ЦОГ-2

Современная фармакотерапия
болевых синдромов и
воспалительных заболеваний
К.м.н.
Родионов
Антон Владимирович
ЧТО ТАКОЕ БОЛЬ?
«НЕПРИЯТНОЕ СЕНСОРНОЕ И ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ ПЕРЕЖИВАНИЕ, СВЯЗАННОЕ
С СУЩЕСТВУЮЩИМ ИЛИ ВОЗМОЖНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ТКАНИ ИЛИ
ОПИСЫВАЕМОЕ В ТЕРМИНАХ ТАКОВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ»
Острая
длится несколько недель, обычно
имеется причинный фактор,
проходящая
Как правило,
носит защитный характер
Хроническая
длится 3-6 месяцев и дольше, ведет к
подавлению физических и социальных
функций человека
(например, ревматоидный артрит)
Как правило,
НЕ носит защитного характера
Баринов А.Н. Лечение хронической боли. Лечащий врач, 2005; №6
Типы болевых синдромов
Ноцицептивная боль
Смешанная боль
Нейропатическая боль
боль связана с активацией
боль с ноцицептивным
боль, возникающая при
периферических
и нейропатическим
первичном повреждении или
болевых рецепторов
компонентами
дисфункции ПНС или ЦНС
Воспаление
Мышечный спазм
Артралгии
Ожоги
Радикулопатии
 Туннельные синдромы
Онкологические боли
1.
Диабетическая полиневропатия
Постгерпетическая невралгия
Постинсультная боль
Тригеминальная невралгия
Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain. 2nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994:209-214.
2. Данилов А.Б., Давыдов О.С., Невропатическая боль. 2007, стр. 10,11,12
БОЛЬ - ОДИН ИЗ ПРИЗНАКОВ
ВОСПАЛЕНИЯ
Внешние признаки
воспаления определил уже
древнеримский писатель
Авл Корнелий Цельс:
• rubor (краснота)
• tumor (опухоль, в
данном случае
припухлость)
• calor (жар)
• dolor (боль)
Дополнил Клавдий Гален
(130—200 гг. н. э.), добавив
• functio laesa
(нарушение функции)
Препараты симптоматический терапии
ноцицептивной боли
«Прямые» анальгетики
• Ацетаминофен
• НПВП
• Опиоидные препараты (трамадол)
• Локальные анестетики
• Наркотические анальгетики
Препараты с опосредованным
обезболивающим действие
• Низкие дозы ГК
• Миорелаксанты
• «Хондропротекторы»
• Препараты для лечения НП
(антидепрессанты,
антиконвульсанты)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС:
CO2H
ЦОГ-1
“Постоянная”
Арахидоновая кислота
Неселективные
НПВС
ЦОГ-2
“Индуцируемая”
Ингибиторы
ЦОГ-2
Слизистая ЖКТ
Тромбоциты
Простагландины
Тромбоксан
Защита слизистой
Гемостаз
Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323.
Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.
Простагландины
Боль, воспаление
и лихорадка
НПВП-АССОЦИИРОВАННАЯ СМЕРТЬ:
«ТИХАЯ ЭПИДЕМИЯ»
Число смертей†
25,000
20,000
15,000
10,000
5000
0
†1997
данные смертности в США
Wolfe et al
У КОГО УВЕЛИЧИВАЕТСЯ РИСК
НПВП-ГАСТРОПАТИИ?
ОСЛОЖНЕННАЯ ЯЗВА В АНАМНЕЗЕ
КОМБИНАЦИЯ НЕСКОЛЬКИХ НПВП
НПВС В ВЫСОКИХ ДОЗАХ
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
НЕОСЛОЖНЕННАЯ ЯЗВА В АНАМНЕЗЕ
ВОЗРАСТ > 70 ЛЕТ
H. PYLORI
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
БОЛЬНАЯ Г., 83 ГОДА
ПРИНИМАЕТ ЕЖЕДНЕВНО:
• ЭНАЛАПРИЛ + ГИДРОХЛОРТИАЗИД
• КЕТОПРОФЕН
• НИМЕСУЛИД
Боль в спине
• ВАЛОКОРДИН
• ТЕТРАЛГИН
• ФЕНАЗЕПАМ
Остеоартрит
• ЭУФИЛЛИН
• АНАЛЬГИН
• ПИКАМИЛОН
Головная боль
Риск сочетания низких доз
аспирина с НПВС
• НАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (ДАНИЯ)
• 27 694 ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ АСПИРИН 100-150 МГ/СУТ
Схемы лечения
Низкая доза аспирина
Низкая доза аспирина +
НПВС
Частота
ЖК-осложнений
95% ДИ
2.6
2.2 - 2.9
5.6
4.4 - 7.0
Sorensen et al, Am J Gastroenterol 2000; 95; 2218
ТРАДИЦИОННЫЕ НПВП ВЫЗЫВАЮТ ГРОЗНЫЕ
ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО
ТРАКТА
20%!
Евсеев М.А. НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением. Русский медицинский журнал,2006; Toм 14, №15: стр..3-10
Осложнения со стороны ЖКТ *,
связанные с применением НПВС,
(у большинства больных протекают бессимптомно)
Без симптомов
С симптомами
58 %
42 %
Armstrong, Blower
Gut. 1987; 28:527-532.
19 %
81 %
Singh et al.
Arch. Intern. Med.
1996; 156:1530-1536.
* Кровотечение, перфорация, обструкция пилорического отверстия желудка.
НПВС-АССОЦИИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЙ
ЖЕЛУДКА
Осложненные язвы
1-2%
Язвы
20%
Диспепсия
25-50%
Нет поражения / эрозии
60-100%
ВОПРОС:
ПРЕПАРАТЫ В СВЕЧАХ И В ИНЪЕКЦИЯХ
МЕНЬШЕ ПОВРЕЖДАЮТ ЖЕЛУДОК?
• А: ПРАВИЛЬНО
• Б: НЕПРАВИЛЬНО
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВП НЕ ЗАВИСЯТ ОТ ПУТИ
ВВЕДЕНИЯ!
Портальный
кровоток
Системный
кровоток
Биотрансформация
в печени
Слизистая пищеварительной трубки
СУППОЗИТОРИИ МОГУТ ПОВЫШАТЬ РИСК
ЖК-ОСЛОЖНЕНИЙ!
Форма НПВП
Относительный риск
ЖК-осложнений
Обычные таблетки
3.25 (2.9-3.7)
Ретардные формы
4.23 (3.2-5.5)
Кишечно-растворимые таблетки
3.58 (2.2 – 5.5)
Свечи
8.47 (4.4-14.8)
Использование НПВП в свечах не снижает риск развития НПВПгастропатии
Нет четких доказательств о явном преимуществе в отношении
скорости наступления и выраженности терапевтического действия по
сравнению с приемом внутрь
Ректальное введение НПВП может приводить к тяжелым
локальным осложнениям – проктиту, изъязвлению слизистой
оболочки прямой кишки и ректальному кровотечению
ВЛИЯНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ
ЦОГ-1/ ЦОГ-2
Аспирин
НПВС
ЦОГ-1
Селект. ЦОГ -2
ЦОГ -2
ЖКТ
Тромбоциты
Раковые клетки
Воспаление
Язвы и другие
ЖК-осложнения
ЦОГ -1:
антитромботическое
действие
Уменьшение
роста опухоли
Уменьшение
воспаления
ЦОГ -2:
протромботическое
действие
Warner TD, Mitchell JA. FASEB J. 2004;18:790-804.
Brooks PM, et al. In: Hochberg MC, et al. Practical Rheumatology. 2004.
КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП, ПРЕДЛОЖЕННАЯ
FDA
Целекоксиб
Рофекоксиб (отозван)
Вальдекоксиб (отозван)
Люмиракоксиб (отозван)
Эторикоксиб (не зарегистрирован FDA)
* В таблице представлены только НПВП, зарегистрированные в России
** EMEA (Europe) также относит к селективным НПВП только коксибы
*** В США Нимесулид не зарегистрирован. Относится к неселективным НПВП по
классификации EMEA
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm103420.htm
Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной
кишки - 12-я недель
Целебрекс - Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности
при РА и ОА
% Больных с язвами
30
* Достоверные отличия от всех остальных
лечебных групп: Р<0,001
25
70/283*
20
15
10
5
19/295
8/205
8/164
16/303
8/130
0
Плацебо
Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Целебрекс, Напроксен,
50 мг
100 мг
200 мг
400 мг
500 мг
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НПВСАССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ
• РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ НПВС
• МИЗОПРОСТОЛ
• СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2
• ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ
OСТЕОАРТРИТ: ЛЕЧЕНИЕ
Снижение веса
и/или
увеличение
физической
активности
Парацетамол,
Местно НПВС
Слабый
аналгетический
эффект
Ингибиторы
ЦОГ2
Возможны
осложнения со
стороны ССС
НПВС
Кровотечения
из ЖКТ
В/суставное
введение
гиалуроновой
кислоты
Недостаточный
аналгетический
эффект,
отсутствие
доказанной
эффективности
В/суставное
введение
стероидов
Протезирование
сустава
Прогрессирование
заболевания
Не замедляется прогрессирование болезни
Wieland HA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2005 Apr;4(4):331-44.
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НПВСАССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ
• РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ НПВС
• МИЗОПРОСТОЛ
• СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2
• ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ
ГАСТРОПРОТЕКЦИЯ:
МИЗОПРОСТОЛ (MUCOSA TRIAL)
% больных с тяжелыми осложнениями со стороны верхних
отделов ЖКТ через 6 месяцев
p=0.049
1,0
0,9
0,8
0,6
0,6
Снижение ЖКосложнений на
40%
0,4
0,2
0,0
Плацебо + НПВС
(n=4439)
Мизопростол + НПВС
(n=4404)
Silverstein et al. Ann Intern Med 1995;123:241–249
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НПВСАССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ
• РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ НПВС
• МИЗОПРОСТОЛ
• СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2
• ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ
ИССЛЕДОВАНИЕ CONDOR
Chan et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with ostheoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. //The Lancet, Volume 376,
Issue 9736, Pages 173 - 179.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ:
ЦЕЛЕКОКСИБ И ЭЗОМЕПРАЗОЛ В
ГРУППЕ ВЫСОКОГО РИСКА
НПВП И ПЕЧЕНЬ
Нимесулид не зарегистрирован FDA!
Опасность
фульминантной
печеночной
недостаточности!
Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patients treated with COX-2 Selective inhibitors or
Nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports. Clin. Ther/Vol. 28, № 8, 2006:1123-1132.
РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ НПВСГАСТРОПАТИЙ
•КЕТОПРОФЕН
•ИНДОМЕТАЦИН
• ИБУПРОФЕН
•КЕТОРОЛАК
• ДИКЛОФЕНАК
• НИМЕСУЛИД, МЕЛОКСИКАМ,
• КОКСИБЫ
Снижение
риска
Имеется риск развития желудочно-кишечных осложнений
Очень
высокий
Коксибы + ИПП
Высокий
Умеренный
Назначить по
выбору:
Любой НПВП
Коксибы или
мелоксикам +
ИПП
или НПВП +
ИПП
А.Е. Каратеев и соавт.
Применение нестероидных противвоспалительных препаратов. 2009
ПРОБЛЕМА НПВС-АССОЦИИРОВАННОЙ
ГАСТРОПАТИИ РЕШЕНА?
ЦОГ-1 И ЦОГ-2: ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И
ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
ЦОГ-2
ЦОГ-1
ЖКТ
Кровообращение
ЦОГ -1:
агрегация
тромбоцитов,
вазоконстрикция
Гастропротекция
Раковые клетки
ЦОГ -2:
торможение
тромбоцитов,
вазодилатация
Увеличение
роста опухоли
Warner TD, Mitchell JA. FASEB J. 2004;18:790-804.
Brooks PM, et al. In: Hochberg MC, et al. Practical Rheumatology. 2004.
Воспаление
Увеличение
воспаления
ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 И БЕЗОПАСНОСТЬ СО
СТОРОНЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ
СИСТЕМЫ
ЦОГ-1
тромбоцитов
X
Тромбоксан TXA2
Протромботическое
действие
Эндотелиальная
ЦОГ-2
Арахидоновая к-та
НПВС
ЦОГ-2 ингибитор
X
X
Простациклин
PGI2
Антитромботическое
действие
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК :
РОФЕКОКСИБ (ВАЙОКС™)
Bresalier RS, et al. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1092-102.
VIGOR и CLASS
Сердечно – сосудистые осложнения в исследованиях
VIGOR
CLASS
Рофекоксиб 50 mg х 2 (n=4047)
Целекоксиб 400 mg х 2 (n=3987)
Напроксен 500 mg х 2 (n=4029)
НПВП (n=3981)
0.25
0.25
% Больных
0.15
0,2
p < 0.05
0.1
n=4
0.05
0
% Больных
n=16
(8 не принимали
аспирин)
0,2
0.15
0.1
p = 0.973
0.05
0
0
40 80 120 160 200 240 280 320 360
Дни
Общее число ОИМ=20 /8076 б-х
0
40 80 120 160 200 240 280 320 360
Дни
White et al. Am J Cardiol;2002:89:425-430
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_6_cardio.doc
Исследование MEDAL:
эторикоксиб vs. диклофенак
Отмена из-за повышения АД
Эторикоксиб: отказ в регистрации FDA
from Summary of FDA Medical Officer Review for this meeting 4/12/07