ВИЧ-инфекцией

Злокачественные опухоли
связанные с
ВИЧ-инфекцией
(AIDS-related cancers, ARC)
Злокачественные новообразования
при HIV-инфекции
AIDS-индикаторные
(ADC)
не AIDS-индикаторные
(NADC)
• Саркома Капоши (KS)
• Лимфома (особенно неХоджкинская лимфома, NHL)
• Лимфома Беркитта (BL)
• Инвазивная карцинома шейки
матки
• Сквамозная анальная
карцинома
• Рак молочной железы
• Рак легкого
• Колоректальный рак
• Ocular surface squamous
neoplasia
• Рак предстательной железы
• Гепатоцеллюлярная карцинома
– Первичная лимфома ЦНС (PCNSL)
– другие
Маркеры ARC
Маркер
Количество
лимфоцитов CD4
Вирусная нагрузка
HIV
Активация Bлимфоцитов
(производство
легких цепей)
Злокачественное новообразование
PCNSL
системная NHL (кроме BL)
карцинома шейки матки
анальная карцинома
BL
системная NHL (но не PCNSL)
KS
анальная карцинома
маркер риска NHL
Цитокины и
связанные молекулы высокий риск NHL
(IL-10, sCD30)
EBV в спинномаркер PCNSL
мозговой жидкости
EBV и KSHV
не оказались хорошими маркерами других лимфом и KS
Саркома Капоши / KS
Moritz Kaposi
(1837 - 1902)
идиопатическая множственная
пигментная саркома (1872)
Саркома Капоши / KS
Этиология:
KSHV = HHV-8
Веретеновидные клетки
эндотелиального происхождения
Саркома Капоши / KS
Эпидемиологические типы
• эпидемический / AIDS-related
• иммунокомпромитированный
• классический / спорадический
• эндемический (Африка)
Саркома Капоши / KS
эпидемический
классический
эндемический
возраст
20-54
50-70
35-40
пол
MSM, BSM,
FsBSM
м:ж = 10-15:1
эквивалентно
Передача
• Слюна
• Сексуальный контакт
• Кровь, компоненты крови
• Реципиенты донорских органов
Саркома Капоши / KS
Клиническая диагностика:
Кожные поражения – практически у всех пациентов
• Лимфедема – обычно верхняя конечность или лицо (следствие обтурации
лимфатических сосудов)
• Боль при ходьбе – следствие локализации поражении на подошвенной поверхности
стопы
Поражения ЖКТ – могут быть локализованы в любой части ЖКТ, обычно бессимптомны и
протекают медленно.
• Одинофагия, дисфагия
• Тошнота, рвота, боль в животе
• Гематемезис, мелена
• Обструкция кишечника
Поражения легких – сложно дифференцировать с оппортунистическими инфекциями
• Кашель
• Диспное
• Гемофтиз
• Боль в груди
• Возможно отсутствие симптомов при наличии радиографических находок.
Саркома Капоши / KS
Саркома Капоши / KS
Диагностика:
Лабораторные исследования
• Посчет СВ4 лимфоцитов и HIV-нагрузки
Визуализирующие исследовния:
• Радиографические исследования груди – неспецифичны (интерстициальная
инфильтрация, медиастинальная/прикорневая лимфаденопатия,
плевральный выпот).
• Стинциграфия – дифференцировкая KS от инфекции (KS:талий+, галий-,
инфекция – наоборот).
Инструментальные исследования:
• Бронхоскопия
• ФГДС и колоноскопия
• Перфорационная биопсия*
*Типичные патоморфологические признаки KS: пролиферация веретеновидных
клеток, щелевидные просветы сосудов, экстравазация эритроцитов
Саркома Капоши / KS
Лечение:
Антиретровирусная терапия
• Схемы HAART
Местное лечение – симптоматическое, косметический эффект
• Радиотерапия
• Криотерапия
• Лазеротерапия
• Резекция
• Алкалоиды барвинка
• Ретиноиды
Иммуномодуляция
• ИФН-альфа
Комбинированная химиотерапия
• Схема ABV (актиномицин D, блеомицин, винкристин)
Не-Ходжкинская лимфома / NHL
Этиология:
Возникновение моноклональной популяции Bлимфоцитов с некоторыми генетическими
нарушениями.
• инфекция EBV (HHV-4)
• мутация генов MYC, BCL-6, P53, RAS
80% - системные NHL
20% - PCNSL
Лимфома Беркитта / BL
Лимфома Беркитта / BL
Этиология: существует несколько теорий
• EBV (HHV-4)
• малярия (Plasmodium spp.)
• активация онкогена C-myc
Лимфома Беркитта / BL
Эпидемиологические варианты:
• Эндемический (Африка) – eBL (челюсти и орбита)
• Спорадический – sBL (живот и костный мозг)
• Иммунодефицитный (лимфоузлы и костный мозг)
Лимфома Беркитта / BL
Клиническая диагностика:
Поражения живота
• Тошнота и рвота
• Потеря аппетита
• ЖКК
• Признаки острого жвота
• Перфорация кишечника
• Почечная недостаточность
Поражения челюстей (чаще верхняя)
Поражения ЦНС
• Инфильтрация оболочек, возможна с поражением черепных нервов (чаще III
и VII)
Другие
• поражение костного мозга
• безболезненная лимфаденопатия
Лимфома Беркитта / BL
Диагностика:
Лабораторные исследования:
• Электролиты сыворотки, мочевая кислота, ЛДГ, креатинин, бета-2микроглобулин
• Исследование на HIV и HBC
• Цитогенетические исследования
Визуализирующие исследования:
• КТ/МРТ головы и спинного мозга (при наличии неврологических симптомов)
• Rg кости (при наличии смптомов со стороны кости)
• КТ груди, живота и таза с контрастированием
• ЭКГ (возможно поражение сердца)
Инструментальные исследования:
• Аспирационная биопсия костного мозга (для всех пациентов с BL)
• Люмбальная пункция
• Лапароцентез/торакоцентез для цитологического исследования
брюшинного/плеврального выпота
Лимфома Беркитта / BL
Лечение:
Короткая схема
CODOX-M/IVAC (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин,
метотрексат / ифосфамид, этопозид, цитарабин)
Длинная схема
hyper-CVAD (циклофосфамид фракционно, винкристин, доксорубицин,
дексаметазон)
Дополнительные средства
Глюкокортикостероиды
Урат-оксидаза (расбуриказа)
Поддерживающее лечение:
Аллопуринол и гидратация организма (профилактика уратной
нефропатии и синдрома лизиса опухоли)
Переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы (по
показаниям – анемия, тромбоцитопения)
Первичная лимфома ЦНС / PCNSL
Синонимы:
• ретикулярно-клеточная саркома
• диффузная гистиоцитарная лимфома
• микроглиома.
Высокозлокачественная экстранодальная
не-Ходжкинская B-клеточная лимфома.
90% диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома.
10% низкозлокачественные лимфомы, лимфома Беркитта, T-клеточная лимфома.
Первичная лимфома ЦНС / PCNSL
Локализация:
• головной мозг
• спинной мозг
• мягкая оболочка мозга
• глаза
Первичная лимфома ЦНС / PCNSL
Этиология: не ясна.
Связаны, но не подтверждены: HHV-4 (EBV), HHV-8 (KSHV)
Факторы риска:
• врожденный или приобретенный иммунодефицит
• внутривенная наркомания на фоне HIV-инфекции
Лимфоцитарный субстрат, но опухоль головного мозга
Первичная лимфома ЦНС / PCNSL
HIV-инфицированные
Иммунокомпетентные
поражен
6-20%
заболеваемость 51 человек
ность инфицированных HIV на 10'000'000 человек/год
пол
м:ж = 95:5
м:ж = 2:1
средний
35
55
возраст
Первичная лимфома ЦНС / PCNSL
Клинически
Полное общее и неврологическое
исследование
Периодическая оценка когнитивной
функции
Сбор анамнеза о прогностических
факторах
Исследование глазного дна, включая
щелевую лампу
Визуализирующие исследования
Контрастно-усиленное МРТ головного
мозга
КТ груди, живота, таза
Лабораторно
Серологические исследования на HIV
Сывороточный уровень LDH
СМЖ:
цитоз
проточная цитометрия
ПЦР на тяжелые цепи иммуноглобуинов
Суточный сбор мочи для оценки
клиренса креатинина
Патоморфология
Стереотактическая биопсия
Иммунофенотипирование
Прицельное исследование
Аспирационная биопсия костного мозга
патологичеких образований
УЗИ яичек (для пожилых мужчин)
Первичная лимфома ЦНС / PCNSL
The “HAART era”
HAART обеспечивает эффективное лечение, как у пациентов
уже получавших терапию, так и у нелеченных. В настоящее
время существуют следующие 6 классов антиретровирусных
препаратов. Каждый класс препаратов нацелен на
определенную часть жизненного цикла вируса.
Название препарата (англ./русс.)
Нуклеозидные ингибиторы Nucleoside reverse
обратной транскриптазы
transcriptase inhibitors
Ненуклеозидные ингибиторы Nonnucleoside reverse
обратной транскриптазы
transcriptase inhibitors
Ингибиторы протеаз
Protease inhibitors
Ингибиторы интеграз
Integrase inhibitors
Ингибиторы слияния
Fusion inhibitors
Антагонисты хемокиновых
Chemokine receptor
рецепторов
antagonists
Аббревиатура
NRTIs
NNRTIs
Pis
IIs
Fls
CRAs
The “HAART era”
Схемы лечения
Преимущественная
TDF/XTC/EFV or NVP
Альтернативная
AZT/3TC/EFV or NVP
Обсуждаемая (только в особых ситуациях)
ABC/3TC/EFV
ddI/3TC/EFV
Используемая только если другие варианты невозможны
D4T/3TC/EFV or NVP
AZT, zidovudine; d4T, stavudine; 3TC, lamivudine; FTC, emtricitabine; ABC,
abacavir; ddI, didanosine; TDF, tenofovir; NVP, nevirapine; EFV, efavirenz
Эпидемиология ARC и
влияние “HAART era”
риск cART-era
Частота
встречаемости
3,0 - 13
24 - 293
15 - 47
111 - 130
0,64 - 0,90
18
2,0 - 3,5
64 - 288
1,2
41
Рак предстательной железы
0,56 - 1,0
97 - 260
Гепатоцеллюлярная
карцинома
2,8 - 7,5
26 - 98
Инвазивная карцинома
шейки матки
Сквамозная анальная
карцинома
Рак молочной железы
Рак легкого
Колоректальный рак
не AIDS-индикаторные, NADC
In the highly active antiretroviral therapy
(HAART) era, the incidence of non-AIDS-defining
cancers (NADC) has increased and contributes to
a growing proportion of mortality in the aging
HIV-infected population.
Инвазивная карцинома шейки матки
/ Invasive cervical cancer
HPV вакцинация снижает заболеваемость HIV.
Сквамозная анальная карцинома /
Anal squamous cell carcinoma
Invasive anal cancer has become an important cause of non AIDS-related cancer among HIV-infected
individuals. Human papillomavirus is the main etiological agent. This review explains the
pathophysiologic role of human papillomavirus in the development of invasive anal cancer, summarizes
recent epidemiological trends of invasive anal cancer, and reviews the evidence to address common
clinical questions posed when screening for anal cancer in HIV-infected patients. The effect of highly
active antiretroviral therapy on human papillomavirus oncogenesis is still unclear, but given the
increased clinical burden of invasive anal cancer among HIV-infected patients, many clinics have
implemented screening programs for anal cancer and its precursors. Despite the availability of several
modalities for treatment of precursors of anal cancer, evidence that current treatment modalities
favorably alter the natural history of human papillomavirus oncogenesis in the anal and perianal regions
is still inconclusive. However, there is sufficient evidence to state that the accuracy of anal cancer
screening procedures (cytology and high-resolution anoscopy directed biopsy) is comparable to the
accuracy of those used in screening for cervical cancer precursors. Studies that systematically assess the
efficacy of these anal cancer screening programs in reducing the incidence of and morbidity and
mortality from invasive anal cancer among HIV-infected patients are needed. (1)
Риски описаны в (2)
Рак молочной железы / Breast cancer
• В preHAART era риск рака молочной железы при HIV
снижался.
• A large registry linkage study of cART-era data has found
that breast cancer risk in HIV-infected women now mirrors
that of the general population [59]. Additionally, a recent
nested case-control from the WIHS and HIV Epidemiology
Research Study cohorts has shown that low breast cancer
risk may be linked to infection with CXCR-4 tropic virus [60].
This could explain why lower risk was observed in the precART era, but not in the cART era, when virus, including
CXCR-4 tropic virus, is better controlled. (1)
Рак легкого / Lung cancer
The survival of patients with HIV infection has improved dramatically
over the past 20 years, largely owing to a significant reduction in
opportunistic infections and AIDs-defining malignancies, such as
lymphoma and Kaposi sarcoma. However, with improved survival,
patients with HIV are experiencing morbidity and mortality from other
(non-AIDs-defining) complications, such as solid organ malignancies. Of
these, the leading cause of mortality in the HIV-infected population is
lung cancer, accounting for nearly 30% of all cancer deaths and 10% of
all non-HIV-related deaths. Importantly, the average age of onset of
lung cancer in the HIV-infected population is 25 to 30 years earlier
than that in the general population and at lower exposure to cigarette
smoke. This article provides an overview of the epidemiology of lung
cancer in the HIV-infected population and discusses some of the
important risk factors and pathways that may enhance the risk of lung
cancer in this population.
Колоректальный рак / Colorectal
cancer
• Colorectal cancer is the third leading cause of cancer
death among both men and women in the general
population [57]. In persons with HIV, there is no
evidence of an increased risk of colorectal cancers in
either cART-era cohort studies or registry linkage
studies [18••, 20••, 38]. A singleinstitution cohort of
more than 1000 HIV-infected and uninfected persons
undergoing colonoscopies found no differences in the
prevalence of adenomatous polyps or cancers [63•];
however, little is known regarding rates of colorectal
cancer screening among HIV-infected persons.
Ocular surface squamous neoplasia
• Human immunodeficiency virus infection increases the risk of OSSN by
nearly eight-fold. Regarding HPV infection, only the cutaneous subtypes
seem to be a risk factor. (1)
• Africa has the highest incidence of OSSN in the world, where males and
females are equally affected, unlike other continents where male disease
predominates. African women probably have increased risk due to their
higher prevalence of HIV and HPV infections. As the survival of HIVinfected people increases, and given no evidence that anti-retroviral
therapy (ART) reduces the risk of OSSN, the incidence of OSSN may
increase in coming years. (2)
• The risk increases with exposure to direct daylight (2-4 h, OR = 1.7, 95% CI:
1.2-2.4 and ≥5 h OR = 1.8, 95% CI: 1.1-3.1) and outdoor occupations
(OR = 1.7, 95% CI: 1.1-2.6). Meta-analysis also shows a strong association
with HIV (6 studies: OR = 6.17, 95% CI: 4.83-7.89) and HPV (7 studies:
OR = 2.64, 95% CI: 1.27-5.49) but not cigarette smoking (2 studies:
OR = 1.40, 95% CI: 0.94-2.09). The effect of atopy, xeroderma pigmentosa
and vitamin A deficiency is unclear. (2)
Рак предстательной железы /
Prostate cancer
Prostate cancer has the highest incidence of any cancer
(except non-melanoma skin cancer) and is the second leading
cause of cancer death in men [57]. There has been consistent
reporting of a decreased risk of prostate cancer in cART-era
HIV-infected men [18••, 20••, 37•]. Shiels et al. [67•] found
that in the Johns Hopkins HIV Clinical Cohort (JHHCC) this
decreased incidence could largely be explained by a lower
rate of prostate-specific antigen (PSA) testing among
HIVinfected men. However, the lower prostate cancer
incidence rate in HIV-infected men in the Kaiser Permanente
Northern California cohort was not explained by lower PSA
testing rates, with higher testing rates observed in the HIVinfected men in this cohort [68].
Гепатоцеллюлярная карцинома /
Hepatocellular carcinoma
Hepatocellular carcinoma (HCC) is an uncommon cancer in
the general population, occurring primarily in persons with
underlying liver disease [57]. HCC occurs most commonly in
patients with advanced liver fibrosis, of which the most
common etiologies are chronic viral hepatitis B or C (HBV,
HCV), or alcohol-related liver injury [72]. In patients with
chronic viral hepatitis, coinfection with HIV appears to
accelerate fibrosis, exacerbating HCC risk [73]. Pooled cARTera incidence data suggest an approximately fivefold to six
fold risk increase for HCC in HIV-infected persons compared to
the general population [37•]. This is explained in part by
higher rates of viral hepatitis (HBV and/or HCV) among HIVinfected persons, but HIV-induced immunosuppression may
be involved as well [18••, 44].
Рак легкого / Lung cancer
Lung cancer will likely become the leading cause of
cancerrelated mortality in HIV-infected persons [1],
as it is in the general population [37•]. HIV-infected
persons are at greater risk of lung cancer than HIVuninfected persons, and several adjusted analyses
suggest that this risk is only partially explained by
excess smoking observed in HIV-infected persons
[78, 79]. As in HIV-uninfected populations, HIV
infected current smokers and those who have quit
in the recent past have the highest risk of lung
cancer [78].
Диспансеризация / Screening
риск cART-era
Частота
встречаемости
Инвазивная карцинома
шейки матки
3,0 - 13
24 - 293
Сквамозная анальная
карцинома
15 - 47
111 - 130
Рак молочной железы
0,64 - 0,90
18
Рак легкого
2,0 - 3,5
64 - 288
Метод
диспансеризации
Pap – тест
Исследование HPV
Анальный Pap-тест
Аноскопия высокого
разрешения
Цифровое
ректальное
исследование
Маммография
Низкодозовая КТ
груди
Диспансеризация / Screening
риск cART-era
Колоректальный рак
1,2
Частота
встречаемости
41
Рак предстательной железы 0,56 - 1,0
97 - 260
Гепатоцеллюлярная
карцинома
26 - 98
2,8 - 7,5
Метод
диспансеризации
Исследование на
скрытую кровь
Сигмоидоскопия
Колоноскопия
Простатаспецифичный
антиген
УЗИ
Альфа-фетопротеин