Рандомизированные клинические исследования - IFFS-UIT
advertisement
КАК СПЛАНИРОВАТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ Доктор Nikolaos P. Polyzos, доктор медицинских наук The material was supported by an educational grant from Ferring Тип исследования и уровень доказательности УРОВЕНЬ I РКИ Мета-анализ РКИ Обследование группы людей, исследования методом случай-контроль, перекрестные исследования Исследование серии случаев, клинические случаи, методические руководства, мнения экспертов УРОВЕНЬ II УРОВЕНЬ III Какой тип исследования я должен выполнить? Это зависит от того, что Вы ищите Основные типы исследований • Наблюдательные: – Изучение корреляции или взаимосвязи • Интервенционные: (клинические испытания) – Проверка специфического протокола лечения Наблюдательные исследования • Перекрестные исследования • Исследования методом случай-контроль • Когортные исследования Перекрестные исследования Перекрестные исследования «Фотография» популяции пациентов в определенный момент Цель • Определить распространенность острого или хронического состояния • Проверить связь между характерными чертами популяции пациентов Пример перекрестного исследования Связь между группой крови и показателями овариального резерва пациента. • Определение группы крови • Определение уровня ФСГ Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013 Исследование методом случай-контроль Исследования методом случайконтроль (1) Пациенты, находящиеся под наблюдением (пациенты с заболеваниями) Представители контрольной группы (пациенты без заболеваний) Преимущества: • Исследования методом случай-контроль легко организовать • Ретроспективно сравниваются две группы • Цель: выявить прогностические факторы исхода Исследования методом случайконтроль (2) Экспозиция Случай болезни (присутствуют) (?) Контрольная группа (отсутствуют) Пример: индекс массы тела Пример: эндометриоз Исследователь (?) Заболевание Глубокий инфильтративный эндометриоз связан со значительным снижением индекса массы тела: исследование 476 пациентов • Основная группа - эндометриоз • Контрольная группа - без эндометриоза • Проверить разницу ИМТ Когортное исследование Когортные исследования • Участвует определенная когорта • Когорта - группа людей, разделяющая общие характерные особенности или события, произошедшие в определенный период Преимущества: Можно изучать причинно-следственную связь и прогностическую ценность маркера Когортные исследования - ретроспектива Экспозиция (?) НЕТ (?) Пример: Значения антимюллерова гормона Пример: исход беременности Исследователь ДА Исход заболевания Примеры ретроспективной когорты Факторы прогноза ответа яичников на стимуляцию корифоллитропином альфа для ЭКО/ИКСИ. Polyzos et al., Fertil Steril 2013 Антимюллеров гормон для оценки ответа яичников у доноров ооцитов, получающих антагонист ГнРГ. Polyzos et al., RBMonline 2013 • Ретроспективно изучены файлы пациентов • Зарегистрированы уровени антимюллерова гормона • Выявлено, в каких случаях наступила беременность Когортные исследования - проспективные Экспозиция НЕТ Пример: Значения антимюллерова гормона Исследователь ДА Исход заболевания (?) (?) Пример: Исход беременности Пример проспективной когорты Прогностическая ценность циркулирующего антимюллерова гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников, принимающих цитрат кломифена: проспективное наблюдательное исследование. Mahran et al., JCEM 2013 • Пациенты были включены в исследование до его начала • Зарегистрирован уровень антимюллерова гормона • Ждали окончания цикла для определения количества ответивших на стимуляцию Клинические исследования Типы клинических исследований • Рандомизированные и нерандомизированные • Исследуемая группа – с и без группы контроля • Тестирование безопасности и эффективности препарата или вмешательства Клинические исследования: Фазы I - IV • Фаза I – Тестирование безопасности на небольших группах: от 10 до 15 пациентов • Фаза II – Пилотные исследования для подтверждения эффективности препарата – менее 100 пациентов Клинические исследования: Фазы I - IV • Фаза III – Большие группы пациентов для статистического подтверждения воздействия и определения частоты побочных эффектов > 100 пациентов • Фаза IV – Постмаркетинговые исследования корректировка и новые редкие наблюдения, полученные на очень большом числе пациентов Рандомизированные клинические исследования УРОВЕНЬ I Доказательности Рандомизированные контролируемые исследования Описание: • После исследования пригодности и набора новых испытуемых, но до проведения процедур, подлежащих изучению, распределение пациентов случайным образом для получения одного или другого альтернативного лечения в ходе исследования Рандомизированные контролируемые исследования Преимущества: • Рандомизированные клинические исследования большинством исследователей считаются самой достоверной формой получения научных доказательств в иерархии доказательств, которые влияют на политику в области здравоохранения и врачебную практику Рандомизированные контролируемые исследования Недостатки: • Стоимость • Время • Редкие случаи Планирование клинического и, в особенности, рандомизированного исследования… … легко ли это? Возможно... Протокол исследования ...это самая важная часть Вашего исследования Надлежащий протокол исследования • • • • Задача исследования — актуальность темы Точный дизайн исследования Критерии включения и исключения Процедура рандомизации, сокрытие порядка распределения участников исследования, обеспечение анонимности данных (ослепление) • Хронометраж забора крови и наблюдения • Четко обозначенные вмешательства Надлежащий протокол исследования • Первичные результаты • Соответствующая обработка статистических данных • Обоснование исследования • Управление данными • Этические критерии Задача исследования и гипотеза • Простота – один вопрос и один ответ • Соответствия с имеющимися данными • Спросите себя: – Какова значимость такого исследования? – Может ли это изменить клиническую практику? План клинического исследования • Исследование в параллельных группах – Каждый участник случайным образом распределяется в определенную группу, где все участники подвергаются (или не подвергаются) клиническому воздействию. • Перекрестное исследование – В течение длительного промежутка времени каждый участник в произвольном порядке подвергается (или не подвергается) клиническому воздействию. План клинического исследования • Кластерное исследование – Уже сформированные группы участников (например, деревни, школы) отбираются случайным образом, для того чтобы подвергнуться или не подвергнуться воздействию. План клинического исследования (3) • Факторное исследование – Каждый участник случайным образом определяется в группу, которая получает определенную комбинацию клинических препаратов или плацебо – (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y и группа 4 получает плацебо X и плацебо Y) Группы для включения в исследование.. • • • • Строго определенные Легко привлекаемые к участию Простые для наблюдения Выборка, отражающая популяцию Нечеткие группы… Невоспроизводимые результаты • В 47 рандомизированных исследованиях было использовано 41 определение критериев недостаточного ответа яичников • Не более трех исследований использовали одно и то же определение • Даже в исследованиях одной и той же исследовательской группы использовались разные определения «Систематический обзор рандомизированных исследований по лечению недостаточного ответа яичников на стимуляцию: есть ли свет в конце туннеля?» – Никалаос П. Полизос, врач, кандидат медицинских наук Пол Деврой, врач, кандидат медицинских наук (Nikolaos P. Polyzos, M.D., Ph.D., and Paul Devroey, M.D., Ph.D.) Кто же такие пациенты с недостаточным ответом яичников? Журнал «Репродукция и бесплодие» Вып. 96 №5, Ноябрь 2011 (Fertility and Sterility Vol. 96, No. 5, November 2011) Процедура рандомизации (1) • Простая рандомизация • Блоковая рандомизация (способ рандомизации, обеспечивающий требуемое число участников в каждой группе) • Список, сгенерированный компьютером Процедура рандомизации (2) Генерирование последовательности распределения • Отвечает требованиям, если предотвращает систематическую ошибку: случайные номера, сгенерированные компьютером, таблица случайных чисел, жеребьевка, подбрасывание монетки, тасование карт, выбрасывание костей и т.д. • Не отвечает требованиям, если группы сформированы на основе прогноза и могут быть связаны с прогнозом, и, следовательно, представляют систематическую ошибку отбора: номер личного дела; дата рождения; день, месяц или год госпитализации и т.д. Juni P et al., BMJ 2001 Рандомизация и маскировка распределения пациентов • Процедура защиты процесса рандомизации предполагает, что до включения пациента в процесс исследования неизвестно, какое лечение ему будет определено • Методы обеспечения: – последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты – последовательно пронумерованные контейнеры – фармацевтически контролируемая рандомизация – централизованная рандомизация Juni P et al., BMJ 2001 Рандомизация и маскировка распределения пациентов (продолжение) Генерирование последовательностей распределения: • Отвечает требованиям, если последовательность предотвращает систематическую ошибку отбора: случайные номера, сгенерированные компьютером, таблица случайных чисел, жеребьевка, подбрасывание монетки, тасование карт, выбрасывание костей и т.д. • Не отвечает требованиям, если последовательности могут быть связаны с прогнозом и, таким образом, представляют систематическую ошибку отбора: номер личного дела; дата рождения; день, месяц или год госпитализации и т.д. Juni P et al., BMJ 2001 Рандомизация и сокрытие распределения пациентов (продолжение) Генерирование последовательности распределения (продолжение): • Не отвечает требованиям, если пациенты и исследователи, привлекающие пациентов, могут предугадывать назначение и, следовательно, совершают систематическую ошибку отбора: способы, базирующиеся на генерировании последовательности распределения, не отвечающей требованиям, доступный график распределения, чередование, незапечатанные или светопроницаемые конверты и т. д. Juni P et al., BMJ 2001 Рандомизация и «ослепленный» статус участников • Способы, используемые для предотвращения получения информации о полученном лечении пациентами, их врачами, медсестрами или экспертами, оценивающими конечный результат • Виды: – Одностороннее слепое – Двойное слепое – Открытое Достоинства рандомизации • Не отвечает требованиям, если пациенты и исследователи, привлекающие пациентов, могут предугадывать назначение и, таким образом, совершать систематическую ошибку отбора: используют способы, базирующиеся на генерировании последовательности распределения, не отвечающей требованиям, доступный график распределения, чередование и незапечатанные или светопроницаемые конверты и т.д. Juni P et al., BMJ 2001 Наблюдение за пациентами Первичны й прием Назначение Клинический осмотр: основные физиологические показатели и вес Тест на беременность Лабораторное обследование (местная лаборатория): - Биохимия/ Гематология 1 3 4 6 7 8 10 День введе ния ХГЧ Получ ение ооцит ов (ПО) Перено ПО + 1 ПЭ + с эмб4 дней 35-42 рионов дней (ПЭ) X ПЭ + Отмена 49- цикла 56 дне й X X X X УЗИ X Предыдущие препараты и сопутствующая лекарственная терапия Тяжелые побочные реакции Сведения о цикле Статус участника 2 X - ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон - Антимюллеров гормон ВРТ процедуры День стимуляции X X X X X X X X X X X X X X X X Когда бы ни употреблялись предыдущие или сопутствующие лекарства Когда бы ни возникали тяжелые побочные реакции По прерывании или завершении цикла По прекращении или завершении исследования Четко определенные вмешательства ДЕНЬ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ 1 2 3 4 5 6 7 8 10 X X X X X X X X X X X X X X X X X Экспериментальная группа Препарат A Препарат B X X X X Контрольная группа Препарат C Препарат D X X X X X Обе группы Препарат E X Выбор первичного исхода • Выберите первичный исход • Конкретное время, когда будет определен первичный исход • Вторичные исходы могут быть определены таким же способом • Не выбирайте косвенные критерии эффективности, например, беременность – это не ооцит и не эмбрион Juni P et al., BMJ 2001 Определение объема выборки • Статистическая мощность: Какой размер выборки необходим? Вычисления базируются на: – Ожидаемой 80% статистической мощности, уровень значимости P< 0,05 – Предполагаемом объеме выборки, основанном на предыдущих наблюдениях. – Не определяйте объем выборки, исходя из нереалистичных предположений. • В ходе составления протокола исследования опишите статистические данные, которые будут использованы. Выполнение статистического анализа Кто будет «человеком, скрытым за вашими цифрами»? • Решающая часть любого клинического исследования – Неверный анализ = неверные результаты – Неправильно проведенное исследование = недействительное исследование – Статистическая ошибка может поставить под угрозу годы работы Определите реальную возможность проведения исследования • В наличии ли все необходимые ресурсы (финансирование, сотрудники)? • Может ли быть привлечено необходимое количество пациентов? • Легко ли будет наблюдать за пациентами (испытуемыми)? Управление данными Индивидуальная регистрационная карта (CRF) Единый шаблон для внесения данных Этические критерии • Экспертный Совет Организации (ЭСО) • Одобрение Совета по этике • Информированные согласия • Регистрация исследования • Спонсорское подтверждение 11. Этические критерии • Одобрение ЭСО • Информированные согласия • Согласие со стороны государственных компетентных органов • Регистрация исследования • Спонсорство Одобрение Экспертного Совета Организации (ЭСО) • Все учреждения (по закону или нормативам) должны иметь свой Экспертный совет, чтобы оценивать этичность проведения конкретного исследования • Представьте к рассмотрению протокол исследования и ждите одобрения, прежде чем начинать исследование • Следуйте инструкциям учреждения и детально объясните актуальность, популяцию, методы клинического воздействия и цели исследования Правильно информируйте своих пациентов…. Получите их письменное согласие….. • Подробное описание лечения (применяемые лекарства, длительность, процедуры) • Существующий «золотой стандарт» • Ожидаемые отличия нового вида лечения • Избегайте использования научных терминов … давайте понятные объяснения (на уровне школьников 6-8 класса) • Перечислите возможные побочные эффекты и ответственных лиц • Получите подпись, как правило, в присутствии свидетеля Одобрение со стороны государственных уполномоченных органов • Орган государственного регулирования и контроля за лекарственными препаратами для человека • Только для лекарственных препаратов или медицинских устройств • Проведение исследования медицинских продуктов без одобрения компетентных органов является НЕЛЕГАЛЬНЫМ Зарегистрируйте свое исследование! • После одобрения профильным Экспертным советом организации (ЭСО) зарегистрируйте свое исследование в регистре исследований - (например: clinicaltrials.gov) • Для публикации большинство журналов требуют регистрацию перед началом проведения исследования Декларируйте любое прямое или косвенное финансирование, поступающее от производителей • Международный комитет редакторов медицинских журналов советует сообщать о любых возможных конфликтах интересов, связанных (или не связанных) с исследованием, для перестраховки • Следует сообщать о финансировании, поступающем от производителей Одобрение Экспертного Совета Организации (ЭСО) • По закону все учреждения должны иметь ЭСО для определения этичности проведения исследования • Предоставьте к рассмотрению протокол исследования и ждите одобрения, прежде чем начинать исследование • Детально объясните актуальность, популяцию, методы клинического воздействия и цели исследования Правильно информируйте своих пациентов… Получайте их письменное согласие… • Предоставляйте подробное описание лечения (применяемые лекарства, длительность, процедуры) • Объясните, что является текущим золотым стандартом • Почему вы ожидаете, что новое лечение даст результат • Не используйте научные термины, давайте объяснения понятным языком • Информируйте о потенциальных побочных эффектах и о том, кто берет на себя ответственность в случае их проявления • Просите подписать документы Зарегистрируйте свое исследование в открытом регистре исследований (1) • После одобрения профильным Экспертным советом организации (ЭСО) зарегистрируйте свое исследование в регистре исследований • Большинство журналов требуют регистрацию перед началом проведения исследования Зарегистрируйте свое исследование в открытом регистре исследований (2) Доступные регистры для клинических исследований • Австралия и Новая Зеландия (ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au) • Бразильский реестр клинических исследований (ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br) • Китайский реестр клинических исследований (ChiCTR) (http://www.chictr.org) • Информационный сервис о клинических исследованиях (CRiS), Южная Корея (http://cris.cdc.go.kr) • Реестр клинических исследований – Индия (CTRI) (http://ctri.nic.in) • Кубинский открытый реестр клинических исследований (RPCEC) (http://registroclinico.sld.cu) • Реестр клинических исследований ЕС (EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/) Зарегистрируйте свое исследование в открытом регистре исследований (3) Доступные регистры для клинических исследований • Немецкий реестр клинических исследований (DRKS) (http://www.drks.de) • Иранский реестр клинических исследований (IRCT) (http://www.irct.ir/) • Японский UMIN-CTR (http://umin.ac.jp) • Нидерланды, Trialregister.nl • США, ClinicalTrials.gov • Международный, ISRCTN.org • Панафриканский реестр клинических исследований (PACTR) (http://www.pactr.org/) Декларируйте любое прямое или косвенное финансирование от производителей • Международный комитет редакторов медицинских журналов советует сообщать о любых возможных конфликтах ин`тересов, связанных (или не связанных) с исследованием • Следует сообщать о финансировании, поступающем от производителей Рандомизированные клинические исследования Спасибо
