ШАРИПОВ Равшан Хатамович АНТИСТРЕССОВАЯ ЗАЩИТА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ
advertisement
На правах рукописи ШАРИПОВ Равшан Хатамович АНТИСТРЕССОВАЯ ЗАЩИТА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО БАЛАНСА У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ОБШИРНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЙ 14.01.20 – анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 -2- Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Свиридов Официальные оппоненты Доктор медицинских наук, профессор Шестопалов Александр Ефимович Доктор медицинских наук, профессор Бобринская Ирина Георгиевна Ведущее учреждение ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Росздрава Защита состоится «29» ноября 2010 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.11 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан «28» ноября 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Г.Д. Лазишвили Список сокращений АГ – артериальная гипертензия АДдиаст. – диастолическое артериальное давление АДсист. – систолическое артериальное давление БИ – базовый импеданс ВнеКЖ – внеклеточная жидкость ВнуКЖ – внутриклеточная жидкость ВСО – водные сектора организма ДНЛЖ – давление наполнения левого желудочка ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВЛ – искусственная вентиляция легких ИнЖ – интерстициальная жидкость ИТ – инфузионная терапия КОД – коллоидно-онкотическое давление КОС – кислотно-основное состояние МОС – минутный объем сердца МР – работа миокарда ОбщЖ – общая жидкость организма ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов ОЦК – объем циркулирующей крови ОЦП – объем циркулирующей плазмы ПЭА – пролонгированная эпидуральная анестезия (аналгезия) ПБС – послеоперационный болевой синдром ПО – послеоперационное обезболивание ПП – послеоперационный период САС – симпатоадреналовая система СИ – сердечный индекс СН – сердечная недостаточность ССВР – синдром системной воспалительной реакции УИ – ударный индекс УО – ударный объем УПСС - удельное периферическое сопротивление сосудов ЦГД – центральная гемодинамика ЦОК - центральный объем кровообращения ЧСС – частота сердечных сокращений ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ -2- Актуальность проблемы. За последние годы в структуре хирургических больных с экстренной тонко/толстокишечной абдоминальной патологией в виде непроходимости, перитонитов различного генеза, перфораций полых органов и др. существенно увеличилось число пациентов пожилого и старческого возраста, а также долгожителей [Давыдова Н.С., 2002; Ярыгин В.Н., 2003; Федоровский Н.М., 2005; Миронов С.П., 2008; Шишкин А.Н., 2008; Денисова Т.П., 2008; Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 2002; Fornaro R., 2006; Bricker S., 2007; Steyrer J., 2010]. Данный контингент пациентов относится к категории высокого операционно-анестезиологического риска, что обусловлено, как исходными расстройствами гомеостаза при вышеуказанных заболеваниях, так и возрастными особенностями пожилых людей [Буров Н.Е., 2000; Лазебник Л.Б., 2000; Косаченко В.М.. 2005; Погодина А.Б., 2007; Брискин Б.С., 2008; Денисова Т.П., 2008; Миронов С.П., 2008; Bettelli G., 2010; Hanlon J.T., 2010; Steyrer J., 2010]. В этой связи от анестезиологов-реаниматологов требуется целостная концепция индивидуального подхода к выбору методов, как анестезиологического обеспечения, так и компонентов интенсивной терапии в послеоперационном периоде (ПП). Наиболее проблемными и окончательно не решенными вопросами при лечении пожилых пациентов в ближайшем ПП являются: восстановление до физиологической нормы объема циркулирующей крови (ОЦК) за счет проведения сбалансированной по качественному и количественному составу инфузионной терапии (ИТ); нормализация водных секторов организма (ВСО) и параметров кислотно-основного состояния (КОС), коррекция водно- электролитного баланса (ВЭБ), а также поддержание на должном уровне сократительной способности миокарда и гемодинамики в целом [Серова Л.Д., 2000; Давыдова Н.С., 2002; Молчанов И.В., 2004; Погодина А.Б., 2007; Nisanevich V., 2005; Boldt J., 2006; Jeremy Powell-Tuck, 2006; Svensén C.H., 2006; Mansur N., 2008]. Важнейшее значение в ПП необходимо уделять предупреждению развития у пациентов послеоперационного болевого синдрома (ПБС) и -3- связанного с ним, чрезмерного напряжения симпатоадреналовой системы (САС) [Назаров И.П., 1996; Осипова Н.А., 2004; Paynter D., 2004; Котаев А.Ю., 2006; Овечкин А.М., 2006; Любошевский П.А., 2007; Малышев В.Д., 2009; Palmer R.M., 2006; Нариндер Раваль, 2008]. Это большая проблема, которая требует дальнейшего совершенствования при лечении пожилых больных после экстренных абдоминальных операций. Поэтому существенно изменяются требования к послеоперационному обезболиванию (ПО), которое должно обеспечить не только купирование боли, как таковой, но и способствовать в совокупности с ИТ улучшению микроциркуляции, нормализации тканевого дыхания, устранению гиперлактатемии, метаболического ацидоза и др. Среди методов ПО на сегодняшний день данным требованиям соответствует только пролонгированная эпидуральная аналгезия (ПЭА). В тоже время имеется ряд вопросов, требующих уточнения – существенно ли повышает ПЭА объем суточной ИТ у лиц пожилого возраста; снижается ли на этом фоне сократимость миокарда, недостаточности; применения какова вазопрессоров создавая условия вероятность для для развития стабилизации развития гипотонии величины сердечной и частота артериального давления (АД) на фоне симпатической блокады; целесообразно ли использовать ПЭА у лиц старшей возрастной категории в качестве рутинного метода коррекции ПБС. Вышеуказанные проблемные вопросы определили цель и задачи исследования. Цель исследования: улучшить результаты лечения хирургических больных пожилого и старческого возраста после экстренных абдоминальных операций по поводу острой кишечной непроходимости и перитонитов различного генеза за счет оптимизации антистрессовой защиты и инфузионной терапии в ближайшем послеоперационном периоде. Для достижения поставленной цели потребовалось решение следующих задач: 1. Оценить на основе клинической картины, прогностических шкал и клинико-биохимических показателей крови тяжесть состояния хирургических -4- больных пожилого и старческого возраста в ближайшие часы после экстренных операций по поводу перитонита и кишечной непроходимости. 2. Определить роль и значение эпидуральной аналгезии, как компонента интра- и послеоперационного обезболивания у пациентов пожилого и старческого возраста, прооперированных по поводу перитонита или кишечной непроходимости. 3. Оценить состояние водных секторов организма и параметров центральной гемодинамики у хирургических больных пожилого и старческого возраста по окончании экстренных операций по поводу кишечной непроходимости и перитонита; предложить схему инфузионной терапии для коррекции дефицита в водных секторах с учетом сократительной способности миокарда. 4. Оценить возможности гемогидродинамического неинвазивного мониторинга водных секторов и центральной гемодинамики во время проведения инфузионной терапии у хирургических больных пожилого возраста. Научная новизна. Показано, что пролонгированная эпидуральная аналгезия должна быть неотъемлемой составляющей частью послеоперационного обезболивания у хирургических больных пожилого и старческого возраста, прооперированных в экстренном порядке по поводу перитонитов или кишечной непроходимости, на что указывает быстрое восстановление до нормы уровня кортизола, лактата, глюкозы и параметров кислотно-основного состояния. Показано, что проведение непрерывного гемогидродинамического мониторинга позволяет неинвазивного не только проследить восполнение дефицита в водных секторах организма на фоне проводимой инфузионной терапии, но и сопоставить темп инфузии с сократительной способностью миокарда конкретного пациента. Доказано, что продленная эпидуральная аналгезия существенно не увеличивает объем инфузионной терапии у лиц пожилого и старческого -5- возраста в послеоперационном периоде, что определяет не только целесообразность, но и необходимость ее применения при отсутствии абсолютных противопоказаний. Практическая значимость. Для практического здравоохранения предложена тактика проведения инфузионной терапии и лечения болевого синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста в ближайшем послеоперационном периоде после экстренных абдоминальных операций. Определены роль и значение неинвазивного гемогидродинамического мониторинга на этапах лечения пациентов пожилого и старческого возраста в послеоперационном периоде после экстренных операций, выполненных по поводу кишечной непроходимости и перитонитов различного генеза. Доказана необходимость периоперационного применения эпидуральной аналгезии, как эффективного метода антистрессовой защиты у пациентов с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Пролонгированная эпидуральная аналгезия должна быть неотъемлемой частью комбинированного интра- и послеоперационного обезболивания у лиц пожилого и старческого возраста, перенесших экстренные операции по поводу перитонита и кишечной непроходимости, что обеспечивает скорейшую стабилизацию показателей КОС, устранение гиперлактатемии и гиперкортизолемии. 2.Проведение пролонгированной эпидуральной аналгезии 0,2% раствором наропина, вводимым в эпидуральное пространство посредством инфузомата в объеме 3,0 – 8,0 мл/ч, безопасно для большинства пожилых пациентов и не требует дополнительного введения вазопрессоров и существенного увеличения объема инфузионной терапии для поддержания артериального давления на физиологическом уровне. 3. Проведение инфузионно-трансфузионной терапии в послеоперационном периоде у лиц пожилого и старческого возраста целесообразно осуществлять -6- под контролем параметров центральной гемодинамики и водных секторов организма в режиме мониторинга, что позволяет сбалансировать скорость введения и состав инфузионных растворов с учетом сократительной способности миокарда и состава водных секторов у конкретного пациента. Практическая реализация результатов работы. Материалы исследования внедрены: в практическую работу отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 4 г. Москвы; в преподавание студентам, ординаторам и интернам на кафедре анестезиологии- реаниматологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Апробация исследования. Основные положения диссертации доложены на: 3-ей межобластной научно-практической конференции врачей анестезиологов-реаниматологов «Инфузионно-трансфузионная терапия», г. Владимир, 5 сентября, 2008; на заседании Большого медицинского совета ГКБ № 4 г. Москвы, 12 ноября, 2008; на 11-й научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», ГКГ МВД России, Москва, 25 марта, 2009; на 4-ом съезде Ассоциации анестезиологов-реаниматологов ЦФО, г. Москва, 24-25 апреля, 2009; на 5-ом съезде анестезиологов-реаниматологов Северо-Западного федерального округа РФ, 16-18 ноября, 2009, г. СанктПетербург. Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы. Объем и структура работы. Диссертация построена по традиционному плану, изложена на 116 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 2 главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы включает 132 отечественных и 68 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен в виде 47 таблиц и 2 диаграмм. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ -7- Материалы и методы исследования В исследование включены 94 больных пожилого и старческого возраста, прооперированных по поводу тонко/толстокишечной непроходимости и перитонитов различного генеза с последующим лечением в ОРИТ ГКБ № 4 г. Москвы за период 2007-2010 гг. Согласно цели и задачам исследования нам предстояло оценить эффективность и безопасность проведения пролонгированной эпидуральной аналгезии у лиц пожилого и старческого возраста, как компонента интра- и послеоперационного обезболивания. Распределение обследованных больных по полу и возрасту представлено в таблице 1. Таблица 1 Распределение обследованных больных по полу и возрасту Возраст больных 70-79 лет Мужчины 13 80-89 лет Женщины ВСЕГО 31 N 44 % 46,8 5 42 47 50,0 свыше 89 лет 0 3 3 3,2 ИТОГО 18 76 94 100 Пациенты в возрасте свыше 80 лет составили 53,2% среди всех обследованных хирургических больных, 80,9% экстренных абдоминальных операций было выполнено у лиц женского пола. Среди сопутствующих заболеваний у больных доминировала патология со стороны сердечно-сосудистой системы (таблица 2). Исходно наличие недостаточности кровообращения было диагностировано у 20,2% пациентов. Таблица 2 -8- Сопутствующие заболевания у обследованных больных Сопутствующие заболевания Число больных Гипертоническая болезнь II-III ст. Ишемическая болезнь сердца Недостаточность кровообращения Ожирение 86 72 % от общего числа 91,5 76,6 19 17 20,2 18,1 У 84% больных отмечалось сочетание 4-х и более сопутствующих заболеваний. Объем операций у пациентов в группах исследования представлен в таблице 3. Таблица 3 Характер операций у пациентов в группах исследования Хирургическая патология Лапаротомия, резекция участка санация брюшной полости; тонкой Контрольная группа, n= 68 кишки, 8 Лапаротомия, резекция толстого кишечника, санация и дренирование брюшной полости; Основная группа, n= 26 4 3 1 дренирование 27 10 Холецистэктомия, санация и дренирование брюшной полости. 3 - 1 - 15 8 11 3 Лапаротомия, рассечение брюшной полости; спаек, Аппендэктомия, санация и дренирование брюшной полости. Ушивание язвы желудка и 12-ти перстной кишки, санация и дренирование брюшной полости. Лапаротомия, санация и дренирование брюшной полости; Распределение больных на группы исследования. -9- В зависимости от метода ПО все пациенты были разделены на две группы: I-ю группу (контрольную) – составили 68 пациентов (11 мужчин и 57 женщин), которым для ПО применяли комбинацию ненаркотических противоспалительных средств (НПВС), спазмолитиков и (по показаниям) наркотических анальгетиков (промедол или трамадол). Во 2-ю группу (основную) – вошли 26 больных (7 мужчин и 19 женщин), у которых во время операции, а также в ПП использовалась ЭА наропином (0,75% раствор во время операции и 0,2% раствор для послеоперационного обезболивания), который вводился в эпидуральное пространство посредством инфузомата. Методики проведения послеоперационного обезболивания. У всех пациентов обеих групп операции выполнены под общим обезболиванием. Применена стандартная методика анестезии на основе комбинации фентанила, кетамина (или пропофола), дормикума и закиси азота: кислород (2:1). Миоплегия тракриумом (или эсмероном). Дополнительно у пациентов основной группы применялась ЭА 0,75% раствором наропина по разработанной ранее в клинике методике (Даниялова Н.Д.,2005), когда местный анестетик вводился в эпидуральное пространство фракционно: первоначально 1/3 расчетной дозы и через 5- 7 мин последующие 1/3 + 1/3. Такая схема введения позволяет сократить частоту развития гипотензии после введения местного анестетика в эпидуральное пространство, но полностью не исключает. 1. Методика проведения послеоперационного обезболивания у пациентов контрольной группы. У пациентов данной группы послеоперационное обезболивание проводилось на основе комбинации НПВС, спазмолитика баралгина, а также одного из опиатов (промедола или трамадола гидрохлорида). Учитывая, что после перевода из операционной в ОРИТ в течение ближайших 4-6 ч всем - 10 - пациентам проводилась ИВЛ, первая инъекция НПВС кеторола в/м – 30,0 мг выполнена через 1-2 ч после операции, когда у пациента отмечалась тенденция к повышению АДср. и ЧСС. После полного пробуждения больного, экстубации трахеи и перевода на самостоятельное дыхание оценивали уровень ПБС по вербальной шкале. Принималось решение о назначении одного из опиатов – 2% раствора промедола - 20,0 мг или трамала – 100,0 мг. Всего потребность в дополнительном введении опиатов возникла у 15 пациентов, что составило 22,1%. В дальнейшем обезболивающие препараты вводились строго по часам: баралгин – 5,0 мл в/м х 2 раза/сут., кеторол – в/м 30 мг х 2 раза/сут. По 5-ти балльной шкале оценки ПБС адекватность обезболивания оценивалась, как хорошая при достижении уровня 1-2 балла. Если оценка обезболивания была выше 3-х баллов, то дополнительно назначались опиаты в вышеуказанных дозах. 2. Методика проведения послеоперационного обезболивания у пациентов основной группы. У пациентов в основной группе выполнялось комбинированное обезболивание – пролонгированная эпидуральная аналгезия (ПЭА) + НПВС (кеторол в/м – 60,0 мг/сут.). Кеторол вводился в/м дважды в день по 30,0 мг каждые 12 ч в течение ближайших 3-5 суток, далее, по мере снижения ПБС ненаркотический анальгетик отменяли и обезболивание выполняли только посредством ПЭА 0,2% раствором наропина. У 2-х больных (7,7%) основной группы потребовалось дополнительное введение 2% раствора промедола 1,0 мл (20,0 мг) в/м. Промедол в указанной дозе был применен однократно и только в первые сутки ПП. Во всех случаях проведения ПЭА катетер в эпидуральное пространство устанавливался пациентам на уровне LI – LII, LIII – LIV непосредственно до операций в условиях операционной. В ПП 0,2% раствор наропина вводился в эпидуральное пространство посредством инфузомата (TERUMO-331) со скоростью 3-8 мл/ч. Вариабельность скорости подачи 0,2% раствора наропина определялась эффективностью обезболивания, а также выраженностью вазоплегического эффекта местного анестетика у конкретного - 11 - больного. Мы считали нецелесообразным снижение ОПСС у лиц пожилого и старческого возраста ниже 2000,0 дин/с/см-5 . Если значения ОПСС превышали 2300,0 дин/с/см-5, скорость введения наропина в эпидуральное пространство увеличивали на 1-2 мл/ч до получения ожидаемого снижения ОПСС. Методы исследования. Оценка ПБС осуществлялась по данным объективных и субъективных методов исследования. Использовали 5-ти балльную шкалу оценки боли, где: 0 баллов – боли нет, 1 балл – слабая боль, 2 балла – умеренная боль, 3 балла – сильная боль, 4 – балла – очень сильная боль. Уровень кортизола в плазме крови определяли иммунотурбометрическим методом на аппарате «Perkin elmer» модель «Lambda 12» (США) в лаборатории «XXI - век». Исследование кортизола выполняли 1 раз в 2 дня в течение 7 дней. Газовый состав крови, КОС, уровень электролитов (Na+, K+) , лактата в артериальной крови, глюкозу, а также гемоглобин и гематокрит определяли с помощью аппарата «ABL - 800» фирмы «Радиометр» (Дания). Исследование ВСО проводилось неинвазивным методом на основе двухчастотной импедансометрии с использованием аппаратно-компьюторного комплекса «АВС-01 Медасс». В динамике оценивались следующие показатели: общая жидкость организма (ОбщЖ, л), внеклеточная жидкость (ВнеКЖ, л), внутриклеточная жидкость (ВнуКЖ, л), объем циркулирующей крови (ОЦК, л), объем циркулирующей плазмы (ОЦП, л), объем интерстициальной жидкости (ИнЖ, л). Результаты исследования представлены в виде % от должных значений. Исследование параметров центральной гемодинамики (ЦГД) осуществлялось методом биоимпедансометрии по Кубичеку при помощи аппаратно-программного комплекса «РЕОДИН–Медасс» (Россия). Ежедневно в процессе проведения ИТ оценивались: частота сердечных сокращений (ЧСС, уд. в 1 мин.), ударный объем (УО, мл), минутный объем сердца ( МОС, л/мин), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), ударный индекс (УИ, мл/м2), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС, дин/сек/см-5), удельное - 12 - периферическое сосудистое сопротивление (УПСС, дин/сек/см-5/м2), давление наполнения левого желудочка (ДНЛЖ, мм рт.ст.), механическая работа левого желудочка (МР, кгм/мин/м2), центральный объем кровообращения (ЦОК, мл), базовый грудной импеданс (БИ, Ом). По результатам исследования параметров ЦГД определяли тип регуляции кровообращения: нормокинетический, гипокинетический и гиперкинетический. Этапы исследования. Исследования биохимических показателей крови, параметров ЦГД и ВСО осуществляли ежедневно. Нами были выделены фиксирующие этапы: 1-й этап (исходный) – через 4-6 ч после операции в условиях ОРИТ; 2-ой этап – на 3-4-е сутки после операции и начала лечения в ОРИТ; 3-ий этап – на 5- 6-е сутки послеоперационного периода. Статистическая обработка полученных данных выполнена согласно стандартам статистической обработки медико-биологических материалов на персональном компьютере с использованием программы «STATISTIKA 7.0» (производитель StatSoft Inc.). Применялся критерий Стьюдента. За статистически достоверные различия принимались те, для которых значения «р» по таблице Стьюдента были меньше 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 1. Результаты исследований у пациентов контрольной группы. Исходное состояние больных до операции оценивалось, как тяжелое или средней тяжести. С учетом того, что 96,7% экстренных операций у пациентов были выполнены в вечерние или ночные часы мы были технически ограничены в получении желаемых клинико-лабораторных показателей. Через 4-6 ч после поступления в ОРИТ тяжесть состояния пациентов соответствовала по - 13 - прогностическим шкалам в баллах: APACHE-II – 12,4 ±1,9; SOFA – 5,8 ±1,1; SAPS-II – 34,3 ±1,5 баллов. У 37,5% больных предоперационная кардиотоническая и ИТ проведены анестезиологами непосредственно в операционной и были направлены на достижение АДср. = 70-80 мм рт.ст. и почасового диуреза 1мл/кг/ч (но не менее 60,0 мл/ч), ликвидацию выраженных нарушений КОС и электролитов (К+ и Na+). Ретроспективный анализ объема ИТ у пациентов на момент перевода в ОРИТ (сумма ИТ на этапе предоперационной подготовки и непосредственно во время операции) составил 2500,0 – 3500,0 мл или 40-50 мл/кг. Соотношение кристаллоиды/коллоиды = 3:1. Из растворов электролитов во время операции были применены 0,9% раствор NaCl, раствор Рингера-Локка или Плазма-Лит 40. Из коллоидных препаратов применялся раствор 6% ГЭК – 130/0,4 «Волювен» - 500,0 мл. Благодаря проведению сбалансированной ИТ, у большинства пациентов данной группы на 1-ом этапе исследования нами не было выявлено выраженных нарушений со стороны КОС и газов крови (таблица 4). Только у 11,8 % больных изменения КОС можно трактовать, как компенсированный метаболический ацидоз. В тоже время уровень лактата в артериальной крови в ближайшие часы ПП был повышен и составил 2,2 ± 0,5 ммоль/л (min – 0,6 ммоль/л, max – 7 ммоль/л). У 7 пациентов (10,3%) величина лактата превышала 3 ммоль/л. Важнейшее значение на 1-ом этапе исследования приобретала оценка стресс-реакции по результатам исследования уровня кортизола и глюкозы в плазме крови. Отмечено, что у всех пациентов данной группы исходно уровень кортизола в плазме превышал референтные значения (4,3-22,4 мкг/дл), в среднем, в 2,4 раза. Таблица 4 - 14 - Показатели КОС, лактата, кортизола, глюкозы и газов крови у пациентов контрольной группы на этапах исследования Параметры Кортизол, мкг/дл I (n=68) (n=68) 53,9±3,9 Глюкоза, ммоль/л Лактат, моль/л pH pCO2 , мм рт. ст. РаО 2,мм рт. Ст. HCO3- , ммоль/л ABE, ммоль/л SBE, ммоль/л SaO2,% 9,8±0,7 2,2 ± 0,5 7,4 ± 0,03 33,2 ± 1,5 81,2 ± 7,2 19,7 ± 1,1 (-4,4) ± 1,4 (-4,6) ± 1,3 90,3 ± 3,4 Этапы исследования II (n=61) 40,9±8,4* ( n = 61) 8,5±1,0 1,4 ± 0,3* 7,4 ± 0,02 31,7 ± 2,0 73,1 ± 4,5* 21,5 ± 1,7* (-3,2) ± 1,7 (-3,5) ± 1,7 92,3 ± 3,2 III (n=57) 25,6±4,9* ( n = 57) 8,06±1,2 0,9 ± 0,1* 7,5 ± 0,03 36,8 ± 6,9 77,5 ± 2,6 26,5 ± 5,9 2,7 ± 5,4 2,6 ± 5,6 95,3 ± 1,1 *-р < 0,05 на этапах исследования по сравнению с 1-м этапом У 36,8% больных уровень глюкозы в крови на 1-ом этапе исследования превышал 10,1 ммоль/л, а в совокупности, повышение глюкозы в плазме крови свыше 7,0 ммоль/л выявлено у 73,6% больных. Стандартное ПО на основе комбинации НПВС и спазмолитических препаратов позволило ко 2-ому этапу исследования достоверно понизить значения кортизола в плазме крови на 24,1 % против исходных (до 40,9 ± 8,4 мкг/дл), но эта величина, по-прежнему, превышала нормальные значения и указывала на сохранение напряжения со стороны САС. Только к 3-ему этапу лечения, что соответствовало 7-8-м суткам ПП, его величина достигла верхней границы физиологической нормы. На сохранение напряжения со стороны САС также указывала динамика глюкозы в плазме крови, которая на всех этапах исследования превышала нормальные значения. И это несмотря на то, что прослеживалась явная положительная динамика оценки ПБС по 5-ти балльной субъективной шкале. Так, величина ПБС составила на 2-ом этапе 1,8 ± 0,6 балла, а на 3-ем этапе - 0,9 ± 0,5 балла (р<0,05). Таблица 5 - 15 - Динамика значений ВСО на этапах исследования в контрольной группе ЭТАПЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАРАМЕТРЫ I (n=68) II (n=61) III (n=57) ОбщЖ, в % 88,57 ± 8,86 96,47 ± 9,80 102,23 ± 14,61 ВнеКЖ, в % 92,07 ± 5,08 99,87 ± 7,48 103,15 ± 14,60 ВнуКЖ, в % 86,86 ± 9,40 92,53 ± 9,17 100,15 ± 15,06 ОЦК, в % 90,93 ± 6,04 96,87 ± 7,84 97,46 ± 14,12 ОЦП, в % 90,93 ± 6,04 96,87 ± 7,84 97,46 ± 14,12 ИнЖ, в % 94,50 ± 8,64 101,19 ± 8,86 107,85 ± 16,08 Таблица 6 Объем ИТ у пациентов в контрольной группы на этапах исследования Объем Этапы исследования инфузионной I (n=68) II (n=61) III (n=57) терапии 59,6 ± 3,6 50,1 ± 3,7 39,9 ± 3,6* (мл/кг/сут) *- р< 0,05 по сравнению с первым этапом. Таблица 7 Параметры ЦГД на этапах исследования в контрольной группе Этапы исследования Параметры I (n=68) II (n= 61) III (n=57) 9,4 ± 1,3 7,7 ± 1,2 10,5 ± 2,2 АДсист., мм. рт.ст. 119,2 ± 4,4 119,5 ± 4,2 125,6 ± 3,6 АДдиаст., мм. рт.ст. 68,2 ± 3,1 67,1 ± 3,1 64,4 ± 2,3 ЧСС, уд. в 1 мин 88,4 ± 3,5 92,1 ± 4,8 91,1 ± 7,4 БИ, Ом 27,3 ± 0,9 26,3 ± 1,5 21,5 ± 2,5* УО, мл 43,9 ± 4,5 44,0 ± 4,8 42,2 ± 6,1 ДНЛЖ, мм. рт.ст. 19,4 ± 1,0 18,4 ± 1,2 21,6 ± 0,6* СИ, л/мин/м 2,2 ± 0,2 2,2 ± 0,2 2,3 ± 0,5 2190,6 ± 176,5 2160,5 ± 221,6 2351,0 ± 147,3 3,6 ± 0,3 3,8 ± 0,4 3,5 ± 0,8 4, 4 ± 0,3 4,5 ± 0,4 4,6 ± 1,2 1028,6 ± 77,9 1105,4 ± 107,2 1263,8 ± 93,2* 27,8 ± 3,1 28,6 ± 9,3 ЦВД, см. вод. ст. 2 ОПСС, дин/с/см -5 МОС, л/мин МР, кгм/мин/м ЦОК, мл УИ, мл/м 2 2 25,3 ± 2,5 *- р< 0,05 по сравнению с первым этапом. Мониторирование ЦГД и ВСО позволило нам взвешенно подойти к выбору объема и скорости введения инфузионных сред в послеоперационном периоде. - 16 - Нами отмечено, что несмотря на проведенную пред- и интраоперационную ИТ, у всех больных исходно сохранялся дефицит во всех ВСО в пределах 10-15% от должных значений (таблица 5). Из данных, представленных в таблице 6, видно, что от этапа к этапу объем ИТ изменялся, причем достоверные различия были отмечены уже к 3-ему этапу, когда практически нормализовались все показатели ВСО. В тоже время величина ОбщЖ превысила должные величины. Аналогичная тенденция прослеживалась с ИнЖ, средние величины которой повысились до 107,85 ± 16,08 % против исходных 94,5 ± 8,64 % (р > 0,05). Ранее было указано, что у 20% больных пожилого возраста терапевтами при первичном осмотре выставлена недостаточность кровообращения (НК) – I-III степени. Контроль параметров ЦГД проводился в штатном порядке в режиме on line (таблица 7). Несмотря на достаточную стабильность параметров ЦГД в ПП, следует отметить, что к 3-ему этапу величина ЦОК повысилась на 22,9% против величин на 1-ом этапе исследования (р< 0,01); повышение ДНЛЖ свыше 18 мм рт.ст. составило 76% против исходных у 58% больных контрольной группы; снижение БИ к 3-ему этапу исследования на 5,7 Ом, что является следствием задержки жидкости в грудной клетке. Выявлены высокая прямая (r=0,8) корреляция между динамикой ЦОК и ДНЛЖ, т.е. рост ЦОК сопровождался достоверным повышением значений ДНЛЖ к 3-му этапу исследований; выраженная отрицательная корреляция (r=-0,89) между показателями ДНЛЖ и БИ, т.е. снижение грудного БИ, отражающего накопление жидкости в грудной клетке, сопровождается повышением ДНЛЖ; сильная отрицательная связь между снижением БИ и повышением ОПСС (r=- 0,95); сильная прямая корреляция между ЦОК и ОПСС (r= 0,88); сильная прямая корреляция (r= 0,97) между снижением уровня кортизола в плазме крови и понижением уровня лактата; сильная отрицательная связь (r=- 0,93) между изменением БИ и накоплением жидкости в интерстициальном пространстве, т.е. выраженное снижение сопровождается повышением ИнЖ. 2. Результаты исследований у пациентов основной группы. БИ - 17 - По характеру основной патологии и объему оперативных вмешательств различий между хирургическими больными основной и контрольной групп не было. Оценка тяжести состояния пациентов 2-ой группы на 1-ом этапе исследования: APACHE-II – 12,1 ±2,5 балла, SOFA – 5,8 ±2,9 балла, SAPS-II – 34,1 ±2,7 балла. У всех пациентов II-ой группы предоперационная подготовка выполнялась с учетом расстройств ВСО, КОС, ЦГД, выраженности болевого синдрома и т.д. Как было представлено ранее, в данной группе пациентов тактика анестезиолога предусматривала проведение сочетанной анестезии. Мы полагали, что ПЭА «возьмет на себя» часть антистрессового компонента интраи послеоперационного обезболивания, особенно в ближайшие дни ПП. Таблица 8 Показатели КОС, лактата, кортизола, глюкозы и газов крови у пациентов основной группы на этапах исследования Этапы исследования Параметры I ( n=26 ) II (n= 24) III (n= 23 ) Кортизол, мкг/дл 30,3±0,9** 18,2±1,1* ** 15,1±0,8 * ** Глюкоза, ммоль/л 6,5±0,6** 0,9 ± 0,2** 7,4 ± 0,01 35,9 ± 5,1 79,7 ± 13,1 23,9 ± 3,8 0,4 ± 2,4** 0,1 ± 3,6 92,4 ± 1,6 5,1±0,8** 0,7 ± 0,1** 7,4 ± 0,2 43,0 ± 3,2* ** 84,1 ± 4,2 ** 26,5 ± 1,9** 2,1 ± 1,6** 2,2 ± 1,7** 91,3 ± 3,7 4,2±1,4** 0,6 ± 0,1* ** 7,4 ± 0,01 38,3 ± 5,8 83,8 ± 5,1 24,0 ± 2,3 1,2 ± 2,4 1,1 ± 2,6 96,5 ± 2,3 Лактат, ммоль/л pH pCO2 , мм рт. ст. РаО 2,мм рт. ст. HCO3- , ммоль/л ABE, ммоль/л SBE, ммоль/л SaO2,% *- р< 0,05 между 1-м этапом и 2-3-м этапами в каждой из групп. ** - р<0,05 на каждом этапе между пациентами основной и контрольной групп. Данное предположение полностью подтвердилось. Нами отмечено, что в ближайшие часы после операции уровни кортизола и глюкозы в плазме крови были ниже аналогичных величин у пациентов контрольной группы соответственно в 1,7 и 1,5 раза. Достоверность различий по уровню кортизола - 18 - между группами составила – р=0,001, а по уровню глюкозы в плазме крови – р=0,04. Также достоверно ниже были показатели лактата (р= 0,03): 0,9 ± 0,2 ммоль/л против 2,2 ± 0,5 ммоль/л в контрольной. Нами не выявлено ни одного клинического случая, когда уровень лактата в артериальной крови у пациентов основной группы превышал 2,0 ммоль/л. Также отмечены достоверные различия в показателях НСО3- и АВЕ между пациентами основной и контрольной групп (р= 0,05) (таблица 8). Проведение ПЭА в ПП у пациентов пожилого и старческого возраста после экстренных абдоминальных операций имеет явное преимущество по скорейшей нормализации уровня кортизола и глюкозы. Введение в эпидуральное пространство 0,2% раствора наропина по методике ПЭА в сочетании с парентеральным применением НПВС позволило снизить по сравнению с контрольной группой уровень кортизола ко 2-ому этапу лечения – в 2,2 раза (на 55,5%) и к 3-ему этапу в 1,7 раза (на 41%). На антистрессовое действие ПЭА указывает также динамика глюкозы в плазме крови (таблица 8). По сравнению с пациентами контрольной группы значения лактата в артериальной крови не выходили за пределы нормы и были в 1,5-2 раза ниже уровня лактата в группе контроля. Мы объясняем данный феномен только более качественной антистрессовой защитой и улучшением микроциркуляции. На данный механизм стабилизации гомеостаза указывает динамика КОС и газов крови. Возможно, скорейшей стабилизации показателей КОС способствовала и ИТ, в состав которой входили сбалансированные полиионные растворы «Стерофундин изотонический», содержащий два носителя резервной щелочи. Так, средний объем «Стерофундина» за сутки составлял 1000,0 мл. Таблица 9 Динамика изменений в ВСО на этапах исследования в основной группе ( в % от должных значений) ЭТАПЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАРАМЕТРЫ I ( n=26) II (n= 24) III (n= 23) - 19 - ОбщЖ, в % ВнеКЖ, в % ВнуКЖ, в % ОЦК, в % ОЦП, в % ИнЖ, в % 89,12 ± 7,35 91,87 ± 6,32 88,34 ± 8,93 90,12 ± 5,59 90,12 ± 5,59 93,64 ± 7,15 98,53 ± 8,36 106,2 ± 8,13 97,92 ± 7,21 101,47 ± 4,87 101,47 ± 4,87 108,97 ± 7,51 107,38 ± 11,23 104,33 ± 12, 14 100,94 ± 11,96 99,89 ± 10,35 99,89 ± 10,35 112,37 ± 11,39 Мы положительно оцениваем результаты работы анестезиологов по проведению ИТ в период предоперационной подготовки и непосредственно во время операции у данной группы пациентов (таблица 9). Объем жидкости в различных ВСО находился в пределах 90-95% от должных величин. Проанализировав и сопоставив объем ИТ, который потребовался пациентам контрольной и основной групп к 1-му этапу обследования, мы отметили, что суммарный объем ИТ у пациентов в основной группе был достоверно выше и составил 69,8 ± 4,1 мл/кг против 59,6 ± 3,6 мл/кг (р=0,03). В абсолютных величинах эта разница была не очень велика и при перерасчете на средний вес взрослого человека, равный 70 кг, составила примерно 680,0 - 750,0 мл. Именно данный дополнительный объем ИТ, по-видимому, потребовался анестезиологам в качестве профилактических мер по предупреждению гипотензии в ответ на симпатический блок при ЭА, т.к. вазопрессоры для коррекции АДсист. были применены у 10,3% пациентов в контрольной группе и у 11,5% в основной, что не имело достоверных различий. В дальнейшем, суточная ИТ по объему не имела достоверных различий у пациентов обеих групп (таблица 10). Таблица 10 Объем ИТ терапии у пациентов основной и контрольной групп Инфузионная Группы Этапы - 20 - терапия (мл/кг/сут) I II III Контрольная 59,6 ± 3,6* 50,1 ± 3,7 39,9 ± 3,6 Основная 69,8 ± 4,1 52,8 ± 4,4 40,4 ± 3,9 *- р<0,05 между контрольной и основной группами; Таблица 11 Параметры ЦГД на этапах исследования у пациентов контрольной группы Этапы исследования Параметры I (n=26) II (n=24) III (n=23) 7,5 ± 2,5 7,0 ± 1,5 9,0 ± 1,3 АДсист., мм. рт.ст. 130,1 ± 4,8 116,0 ± 6,0 125,0 ± 5,4 АДдиаст., мм. рт.ст. 66,7 ± 3,3 66,5 ± 6,5 67,5 ± 7,5 ЧСС,уд. в 1 мин 80,0 ± 3,5 72,4 ± 0,7 80,1 ± 4,2 БИ,Ом 30,3 ± 1,9 24,9 ± 5,8 25,2 ± 1,6 УО,мл 44,1 ± 6,9 54,3 ± 5,7 48,7 ± 7,3 ДНЛЖ, мм. рт.ст. 21,3 ± 1,5 24,8 ± 1,1 22,1 ± 9,2 СИ, л/мин/м 2,2 ± 0,4 1,7 ± 0,2 2,4 ± 0,7 ОПСС, дин/с/см-5 МОС, л/мин 2166,4 ± 159,3 2088,8 ± 187,4 2096,6 ± 133,7 4,0 ± 0,9 4,3 ± 0,8 4,2 ± 0,6 4,9 ± 1,0 3,4 ± 0,3 5,1 ± 0,3 917,7 ± 280,0 1486,0 ± 245,0 1467,5 ± 88,5* ** 28,3 ± 6,7 23,4 ± 2,1 30,9 ± 9,9 3584,5 ± 224,3 3612,1 ± 176,2 ЦВД, см. вод. ст. 2 МР, кгм/мин/м 2 ЦОК,мл УИ,мл/м 2 УПСС, дин/с/см -5 3687,7 ± 236,8 *- р< 0,05 по сравнению с первым этапом. ** - р < 0,05 между основной и контрольной На фоне мониторинга параметров ЦГД и сбалансированной ИТ у пациентов основной группы удалось в течение ближайших 3-х суток стабилизировать значения ВСО (таблица 9). Уже ко 2-ому этапу приближались к должным значениям величины ОбщЖ, ВнеКЖ, ВнуКЖ, ОЦП. Умеренная перегрузка интерстициального пространства все же прослеживалась в обеих группах, что характерно для системно-воспалительной реакции. Клинически увеличение ИнЖ в указанных процентах от должных величин не проявлялось. Возможно, - 21 - если бы мы не контролировали динамику ВСО и параметров ЦГД во время проведения ИТ в мониторном режиме, степень их изменений могла быть более выраженной и клинически значимой. Мы отдавали себе отчет в том, что проведение ИТ у лиц пожилого возраста всегда таит в себе опасность развития СН. Тем более что среди пациентов превалировали больные с исходным гипокинетическим и гипокинетическим-застойным типами регуляции ЦГД. Чтобы не допустить развития СН в ответ на волемическую нагрузку мы регистрировали параметры ДНЛЖ и СИ непосредственно во время проведения ИТ. Если отмечали, что имеется тенденция к повышению ДНЛЖ или понижение величины СИ, то темп ИТ уменьшался до стабилизации вышеуказанных показателей ЦГД. Таким образом проводилось управление ИТ. Для достижения адекватного обезболивания скорость инфузии 0,2% раствора наропина в эпидуральное пространство варьировали от 3,0 до 8,0 мл/ч. Нами не отмечено достоверного снижения величины ОПСС и АД на фоне ПЭА. Из данных, представленных в таблице 11 видно, что значения большинства показателей кровообращения и ЦГД на этапах исследования у пациентов основной группы не имели достоверных различий. Тем не менее, у 65% больных основной группы по абсолютному значению величины ОПСС и УПСС были ниже, чем в контрольной группе, но ретроспективный сравнительный анализ объема ИТ не показал достоверных различий между группами исследования. К третьему этапу исследования число пациентов с гипокинетическим и гипокинетическим-застойным типом регуляции ЦГД снизилось в основной группе до 13,1%, а в контрольной – до 15,8% (таблица 12). Таблица 12 Распределение больных контрольной и основной групп по типу кровообращения на этапах исследования, в % - 22 Этапы I этап II этап III этап Группы Типы ЦГД ГипокинеГипокине тический тический застойный 42,9 (n=29) 35,7 (n=24) I (n=68) Нормокинетический 21,4 (n=15) Гиперкине тический II (n=26) 34,6 (n=9) 53,9 (n=14) 11,5 (n=3) I (n=61) 54,1 (n=33) 26,2 (n=16) 19,7 (n=12) II (n=24) 58,3(n=14) 37,5 (n=9) 4,2 (n=1) _ I (n=57) 84,2 (n=48) 10,5 (n=6) 5,3 (n=3) _ II (n=23) 86,9 (n=20) 8,7 (n=2) 4,4 (n=1) _ _ _ Таким образом, проведение ИТ у больных пожилого и старческого возраста в послеоперационном периоде после экстренных абдоминальных операций по поводу перитонитов, острой тонко/толстокишечной непроходимости при тщательном мониторировании параметров ЦГД и ВСО позволяет управлять темпом ИТ и избежать выраженной перегрузки интерстициального пространства. Однако состояние многих пациентов в ПП уже исходно оценивалось, как тяжелое или крайне тяжелое. Летальность больных в основной группе составила 11,5% (3 пациента) против 16% (11 человек) в контрольной. ВЫВОДЫ 1. Исходное состояние пациентов пожилого и старческого возраста с острой абдоминальной патологией в виде кишечной непроходимости и перитонитов различного генеза оценивается, как тяжелое, о чем свидетельствуют показатели АPACHE-II, SOFA и SAPS-II на момент поступления в ОРИТ равные соответственно 12,2 ± 2,2; 5,8 ± 1,9 и 34,2 ± 2,1 баллам. 2. Применение эпидуральной послеоперационного аналгезии, обезболивания, как способствует компонента ранней интра- и нормализации параметров кислотно-основного состояния, уровня лактата, кортизола и глюкозы в послеоперационном периоде у больных пожилого возраста. Выявлено, что уже через 4-6 ч после операции (1-й этап исследования) средние значения кортизола, глюкозы и лактата в артериальной крови у пациентов основной группы против аналогичных показателей в контрольной группе были - 23 - ниже соответственно на 43,8%, 33,7% и на 59,1% и входили в область референтных значений биохимической нормы. 3. По окончании операции у пациентов обеих групп выявлен дефицит жидкости во всех водных секторах на 10-15% от должных значений физиологической нормы. В обеих группах исследования превалировали пациенты с гипокинетическим и гипокинетическим-застойным видом регуляции кровообращения, которые суммарно составили в контрольной группе – 78,6 %, в основной группе – 65,4%. По мере устранения дефицита в водных секторах к окончанию лечения в ОРИТ гемодинамический профиль оценивался, как нормокинетический у 73,9 % больных в основной группе и 84,2% в контрольной. 4. Пролонгированная эпидуральная аналгезия 0,2% раствором наропина в комбинации с НПВС и спазмолитиками обеспечивает надежный уровень антистрессовой защиты (по динамике кортизола, глюкозы, лактата, показателей КОС) и стабильность показателей кровообращения на протяжении всего послеоперационного периода у пациентов пожилого и старческого возраста после экстренных абдоминальных операций. Мы не выявили достоверного увеличения потребности в инфузионной терапии у пациентов основной группы по сравнению с контрольной в течение ближайших суток после операции (40,4 ± 3,9 мл/кг/сут против 39,9 ± 3,6 мл/кг/сут), что является важным аспектом в лечении данной категории больных. 5. Мониторинг водных секторов организма и параметров центральной гемодинамики позволяет индивидуально подойти к выбору, как компонентов инфузионной терапии, так и к скорости их введения в сосудистое русло. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У всех пациентов пожилого и старческого возраста, поступивших в клинику для экстренных абдоминальных операций по поводу перитонита или - 24 - кишечной непроходимости необходимо как можно раньше оценить тяжесть состояния по прогностическим шкалам APACHE-II, SAPS-II, SOFA, выполнить широкий спектр клинико-биохимических исследований с обязательным определением уровня лактата в плазме крови, проводить динамический контроль за водными секторами организма и параметрами центральной гемодинамики во время инфузионной терапии. 2. Если позволяет клиническая ситуация, эпидуральную аналгезию следует рассматривать, как желательный компонент сочетанной анестезии при экстренных операциях у лиц пожилого и старческого возраста, а в послеоперационном периоде осуществлять пролонгированную эпидуральную аналгезию 0,2% раствором наропина, который вводится посредством инфузомата в эпидуральное пространство со скоростью 3,0 – 8,0 мл/ч в сочетании с НПВС. 3. У всех хирургических больных перед проведением массивной инфузионной терапии необходимо исследовать показатели центральной гемодинамики и водных секторов организма для выявления лиц с исходным гипокинетическим и гипокинетическим-застойным типами регуляции кровообращения. У данной категории больных требуется индивидуальный подход к выбору тактики проведения инфузионной терапии с акцентом на изменение сократительной способности миокарда. 4. Независимо от метода послеоперационного обезболивания следует соблюдать пошаговое уменьшение суточного объема инфузионной терапии под контролем водных секторов и параметров центральной гемодинамики. Данная тактика позволяет к окончанию лечения больных в ОРИТ увеличить число пациентов с нормокинетическим типом регуляции. 5. Мониторинг водных секторов организма в совокупности с динамическим контролем параметров ЦГД необходимо рассматривать, как обязательный компонент в лечении пациентов с исходными расстройствами водноэлектролитного баланса и гиповолемией, т.к. проведение массивной - 25 - инфузионной терапии может сопровождаться угрозой развития сердечной недостаточности. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Свиридов С.В., Гафоров Д.А., Шарипов Р.Х., Федоров С.В., Смольцов Е.Ю. Мониторинг водных секторов организма на этапах проведения инфузионнотрансфузионной терапии у хирургических больных с острым панкреатитом. // Материалы 10-ой научнопрактической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», ГКГ МВД России, Москва, 25-26 марта 2008 г., с. 44-51. 2. Шарипов Р.Х., Свиридов С.В., Фомиченко А.И. Неинвазивный мониторинг артериального давления по принципу «beat to beat». // Материалы 11-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», ГКГ МВД России, Москва, 25 марта 2009 г., с. 18-21. 3. Свиридов С.В., Малышев В.Д., Веденина И.В., Шарипов Р.Х. Роль осмолярности и коллоидно-осмотического давления в поддержании жидкостного баланса. // Российский медицинский журнал, № 4, 2009 г., с. 4952. 4. Шарипов Р.Х. Влияние сбалансированных полиионных растворов на кислотно-основное состояние у хирургических больных с перитонитами. // Вестник Российского государственного специальный выпуск, №2, 2010, с. 151. медицинского университета,
