Э.А. Щеглов. Тромбоз глубоких вен у онкологических пациентов

Тромбоз глубоких вен у
онкологических пациентов
"cancer-associated
thrombosis"
Щеглов Э. А.
д-р мед. наук, профессор
кафедры общей и
факультетской хирургии
ПетрГУ
ВТЭ – объединяет ТГВ, ПТБ и ТЭЛА
Что общего между ВТЭ и раскопками Трои
 Рудольф Вирхов (1821 – 1902 гг).
 1879 год – был заместителем Г. Шлимана
и участвовал в раскопках Трои.
 Сформулировал Триаду Вирхова:
• повреждение сосудистой стенки;
• замедление и турбуленция кровотока;
• гиперкоагуляция крови.
Арман Труссо (1801 – 1867)




Первый выполнил трахеостомию.
Применил термин «торакоцентез».
Изучал дифтерию, скарлатину, брюшной тиф.
Описал «синдром Труссо», выявив его у
себя.
 Синдром Труссо (1865 г.) - острый,
спонтанный, нередко мигрирующий
тромбофлебит крупных вен у больных со
злокачественными опухолями внутренних
органов (легких, желудка, печени,
поджелудочной железы и др.).
ВТЭ в онкологии
Heit JA et al (2002), Chew HK et al (2006), Khorana AA (2007), Lee AY (2003)
ВТЭ в онкологии
 У пациентов с идиопатическим эпизодом ВТЭ риск выявления
онкопатологии в 4 раза выше, чем у пациентов с
спровоцированным эпизодом ВТЭ.
 У 10% больных с идиопатическим эпизодом ВТЭ в течение
последующего года наблюдения выявляется онкопатология.
Carrier M et al, 2008
ВТЭ в онкологии
 Риск ВТЭ в популяции больных раком составляет 13 случаев на
1000 человек в год.
 У пациентов с метастатическими формами рака этот показатель
составляет до 68 случаев на 1000 человек в год.
 У пациентов с опухолями головного мозга частота ВТЭ достигает
200 случаев на 1000 человек в год.
Khorana A.A. et al, 2016
Активный онкопоиск у больных с
неспровоцированным ВТЭ






Исследование SOMIT (Screening for Occult Malignancy in Patients with Symptomatic
Idiopathic VTE, 2004)
201 пациент с эпизодом ВТЭ
Группа 1 - 99 – активный онкопоиск. Группа 2 - 102 – активный онкопоиск не
проводился.
Группа 1 – ЗНО выявлено у 13 (13%) больных. Ещё у 1 в течение последующих 2-х
лет. Группа 2 - ЗНО дебютировало у 10 (9,8%) в течение 2-х лет.
Срок выявления ЗНО в группе 1 составил 1 месяц, в группе 2 - 11,6 месяцев (p<
0,001).
В течение 2-х лет умерло от ЗНО 1 группа 2 (2,0%), 2 группа 4 (3,9%) пациента.
Вывод: онкопоиск, включающий КТ брюшной полости и малого таза,
цитологическое исследование мокроты и маммографию имеет потенциальную
пользу, хотя с учётом его стоимости необходимы дополнительные исследования.
Рекомендации по обследованию больных
с неспровоцированным ВТЭ
 Российские клинические рекомендации 2015 – рекомендации
отсутствуют.
 Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated
venous thromboembolism (A. Khorana et al, 2016).
У пациентов с неспровоцированным эпизодом ВТЭ необходим
тщательный сбор анамнеза и осмотр врача, оценка клинического
анализа крови, функций печени и рентгенография грудной клетки.
Пациентам в зависимости от пола необходимо пройти обследование
включающее обследование у гинеколога, обследование молочных
желёз, простаты и ободочной кишки.
Рекомендации по обследованию больных
с неспровоцированным ВТЭ
 Guideline on aspects of cancer-related venous thrombosis (UK)
 Пациентам старше 40 лет с неспровоцированным ВТЭ
целесообразно рассмотреть проведение КТ (брюшная полость и
малый таз) (женщинам и маммографию) (2С).
 В случае двухстороннего тромбоза, высокого уровня Д-димера и
раннего эпизода рецидива ВТЭ необходимо более широкое
исследование (2С).
Watson H.G. et al., British Journal of Haematology, 2015
Механизм развития гиперкоагуляции у
онкологических пациентов
Прокоагулянтная (TF) и
фибринолитическая активность клеток
опухоли
Прямая активация свёртывания
Генерация фибрина и тромбина
Экспрессия
адгезивных
рецепторов
Выделение цитокинов и
ангиогенных факторов
Активация прокоагулянтных и проадгезивных свойств
клеток хозяина (эндотелий, тромбоциты, лейкоциты)
Состояние гиперкоагуляции
Факторы риска развития ВТЭ у
онкологических пациентов
Состояние больного
Наличие
онкопроцесса
Активная терапия
Возраст
Локализация опухоли
Недавняя большая операция
Коморбидное состояние
(ожирение, инфекция,
болезни почек и т.д.)
Первые 3-6 месяцев
после постановки
диагноза
Госпитализация
ВТЭ в анамнезе
Тромбоцитоз до
химиотерапии
Активная химиотерапия
Активная гормональная терапия
Активное
метастазирование
Антиангиогенезная терапия (талидомид, леналидомид)
Эритропоэз-стимулирующая терапия
Наследственная
тромбофилия
Наличие центрального венозного катетера

Donnellan E, et al. Curr Oncol. 2014 Jun;21(3):134-43.
Частота ВТЭ в зависимости от локализации
опухоли
Локализация опухоли
Частота ВТЭ на 10 000 случаев (Levitan N. et al 1999)
Простата, голова/шея
Меньше 20
Мочевой пузырь, молочная железа, матка
20 – 40
Пищевод, шейка матки
40 – 60
Лёгкое, прямая кишка, печень, толстая кишка
60 – 80
Лейкоз, почки, желудок, лимфома
80 - 100
Поджелудочная железа
110
Головной мозг
117
Яичники
120
Пациенты с сочетанием ВТЭ и ЗНО имеют
более высокий риск развития кровотечения
 наличие массивного опухолевого конгломерата любой
локализации с распадом;
 опухоли, локализованные в области головы и шеи с высоким
уровнем кровоснабжения;
 опухоли центральной нервной системы;
 опасность аррозивного кровотечения;
 высокая вероятность массивной интраоперационной
кровопотери (более 1 объема циркулирующей крови);
 коагулопатии с состоянием гипокоагуляции.
Оценка риска ВТЭ у онкологических
пациентов
(Khorana A. et al, 2008)
Фактор риска
Число баллов
Очень высокий риск (рак желудка, поджелудочной железы)
2
Высокий риск (рак легкого, лимфома, опухоли женской репродуктивной системы,
мочевой пузырь, яичко)
1
Содержание тромбоцитов в крови до начала химиотерапии ≥350×109/л
1
Гемоглобин <10 г/л и/или использование препаратов, стимулирующих эритропоэз
1
Содержание лейкоцитов в крови до начала химиотерапии >11×109/л
1
Ожирение (индекс массы тела выше ≥35 кг/м2)
1
Риск ВТЭ
Высокий (6,7 – 7,1%)
Средний (1,8 – 2%)
Низкий (0,3 – 0,8%)
≥3
1 -2
0
Целесообразно ли проведение рутинной
антикоагулянтной профилактики ВТЭ
пациентам со ЗНО?
Целесообразность первичной рутинной
профилактики ВТЭ у онкологических пациентов
 РКР по профилактике и лечению ВТЭ у онкологических больных
(2011).
Из-за недостатка фактических данных в настоящее время нет
возможности сформулировать рекомендации по
профилактике ВТЭО у амбулаторных нехирургических
больных с ЗНО, не получающих противоопухолевого лечения.
Российские клинические рекомендации
2015
 Рутинная профилактика медикаментозными средствами в процессе
противоопухолевой терапии не рекомендуется
 При крупном хирургическом вмешательстве по поводу
онкологического заболевания профилактика ВТЭО с использованием
профилактической дозы НФГ или НМГ должна проводиться у всех
больных при отсутствии противопоказаний
1В
 У онкологических больных с высоким риском ВТЭО целесообразно
продление медикаментозной профилактики до 28—35 сут. вне
зависимости от срока выписки из стационара
1В
 Рекомендуется проводить ультразвуковое ангиосканирование
бассейна нижней полой вены у всех онкологических больных, которым
планируется хирургическое лечение с максимальным приближением
исследования к дате операции
1С
Целесообразность первичной рутинной
профилактики ВТЭ у онкологических пациентов
Guideline on aspects of cancer-related venous
thrombosis (UK), 2015
 Госпитализированные пациенты со ЗНО должны получать
профилактику ВТЭ при отсутствии противопоказаний
(2C)
 Хирургическое лечение ЗНО брюшной полости или малого таза
является показанием для продлённой профилактики
(2B)
 Амбулаторные пациенты со ЗНО должны пройти оценку риска
ВТЭ. Рутинная тромбопрофилактика не требуется, её проведение
должно рассматриваться у больных высокого риска ВТЭ (2B)
Целесообразность первичной рутинной
профилактики ВТЭ у онкологических пациентов
Guideline on aspects of cancer-related venous
thrombosis (UK), 2015
 Изолированное применение АК у больных со ЗНО, но без
анамнеза ВТЭ с целью продления жизни не рекомендуется (1A)
 Пациенты без анамнеза ВТЭ, получающие адъювантную
гормонотерапию по поводу ЗНО не должны получать рутинную
профилактику ВТЭ
(1B)
 Рутинное применение АК в профилактических или лечебных
дозировках пациентам со ЗНО для предотвращения тромбоза
центрального венозного катетера не рекомендуется
(1A)
Методы лечения ВТЭ у онкологических
пациентов
 Результаты исследований
 Данные национальных и международных рекомендаций
Исследование CLOT
Низкомолекулярный гепарин и антагонист витамина К для
профилактики рецидивов венозной тромбоэмболии у
онкологических пациентов
Lee et al. N Engl J Med 2003;349:146-53
Исследование CLOT
День 1
День 30
Дальтепарин
Взрослые
пациенты
с активным раком
и впервые
выявленной ВТЭ
Дальтепарин
N=676
R
200 Ед/кг одн
150 Ед/кг одн
Дальтепарин 200 Ед/кг одн по крайней мере 5 дней+
АВК, МНО 2.0–3.0
Период лечения 6 месяцев
 Первое крупное рандомизированное, сравнительное,
мультицентровое исследование
CLOT - ВТЭ
Вероятность Тр/ТЭЛА (%)
25
Снижение относительного риска
=52%
20
P=0.0017
15
АВК
10
Далтепарин
5
0
0
30
60
90
120
Дней после рандомизации
150
180
210
CLOT – риск развития кровотечений
Большие
кровотечения
Все кровотечения
НМГ n 338 (%)
19 (5,6)
АВК n 335 (%)
12 (3,6)
46 (13,6)
62 (18,5)
Выводы исследования CLOT
У онкологических пациентов с ВТЭ
 Длительная терапия далтепарином существенно снижала риск
симптоматического рецидивирующего ТГВ по сравнению с
пероральной антикоагулянтной терапией
 Длительная терапия далтепарином не была связана с увеличенной
частотой кровотечений по сравнению с пероральной
антикоагулянтной терапией
 По показателям смертности существенной разницы между
далтепарином и пероральной антикоагулянтной терапией не
выявлено
13. Lee et al. N Engl J Med 2003;349:146-53.
Данные национальных и международных
рекомендаций
 Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline (ACCP
2015)
In patients with DVT of the leg or PE and cancer ("cancerassociated thrombosis"), as long-term (first 3 months)
anticoagulant therapy, we suggest LMWH over VKA therapy
(Grade 2C), dabigatran (Grade 2C), rivaroxaban (Grade 2C),
apixaban (Grade 2C) or edoxaban (Grade 2C).
Международные рекомендации по ВТЭ
 PREVENTION AND TREATMENT
 OF VENOUS
 THROMBOEMBOLISM
 International Consensus Statement
 (Guidelines according to scientific evidence)
 Under the auspices of the
 Cardiovascular Disease Educational and
Research Trust,
 European Venous Forum,
 North American Thrombosis Forum,
 International Union of Angiology and
 Union Internationale du Phlebologie.
 2013
Международные рекомендации по ВТЭ
 Recommendations
 The initial and long term treatment of DVT and PE in patients with
cancer is LMWH administered for 3-6 months (level of evidence:
high).
 If the health care economics of a system do not allow for use of long
term LMWH, it is acceptable to treat initially with UFH or LMWH
followed by long-term VKA therapy (level of evidence: high).
Guideline on aspects of cancer-related venous
thrombosis (UK)
 Recommendations
 In patients with cancer-associated thrombosis initial treatment
should be with low molecular weight heparin for six months, if
tolerated (1A)
 Warfarin and other oral anticoagulants are acceptable alternatives if
low molecular weight heparin is impractical and anticoagulation is
indicated (1A)
H.G. Watson et al., British Journal of Haematology, 2015
РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ
ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ (ВТЭО) (2015)
 Продленное использование НМГ (подкожное введение лечебной
дозы в первый месяц с возможностью ее последующего
снижения до 75% от лечебной) рекомендуется предпочесть ….., а
также у больных со злокачественными новообразованиями 1В
 При развитии ВТЭО на фоне злокачественного новообразования
рекомендуется пролонгированная терапия НМГ на протяжении
3—6 мес. с дальнейшим продлением на неопределенно долгий
срок или по крайней мере до излечения онкологического
заболевания
1В
Проблема не в том, чего вы не знаете...
А в том, в чём вы уверены на 100%. На самом деле всё
абсолютно не так!
Марк Твен
Проблемы с рекомендациями по ВТЭ
 Изобилие рекомендаций
 Сложность претворения в реальную практику
 Оценки и предпочтения пациентов не берутся во
внимание
 Отсутствие сильных рекомендаций формирует
нерешительность у врача
Weitz J.I., MD, FACP, Professor McMaster University, 2015
Эволюция рекомендаций ACCP по ВТЭ
Год выпуска
Количество страниц
2001
18
28
92
76
122
2004
2008
2012
2015
Эволюция рекомендаций ACCP по ВТЭ
Год выпуска
Количество рекомендаций А1
2001
6
28
36
0
0
2004
2008
2012
2015
Будете ли вы использовать
эластическую компрессию у
пациентов с острым тромбозом
глубоких вен с целью профилактики
развития ПТБ?
Рекомендации ACCP по ВТЭ № 10
 Antithrombotic Therapy for VTE
Disease: CHEST Guideline
 Received Date: 18 June 2015
 Revised Date: 24 November
2015
 Accepted Date: 25 November
2015
Последние рекомендации ACCP по ВТЭ
 In patients with acute DVT of the leg, we suggest not using
compression stockings routinely to prevent PTS (Grade 2B).
 У пациентов с острым ТГВ нижних конечностей мы предлагаем
обычно не использовать компрессионный трикотаж с целью
предотвращения ПТС
 Основано на данных исследования:
Kahn SR, Shapiro S, Wells PS, et al. Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a
randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2014;383(9920):880-888.
Исследование Kahn et al, 2014
 2004 – 2010 гг.
 806 пациентов с ТГВ. 24 центра в США и Канаде. 410 – адекватная
компрессия (35-40 мм рт. ст на лодыжке), 396 плацебо компрессия (5
мм рт. ст на лодыжке). Срок наблюдения за пациентом 2 года.
 Оценка ПТБ по критерию Гинзберга (боли и отёк ноги больше 1
месяца) и шкале Виляльта.
 Результат – ПТБ в группе адекватной компрессии 14,2% и в группе
плацебо компрессии 12,7%.
 Вывод: эластическая компрессия не предотвращает развитие ПТБ
после ТГВ.
 Рекомендация – не использовать эластическую компрессию при ТГВ.
Реальная клиническая практика
 «Даже самые эффективные препараты не будут работать у
пациентов, которые их не принимают.»
C. Everett Coop
Главный Военный хирург США 1982-1989 гг.
 «Успешное использование антикоагулянтов зависит от трёх
условий: бдительного врача, хорошо обученного пациента, легко
доступной и надёжной лаборатории. При их наличии длительное
применение препарата будет реальным, полезным и
эффективным. Если нет, то использование лекарства опасно.»
Askey J.M. et al, 1950
Однократный прием может способствовать
формированию более высокой приверженности к
терапии
Доля пациентов,
соблюдавших
рекомендованный
интервал приема
препарата, %
n=3434
p<0,01
2 раза в
день
Мета-анализ
исследований по
оценке
приверженности к
лечению
пациентов с
сердечнососудистыми
заболеваниями,
включая
пациентов,
получающих
антикоагулянты не
менее года
1 раз в
день
*Приверженность (Timing adherance)- отношение количества доз (в %), принимавшихся в соответствии
с назначенным интервалом к общему количеству этих интервалов
Coleman C.I., Roberts M.S., Sobieraj D.M. et al. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):669-680
Nelson WW, «Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation», Curr Med Res Opin. 2014
Dec;30(12):2461-9.
Kreutz R., «A clinical and pharmacologic assessment of once-daily versus twice-daily dosing for rivaroxaban», J Thromb Thrombolysis. 2014 Aug;38(2):137-49.
Приверженность к лечению у больных с
ВТЭ
Однократный режим
дозирования препаратов связан
с 39-61% повышением
приверженности к соблюдению
терапии у пациентов с венозной
тромбоэмболией, по сравнению
с режимом приема препарата
два раза в день.
Реальная клиническая практика
 Существуют все предпосылки для строгого соблюдения
пациентом с сочетанием ЗНО и ВТЭ предписанной терапии НМГ в
течение 6 месяцев – пациенту может быть назначена терапия в
строгом соответствии с рекомендациями.
 Существует высокая вероятность, что пациент по различным
причинам не будет соблюдать схему терапии НМГ.
Что делать?
Реальная клиническая практика
 Из-за медицинских, экономических причин и влияния на качество
жизни длительное применение инъекционных НМГ часто не
используется.
 Более распространена схема последовательного применения
НМГ затем АВК
Prins M.H. et al 2014
Guideline on aspects of cancer-related venous
thrombosis (UK)
 Recommendations
 In patients with cancer-associated thrombosis initial
treatment should be with low molecular weight heparin for
six months, if tolerated (1A)
 Warfarin and other oral anticoagulants are acceptable
alternatives if low molecular weight heparin is impractical and
anticoagulation is indicated (1A)
Watson H.G. et al., British Journal of Haematology, 2015
Ривароксабан для лечения симптомных ТГВ и
ТЭЛА в исследованиях EINSTEIN DVT и PE
Симптомный
ТГВ
Ривароксабан
N=3449
Ривароксабан
N=8281
R
Симптомная
ТЭЛА±ТГВ
N=4832
15 мг 2 р/д
20 мг 1р/д
Эноксапарин (1 мг/кг) 2 р/д ≥5 дней
АВК (МНО 2.0–3.0)
День 1
День 21
1. The EINSTEIN Investigators 2010; 2. The EINSTEIN-PE Investigators 2012
Период наблюдения
1 месяц
Период лечения 3,6 или 12 месяцев
Субанализ исследований EINSTEIN DVT и
PE
Einstein DVT 3449 пациентов
Einstein PE 4832 пациента
8281 пациент приняли участие в исследованиях
4150 принимали
4131 принимали НМГ и АВК
ВСЕГО
ривароксабан
3563 – без ЗНО
7157 без ЗНО 3594 – без ЗНО
233 – ЗНО в анамнезе
469 - анамнез 236 – ЗНО в анамнезе
96 – ЗНО выявлено в процессе 193 – процесс 97 – ЗНО выявлено в процессе
исследования
исследования
462 – при
258 – ЗНО при включении в
включении 204 – ЗНО при включении в
исследование
исследование
Основные конечные точки эффективности
и безопасности
 Основная точка эффективности
 Рецидив ВТЭ с клиническими симптомами (сумма фатальных и
нефатальных ТЭЛА и ТГВ)
 Основные точки безопасности
 Клинически значимое кровотечение
 Массивное кровотечение*
 Смерть от всех причин
*Клинически явное кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина ≥2.0 г/дл r; приведшее к
трансфузии эритроцитарной массы ≥2 единиц; внутричерепное, ретроперитонеальное кровотечение или в
другой жизненноважный орган или приведшее к смерти
Prins M et al., 2014
У пациентов с онкологическим заболеванием в анамнезе,
достоверных различий в эффективности и безопасности в
обеих лечебных группах не наблюдалось
Рак в анамнезе
Ривароксабан
Эноксапарин/АВК
ОР (95% ДИ)
Рецидив ВТЭ, n (%)
5/233 (2.1)
5/236 (2.1)
0.98 (0.28–3.43)
Массивное
кровотечение, n (%)
1/231 (0.4)
4/236 (1.7)
0.23 (0.03–2.06)
Смертность, n (%)
5/233 (2.1)
4/236 (1.7)
1.12 (0.30–4.22)
ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал
Prins M et al., 2014
У пациентов с активным онкологическим заболеванием
ривароксабан был также эффективен как стандартная терапия
при меньшем количестве массивных кровотечений
Активный рак*
Ривароксабан
Эноксапарин/АВК
ОР (95% ДИ)
Рецидив ВТЭ, n (%)
16/354 (4.5)
20/301 (6.6)
0.67 (0.35–1.30)
Массивное
кровотечение, n (%)
8/353 (2.3)
15/298 (5.0)
0.42 (0.18–0.99)
58/354 (16.4)
53/301 (17.6)
0.93 (0.64–1.35)
Смертность, n (%)
ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал
*При включении в исследование или выявленный во время исследования
Prins M et al., 2014
Einstein DVT/PE CAT (655 больных (8%)
Рецидив ВТЭ
Большое кровотечение
14
8
7.2
12.4
7
12
10.4
6
10
Частота в год
частота в год
5
8
6
3.9
4
3.1
3
3.9
4
2
2
1.8
1.9
2.1
1.5
2.3
2.1
1
1.7
1.9
0.9
0.4
0
0
Без ЗНО
ЗНО в анамнезе
Ривароксабан
Ативное ЗНО
Эноксапарин/АВК
ЗНО выявленное
Без ЗНО
ЗНО в анамнезе
Ривароксабан
Ативное ЗНО
Эноксапарин/АВК
ЗНО выявленное
Выводы из исследований EINSTEIN DVT и PE
 При сравнении со стандартной терапией у пациентов с
активным раком ривароксабан имеет:
 Сходную эффективность
 Меньшую частоту массивных кровотечений
 Одинаковую частоту смертности
 Ривароксабан может стать альтернативой стандартной терапии
у онкологических пациентов
Prins M et al., 2014
Вопросы, требующие дальнейшего изучения
 Лекарственные взаимодействия между ривароксабаном и препаратами
для лечения ЗНО. Так препараты ингибирующие транспорт Ргликопротеида в системе цитохрома Р 450 (циклоспорин, тамоксифен и
др.) увеличивают концентрацию ривароксабана. Препараты
индуцирующие транспорт Р-гликопротеида в системе цитохрома Р 450
(дексаметазон, винбластин и др.) уменьшают концентрацию
ривароксабана.
 Удовлетворённость пациентов и влияние на качество жизни.
 Использование ривароксабана во время различных процедур и
требуемые дозировки.
 Отсутствие необходимости корректировки дозы у пациентов со ЗНО
(нарушение питания, нарушение функции печени, рвота, возможные
инфекции и т.д.)
P.Prandoni, 2015, M.H. Prins et al, 2014
Программа клинических исследований
применения ривароксабана у онкологических
пациентов
 CALLISTO представляет собой 9 исследований (как
клинические исследования, так и регистровые исследования),
в которые будет включено более 4000 пациентов по всему
миру.
 Программа клинических исследований CALLISTO будет
добавлена к общей исследовательской программе
ривароксабана, которая, ко времени завершения CALLISTO, как
ожидается, будет включать более 275,000 пациентов.
Исследовательская программа CALLISTO
затрагивает три ключевых направления
Профилактика ВТЭ
Лечение и вторичная
профилактика ВТЭ
Важные клинические аспекты
1 исследование: оценка применения ривароксабана в сравнении с плацебо для
профилактики ТГВ/ТЭЛА у пациентов с высоким риском тромбообразования,
получающих химиотерапию по поводу различных форм рака.
3 клинических исследования и 2 регистровых исследования: оценка применения
ривароксабана для лечения и вторичной ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активной формой
рака.
3 исследования: получение дополнительных сведений о применении
ривароксабана у больных раком, получающих стандартную противоопухолевую
терапию (химиотерапию), а также оценка стратегии «антикоагулянтного моста»
между ривароксабаном и НМГ в случаях, когда вызванная химиотерапией рвота
делает пероральную терапию затруднительной.
REMEMBER:
 Guidelines are just that: they are meant to guide you.
Every patient is different. What is the best treatment
option for one patient may not be the best option for
the next. And northing takes the place of common
sense in clinical decision making.
Stephanie Dentoni, MD, American Venous Forum, 2015
Помните
 Зачем нужны руководства: они должны только
направлять вас. Каждый пациент уникален.
Наилучший метод лечения одного пациента
может не быть самым лучшим вариантом для
другого. И ничто не заменит здравый смысл в
принятии клинического решения.
Stephanie Dentoni, MD, American Venous Forum, 2015
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
Дополнительные слайды
Особые группы пациентов
Травматология и ортопедия:
 При плановом протезировании тазобедренного или коленного
суставов следует использовать НМГ в профилактических дозах,
рекомендуемых для группы высокого риска, фондапаринукс,
апиксабан, дабигатран, ривароксабан в дозировках и режимах,
рекомендуемых производителем для соответствующих ситуаций
1А
 Целесообразно применение антикоагулянтов в течение 5 нед
после операции
1В
Особые группы пациентов
Плановые нейрохирургические вмешательства:
 При плановых операциях на позвоночном столбе больным с низкой
степенью риска развития ВТЭО следует применять комплекс мер
профилактики без использования антикоагулянтов
2С
 При плановых операциях на позвоночном столбе больным с высоким
риском ВТЭО показана дополнительная послеоперационная
профилактика с использованием НМГ или НФГ
2С
 При плановых операциях на позвоночном столбе в случае риска
значительной периоперационной кровопотери необходимо накануне
вмешательства использовать немедикаментозные средства
профилактики, а после снижения риска кровотечения (на 2—3-и сутки
после операции) начать/возобновить введение антикоагулянтов 2С
Особые группы пациентов
Острая спиномозговая травма:
 У пациентов с острой травмой спинного мозга ранний период
после травмы при угрожающем кровотечении, а также при
неполном повреждении спинного мозга и наличии спинальной
гематомы рекомендовано использовать немедикаментозные
методы профилактики
2С
 У пациентов с острой травмой спинного мозга сразу по
достижении гемостаза необходимо назначить НМГ или НФГ 2В
 Рекомендуемая длительность профилактики у больных с
повреждением спинного мозга составляет как минимум 3 мес.
или до окончания фазы реабилитации в стационаре
2С
Применение НОАК
 Новые пероральные антикоагулянты для лечения тромбоза подкожных
вен использовать не следует
1С
 При использовании лечебных доз апиксабана или ривароксабана
возможен прием препарата с первого дня лечения ТГВ или переход на эти
лекарственные средства в первые 2 сут. после начатого введения
парентеральных антикоагулянтов
1В
 НОАК сопоставимы по эффективности с подходом, когда первоначально
парентерально вводятся антикоагулянты и затем переходят на
пероральный прием антагониста витамина К
1В
 В случае индивидуальной непереносимости всех антикоагулянтов, а
также если больной отказывается продолжать антикоагулянтную
терапию, вместо прекращения антитромботической терапии для
длительной вторичной профилактики ВТЭО можно рассмотреть прием
ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг 1 раз в сутки
2В
Ривароксабан можно применять у
«хрупких» пациентов
Ривароксабан
Рецидивирующие ВТЭ
Массивные
кровотечения
Клинически значимые
кровотечения
Эноксапарин/АВК
Отношение
рисков
95% ДИ
n
(%)
n
(%)
14/510
(2,8)
17/477
(3,6)
0,75
(0,37 – 1,52)
7/508
(1,4)
24/476
(5,0)
0,26
(0,11 – 0,61)
64/508
(12,6)
80/476
(16,8)
0,72
(0,52 – 0,99)
Вывод
 В настоящее время отсутствуют какие-либо данные, свидетельствующие о
необходимости коррекции дозы ривароксабана у «хрупких» пациентов
* «Хрупкие» пациенты определяются как больные в возрасте старше 75 лет с массой
тела не более 50 кг и/или с клиренсом креатинина меньше 50 мл/мин
The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012;
Объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE
Риск кровотечений в зависимости от функции почек
8246 пациентов
Использование ривароксабана у больных со сниженной
функций почек не приводило к повышению риска кровотечения
Коррекция дозы ривароксабана не проводилась

По сравнению с эноксапарином/АВК применение
ривароксабана 20 мг снижало количество больших
кровотечений
 На 56% при умеренном снижении функции почек
 На 79% при среднетяжелом нарушении функции почек
Prins MH, Lensing AWA, Bauersachs R, et al, on behalf of the EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J. 2013;11(1):21
Противоопухолевый эффект НМГ
Возможные механизмы влияния на опухолевую прогрессию:

Ингибируют гемокоагуляцию, вызванную
опухолевыми клетками , что приводит к
блокированию тромбин- и
фибринзависимого механизм опухолевого
роста

Снижают активности гепариназы
опухолевой клетки – фермента,
участвующего в высвобождение факторов
роста опухоли, а также деградации
здоровых клеток

Блокируют адгезию опухолевых клеток к
эндотелию, тромбоцитам и
полинуклеарным нейтрофилам

Препятствуют осаждению фибрина и
тромбоцитов на поверхности опухолевых клеток,
делая их более доступными для цитотоксического
эффекта натуральных киллеров;
Falangaa A, Piccioli А. Effect of anticoagulant drugs in cancer. Curr Opin Pulm Med 2005 (11): 403-407
Критерии кровотечения
«Большое» кровотечение:
Клинически выраженное кровотечение
сопровождающееся:
снижением гемоглобина ≥20 г/л или
трансфузия ≥2 ед. эр.массы
кровотечение в критически важную
область
внутричерепное, спинномозговое
ретроперитонеальное
внутриглазное
перикардиальное
внутрисуставное
внутримышечное с синдромом
сдавления
смертельное кровотечение
Прочее клинически значимое
кровотечение:
 Нет вышеперечисленного
 Потребовало медицинского вмешательства
 или внепланового обращения к врачу
 или приостановки или отмены терапии
 или сопровождалось другим
дискомфортом для пациента (например
боль, нарушение повседневной
деятельности)
Уровни доказательств для исследований в области терапии/профилактики
(Оксфордский центр доказательной медицины, 2001)
http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025
Уровень
1a
1b
1c
2a
2b
2c
3a
3b
4
5
Исследования в области терапии/профилактики
Систематизированный обзор* РКИ
Индивидуальные РКИ (с узкими границами доверительных интервалов)
Все или ничего (All or None)
Систематизированный обзор* когортных исследований
Индивидуальные когортные исследования (включая РКИ низкого качества, например, <80%
закончивших исследование)
Исследования исходов; экологические исследования
Систематизированный обзор* исследований случай-контроль
Индивидуальные исследования случай-контроль
Серии случаев (или низкокачественные когортные исследования или исследования случайконтроль)
Мнения экспертов без критической оценки, или основанные на патогенетических
исследованиях или «основные принципы»
Градации доказательств в рекомендациях (Оксфордский
центр доказательной медицины, 2001)
http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025
Градация
Описание
A
Соответствует исследованиям уровня 1
B
Соответствует исследованиям уровня 2 и 3 или экстраполяция исследований
уровня 1
C
Исследования уровня 4 или экстраполяция исследований уровня 2 и 3
D
Доказательства уровня 5 или противоречивые результаты исследований любого
уровня
 Уровень A: Данные получены в нескольких РКИ или обобщены в мета-анализе.
 Уровень B: Данные получены в одном РКИ или нерандомизированных исследованиях.
 Уровень C: Только соглашения экспертов; описания отдельных случаев или устоявшиеся
стандарты
Механизм развития гиперкоагуляции у
онкологических пациентов
 Выделение клетками опухоли веществ с прямой прокоагулянтной
активностью:
 провоспалительные цитокины ( интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли
α);
 раковый прокоагулянт (α-цистеиновая протеаза) – прямой активатор X
фактора свертывания крови.
Zwicker I. et al. 2007
Разные опухоли
Разный риск ВТЭ
Все мы гении. Но если вы будете судить рыбу по её способности
взбираться на дерево, она проживёт всю жизнь, считая себя дурой
А. Эйнштейн
Заявление о конфликте интересов
Автор получает гонорар за чтение лекции от АО «Bayer»