МОЗГ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ НАНОЧАСТИЦ

МОЗГ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ НАНОЧАСТИЦ
М.П. Мошкин, Л.А. Герлинская, А.В. Ромащенко, Д.В. Петровский,
Н.А. Колчанов
Институт цитологии и генетики
Е.Л. Завьялов,
И.В. Коптюг, А.А. Савелов, Р.З. Сагдеев
Международный томографический центр
С.Ю. Троицкий, В.И. Бухтияров
Институт катализа им. Г.М. Борескова
М.И. Мучная В.Л. Ганимедов, А.С. Садовский, В.М. Фомин
Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича
В.В. Кривенцов
Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера
Сибирское отделение РАН,
Новосибирск
НАНОЧАСТИЦЫ и МОЗГ
ПОВРЕЖДЕНИЕ
ТЕРАПИЯ
Частицы церия
Mn содержащие
аэрозоли
Разрушение
дофаминовых
нейронов
Накопление в
очаге инсульта
Терапевтический
эффект
Нарушение
координации,
болезнь
Паркинсона
Kim et al.,
Angew. Chem. Int.
Ed. 2012, 51,
11039 –11043
ПРОГРАММА НАНОНЕЙРОБИОЛОГИИ
«РОЖДЕННАЯ ИНТЕГРАЦИЕЙ»:
 пути поступления в мозг наночастиц и механизмы их
накопления и выведения;
 механизмы взаимодействия нанообъектов со структурами
головного мозга, включая каталитические и иммуногенные
свойства нанобиокомплексов;
 оценка потенциальных угроз здоровью при накоплении
наночастиц в головном мозге;
 применение наночастиц для диагностики и направленного
воздействия на структуры головного мозга;
 сравнительное изучение видов эволюционировавших в
среде с разным содержанием субмикронных аэрозолей
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ-МИШЕНИ ДЛЯ
ВДЫХАЕМЫХ НАНОЧАСТИЦ
Распределение на карте мира лесных
пожаров (NASA satellite images) – одного
из источников наноразмерных аэрозолей
МОЗГ
ЛЕГКИЕ
Накопление Si в органах мышей SPF статуса
после десяти 3-х часовых экспозиций
наноаэрозолями Таркосила 25
700
600
***
Обонятельные луковицы
(гистологические препараты)
Контроль
Таркосил 25
Контроль
Клубочковый слой
Таркосил 25
Сетчатый слой
500
Митральный слой
*
0
Si, мкг/г
400
50
Контроль
Таркосил 25
100 150 200 250 300
Ингаляционная установка
300
200
*
100
0
Об. Луковицы
Печень
Почки
Селезенка
* - p<0.05, *** - p<0.001 по сравнению с контролем
Семенники
Сердце
Кооперация институтов Сибирского
отделения РАН (ИК, ИЦиГ и МТЦ)
при получении проникающих в мозг
наночастиц гидроксидов Mn
С.Ю. Троицкий
Сферические
частицы
НАНО-БИО-ТОМО
ЦИКЛ
Т1-взвешенные
изображения
обонятельных
луковиц
Нитевидные
частицы
А.В. Ромащенко
SPF
мышь
а
Одинаковая эффективность МРТ
детектирования Mn при введении в носовую
полость наночастиц разной формы
Т1-взвешенные изображения носовых ходов (позитивный контраст)
Сферические частицы
Нитевидные частицы
Перемещение наночастиц MnO*(H2O)x
из носовой полости в головной мозг:
А. Сагитальный срез головы мыши
(Т1-взвешенное изображение);
Б. Зависимость МРТ сигнала от концентрации
Mn в обонятельных луковицах;
В. Динамика поступления MnO*(H2O)x
1.9
160
80
70
1.7
140
МРТ сигнал, у.е.
МРТ сигнал, у.е.
60
50
40
30
20
1.5
120
1.3
100
10
0
70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
80
1.1
01
Mn, мкг/г
26
3
12
4
18
Время, ч
5
24
630
голова мыши сагитальный
срез.(МРТ.)
Возможные пути прямого
перемещения наночастиц (НЧ) из
носовой полости в головной мозг
Разрешение МРТ не
позволяет
дифференцировать
пути перемещения
MnO*(H2O)x
Захват и перемещение MnO*(H2O)x в составе
биополярных обонятельных нейронов
НЧ
Перемещение MnO*(H2O)x в клетках базального
эпителия или диффузия в межклеточном пространстве
НЧ
Ольфакторный нейрон и
ключевые мишени для
ингибиторов
CoCl2
Антогонист Ca2+ каналов
Ион зависимый захват НЧ
Сахароза Ингибитор клатрин
зависимого эндоцитоза
Эндоцитоз НЧ
Колхицин
и NaN3
Ингибиторы
везикулярного
транспорта
Аксональный
транспорт
NaN3
Sucrose
Эффекты
ингибиторов
MnO*(H2O)x
140
МРТ сигнал, у.е.
Внешняя
модуляция
150
MnCl2
130
120
110
100
90
80
70
control
CoCl2
Ca+
sucrose
colchicine
MnO*(H2O)x
180
170
Эффекты
хемосигналов
МРТ сигнал, у.е.
160
150
140
130
120
110
100
90
80
MnCl2
Движение наночастиц (MnO*(H2O)x)
воспроизводит траекторию обонятельного тракта
1,8 мм
4,5 мм
Глубина МРТ среза
А
Б
24 ч
В
96 ч
Схема организации обонятельного тракта
Половые феромоны «корректируют» траекторию
наночастиц
ДОЛ (AOB)
∆МРТ (ДОЛ-ООЛ), у.е.
24
20
16
12
8
4
0
MnO*(H2O)x + вода
MnO*(H2O)x + моча самки
в состоянии эструса
МРТ (X у.е./четверохолмие у.е.)
Накопление Mn (МРТ сигнал) в обонятельных луковицах при 5ти кратном интраназальном введении MnO*(H2O)x и MnCl2
Контроль
MnCl2
MnO*(H2O)x
2.8
2.6
2.4
2.2
Однократно
2.0
Многократно
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
Контроль
MnCl2
MnO*(H2O)x
Контроль
MnCl2
MnO*(H2O)x
Потенциальные негативные эффекты
накопления наночастиц в головном мозге
Реактивные
формы
кислорода
?
Наночастицы
Воспаление
Повреждение
нервных клеток
Интенсивность МРТ сигнала в обонятельных луковицах и
температура поверхности головы у мышей линии SCID в
разные сроки после введения MnO*(H2O)x
24 ч
3 суток
7 суток
34
32
30
28
26
24
22
20
18
Temperature, C
MnO*(H2O)x
Контроль
-30
-15 mm
-20
-10
0
10
Distance from ear, mm
20
Накопление (МРТ) и воспаление (∆T)
100
80
MRT, c.u.
60
∆T
40
20
0 mm
0
1
2
3
4
5
6
7
Days
Накопление частиц MnO*(H2O)x клетками глиомы
человека
Контрольная
мышь
Инокуляция
клеток
глиомы U87
мышам
NODSCID
MnO*(H2O)x
Коронарный
срез, Т1взвешанное
изображение
Аксиальный
срез, Т2взвешанное
изображение
Мышь с
глиомой
- место инокуляции
Коронарный срез, Т1-взвешенные изображения
Норные социальные грызуны – эксперты по
безопасному дыханию пылью
Обыкновенная слепушонка
Ellobius talpinus
объекты сравнения
Домовая мышь,
Mus musculus
Морфология, аэродинамика и осаждение твердых
Слепушонка
Мышь
аэрозолей
Мышь
Слепушонка
max
min
Mouse (100 Pa)
Mouse (150 Pa)
Mouse (200 Pa)
Mole vole (100 Pa)
Mole vole (150 Pa)
Mole vole (200 Pa)
1.8
1.6
1.4
1.2
1
5
10
50
100
200
Д, нм
300
400
500
Обонятельный
эпителий
1.2
Осаждение, Log %
Осаждение, Log %
1.4
Общая
поверхность
2
Mouse (100 Pa)
Mouse (150 Pa)
Mouse (200 Pa)
Mole vole (100 Pa)
Mole vole (150 Pa)
Mole vole (200 Pa)
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
5
10
50
100
200
Д, нм
300
400
500
Накопление Mn в обонятельных луковицах мышей и слепушат при интраназальной
аппликации или ингаляции растворов, содержащих марганец
1.9
1.47
A
Мышь
Мышь
Mouse
Мышь
Mouse
Мышь
Mole
vole
Слепушонка
1.42
**
Mole
vole
Слепушонка
1.7
МРТ сигнал, у.е.
МРТ сигнал, у.е.
1.8
C
1.6
1.5
1.4
1.37
1.32
1.27
1.3
Слепушонка
1.2
MnO*(H2O)x
MnCl2
1.22
Control
MnCl2
Осаждение , % (200 нм)
Видовые
особенности
внешнего дыхания
24
Mouse
Мышь
21
Mole
vole
Слепушонка
18
15
12
9
6
100
150
200
ΔP, Pa
Максимальная скорость выдоха, мл/с
6
ДО, мл
Слепушонка
0,2
0,1
0,0
Мышь
Время, сек
Слепушонка
5
4
3
2
Мышь
1
0
0
1
2
3
4
5
Максимальная скорость вдоха, мл/с
6
Три подхода к профилактике болезни Паркинсона при
работе в среде, содержащей наноразмерные аэрозолей
Русский метод
одолжить носовые
зажимы у синхронисток
Голландский
вдыхание носом
сахарной пудры
Китайский
дыхательная
гимнастика