Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе (альтеплаза)

Тяжелый ишемический и
геморрагический инсульт
Царенко С.В., Москва
Принципы дифференциальной
диагностики
• Клиническая картина нехарактерна
• Только после применения методов
нейровизуализации
Ишемический инсульт :
КТ и МРТ
• А, B-диффузионновзвешенная МРТ
• C-D – динамика КТ
Ишемический инсульт: Т2-взвешенный
режим МРТ
Эволюция ишемического инсульта на МРТ
Тромбоз вен с венозным инфарктом и
вторичной геморрагией
• A,B: FLAIR и T2 режимы
демонстрируют
геморрагический
инфаркт
• С: GRE – image –
острый тромбоз
кортикальной вены
A
C
B
Ишемия: FLAIR и перфузионновзвешенный режим МРТ (старые рубцы)
Геморрагический инсульт на КТ
Геморрагический инсульт на КТ и
диффузионно-взвешенном МРТ
Острейший период геморрагического
инсульта на МРТ: Т1- и Т2-режимы
Хронический период геморрагического
инсульта на МРТ: Т1- и Т2-режимы
Интенсивная терапия инсульта
• Все то же самое, что и при другой
нейрореанимационной патологии - ИВЛ,
антибиотики, инфузионно-трансфузионная
тактика, искусственное питание, КРОМЕ:
• Тромболитики при ИИ
• Особенности коррекции АД
Артериальная гипертензия при
остром инсульте – друг или враг?
Всем известно, что чем выше АД, тем…
• быстрее развиваются изменения стенки сосудов
• выраженнее гипертрофия ЛЖ
• чаще инфаркт миокарда, инсульт и поражение
периферических сосудов
• хуже прогноз жизни
Значит…
• … нужно стараться нормализовать АД!
• Всегда?
Немного патофизиологии
• Сердечный выброс – движитель кровотока в
системном русле
• Давление в артерии – движитель кровотока на
уровне органа и ткани
Перфузионное тканевое давление – не только для мозга
Церебральное перфузионное давление (ЦПД)
ЦПД= АД – ЦВД
ЦПД= АД - ВЧД
ICP
АД
АД
ЦВД
ЦВД
Рискнем предположить…
• Чем выше ВЧД, тем выше должно быть АД
• Кушинг «рискнул» раньше (в конце ХIX века) 
Основное противоречие сосудоактивной
терапии при остром инсульте
Чем ниже АД, …
… тем меньше ЦПД – опасность ишемии мозга
(особенно в зоне penumbra)
Но чем выше АД…
...тем больше вероятность нарастания
внутричерепного кровоизлияния при ГИ и
геморрагической трансформации при ИИ
Опасность ишемии мозга
С позиций патофизиологии
Артериальная гипертензия
• при остром ГИ опаснее, чем при ИИ
Артериальная гипотензия
• опаснее при ИИ, чем при ГИ
Но это ничего не дает при лечении конкретного
пациента без…
• Точной диагностики характера и размера инсульта
• Учета сроков заболевания
• Учета сопутствующей патологии
Точная диагностика характера и размера
инсульта
Принципы дифференциальной диагностики
• Клиническая картина нехарактерна
• Только после применения методов
нейровизуализации (практическое следствие – на
догоспитальном этапе дифференциальная
диагностика принципиально неточна!)
Коррекция АД при геморрагическом инсульте
Перфузия или рост кровоизлияния?
1. Консенсус
ASA Guidelines for the Management of Spontaneous ICH in
Adults, 2007
Broderick J et al. Stroke 2007; 38: 2001-2013
при систолическом АД > 200 mmHg - гипотензивные
средства
при систолическом АД > 180 mmHg – контроль ВЧД:
при высоком ВЧД - поддержание ЦПД (60-80
mmHg)
при нормальном ВЧД – «мягкая» гипотензивная
терапия
Коррекция АД при геморрагическом инсульте –
небольшие гематомы
Перфузия или рост кровоизлияния?
2. INTERACT – Intensive BP Reduction in Acute Cerebral
Hemorrhage
Anderson CS et al. Neurol 2008, 7: 374-375
• В первые сутки ГИ
Интенсивная группа – активная гипотензивная терапия
(систолическое АД 146 mmHg)
Контрольная группа (Guidelines) - систолическое АД 157 mmHg
Результаты:
Хотя цель (АД ниже 140) достигнута была только у половины
пациентов интенсивной группы, удалось показать, что рост
гематомы более 33% или более 12,5 мл был в 13,6% случаев (в
контроле – в 36,3%!!!!)
Интенсивное снижение АД в остром периоде
геморрагического инсульта (INTERACT)
Среднее систолическое давление от рандомизации до 1 часа
170
**
Среднее систолическое давление от 1 часа до 24 часов
170
N = 403
N = 403
мм рт. ст.
160
150
140
Группа интенсивного лечения
160
Группа стандартного лечения
150
140
Существенное увеличение гематомы
Пропорциональное увеличение гематомы (среднее)
40
40
*
N = 346
N = 346
* p < 0,05
** p < 0,0001
*
30
%
30
%
мм рт. ст.
**
Длительность: 24 ч
20
10
20
10
Заключение:
Ранняя интенсивная антигипертензивная терапия клинически осуществима,
хорошо переносится и замедляет рост гематомы. Различий в уровне
летальности и неврологического дефицита не обнаружено.
Anderson C.S. et al. Lancet Neurol. – 2008. – V. 7. – P. 391-399
Гипотензивные препараты, использованные
исследователями в INTERACT
Инъекционный антигипертензивный препарат исследователи выбирали
самостоятельно из перечня, содержащего 8 различных лекарственных средств
Препараты
Урапидил (Эбрантил)
Фуросемид
Фентоламин
Глицерола тринитрат
Лабеталол
Никардипин
Гидралазин
Метопролол
Группа стандартного
снижения АД
36 (18%)
44 (22%)
13 (6%)
3 (1%)
5 (2%)
7(3%)
-
Группа интенсивного
снижения АД
96 (47%)
71 (35%)
33 (16%)
20 (10%)
12 (6%)
11 (5%)
7 (3%)
2 (1%)
У большинства пациентов, получавших в исследовании инъекционную
гипотензивную терапию, применяли урапидил (Эбрантил)
Anderson C.S. et al. Lancet Neurol. – 2008. – V. 7. – P. 391-399
Коррекция АД при геморрагическом инсульте резюме
• При большой гематоме АД снижаем осторожно,
лучше под контролем ЦПД
• При малых гематомах – стараемся нормализовать
АД
• Чем?
1 линия урапидил (Эбрантил), нимодипин, нифедипин (адалат)
2 линия лабеталол (альбетор)
3 линия эналаприл, магнезия сульфат
4 линия дроперидол??
Урапидил (Эбрантил)
• Блокатор периферических постсинаптических α1адренорецепторов
• Блокатор центральных серотонинэргических
рецепторов - предупреждение рефлекторной
тахикардии, обусловленной вазодилатацией
Как правильно использовать эбрантил?
• Вначале струйно, для поддержания эффекта –
капельно
• Стартовая доза – не менее 50 мг
• При необходимости повторить через 3-5 мин
• Поддерживающая доза – 6-9 мг/ч
Удобно ли это? И да, и нет.
Если есть перфузор и монитор – то лучше нифедипин,
нимодипин (позиция реаниматолога).
Если нет – то урапидил (позиция терапевта,
невролога, врача СМП)
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : Тканевой Активатор
Плазминогена – Актилизе (альтеплаза)
в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и отсутствии
противопоказаний
Прочтите инструкцию перед
применением!!!
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе
(альтеплаза) в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и
отсутствии противопоказаний
Противопоказания:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
значительное кровотечение, существующее или выявленное в
течение последних 6 мес;
геморрагический диатез в анамнезе;
при приеме пероральных антикоагулянтов, например
варфарина;
наличие в анамнезе любого заболевания ЦНС (такого как
новообразование, аневризма, внутричерепное или
спинномозговое хирургическое вмешательство);
внутричерепное кровоизлияние, выявленное или
подозреваемое в анамнезе, включая субарахноидальное
тяжелая неконтролируемая АГ
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе
(альтеплаза) в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и
отсутствии противопоказаний
Противопоказания:
7. обширное хирургическое вмешательство или значительная
травма, зарегистрированная в течение последних 10 дней (к ней
относится любая травма, связанная с существующим острым
инфарктом миокарда), недавно перенесенная черепномозговая травма;
8. продолжительная или травматическая кардиолегочная
реанимация (2 мин), роды на протяжении последних
10 дней, недавняя пункция крупных кровеносных сосудов
(подключичной или яремной вены);
9. тяжелая форма дисфункции печени, включая
печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию
(варикозное расширение вен пищевода) и выявленный гепатит
•
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе (альтеплаза)
в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и отсутствии
противопоказаний
Противопоказания:
11. бактериальный эндокардит, перикардит;
12. острый панкреатит;
13. указание на пептическую язву в анамнезе (в течение
последних 3 мес);
14. аневризма аорты или артерии, пороки развития сосудов;
15. новообразование с повышенным риском кровотечения;
16. гиперчувствительность к активному веществу — альтеплазе
или любому компоненту препарата.
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе
(альтеплаза) в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и
отсутствии противопоказаний
При остром ишемическом инсульте учитывают
дополнительные противопоказания:
17. симптомы острой ишемии, начавшиеся раньше чем за 3 ч до
начала инфузии Актилизе, или время возникновения
симптомов ишемии нельзя определить;
18. симптомы острой ишемии, выраженность которых быстро
уменьшается или минимальна перед началом инфузии;
19. тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например
NIHSS 25) и/или определенный с помощью методов
визуализации;
20. судороги при возникновении симптомов инсульта;
21. наличие предыдущего инсульта или серьезная травма
головы на протяжении последних 3 мес;
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе (альтеплаза)
в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и отсутствии
противопоказаний
При остром ишемическом инсульте учитывают
дополнительные противопоказания:
22. сочетание предшествующего инсульта и сахарного диабета;
23. введение гепарина на протяжении последних 48 ч до
начала инсульта с повышенным АЧТВ при поступлении
больного в стационар;
24. количество тромбоцитов, составляющее ≤100 000/мм3;
25. систолическое АД 185 мм рт. ст. или диастолическое
АД 110 мм рт. ст., или активная медикаментозная
терапия (в/в введение) с целью снижения
повышенного АД;
26. уровень глюкозы крови ≤50 или 400 мг/дл
27. Актилизе не назначают при лечении острого инсульта у
детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых старше
80 лет
7 правило Мэрфи
• Если у Вас не получается с пятого раза включить
прибор, попробуйте прочесть инструкцию!
• Здесь и вообще в медицине – не просто
неприменимо, а чревато…
Особенности ИТ при ишемическом инсульте
Тромболитик 2 поколения : ТАП – Актилизе
(альтеплаза) в первые 3-6 часов – после КТ!!!! и
отсутствии противопоказаний
Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг/кг (максимум 90 мг) и
вводится инфузионно капельно на протяжении 60 мин. 10%
общей дозы изначально назначают в/в струйно.
• Далее в течение 24 ч не применять антикоагулянты (гепарин) и
антиагреганты (аспирин и др.)
• В порядке исключения для профилактики тромбоза глубоких
вен возможно использование до 10000 ЕД в сут гепарина
U-shape (Уууу-кривая…)
Летальность
АД
Ничто не лекарство, ничто не яд –
все дело в дозе…
Парацельс
Проспективные обсервационные исследования
• Okumura K, Ohya Y, Maehara A, et al. Effects of blood pressure levels on
case fatality after acute stroke. J Hypertens 2005; 23(6):1217-23.
• Vemmos KN, Tsivgoulis G, Spengos K, et al. U-shaped relationship between
mortality and admission blood pressure in patients with acute stroke. J
Intern Med 2004; 255: 257-65.
Castillo J., Leira R., Garcia M., et al. Blood pressure decrease
during the acute phase of ischemic stroke is associated with
brain injury and poor stroke outcome // Stroke. - 2004. - Vol.
35. - P. 520-527.
Связь АД в первые 24 часа ИИ и отдаленными исходами
Снижение АД сист на каждые 10 мм ниже 180 мм рт. ст.:
 риск раннего ухудшения неврологического статуса увеличивался на
6%
 вероятность плохого клинического исхода увеличивалась на 25%
 средний объем зоны ишемии был на 7,3 см3 больше.
 смертность через 3 месяца увеличивалась на 7%
При повышении АД сист на каждые 10 мм выше 180 мм рт. ст.:
 риск раннего ухудшения возрастал на 40%
 вероятность неблагоприятного исхода увеличивалась на 23%
 средний объем инфаркта был на 5,5 см3 больше
 на смертность не влияло.
Похожая связь была обнаружена в отношении АД диаст выше и
ниже 100 мм рт. ст.
Оптимальные величины АД сист и АД диаст – 180 и 100,
Учет сроков заболевания
Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou H, et al. The effect of
blood pressure and diabetes on stroke in progression: the
Copenhagen Stroke Study. // Lancet. - 1994. - Vol. 344. – P.
156 –159.
• Низкое систолическое давление имело
отрицательную роль лишь при прогрессирующем
инсульте
• Повышенное АД обладало защитными функциями
тоже только в острой стадии инсульта
• Если же инсульт был завершившимся, то АД не
имело влияния на прогноз
Попытки снижения АД в остром периоде
ишемического инсульта – противоречивые
результаты
Неврологические исходы хуже:
Ahmed N, Nasman P, Wahlgren NG. Effect of intravenous nimodipine on
blood pressure and outcome after acute stroke. Stroke 2000; 31(6): 1250-5.
Barer DH, Cruickshank JM, Ebrahim SB, Mitchell JR. Low dose beta blockade
in acute stroke ("BEST" trial): an evaluation. BMJ 1988; 296: 737-41.
Неврологические исходы не хуже:
Brott T, Lu M, Kothari, et al. Hypertension and its treatment in the NINDS rtPA Stroke Trial. Stroke 1998, 29(8), 1504-9.
Chamorro A, Vila N, Ascaso C, Elices E, Schonewille W, Blanc R. Blood
pressure and functional recovery in acute ischemic stroke. Stroke 1998;
29(9): 1850-3
Артериальная гипертензия при ишемическом
инсульте
• Обязательная гипотензивная терапия при введении
тромболитиков
• Если не проводилась тромболитическая терапия, то 30% от
привычной нормы (не более 220 мм рт.ст.) - первая неделя,
не более 150 – на 2-3 нед (профилактика геморрагической
трансформации вследствие спонтанной реперфузии)
• При прочих равных обстоятельствах АД должно быть выше
при ишемии в вертебро-базиллярном бассейне
Учет сопутствующей патологии
Чем выше АД…
• Тем выше вероятность кардиогенного отека легких
• Тем выше частота разрыва церебральной аневризмы
и аневризмы брюшного отдела аорты
• Тем выше вероятность расширения зоны некроза
миокарда
Острый инсульт + острый ИМ
• Чем хуже сердце – тем ниже АД
• Чем глубже кома – тем выше АД
• Сцилла и Харибда или «мозг – дело тонкое» 
Вопросы к размышлению
• Поможет ли нам Запад (evidence-based medicine)?
• Касается это только острого инсульта?