ЭКО без СГЯ?

ЭКО без СГЯ?
Боярский К.Ю.
центр репродукции «Генезис», Санкт-Петербург
кафедра акушерства и гинекологии, СПГПМУ
6 сентября 2014 г.
Определение СГЯ
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) потенциально
летальное заболевание, которое встречается при увеличении
яичников вследствие стимуляции и
характеризуется
переходом жидкости содержащей высокую концентрацию
белков из кровеносных сосудов с третье пространство,
обычно в брюшную полость.
Принято выделять первичный СГЯ, связанный с назначением
овуляторной дозы ХГЧ и вторичный, связанный с
наступившей беременностью.
Умеренный СГЯ встречается с частотой 5%, в 2% необходима
госпитализация.
Точная частота смертности от СГЯ неизвестна, однако
согласно голландским данным она составляет около 3 на
100000 проведенных циклов ЭКО(*).
* - Braat D. с соавт., Hum Repr, т. 25, стр. 1782-6б 2010
Патогенез СГЯ
Стимуляция суперовуляции ХГЧ вызывает
активацию
в
клетках
гранулезы
простагландинов, ингибинов и комплекса
ренин-ангиотензин-альдостерон.
Однако
ведущую роль играет повышенный выброс
васкулярного фактора роста (ВФР –VEGF),
который через рецептор VEGFR-2 резко
повышает
проницаемость
сосудов
брюшины.
Классификация СГЯ, 2012, Levine Z. с соавт.
Умеренный
Средний
Выраженный
Критический
Вздутие живота
Рвота
Массивный асцит
Напряженный асцит
Тошнота
Боли в животе
Гидроторакс
Гипоксемия
Чувство тяжести
Асцит при УЗИ
Гематокрит > 45%
Перикардит
Яичники менее 5 см
Гематокрит > 41%
Лейкоциты > 15
млн/мл
Гематокрит > 55%
Лейкоциты > 10
млн/мл
Олигоурия
Лейкоциты > 25
млн/мл
Яичники более 5 см
Креатинин 1-1,5
мг/дл
Олигоурия или
анурия
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин
Креатинин > 1,5
мг/дл
Дисфункция печени
Клиренс креатинина
< 50 мл/мин
Анасарка
Почечная
недостаточность
Яичники резко
увеличены
Тромбозы
Острый респир.
дистресс синдром
Первичные факторы риска
развития СГЯ
Фактор риска
Критическое значение
Уровень АМГ
Возраст пациентки
СГЯ в предыдущих
стимуляциях
> 3,36 нг/мл
< 33 лет
Средний и выраженный СГЯ
с госпитализацией
Мультифолликулярные
яичники
> 24 фолликулов в обоих
яичниках
Humaidan P, Quartarolo J, Papanikolaou EG: Preventing ovarian
hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril 2010,
94:389–400.
Вторичные факторы риска
развития СГЯ (на день
назначения
ХГЧ)
Фактор риска
Критическое значение
Число растущих фолликулов среднего
размера
> 13 фолликулов > 11мм в диаметре
или > 11 фолликулов > 10 мм в
диаметре
Высокий или быстро растущий уровень Е2 > 5000 нг/л и /или > 18фолликулов
Е2 и большое число фолликулов
Число полученных ооцитов
> 11 ооцитов
Уровень ВФР
Нет клинически применяемых
критериев
Уровень ингибина В
Повышенный уровень ингибина В на 5
день стимуляции, на день назначения
ХГЧ и 3 дня до
Назначение ХГЧ для поддержки
лютеиновой фазы
Следует избегать
Беременность
Увеличивает риск вторичного СГЯ,
особенно многоплодная
Предложенные методы
профилактики СГЯ
Метод профилактики
Клиническое заключение
Метформин у пациенток с СПКЯ
Требуется больше исследований
Кортикостероиды
Нет убедительных доказательств
эффективности
Глюконат кальция
Требуется больше исследований
Антагонисты ВФР
Могут быть токсичны, требуется
больше исследований
Агонисты допамина
Есть доказательства клинической
эффективности, уменьшают на 50%
риск СГЯ
Назначения агониста ЛГ-РГ в качестве
триггера овуляции
Есть доказательства клинической
эффективности, могут полностью
исключить СГЯ
Назначение кисспептина
Первые результаты обнадеживают
Возможно применение следующих доз
агонистов: Трипторелин (диферелин или
декапептил) 0,1 или 0,2 мг, Бусерелин 0,5
мг, Леупролид ацетат 1-1,5 мг.
Применение агониста ЛГ-РГ в качестве триггера овуляции имеет богатую историю.
Впервые этот подход был предложен в начале 70-х годов прошлого века (*). Однако,
широкое применение длинного протокола с агонистами надолго заставило забыть
эту возможность. С внедрением
овариальной
стимуляции с применением
антагонистов этот подход снова стал востребован. Выяснилось, что пик ЛГ при
назначении агонистов по своим характеристикам значительно отличается как от
естественного пика ЛГ, и тем более от характеристик инъекции ХГЧ. Он
характеризуется резким подъемом уровня ЛГ и ФСГ , затем наступает резкое падение
уровня гипофизарных гонадотропинов. Вероятно при этих характеристиках пика
гонадотропинов хватает для запуска овуляции в ооцитах, но он недостаточен для
полноценной лютеинизации клеток гранулезы.
*Nakano R. Acta Obstetr Gynec Scand, т. 52, №3, стр. 269-72, 1973
Амфирегулин
является
одним
из
основных регуляторов процесса овуляции
и является передающим звеном между
клетками пристеночной гранулезы и
комплексом ооцит – кумулюс. Уровень
амфирегулина оказался значительно ниже
в
фолликулярной
жидкости
при
использовании агониста ЛГ-РГ по
сравнению с естественным циклом и при
использовании ХГЧ.
Humaidan P. с соавт. FertilSteril, т. 95, стр.
204-8, 2011
Высокая частота выкидышей раннего срока при использовании триггера
аЛГ-РГ и обычной поддержки лютеиновой фазы. Мета-анализ , Humaidan P.
С соавт., HRU, т. 17, стр. 510-24, 2011
Основной проблемой при применении триггера
агониста ЛГ-РГ является лютеолиз в желтых телах.
Обычная
поддержка
лютеиновой
фазы,
заключающаяся
в
назначении
вагинального
прогестерона недостаточна и приводит к большой
частоте выкидышей раннего срока.
Частота родов при применении аЛГ-РГ и модифицированной поддержки по
сравнению с применением ХГЧ. Мета-анализ , Humaidan P. С соавт., HRU,
т. 17, стр. 510-24, 2011
Применение так называемой модифицированной
поддержки лютеиновой фазы, которая заключалась в
использовании
высоких
доз
вагинального
прогестерона и высоких доз эстрадиола, позволило
резко снизить частоту выкидышей, однако полностью
не смогла решить эту проблему.
С другой стороны, были предприняты
попытки включить в поддержку лютеиновой
фазы небольшие дозы ХГЧ и рекомбинантный
ЛГ. Было предложено назначать инъекцию
ХГЧ в дозе 1500 единиц и затем вторую такую
же инъекцию через 5 дней. Однако выяснилось,
что вторая инъекция ХГЧ, у пациенток с
высоким
риском
развития
СГЯ
сопровождается
поздним
началом
этого
синдрома (Humaidan P. с соавт.,Hum Repr, т. 9,
стр. 2511-21, 2013).
Таким
образом,
полностью
исключить
развитие СГЯ у пациенток при применении
аЛГ-РГ и переносом в свежем цикле не удается.
Частота синдрома пустых фолликулов не различалась значительно при
применении аЛГ-РГ и ХГЧ, в то же время наблюдалось больше
яйцеклеток на стадии MII (Castillo J. с соавт., J Assist Reprod Genet , т.29,
стр. 249–253, 2012).
Более того в ряде случаев синдрома пустых фолликулов или низкого
числа зрелых яйцеклеток назначение аЛГ-РГ может решить эти
проблемы ( Lok F. с соавт., Hum Repr, т. 18, стр. 2079-81, 2003).
Для обоснования данной концепции необходимы
были следующие предпосылки. Во-первых, СГЯ
является
серьезным
осложнением
и
может
отрицательно влиять как на ранние показатели успеха
ЭКО, так и на здоровье родившихся детей (Haas J. с
соавт. RBMonline, т. 29, стр. 216-21, 2014). Во-вторых,
стимуляция
суперовуляции
может
уменьшать
рецептивность
эндометрия.
В-третьих,
для
осуществления сегментации необходимо иметь
крайне успешную криопрограмму, что в настоящее
время было осуществлено за счет использования
витрификации ооцитов и эмбрионов.
Papanikolaou E. с соавт. «Новый алгоритм для предотвращения СГЯ», Repr Biol
Endocr, т. 9, стр. 147, 2011
Может ли стратегия триггера аЛГ-РГ и замораживания всех эмбрионов
полностью исключить полностью СГЯ?
Ответ: нет, не может.
В литературе имеются сообщения, что у пациенток с высоким риском
СГЯ после триггера
аЛГ-РГ и замораживания всех эмбрионов
развивался выраженный СГЯ.
Так Ling L. с соавт. сообщили, что у пациентки 32 лет , с уровнем АМГ
64,5 нг/мл и ИМТ 19,5, с ановуляцией и СПКЯ была предпринята
попытка ЭКО. Стартовая доза составляла 125 мЕд рФСГ с
повышением до 150 мЕд, продолжительность стимуляции 12 дней ,
было использовано 6 ампул антагонистов. На 12 день стимуляции
было обнаружено более 40 фолликулов диаметром 11 мм и более.
Назначен триггер леупролид ацетатом 1 мг. Получен 41 ооцит, 18
эмбрионов и все заморожены. Пациентка была госпитализирована
через 12 часов после пункции с жалобами на укорочение дыхания,
увеличения живота. Гематокрит составил 38,8%, лейкоцитоз 17,3
млн/мл, гемоглобин 13,7 г/дл. Яичники увеличены до 11 см каждый. За
3 дня терапии было получено более 5 литров асцитической жидкости.
Клиника СГЯ разрешилась в течении 5 дней после интенсивной
инфузионной терапии и профилактики тромбоза (Ling L. с соавт., RBM
online, 2014).
Нерешенные вопросы применения
ЭКО без СГЯ.
1. Насколько точны наши критерии , которые могут предсказать развития СГЯ.
2. Является ли уровень АМГ в 3,36 нг/мл клинически значимым для развития
СГЯ.
3. Насколько применим подсчёт числа антральных фолликулов перед
стимуляцией – какое число в обоих яичниках является критическим: 15 или
20?
4. Насколько играют роль паспортный возраст пациентки, ИМТ и предыдущий
анамнез – наличие резистентности к кломифенцитрату и ФСГ, предыдущие
СГЯ в анамнезе.
5. Насколько показатели стимуляции являются точными для прогнозирования
СГЯ. Можно ли считать точным наличия уровня Е2 более 5000 нг/л
показательным. Также какое число фолликулов на день триггера является
критичным – 12, 15, 18, или25? Является ли размер фолликулов важным для
прогнозирования. Какова роль фолликулов от 11-14 мм?
6. На какой день замораживать эмбрионы – 3 или 5?
Выводы




Клиника без СГЯ является мечтой любого врача
практикующего ВРТ.
Внедрение триггера агониста ЛГ-РГ позволило резко
сократить число случаев СГЯ, однако встал вопрос об
изменении поддержки лютеиновой фазы цикла. Также
поздний СГЯ развивается относительно часто у пациенток
с применением триггера.
Сегментация цикла ЭКО позволяет в подавляющем числе
случаев избежать СГЯ, однако требует исключительно
эффективной программы замораживания эмбрионов и
ооцитов.
В будущем возможны подходы отличные от применения
агонистов ЛГ-РГ, например использование инъекционных
или пероральных препаратов кисспептина.