Об участии предприятия ОАО «Синтез» в программе ВОЗ по

Об участии предприятия ОАО
«Синтез» в программе ВОЗ по
преквалификации предприятий
производящих препараты для
лечения малярии, туберкулеза,
СПИДа
Пережогина Елена Анатольевна
начальник отдела обеспечения качества
ОАО «Синтез»
Апрель 2011 г.
История формирования Досье
В мае 2009 Генеральным директором ЗАО «ФАРМЦЕНТР» В.Г. Пшеничниковым, в состав которого входит
предприятие ОАО «Синтез»,
было принято решение об участии в проекте ВОЗ
по преквалификации препаратов для лечения туберкулеза:
Канамицина порошка
для приготовления раствора для внутримышечного
введения;
• Таблеток Лефлобакт, покрытых оболочкой.
С чего началась работа по комплектации
Досье для преквалификации ВОЗ?
Был издан Приказ по предприятию
о распределении ответственности
между структурными подразделениями предприятия
по подготовке документов для формирования Досье.
Структурными подразделениями предприятия
подготовлена следующая документация:

Центральной лабораторией:
• информация по фармацевтической разработке
препаратов;
• отчеты по стабильности методом ускоренного хранения;
• отчеты по валидации методики проведения
исследования стабильности;
• отчеты об исследованиях по совместимости
вспомогательных веществ с активным компонентом
левофлоксацином;
• отчеты по валидации методик выполнения измерений и
методик отмывки оборудования от активного вещества.
 Отделом контроля качества :
• спецификации на готовый продукт;
• аналитические листы на субстанции и
вспомогательные материалы;
• паспорта на серии готовой продукции;
• декларации соответствия серий готовой
продукции;
• отчеты о стабильности серий препаратов;
• отчеты по валидации методов контроля.

Техническим отделом:
• фармакопейные статьи предприятия;
• отчеты о клинических и доклинических
испытаниях;
• отчеты о биоэквивалентности
препаратов.
 Отделом главного технолога:
– технологические схемы производств;
– технология промышленного производства
препаратов;
– описание и характеристики основного
технологического и лабораторного
оборудования;
– спецификации на субстанции,
вспомогательные вещества, упаковочные
материалы.
 Бюро валидации отдела обеспечения
качества:
– отчеты по валидации технологических
процессов производства;
– отчеты по валидации процессов очистки
оборудования;
– отчеты по валидации процесса асептической
фасовки препарата канамицина.
 Отдел обеспечения качества
ООК координировал работу по формированию
Досье. Специально - назначенные специалисты
ООК объединяли документы, полученные в
электронной форме, в единый документ по
разделам и Приложениям, согласно содержанию
Руководства ВОЗ.
Техническую, информационную и
Консультационную поддержку в формировании
Досье на данные препараты нам оказывали
представители программы Фармакопеи США
«Лекарственные средства: качество и
информация» (USP DQI), которая с октября
2009 г. называется "Продвижение качества
лекарственных средств» (PQM)
Посещение ОАО “Синтез”представителями USP DQI
С 3 по 7 августа 2009 менеджеры программы USP DQI
Эдвин Толедо и
Кирилл Буримский посетили
производство инъекционных порошков и производство
таблеток покрытых оболочкой на ОАО «Синтез» для
оценки их соответствия стандартам GMP и оказания
технической
помощи
в
составлении
досье
на
производствоканамицина, порошка для инъекций, и
таблеток
Лефлобакта
для
представления
на
предварительную квалификацию ВОЗ.
Были проверены:
– система обеспечения качества;
– вспомогательные системы – отопления,
вентиляции и кондиционирования воздуха,
сжатого воздуха, водоснабжения, запасные
источники энергоснабжения, складские
помещения, помещения отбора проб и
распределения материалов;
– участок по фасовке и укупорке порошков;
– участок таблетирования;
– участки первичной и вторичной упаковки;
– лаборатории контроля качества.
Результаты посещения ОАО «Синтез»
представителями USP DQI
 Основные выявленные несоответствия:
– Не для всех поставщиков субстанций проводятся
аудиты, с целью подтверждения их квалификации.
– Отсутствие Драг-мастер-файлов производителей на
субстанции Канамицина кислого сульфат и
Левофлоксацин гемидрат.
 Вывод посещения:
– На основе проверенных областей и программ
корректирующих действий на предприятии в рамках
рекомендаций USP DQI, можно заключить, что
местное производство ОАО «Синтез» Канамицина
порошка для инъекций и Лефлобакт таблеток
соответствует требованиям GMP.
Устранение несоответствий и дальнейшая работа
 Отделом внешних связей получены Драг-мастер-файлы,
нормативные документы, сертификаты качества на
активные фармацевтические субстанции, используемые в
производстве данных препаратов.
 Руководством предприятия в феврале 2010 г.
организовано 2 очных аудита на предприятие по
производству субстанции Левофлоксацин гемидрат и на
предприятие по производству Канамицина кислого
сульфата стерильного Китайской Народной Республики, в
которых принимали участие специалисты ОАО «Синтез» и
ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР».
 Отдел обеспечения качества с февраля по июль 2010 г.
формировал Досье на Канамицин порошок и таблетки
Лефлобакт по разделам и приложениям на русском языке,
отправлял в перевод на английский язык, на рецензию в
PQM, исправлял ошибки, неточности, добавлял
недостающие данные.
 Менеджеры PQM очень скрупулезно проверяли
точность, достоверность и полноту всей необходимой
информации, соответствие ее требованиям ВОЗ.
Для разъяснения трудностей, ошибок, планирования
дальнейшей работы неоднократно проводились
телефонные сессии менеджеров PQM со
специалистами ОАО «Синтез» и ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР».
 К июлю 2010 г. были сформированы и переведены на
английский язык, рецензированы экспертами по
оценке документов PQM Досье на препараты:
Лефлобакт таблетки, покрытые оболочкой и
Канамицин порошок 1,0 г.
Проблемы при формировании Досье
1 Все документы по формированию Досье для
преквалификации на вебсайте ВОЗ представлены на
английском языке. Необходимость в квалифицированном
переводе Руководства по формированию Досье и
приложений к нему на русский язык увеличило время для
формирования Досье на таблетки Лефлобакт, покрытые
оболочкой.
В целях упрощения работы по комплектации Досье для
преквалификации ВОЗ было бы удобно иметь комплект
документов ВОЗ на русском языке.
2 У нас не было опыта в создании документов такого
объема, содержащего подробнейшую информацию о
препарате. Не было шаблонного документа,
наглядного пособия с примером для заполнения.
Первый документ – Досье на таблетки Лефлобакт мы
формировали 7 месяцев, в состав таблетки входят 16
вспомогательных компонентов, учтя все трудности, с
которыми нам пришлось столкнуться, приобретя опыт
при оформлении, расположении текстовых документов
второй документ - Досье на Канамицин порошок для
внутримышечного введения мы формировали уже 4
месяца.
Посещение ОАО “Синтез” представителем GDF
21.07-23.07.2010 наше предприятие
посетил представитель фирмы GDF
Каспарс Лунте, с целью ознакомления с
производством, упаковкой, хранением,
реализацией, условиями закупки,
транспортировки Канамицина порошка для
приготовления раствора для
внутримышечного введения 0,5 г и 1,0 г.
 Были намечены мероприятия, необходимые для
поставок противотуберкулезного препарата
Канамицина 0,5 г и 1,0 г в GDF:
• Подготовить к отправке на оценку в ВОЗ в
электронной форме сопроводительное письмо,
Досье на Канамицин 1,0 г, Приложение №8, ДрагМастер Файл на субстанцию Канамицин-кислый
стерильный.
• Сформировать отдельное досье на Канамицин 0,5
г и приложения к нему.
• Выслать в ВОЗ два диска с необходимыми
файлами на Канамицин 0,5 г и Канамицин 1,0 г.
Полное Досье на Канамицин порошок для
приготовления раствора для внутримышечного
введения было отправлено в электронном виде на
оценку в ВОЗ в августе 2010 г.
21.09.2011 г. ОАО «Синтез» получил ответ от
экспертов по оценке документов ВОЗ, от Доктора Матиас
Шталь, с заключением, что в Досье имеются некоторые
недостающие сведения, несоответствия и только
после их исправления досье может быть допущено
к оценке:
Замечания ВОЗ к досье на Канамицин
 Если оригинальные документы были
подготовлены на любом языке, кроме английского,
то в досье должен быть представлен как оригинал,
так и переведенные копии.
В настоящее время все необходимые оригиналы на
русском языке с подписями и печатями дополнены в
Досье.
 Не были представлены Протоколы на
производственные серии Канамицина порошка для
инъекций.
При поддержке представителей PQM Протоколы на
серию на Канамицин 0,1 г и 0,5 г были переведены на
английский язык.
 Не в полном объеме предоставлена информация о
производстве субстанции от производителя,
содержащаяся в Драг-Мастер Файле на Канамицина
кислого сульфата.
• Отсутствует сертификат соответствия GMP.
• Производитель активной фармацевтической субстанции
должен также предоставить заверенную декларацию,
что синтез и последующая очистка произведены в
соответствии с представленным досье.
• Должно быть предоставлено описание процесса
синтеза (упрощенная схема и качественное описание
метода производства, включая названия
растворителей, реагентов и катализаторов) с упором на
финальные стадии, включая процедуры очистки. Если
более одного производственного участка
задействовано, то следует указать сходства и различия
в процессе синтеза.
• Нет четкого описания системы закрывания
контейнера, включая подлинность материалов
конструкции каждого основного компонента.
• Необходимо представить спецификацию
производителя активной фармацевтической
субстанции.
• Не четко указаны условия хранения и период
повторного тестирования.
К сожалению, производитель субстанции не ответил
на те замечания, которые изложены в оценке ВОЗ.
Специалисты Отдела внешних связей сделали
повторный запрос, но ответ мы пока не получили.
Различия в требованиях
Российских нормативных документов и
документов ВОЗ
1. Исследования на стабильность Канамицина
порошка методом ускоренного «старения»
1.1 Условия испытаний
Требования российских НД:
При температуре от 38 до 42 °С
Требования документов ВОЗ:
При температуре от 38 до 42 °С и
постоянной влажности от 75% ± 5%
1.2 Периодичность испытаний.
Требования российских НД:
Через 23 суток ускоренного хранения, что
соответствует 3 месяцам естественного хранения.
Требования документов ВОЗ:
Контроль качества образцов должен быть осуществлен
через 0, 1, 3, 6 месяцев.
1.3 Требования к оборудованию
Требования российских НД:
Термостат снабжен показывающим прибором для
измерения температуры. Результаты показаний
фиксируются в журнале.
Требования документов ВОЗ:
Климатическая камера постоянных условий.
Необходимо предоставить подтверждение
графического отображения параметров процесса
температуры и влаги.
Для проведения данных исследований
необходимо специальное оборудование климатическая камера постоянных условий.
Приобретение такого оборудования для нашего
предприятия затратное. В настоящее время
Руководство предприятия решает вопрос о
заключении договора с Российским
Университетом Дружбы Народов о проведении
данных исследований.
2 Требования к качеству препарата
2.1 Содержание канамицина во флаконе
Требования российских НД:
Не менее 90,0% и не более 110,0% от количества
канамицина, указанного на этикетке
Требования документов ВОЗ:
не менее 95,0% и не более 105,0% от количества
Канамицина, указанного на этикетке
Разработана новая спецификация на готовый
продукт, с требованиями ВОЗ.
2.1 Время и условия хранения
Канамицина после его разведения
прокаином или другим растворителем
Требования российских НД:
Отсутствуют
Требования документов ВОЗ:
Проведение исследования стабильности
растворов Канамицина после растворения
при температуре 23 ± 2 °C и при
температуре 5 ± 2 °С
Приготовленные растворы препарата
«Канамицин порошок для приготовления
раствора для внутримышечного введения
1,0 г» возможно хранить в течение 3 суток
при температуре не выше 25 °С. При
хранении в холодильнике при температуре
от 2° до 8 °С срок годности раствора 7
суток.
Однако общим правилом должно быть
использование растворов сразу же
после приготовления.
На сегодняшний день мы отозвали досье
из Программы Преквалификации ВОЗ и
после проведения исследований на
стабильность методом ускоренного
хранения и устранения всех замечаний
и внесения дополнительных данных
будем оформлять Досье на Канамицин в
новом формате СТD в соответствии с
требованиями ВОЗ.
Благодарю за внимание!