Клинические испытания медицинских изделий

Клинические испытания
медицинских изделий
Нормативные документы
 Постановление Правительства российской Федерации от 27.12.2012 №1416 «Об
утверждении правил государственной регистрации медицинских изделий»
 Приказ Минздрава России от 9 января 2014 г. N 2н «Об утверждении Порядка
проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических
испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях
государственной регистрации медицинских изделий»
 Приказ Минздрава России от 08.02.2013 №58н «Об утверждении Положения о
совете по этике в сфере обращения медицинских изделий»
 Приказ Минздрава России от 01.03.2013 №108 «Об утверждении состава совета
по этике в сфере обращения медицинских изделий»
 Национальный стандарт «Руководство по проведению клинических испытаний
медицинских изделий» ГОСТ Р ИСО 14155-1-2008 и ГОСТ Р ИСО 14155-2-2008
 Национальный стандарт «Оценка функциональных характеристик медицинских
изделий для диагностики in vitro» ГОСТ Р ЕН 13612-2010
Правила государственной регистрации медицинских
изделий (ПП РФ №1416 от 27.12.2012)
п. 4
Клинические испытания - разработанное и запланированное
систематическое исследование, предпринятое, в том числе с участием
человека в качестве субъекта для оценки безопасности и эффективности
медицинского изделия
п. 26
Клинические испытания медицинского изделия проводятся на
основании:
- разрешения на проведение клинических испытаний,
- заключения об этической обоснованности проведения клинических
испытаний, выданного советом по этике
п. 27
Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить
клинические испытания медицинских изделий, и реестр выданных
разрешений на проведение клинических испытаний медицинских изделий
опубликовываются и размещаются на официальном сайте
п. 29
О клинических испытаниях медицинского изделия заявитель
уведомляет регистрирующий орган в течение 5 рабочих дней с начала их
проведения
Приказ Минздрава России от 09.01.2014 №2н
п. 36
Клинические испытания медицинских изделий для оценки их
безопасности и эффективности проводятся:
• в форме исследований (анализ и оценка клинических данных);
• в форме испытаний с участием человека
п. 37
Испытания МИ с участием человека проводятся в следующих случаях:
• новый вид медицинского изделия;
• применение новых сложных и (или) уникальных и (или) специальных
методов профилактики, диагностики и лечения заболеваний и
состояний, а также применение новых сложных медицинских
технологий;
• если при проведении анализа и оценки клинических данных не
подтверждены эффективность и безопасность медицинского изделия.
Программа клинических испытаний
п.39
При рассмотрении представленной документации на медицинское
изделие согласовываются программа и продолжительность клинических
испытаний медицинского изделия. Продолжительность клинических
испытаний определяется назначением и сложностью медицинского
изделия. Программа клинических испытаний составляется заявителем
совместно с медицинской организацией, осуществляющей проведение
клинических испытаний медицинского изделия, в соответствии с
требованиями, указанными в технической и эксплуатационной
документации производителя, а также требованиями нормативной
документации.
Оценка соответствия медицинских изделий для
диагностики in vitro
п.47.
Клинические испытания медицинских изделий для диагностики in vitro
проводятся в лабораторных условиях с применением образцов
биоматериала пациентов, взятых в ходе лечебно-диагностического
процесса (далее - клинико-лабораторные испытания) для проверки
функциональных свойств и (или) эффективности медицинского изделия
при использовании его в соответствии с назначением, предусмотренным
документацией производителя.
Клинико-лабораторные испытания медицинских изделий для
диагностики in vitro в виде аналитических систем, проводимые в
отношении медицинского изделия вместе с принадлежностями,
наборами реагентов и калибраторов, необходимыми для применения
медицинского изделия по назначению могут проводиться в рамках
одного испытания.
Приложения №4, 5 к порядку проведения оценки
соответствия медицинских изделий - акты оценки
результатов КИ МИ
• утвержденная программа КИ МИ;
• протоколы КИ или результаты оценки и анализа
данных, включая графики, снимки, выписки из
историй болезни, табулированный, статистически
обработанный материал;
• подробные данные по использованию МИ в
медицинской практике, данные отдаленных
результатов наблюдения (при наличии).
Основные замечания по протоколам клинических
замечаний для МИ ИВД
• программа испытаний не охватывает все аспекты назначения или не
отвечает назначению МИ ;
• не обоснован объем выборки;
• не обоснован выбор референтного метода;
• не подтверждена правильность полученных результатов;
• не проведен или не полностью проведен анализ полученных
результатов и имеющихся данных:
- не определены диагностические характеристики (или, наоборот,
определены только диагностические характеристики);
- не проведена статистическая обработка данных;
- в анализ не включены имеющиеся данные производителя
Статистическая обработка материалов клинических
испытаний МИ ИВД
• (1) Когда вообще применим статистический подход?
• (2) Какую статистическую обработку результатов
необходимо выполнить?
• (3) Какое количество лабораторных исследований
(тестов) должно быть выполнено в ходе испытаний?
Оценка диагностической чувствительности при клинических испытаниях
наборов реагентов для диагностики in vitro, предназначенных для
выявления целевых маркеров в пробе
• Диагностическая чувствительность – число лиц, точно
классифицированных по результатам исследования, как находящихся
в определенном состоянии, деленное на число лиц в этом
состоянии[1].
Допускается применение термина «диагностическая чувствительность» как
характеристики способности диагностического исследования in vitro
идентифицировать присутствие в пробах пациента целевого маркера, связанного с
целевым состоянием [2, 3] При этом в информации, предоставляемой потребителю,
должно быть в явной форме указано, к определению какого маркера (аналита)
относится характеристика диагностической чувствительности, а также должны быть
приведены данные о степени связи (корреляции) присутствия целевого маркера с
целевым состоянием пациента.
1. ГОСТ Р 53022.3-2008 «Технологии лабораторные клинические. Требования к
качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической
информативности лабораторных тестов.»
2. ISO 18113-1:2009 (ГОСТ Р ИСО 18113-1 проект, одобренный техническим
комитетом по стандартизации ТК 380 "Клинические лабораторные исследования и
диагностические тест-системы ин витро")
3. Decision 2009/108/EC – Решение Еврокомиссии по общим техническим
спецификациям медицинских изделий для диагностики in-vitro
Статистические оценки применимы для случайных
процессов!
В диагностики in vitro случайными являются, в частности:
- матричные эффекты (интерференты, кросс-реактивность и
т.п.);
- вариабельность аналита (различная
активность|концентрация – разные стадии заболевания,
разные генотипы, мутации и т.п.);
- случайные составляющие погрешности аналитической
аппаратуры/аналитического процесса.
Как следствие, результаты изменений (исследований) содержат
статистическую погрешность, которая должна быть оценена для
принятия обоснованного решения о клинической эффективности
медицинского изделия для диагностики in vitro.
Типичный случай №1: исследуется эффективность выявления
инфекционного агента в пробах пациентов; правильный результат в 100%
случаев. Какова статистическая достоверность результатов испытаний?
•
Формула, описывающая нижнюю границу интервала, в котором находится
«истинное» значение диагностической чувствительности с доверительной
вероятностью C = 95%:
D% = (1-C/100)(1/n) * 100% , где n – число измеренных проб.
Примеры значений:
n
D%
5
10
20
50
100
400
1000
4000
54.9
74.1
86.1
94.2
97.0
99.3
99.7
99.9
Форма записи (для испытаний с n=100): диагностическая
чувствительность с доверительной вероятностью 95% (97.0% - 100%)
Типичный случай №2: исследуется эффективность выявления инфекционного
агента в пробах пациентов; правильный результат получен в D0% случаев (D0% не
равно 100%). Какова статистическая достоверность результатов испытаний?
•
Приближенная формула, описывающая интервал, в котором находится
«истинное» значение диагностической чувствительности с доверительной
вероятностью C = 95%:
D% = D0% ± 1.96 * [D0% *(100- D0%)/n](1/2)
проб.
Примеры значений:
n
D0 %
100
400
1000
, где n – число измеренных
D-% D+%
92 86.7 97.3
92 89.3 94.7
92 90.3 93.7
Форма записи (для испытаний с n=400): диагностическая
чувствительность с доверительной вероятностью 95% (89.3% - 94.7%)
Точное решение для нижней границы интервала для разных объемов выборки
Требования к количеству проб при клинических испытаниях в
Европейском союзе для МИ класса риска 3
• COMMISSION DECISION of 3 February 2009
amending Decision 2002/364/EC on common technical specifications
for in vitro-diagnostic medical devices
Anti-HIV-1/2
Пример:
Определение
диагностической
чувствительности
Определение
диагностической
специфичности
500 проб, включая
различные субтипы + не
менее 20
сероконверсионных
панелей
5000 проб доноров + 200
проб больных + 100 проб
с потенциальными
интерферентами
Пример: результаты клинических испытаний ВОЗ. МИ:
INSTI HIV-1/HIV-2 Antibody Test ( bioLytical™
Laboratories), отчет № PQDx 0002-002-00
Формулировка результатов с учетом статистической
погрешности:
«В испытаниях на 1079 образцах проб пациентов, получена
диагностическая чувствительность (с доверительной
вероятностью 95% ) 100% (99.1% - 100%) и диагностическая
специфичность (с доверительной вероятностью 95%) 99.7%
(98.9% - 100%) в сравнении с референтным методом»