«Современная стратегия профилактики инсульта». Профессор Журавлева М. В. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

«Современная стратегия
профилактики инсульта».
Профессор Журавлева М. В.
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
8 декабря 2015г
Город Москва
НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЗДРАВООХРАНЕНИИ
Приоритеты смещаются от лечения заболеваний к их
предотвращению и поддержанию здоровья
Современная система здравоохранения:
Профилактика
Лечение
Болезнь
Здоровье
Система здравоохранения будущего:
Лечение
Профилактика
Здоровье
Болезнь
Факторы, определяющие здоровье
•
•
•
•
•
•
•
Генетика
Образ жизни и социальные факторы
Качество пищи и воды
Загрязненность окружающей среды
Вредные привычки
Медицинская помощь
Лекарственные препараты
Лекарственные препараты
– проблема выбора
•
•
•
•
Нитроглицерин – 25 ЛП
Пенициллин – 55 ЛП
Парацетамол – 125 ЛП
Диклофенак – 205 ЛП
•
ИТОГО – на основе 4 ЛС создано 410 ЛП
ВСЕГО – на основе
3202 фармацевтических субстанций
создано
28957 лекарственных препаратов
РФ: Смертность от различных причин
в I квартале 2015 (% к 2014)
+ 14%
Росстат, 2015
Число умерших от болезней системы кровообращения в январе-июле
2010-2013 годов в расчете на 100 тысяч человек постоянного населения
По данным Демоскоп weekly № 567 – 568; 16 - 29 сентября 2013
Частота впервые выявленных инфарктов мозга среди
населения РФ старше 18 лет
Исходы инсульта в РФ
Невозможно
самообслуживание
Летальный
исход
13%
Частичная
инвалидизация
Скворцова В.И. Ж. Неврологии и психиатрии. 2007; 25-7.
Восстанавливают
профессиональную
деятельность
Артериальная гипертония
Увеличение количества пациентов с ГЛЖ
Диастолическая дисфункция ЛЖ
Увеличение размеров ЛП
Впервые возникшая
фибрилляция предсердий
Образование тромбов в ЛП
Рост числа ишемических инсультов
Факторы риска, увеличивающие вероятность развития
инсульта при фибрилляции предсердий
Дополнительные факторы риска
Относительный риск
Перенесенный инсульт или ТИА 1
2.5
Пожилой возраст 1
1.5
Артериальная гипертензия
2.0
Дисфункция левого желудочка1*
2.5
Сахарный диабет 1
1.7
Женский пол 2
2.5#
Сосудистое заболевание 2
2.3#
*Оцениваемая с помощью ЭХО-КГ;
# отношение рисков
Факторы риска, выделенные цветом, включены в систему CHA2DS 2 –VASc
ТИА – транзиторная ишемическая атака
1. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007;
2. 2. Lip et al, 2010
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФП УВЕЛИЧИВАЕТСЯ
С ВОЗРАСТОМ
12
Распространенность (%)
10
8
6
4
2
0
<55
55-59
60-64
Мужчины (n = 10,173)
Go AS et al. JAMA. 2001;285:2370-5.
65-69
70-74
Возраст (лет)
75-79
Женщины (n = 7801)
80-84
≥85
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
После 40 лет у каждого
четвертого человека
разовьется
фибрилляция
предсердий
ИНСУЛЬТ – САМОЕ ЧАСТОЕ И НАИБОЛЕЕ
ТЯЖЕЛОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ ФП
Частота возникновения
инсультов любой этиологии при
ФП составляет 5% в год
ФП – независимый фактор риска
инсульта:
~5-кратное увеличение риска
возникновения инсульта
~15% всех инсультов
обусловлены ФП
Риск возникновения инсульта
увеличивается с возрастом
Риск инсульта сохраняется при
асимптоматической ФП
Fuster V, с соавт. Circulation. 2006;114:e257-e354.; Wolf PA, с соавт. Stroke. 1991;22:983-988.
Page RL, с соавт. Circulation. 2003;107:1141-1145; Hart RG, с соавт. J Am Coll Cardiol. 2000;35:183-187.
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ - ПРИЧИНА
РАЗВИТИЯ КАЖДОГО ПЯТОГО ИНСУЛЬТА
Фибрилляция
предсердий на ЭКГ в
анамнезе
25% от всех
инсультов
Новый диагноз
фибрилляции
предсердий на ЭКГ
2,7 – 5,2% от всех
инсультов
Tagawa et al., PACE, 2007, 30;1121-8, Manini et al., Stroke 2005, 36; 1115
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ УВЕЛИЧИВАЕТ
РИСК ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА
Испанское ретроспективное
исследование2
Оценка повторного инсульта у пациентов с и
без МА
(p=0.0398)
Cumulative probability of
recurrence (%)
10
С ФП
Без ФП
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8
10
Месяцы спустя первого эпизода
1. Marini C et al, 2005; 2. Penado S et al, 2003.
12
Оценка повторного инсульта у пациентов с и
без МА
(p<0.0001)
Cumulative probability of recurrence
(%)
Итальянское популяционное
исследование1
50
С ФП
Без ФП
40
30
20
10
0
0
2
Годы
4
6
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ИНСУЛЬТ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ
ПРЕДСЕРДИЙ МОЖНО ПРЕДУПРЕДИТЬ
Основные правила терапии оральными
антикоагулянтами и вторичной профилатики
инсульта при фибрилляции предсердий были
разработаны в середине 90-х гг. ХХ века
ЭВОЛЮЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
2004
1990s
1980s
1940s
1930s
Гепарин
2008
Оральный
Оральные прямой
2002
прямые
Непрямые
ингибитор
ингибитор
ингибиторы
Xa
ы
Прямые
Низкомо- ингибиторы
лекулярные тромбина
гепарины
Xa
тромбина
Антагонисты
витамина К
Xa
IIa
ATIII + Xa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X (Xa > IIa)
(протеин C,S)
ATIII + Xa + IIa
(1:1
соотношение)
Сычев Д.А. Клинико-фармакологические аспекты применения ривароксабана при фибрилляции
предсердий и флеботромбозе
IIa
Точки приложения антикоагулянтов
Оральные
прямые
Парентеральные
непрямые
TF VIIa
IX
X
АВК ингибируют синтез
нескольких факторов
коагуляции в печени
Фондапаринукс
IXa
Xa
Ривароксабан
Апиксабан
Эдоксабан
Бетриксабан
Ксимелогатран
Дабигатран
AZD 0837
1
8
II
IIa
Фибриноген
Низкомолекулярный
гепарин
Нефракционированный
гепарин
Тромбин
Фибрин
18
ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ - ЭФФЕКТИВНЫЕ
СРЕДСТВА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНСУЛЬТА ПРИ ФП
ВАРФАРИН
• антагонист витамина К
• прием один раз в день
• ежемесячный контроль
ДАБИГАТРАН
• прямой ингибитор тромбина
• прием дважды в день
• элиминация почками 80%
РИВАРОКСАБАН
• прямой ингибитор Ха фактора
• прием один раз в день
• элиминация почками 33%
АПИКСАБАН
• прямой ингибитор Ха фактора
• прием дважды в день
• элиминация почками 25%
Узкая терапевтическая широта АВК
Геморрагический
инсульт
Осложнений/1000 пациентов в год
Ишемический
инсульт
80
60
Целевое
МНО
(2.0–3.0)
Антагонисты витамина К
обеспечивают оптимальный
антикоагулянтный эффект, если
терапевтические дозы
поддерживать в очень узком
терапевтическом диапазоне
МНО
40
20
0
<1.5
1.5–1.9
2.0–2.5
2.6–3.0
3.1–3.5
3.6–4.0
МНО = международное нормализованное отношение; АВК = антагонист витамина К.
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.
4.1–4.5
>4.5
НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ:
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА
Значение Р
Дабигатран 110 мг дважды
Р = 0.35
Дабигатран 150 мг дважды
Р = 0.03
Ривароксабан 20 мг
Р = 0.58
Апиксабан 5 мг дважды
Р = 0.42
0.5
0.75
НОАК лучше
1.25
1.50
Варфарин лучше
НЕПРЯМОЕ СРАВНЕНИЕ: ПО ДАННЫМ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ!
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875-6;
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-91; Granger C et al. N Eng J Med 2011;365:981-92
ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ
• Дабигатрана этексилат – это новый низкомолекулярный прямой
ингибитор тромбина (ПИТ) обратимого действия Дабигатрана
этексилат – это пролекарство, разработанное для того, чтобы
обеспечить возможность перорального применения
CH3
N
N
N
H3C
O
NH
N
O
O
O
H2N
Дабигатрана этексилат
N
O
CH3
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885.
Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.
RE-LY® – САМОЕ КРУПНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
по изучению ФП
RE-LY®: рандомизированная оценка долгосрочной
антикоагулянтной терапии
•
В течение 2 лет было рандомизировано 18 113 пациентов1,2,3
•
50% включенных пациентов ранее не получали никакие
пероральные антикоагулянты
•
Среднее время лечения: 2 года
•
951 центр в 44 странах
•
С декабря 2005 по март 2009 года
•
Результаты впервые представлены на конгрессе ESC в 2009 году и
опубликованы он-лайн в Медицинском журнале Новой Англии
(NEJM) 30 августа 2009; новые результаты анализа данных
опубликованы 4 ноября 2010 года
ESC = Европейское кардиологическое общество.
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. 2. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
3. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
RE-LY® – ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
ФП и ≥ 1 фактора риска
Отсутствие противопоказаний
Р
Дабигатрана этексилат
150 мг 2 р/сут
N=6,000 (запланировано)
Дабигатрана этексилат
110 мг 2 р/сут
N=6,000 (запланировано)
Варфарин
1 мг, 3 мг, 5 мг
(МНО 2.03.0)
N=6,000 (запланировано)
Главная цель : Установить не меньшую эффективность дабигатрана этексилата
по сравнению с варфарином
Запланированная средняя продолжительность наблюдения = 2 года
(минимум= 1 год; максимум = 3 года)
МНО = международное нормализованное отношение.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
ЧАСТОТА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
ОР 0.76 (95% ДИ: 0.6–0.98)
P=0,03 (преимущество)
RRR
35%
1.8
ОР 1.11 (95% ДИ: 0.89–1.40)
P=0,35 (не меньшая эффективность)
Частота в год (%)
1.5
1.2
1.34
1.71
Д150 мг 2 р/сут
Д110 мг 2 р/сут
Варфарин
111/ 6,076
159 / 6,015
142 / 6,022
0.9
0.6
1.11
0.3
0
События/n:
Д = Дабигатран; ОР = относительный риск; RRR= относительное снижение риска; ИСЭ = инсульт и системные эмболии.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
ОБЩАЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ
ОР 0.88 (95% ДИ: 0.77–1.00)
P=0.051 (преимущество)
ОР 0.91 (95% ДИ: 0.80–1.03)
P=0.13 (преимущество)
Частота в год (%)
5.0
4.0
3.0
4.13
3.64
3.75
Д150 мг 2 р/сут
Д110 мг 2 р/сут
Варфарин
438 / 6,076
446 / 6,015
487 / 6,022
2.0
1.0
0
Д = Дабигатран; ОР = относительный риск;
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Показания к применению ЛП
Дабигатран :
Профилактика венозных тромбоэмболий у
больных после ортопедических операций.
Профилактика инсульта, системных
тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой
смертности у пациентов с фибрилляцией
предсердий.
Рекомендуется применение препарата
Дабигатран (Прадакса) в суточной дозе 300 мг (1
капсула по 150 мг 2 раза в день).
•Терапия должна продолжаться
пожизненно.
Ситуации, требующие контроля
терапии НОАК
• Перед хирургическим вмешательством или
инвазивной процедурой
• Имеются признаки кровотечения
• Пациент превысил необходимую дозу
• При снижении почечной функции
• Дефицит или избыток массы тела
• Наличие межлекарственных взаимодействий
Поиск и создание инновационных препаратов
В прошлом:
• Случайные находки
• Аналоги собственных продуктов
организма и их модификации
[лекарство в поисках болезни]
Сейчас:
• Базовые дисциплины
• Молекулы-мишени [таргет]
• Дизайн или отбор молекул,
взаимодейтсвующих с мишенью
Настоящее и будущее:
Персонализированная медицина
Молекулярное моделирование с использованием
интеллектуальных электронных систем
«Поменьше лекарств! Только то что
действительно необходимо!»
Б.Е. Вотчал
1962 г.