фмоль/л
Эндотелин-превращающий фермент
Эндотелин-1
ЭНДОТЕЛИН-1
Тромбин
−-
Адреналин
Ангиотензин II
+
Натрийуретические
пептиды
Эндотелин-1
Инсулин
ЛПВП
Интерлейкины
Клеточные
факторы роста
ЛПНП
Вазоконстрикция
Пролиферация ГМК
Антинатрийуретический
эффект
Вазодилатация
Мордовин В.Ф. и др. Кардиология. 2001.
Khare A., Shetty S., Ghosh K. Atherosclerosis. 2005.
Рецепторы эндотелина-1
<0,26 фмоль
Просвет сосуда
ЕТВ 1
Pro-ET
Эндотелий
>0,26 фмоль
ET-1
ЕТА
NO
ETB 2
Гладкомышечные клетки
Констрикция
цГМФ
Релаксация
Rich S., McLaughlin V.V., Circulation, 2003.
Biomedica ENDOTELIN(1-21)
ПОВЫШЕНИЕ ЭНДОТЕЛИНА-1
Повышение концентрации эндотелина-1 наблюдается:
У больных с артериальной гипертонией, сочетающейся с
атеросклеротическим поражением артерий;

У больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторные
ишемические атаки;

(Masaoka H. et al. Lanset. 1989.)

При острой ишемии миокарда;

В остром периоде ишемического инсульта;

У пациентов с тяжелым отеком мозга после тромболизиса.
(Алмазов В.А., Беркович О.А., Сытникова М.Ю. Кардиология. 2001.)
(П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. Межд. невр. журнал. 2007.)
(Moldes O. et al. Stroke. 2008)
НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД С-ТИПА
Pre-pro-CNP
Pro-CNP
pro-CNP
NT-CNP
CNP

Семейство натрийуретических
пептидов

22 аминокислоты

↑ - ФНО-α, дефицит NO

Секретируется
преимущественно сосудистым
эндотелием, а также почечным
эпителием

Период полураспада – 2,6 мин

Набор BIOMEDICA-GRUPPE

Единицы измерения пмоль/л
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ CNP




Вазодилатация
Снижение секреции
эндотелина-1
Снижение давления в полостях сердца
Увеличение ударного объема
↓ тонуса сосудов
↓ общего периферического
сопротивления
↓ артериального давления
Ускорение
реэндотелизации
Подавление
гиперплазии интимы
Ohno N. et al. Circulation. 2002.
Елисеев О. М.Тер.Арх. 2003.
Tokudome T. et al. Endocrinology. 2004.
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ CNP
Повышение содержания CNP в крови отмечено
при:
 хронической почечной недостаточности,
 легочном сердце.
НО:
Не обнаружено повышения уровня CNP в
крови при:
гипертонической болезни,
хронической сердечной недостаточности.
(Елисеев О.М. Терапевтический Архив. 2003.)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Критерии включения:
1.
2.
Острый ишемический
инсульт, подтвержденный
методами
нейровизуализации
Отсутствие острых и
хронических заболеваний
внутренних органов в
стадии декомпенсации
N = 62
Критерии исключения:
1.
2.
3.
Наличие признаков
внутричерепного
кровоизлияния
Недавнее или
проявляющееся
кровотечение
Наличие заболеваний в
стадии декомпенсации
Метод – твердофазный иммуноферментный анализ
Биоматериал – сыворотка крови
Выполнение – при поступлении, 4,01+ 2,31 час от начала заболевания
Оценка исхода – 21 день наблюдения
Контрольная группа – 19 доноров :
10 мужчин, 9 женщин, возраст 18 – 28 лет
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
Характеристика
Md (25%-75%)
n (%)
Возраст, лет
63,0-72,1-79,0
62 (100%)
Объем очага, см(3)
4,3-19,4-120,9
44 (71%)
6-10-21
61 (98,4%)
САД при поступлении,
мм.рт.ст.
140-160-177,5
62 (100%)
ДАД при поступлении,
мм.рт.ст.
80-89-100
62 (100%)
ЧСС при поступлении,
в мин
70-80-95
62 (100%)
ЧД при поступлении,
в мин
18-18-19,5
62 (100%)
NIHSS, балл
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
Характеристика
n
%
муж
25
40,3
жен
37
59,7
Артериальная гипертензия
52
83,9
Ишемическая болезнь сердца
31
50
Инсульт в анамнезе
21
33,9
Мерцательная аритмия
18
29
Инфаркт миокарда в анамнезе
14
22,6
Сахарный диабет
10
16,1
Сердечная недостаточность
7
11,3
ТИА в анамнезе
1
1,4
Курение
10
16,1
Пол
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
Характеристика
Локализация поражения
Бассейн поражения
TOAST
n
%
левое полушарие
28
45,2
правое полушарие
26
41,9
мозжечок
6
9,7
оба полушария
1
1,6
каротидный
53
85,5
ВБС
9
14,5
атеротромботический
14
22,6
кардиоэмболический
11
17,7
лакунарный
14
22,6
неизвестной этиологии
20
32,3
ГРУППИРОВКА ПАЦИЕНТОВ ПО ИСХОДАМ
Исход острого
периода ИИ
Без осложнений
(БО, без ГТ и ЛТ)
ГТ без летального
исхода (ГТ без ЛИ)
ГТ и летальный
исход (ГТ+ЛИ)
Летальный исход
(ЛИ без ГТ)
P (Х2, WR)
n
%
Возраст,
лет
Объём
очага,
см(3)
NIHSS,
балл
АД,
мм.рт.ст.
Md
38
61,3
71,7
10,8
8
158 / 88
5
8,1
70,4
23,1
14,8
169 / 88
13
21
70,5
90,7
26,0
170 / 95
7
11,3
78,5
81,2
26,2
154 / 88
0,099
0,464
<0,001 <0,001
0,067
Шкала пороговых значений
концентрации фибриногена по исходам ИИ
ФГ
200
Vочага
< 50
Соп. заб.
ОТНОШЕНИЕ
РИСКОВ
Исход
350
430
6 - 40
560
15 - 120
ХВН, ПНф, ГБ
Без
осложнений
Без осл.1
1,94 (0,76-4,93)
р=0,118
шансов
по ГТ, случаев ЛИ –
нет
1-отнощение
> 560
> 120
ИБС, СД, ХПН
ГТ
ГТ + ЛИ
ГТ
ГТ + ЛИ2
ЛИ без ГТ
2,98 (1,247,16)
р=0,013
1,5 (0,15-15,3)
р=0,564
40,7 (3,89-424,8)
р=0,001
- не наблюдалось случаев ЛИ
без ГТ
2
ЛИ
Ренин
РЕЗУЛЬТАТЫ
120
105.3
103.3
90
КОНЦЕНТРАЦИЯ МАРКЕРОВ
РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО
ТОНУСА ПО ИСХОДАМ
ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
88.3
< 0,05
60
50.8
30
0
БО
ГТ без ЛИ ГТ + ЛИ ЛИ без ГТ
Эндотелин-1
1
NT_proCNP
0.93
< 0,05
1.5
0.62
0.5
1.39
1.35
0.74
0.48
1
0.64
0.5
0
1.06
< 0,05
0
БО
ГТ без ЛИ ГТ + ЛИ ЛИ без ГТ
БО
ГТ без ЛИ ГТ + ЛИ ЛИ без ГТ
Многофакторный регрессионный логистический
пошаговый анализ ЗНАЧИМОСТИ маркёров регуляции
сосудистого тонуса по исходам ИИ
B
БО
Ренин
Константа
ГТ без ЛИ
NT_proCNP
Ренин
Эндотелин
Константа
ГТ + ЛИ
NT_proCNP
Эндотелин
Константа
ЛИ без ГТ
NT_proCNP
Ренин
Эндотелин
Константа
Стд.Ош. Вальд ст.св.
Знч.
Exp(B)
0,027
0,013 4,568
1
0,033
1,027
-4,107
1,259 10,632
1
0,001
0,016
-1,087
0,025
2,518
0,955 1,295
0,014 3,02
1,571 2,568
1
1
1
0,045
0,052
0,059
0,337
1,025
12,404
7,145
1
0,008
0,012
0,075 0,476
0,784 0,834
1
1
0,049
0,061
1,053
2,046
2,797
1
0,054
0,189
0,138 1,678
0,02 1,373
1
1
1,149
1,86
1
0,055
0,041
0,073
1,282
0,066
1
0,047
0,719
-4,428
0,051
0,716
-1,666
0,179
-0,024
1,567
-0,329
1,656
0,996
Нижняя Верхняя
1,002
1,053
0,052
2,192
0,997
1,054
0,57 269,839
0,91
0,44
1,218
9,507
1,196
0,977
0,912
0,939
1,567
1,016
4,794
0,504
45,606
Многофакторный анализ АССОЦИИРОВАННОСТИ
концентрации маркёров регуляции сосудистого тонуса по
исходам ишемического инсульта
ГТ без ЛИ
0,789
ГТ + ЛИ
0,260
ЛИ без ГТ
0,849
Ренин
0,720
0,873
-0,186
Эндотелин
0,694
-0,335
0,585
0,601
0,387
NT_proCNP
Метод выделения: Анализ методом главных компонент.
Метод вращения: Варимакс с нормализацией Кайзера.
Вращение сошлось за 3 итерациии.
Схематичное отражение системной и периферической
регуляции тонуса сосудов по исходам ишемического инсульта
БО
ГТ + ЛИ
ГТ без ЛИ
ЛИ без ГТ
Взаимосвязь концентрации маркёров регуляции
сосудистого тонуса с концентрацией фибриногена
Коэффициенты
корреляции
Фибриноген
Ренин
Эндотелин
NT_proCNP
0,203 (р=0,120)
0,250 (р=0,054)
0,388 (р=0,002)
Многофакторный анализ АССОЦИИРОВАННОСТИ
концентрации маркёров регуляции сосудистого тонуса и
концентрации фибриногена с исходами ИИ
-0.5
0
0.5
1
0.73
0.752
ГТ без ЛИ
-0.233
ГТ + ЛИ
Системная
вазоконстрикция
0.194
0.632
-0.337
Локальная вазодилятация
0.408
0.788
0.292
ЛИ без ГТ
Локальная
вазоконстрикция
0.573
0.686
Фибриноген
ВЫВОДЫ
1.
ГТ без ЛИ сопровождается системной и локальной
вазоконстрикцией на фоне ингибирования локальной
вазодилатации, что обуславливает вазоспазм, достаточный для
предотвращения прогрессирования ГТ.
2.
ГТ и ЛИ сопровождается дизрегуляцией сосудистого тонуса,
выражающейся в активации системной вазоконстрикции,
ингибировании локальной вазоконстрикции, активации
локальной вазодилатации, что усиливает кровоточивость,
компенсаторной реакцией на которую является повышение
концентрации фибриногена.
3.
ЛИ без ГТ сопровождается дезактивацией системной
вазоконстрикции, активацией локальной вазоконстрикции и
вазодилатации, что в конечном итоге приводит к
«биохимическому параличу» регуляции сосудистого тонуса.