Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии
advertisement
Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: эффективность, безопасность, доступность Профессор Марцевич Сергей Юрьевич Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Кафедра доказательной медицины 1-го ММУ им. И.М.сеченова Секция рациональной фармакотерапии ВНОК www.cardiodrug.ru 7 декабря 2011 г. Медицина уже давно предоставляет практическому врачу большой набор лекарственных препаратов, из которых он должен выбрать конкретный для конкретного больного • От выбора врача (осознанного или неосознанного) зависит: – А. Благополучие (а иногда и судьба) больного. – Б. Финансовое благополучие фармацевтической компании-производителя лекарства и др. участников производства и продажи лекарства…. – В. Иногда – финансовое благополучие самого врача…. Лечение эссенциальной гипертонии: 1930 г. Используемые препараты и методы Анимаза Бензил бeнзоат Бензил сукцинат Кальций диуретин Соли кальция и низкобелковая диета Corpus Luteum (Желтое тело) Десецин Диатермия Облучение супраренальной области Экстракт печени Позвоночная симпатэктомия Люминал Омела Ванна “Natheim” Нитросклеран Калия сульфоцианат Облучение черепа Радиоактивная вода Субтонин Натрия сульфоцианат Теоминал Перманганат калия Экстракт арбуза Ayman, JAMA 1930; 95:246. Значимость выбора лекарства • Появление в кардиологии лекарств с доказанным влиянием на показатели смертности (при наличии огромного количества лекарств, таким действием не обладающих) • - делает выбор лекарства врачом крайне ответственным, а саму проблему выбора делает социально значимой…. Препараты, положительно влияющие на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний Life-saving drugs – лекарства, спасающие жизнь Препараты Заболевания, при которых доказано их действие на «конечные точки» Антиагреганты Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений Аспирин и тромболитики Острый период инфаркта миокарда Непрямые антикоагулянты Профилактика инсульта у больных с риском тромбоэмболии Бета-адреноблокаторы Больные ИБС, перенесшие инфаркт миокарда. Хроническая сердечная недостаточность Ингибиторы АПФ Хроническая сердечная недостаточность Перенесенный инфаркт миокарда с нарушенной функцией левого желудочка Все современные группы гипотензивных препаратов Артериальная гипертония Статины Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Почему в США снизилась смертность от ИБС (1980-2000 гг.) ? (Ford et al., NEJM 2007;356:2388-2398). • Скорректированная по возрасту смертность от ИБС снизилась – Мужчины – с 543/100 000 до 267/100 000 – Женщины – с 263/100 000 до 134/100 000 • Вклад в снижение смертности – 47% - лекарственные препараты с доказанным действием (статины, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы); – 44% - снижение факторов риска (холестерин, АГ, курение, гиподинамия); – 5% - процедуры реваскуляризации. Требования к лекарственным препаратам, используемым для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний • Доказанность действия (в отношении влияния на «жесткие» конечные точки); • Качество конкретного препарата (особенно если это дженерик). • Доступность. Всегда ли эти качества можно совместить ? • Можно ли рассчитывать, что реально назначаемая терапия будет оказывать такой же эффект в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, какой наблюдался в контролируемых исследованиях ? Что в реальности Исследование PURE – изучение вторичной профилактики с.с.заболеваний в 17 странах с высоким, средним и низким доходом Результаты исследования PURE. Частота назначения препаратов с доказанным действием при вторичной профилактике с.с. заболеваний Препараты ИБС Перенесенный инсульт N=5650 N=2292 Антиагреганты 25,8% 24,3% Бета-блокаторы 20,4% 9,4% Ингибиторы АПФ/АРА 20,0% 18,6% Диуретики 13,6% 15,2% Антагонисты кальция 13,3% 14,4% Снижающие АД 43,0% 40,0% Статины 16,7% 9,0% S.Yusuf, 2011 Люберецкое Исследование Смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда 515, 45% В 3 стационарах Люберецкого района (районные больницы № 1 и № 2, больница им. А.В.Ухтомского) диагноз острого инфаркта миокарда был подтвержден у 1133 больных. Средний возраст мужчины – 60,2±0,5 лет женщины – 71,4±0,4 года 1133 больных 618, 55% Мужчины Женщины 28% от общего числа больных были мужчины в возрасте до 60 лет ! Выживаемость пациентов после ОИМ Около половины пациентов умирают в течение первых трех лет после перенесенного острого инфаркта миокарда 1.00 Survival fraction 0.75 0.50 all cohort 0.25 0.00 0 200 400 600 800 1000 Follow up time (days) 1200 1400 1600 Группа препаратов Антиагреганты 16% Статины 2% Антикоагулянты 0% Диуретики 13% Ингибиторы АПФ 21% Бета-блокаторы 21% При этом 68,5% страдали ИБС, 24,2% больных перенесли ранее инфаркт миокарда, у 12,9% были явные признаки сердечной недостаточности, у 12,9% была мерцательная аритмия, 76,5% страдали артериальной гипертонией В партии отмечают, что Илюхин не жаловался на здоровье и его внезапная смерть выглядит странной. Зюганов рассказал, что в пятницу, 18 марта, обсуждал с Илюхиным приближающуюся избирательную кампанию и "никаких признаков болезни у него не было". Как рассказал “МК” его бессменный помощник Александр Волков, Виктор Иванович “почувствовал себя плохо и жаловался, что все у него болит, еще в среду”. “Мы уговаривали его пойти к врачу, но он, как всегда, отказывался”, — говорит Александр Волков. По его словам, к своему здоровью депутат относился без должного внимания: “на день рождения 1 марта мы подарили ему прибор для измерения давления, тут же проверили — оказалось, у него 190 на 100. Стали отправлять в больницу, но Виктор Иванович сказал, что это у него такое рабочее давление”... 63-м году жизни умер депутат В Москве на Госдумы от фракции коммунистов Виктор Илюхин. Смерть Илюхина наступила из-за обширного инфаркта, который развивался в течение нескольких дней, а в субботу вечером перешел в критическую фазу. Таковы результаты вскрытия, проведенного в Жуковском. Что в реальности • В РФ большинство больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений не получают никакой терапии или неполноценную терапию • Что делать ? Проблема выбора между оригинальным препаратом и дженериком. в основе обоих лежит одно и то же действующее вещество • Оригинальный препарат • • Препарат, выпускающийся по оригинальной технологии, запатентованный компаниейразработчиком. • Дженерик (копия, воспроизведенное лекарственное срдство) • Копия оригинального препарата. Выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты. Регистрируется на основании представления ограниченного досье. Всегда дешевле оригинального препарата. • В идеале должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, однако сравнительные клинические испытания оригинальных препаратов и дженериков проводятся очень редко. • С дженериками не проводятся исследования по изучению влияния на «конечные точки». Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на «конечные точки», проводятся только с оригинальными препаратами. Крайние суждения в отношении эффективности и безопасности дженериков Дженерики, если они зарегистрированы, всегда терапевтически эквивалентны оригинальному препарату - так утверждают те, кто в той или иной степени причастен к регистрации дженериков и представители компаний, выпускающих дженерики Дженерики всегда хуже оригинальных препаратов: они менее эффективны и чаще дают побочные действия - так утверждают представители компаний, выпускающих оригинальные препараты С.Ю.Марцевич, ОПФ Что врачам рассказывают о дженериках (3). Конгресс ВНОК 2010 Заявление ACCF/AHA 2011 г. по поводу терапевтической взаимозаменяемости и замещения Терминология • Therapeutic interchange - терапевтическая замена – использование похожего по действию, но не обязательно идентичного по химическому составу лекарства (замена внутри класса лекарств или между классами). Полноценность терапевтической замены определяется уровнем доказательства (клиническая эквивалентность, доказательство типа «не хуже» или «лучше»). Производится с санкции назначившего лекарство [врача]. • Therapeutic substitution – терапевтическое замещение – терапевтическая замена без санкции назначившего лекарство [врача]. • Generic substitution – замена оригинального препарата терапевтически эквивалентным дженериком. 1984 г. – так называемый Hatch-Waxman Act – наделил FDA полномочиями одобрения дженерических препаратов на основании представленных производителем данных биоэквивалентности. Первоначальными границами биоэквивалентности были 75-125%, затем их сузили до 80-125%. Точка зрения FDA • Если дженерик зарегистрирован , т.е. имеются данные – фармацевтической эквивалентности – фармакокинетической эквивалентности – а также строго контролируется процесс его производства, • то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату. • Таким дженерикам в США присваивается категория «А» • Никаких клинических исследований для подтверждения терапевтической эквивалентности проводить не требуется ! воспроизведенное лекарственное средство лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства; Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении; Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61ФЗ "Об обращении лекарственных средств" Какова позиция ВНОК ? Когда можно быть уверенным в качестве дженерика • Когда он производится в соответствии со стандартом GMP. • Когда есть данные о том, что он зарегистрирован в странах Запада (в первую очередь в США). • Когда компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. • Когда с ним проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания. Нужны ли сравнительные клинические испытания дженериков ? • Если да, то как их проводить ? • Каковы будут их результаты ? Исследования, изучавшие клиническую эквивалентность оригинальных препаратов и дженериков Класс препаратов Исследования, показавшие клиническую эквивалентность Бета-блокаторы 7/7 Диуретики 10/11 Антагонисты кальция 5/7 Антиагреганты 3/3 Статины 2/2 Ингибиторы АПФ 1/1 Альфа-блокаторы 1/1 Антиаритмики, класс 1 1/1 Варфарин 5/5 Kesselheim AS et al. JAMA 2008; 300:25142526. Результаты рандомизированных сравнительных исследований с дженериками соответствие МНН оригинальный препарат ДЖ Изуч. показатель по эффективности по безопасности эналаприл Ренитек Энам АД неполн. (колич. отл.) полное амлодинин Новаск Кардилопин АД почти полное полное фозиноприл Моноприл Фозикард АД почти полное полное индапамид Арифон и Арифон рет Индап АД полное почти полное симвастатин Зокор Симвастол липиды неполное(кач.отлич) неполное карведилол Дилатренд Ведикардол АД неполн. (колич. отл) почти полное бисопролол Конкор Бисогамма АД неполн. (колич. отл) полное ацетилсалици ловая к-та Аспирин кардио Ацекардол агрегация тромбоцит полное почти полное амлодипин Норваск Амлорус АД полное почти полное эналаприл+ГХТ Ко-ренитек Рениприл ГТ АД почти полное неполное симвастатин Зокор Симвагексал липиды полное полное рамиприл Тритаце Хартил АД почти полное Почти полное метопролол Беталок ЗОК Эгилокретард АД полное полное Н.П.Кутишенко, 2010; www.cardiodrug.ru Почему в России дженерики явно хуже, чем на Западе ? Можно ли рассчитать реальную, а не номинальную стоимость лечения ? • Для этого необходимо иметь данные о реальной эффективности и безопасности изучаемого препарата (источником которых могут быть только контролируемые клинические испытания). Обычно, однако, делают иначе…. Плавикс 2557 рублей Эгитромб 1 028 рублей Зилт 534 рубля Плагрил 269 рублей Актуальность 06.12.11 Указана стоимость за 28 (30) таблеток СРЕДНИЕ СУТОЧНЫЕ ДОЗЫ ЭНАЛАПРИЛА (n = 180 человек) • • • • • • Ренитек Энап Эднит Инворил Энванс Энам • • • • • • 12 мг 15 мг 15,6 мг 20,6 мг 25,9 мг 36,6 мг Эналаприл назначался один раз в сутки, доза титровалась до 40 мг/сут, критерий эффективности терапии – нормализация АД или ср.ДАД (СМАД) < 85 мм.рт.ст. Недогода С.В. и др. Артериальная гипертензия; 2000: 6, 1 Если посмотреть на строго контролируемые исследования…. Изучение эффективности и переносимости препарата ИНДАП® в сравнении с АРИФОНОМ® и АРИФОНОМ® ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Н.П.Кутишенко, А.Д.Деев, В.В.Якусевич, С.Ю.Марцевич Открытое, рандомизированное, перекрестное исследование, проводившееся в 2 центрах СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ Рандомизация ИНДАП 6 недель АРИФОН Отмена терапии 2 недели ИНДАП Отмена терапии 6 недель 2 недели АРИФОН ИНДАП ИНДАП 6 недель 6 недель АРИФОН Ретард Т0 Т1 Обычная терапия АГ АРИФОН Ретард Т2 Т0 ’ Т1 ’ Т2 ’ - контроль АД, ЧСС - контроль АД, ЧСС, коррекция терапии (назначение даприла) Т0, Т1, T2, Т0’, Т1’, Т2’ - визиты Показатели АД и ЧСС в начале и в конце двух курсов терапии (M±m). 1 курс Препарат Индап (n=32) Арифон (n=16) 3 нед. 6 нед. 3 нед. 6 нед. (монотерапия) (комб. терапия) (монотерапия) (комб. терапия) САД 137,5±2,2 131,1±1,7 136,4±3,1 133,0±1,6 ДАД 88,0±1,1 83,3±1,1 86,6±1,7 82,9±1,0 ЧСС 71,6±1,2 70,6±1,0 71,8±2,1 70,4±1,6 САД 135,4±3,4 129,6±2,7 137,0±3,9 126,3±3,1 ДАД 88,1±2,0 82,8±1,6 88,8±1,9 81,6±1,4 ЧСС 67,8±2,7 70,0±2,2 71,1±2,0 71,4±2,5 САД 142,8±2,6 136,5±2,3 139,7±3,3 127,3±2,6 88,5±1,9 84,1±1,6 87,8±2,1 82,5±1,4 73,6±2,3 72,2±1,8 71,9±2,0 70,1±1,6 Арифон ретард ДАД (n=16) 2 курс ЧСС Суммарные данные по влиянию препаратов индапамида на АД и ЧСС при завершении исследования 5 Δ, мм рт. ст. Δ, уд. в мин 0 -5 -10 -15 -20 -25 ДАД САД индап арифон арифон-ретард ЧСС Частота побочных эффектов у 64 пациентов. Побочный эффект Арифон (n=32) Арифон ретард (n=31) Индап (n=62) Тошнота - - 1 Рвота - - 1 Головокружение - - 2 Головная боль 1 - 1 Сердцебиение - - 2 Слабость - - 1 Сыпь 1 - 1 Сухость во рту - 1 1 Снижение АД 1 - - Диарея 1 - - Дизурия - 1 - 4 (12,5%) 2 (6,5%) 10 (16,1%) ВСЕГО: 16 Снижение САД на фоне приема различных препаратов индапамида мм рт.ст. 0 исх 3 нед 6 нед -5 -10 -15 -20 арифон арифон-рет индап Н.П.Кутишенко, 2008 Стоимость эквивалентного снижения САД на фоне различных препаратов индапамида препарат Монотерапия индапамидом ∆ САД mm HG Эквивал. нижение АД elekar.ru (руб.) Стоимость эффекта Apteka online (руб.) Стоимость эффекта Арифон -13,1 100 % 225,3 225,3 265,1 265,1 Индап -11,2 117 % 76,4 89,4 75,6 89,2 -9,6 136,5 % 246,7 336,7 291,3 397,6 Арифон ретард Н.П.Кутишенко, 2008 Стоимость равнозначного снижения АД (на 18 мм рт.ст.) при приеме оригинального эналаприла и одного из дженериков СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ дженерик РЕНИТЕК® ~ в день ($) 0.155 0.214 ~ в год ($) (руб) 56,58 1697,3 78,11 2343,3 ~ Δ (руб/год) 646,0 Всегда ли лечение дешевым препаратом обходится дешевле ? АРА-оригинальный препарат (стоимость упаковки – около 850 рублей) Эффективность АРА-дженерик (стоимость упаковки – около 200 рублей) ++ ++ Количество побочных эффектов 2 2 Из них серьезных 0 1 (язвенное кровотечение, связь с приемом препарата – вероятная) Безопасность: Данные отдела профилактической фармакологии ГНИЦПМ Сколько будет стоить лечение последствий побочного действия лекарства (язвенного кровотечения) ? Частота побочных явлений при сравнении оригинального препарата и дженерика у больных АГ в рандомизированном исследовании Побочные эффекты Дженерик эналаприла Оригинальный препарат (ренитек) Кашель 5 2 Гипотония 1 0 Аллергический дерматит 3 1 Всего случаев 9 3 Данные Отдела профилактической фармакологии, 2005 Заключение • На сегодняшний день есть основания считать, что практически в любой ситуации врач имеет возможность назначить реально эффективный, безопасный и доступный лекарственный препарат. • Почему на практике происходит иначе ? Независимый сайт для практических врачей – эффективность и безопасность кардиологических препаратов с позиций доказательной медицины www.cardiodrug.ru
