История развития фармаколог

История развития
фармакологии
ФАКТОРЫ ФОРМИРУЮЩИЕ ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА:
50%
20-25%
20%
8-10%
- условия и образ жизни
- состояние окружающей среды
- генетическая предрасположенность
- состояние системы здравоохранения
50% условия
жизни
22%
окружающая
20% генетика
среда
8% система
здравоохране
ния
ЧЕЛОВЕК ВСЕГДА БОЛЬШЕ СКЛОНЕН К ТОМУ, ЧТОБЫ ВЫПИТЬ
ТАБЛЕТКУ, НЕЖЕЛИ ЗАНЯТЬСЯ ОЗДОРОВИТЕЛЬНОЙ ФИЗКУЛЬТУРОЙ
ИЛИ ОГРАНИЧИТЬ СЕБЯ В УДОВОЛЬСТВИЯХ
Мировая номенклатура
лекарственных средств –
больше 350 тыс. названий
В Украине - около 16 тыс. (выросла более чем, в
7 раз, по сравнению с 1991г.)
Украина использует 0,03% обьема
всего мирового рынка лекарств
(количество населения – 0,8 %)
ЛС, которые продаются в аптеках
Украины: 55% - рецептурные
45% - безрецептурные
• Исследования и разработка
лекарственного препарата с
совершенно новым
действующим веществом – это
марафонский забег с
большими затратами и
неизвестным победителем
• Общие издержки на исследования и
разработку до выхода препарата на рынок
составляют около 900 миллионов долларов
США;
• Продолжительность исследований и
разработки до выхода препарата на рынок
составляет до 15 лет;
• Только ид1 из 10 000 химических веществ
станет лекарственным препаратом;
• Только 3 из 10 лекарственных препаратов
принесут доходы, превышающие издержки
на исследования и разработку.
Поиск
тестировани
е субстанций
10000
6,5 лет
Доклинически
е испытания
250
Клинические испытания 1-3-я
фазы
5
7 лет
регистраци
я
1
1,5 года
Процесс разработки нового ЛП
Исследования
до КИ
Клинические исследования
Синтез
и
очистка
Исследования
на животных
І фаза
ІІ фаза
ІІІ фаза
ІV фаза
Короткие
Длительные
3,5 г.
Регис Постмаркетраци тинг. иссл.
я
6 лет
Доклинические испытания
Это исследования безопасности, способа применения и
биологической доступности в лаборатории на клетках или
тканевых культура а также на животных.
Фармакология
Токсикология
Регулирование исследований
Исследования на
животных:
Клинические
исследования:
•Закон Украины «О защите
животных от жестокого
обращения», 2006 (раздел ІІІ,
ст.26)
•Закон Украины «О
лекарственных средствах»,
1996, (ст.7, 8)
•Нормативное регулирование (приказы, инструкции)
Европейская
конвенция о защите
позвоночных животных,
которые используются
для исследовательских и
других научных целей,
1986
Хельсинская декларация
Рекомендации для врачей по
проведению биомедицинских
исследований с участием
человека
в качестве объекта
исследования Всемирная
фармакология
• Фармаколинамика
• фармакокинетика
Токсикологческие исследования
состоят из определения:
• токсичности –при однократном приеме;
•
•
•
•
•
•
многократном приеме;
канцерогенности;
эмбриотоксичности;
генотоксичности;
иммунотоксичности;
репродуктивной токсичности;
местнораздражающего действия
- при
Клинические испытания
Цель клинических испытаний – оценить эффективность
и безопасность лекарственного средства при терапевтическом
применении
І фаза – безопасность, переносимость,
биодоступность
ІІ фаза – терапевтическая активность,
зависимость доза/эффект, начало наблюдений
за побочными действиями
ІІІфаза - подтверждение терапевтического
Эффекта, тщательная проверка побочного
действия
Этические принципы
• Обоснованность (необходимость)
исследований. Альтернативные методы
• Возможность получить в ходе исследования
необходимый результат (результативность)
• Адекватность количества исследуемых
• Минимизация риска, дискомфорта
• Проведение исследований в соответствии с
GLP, GCP
«По существу аналогичные препараты»
Лекарственный препарат является по существу аналогичным
оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям
одного и того же количественного и качественного состава
относительно действующих веществ, одной и той же
лекарственной формы и является биоэквивалентным, если
только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от
оригинального препарата по безопасности и эффективности.
(Директива ЕС 2001/83)
Что понимается под термином «эквивалентность»?
Фармацевтическая эквивалентность:
эквивалентность по качественному и количественному составу
лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам
≠
Биоэквивалентность: эквивалентность скорости и степени
всасывания сравниваемых препаратов при приеме в одинаковых
дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на
основании определения концентрации в жидкостях и тканях
организма (биодоступность) .
≠
Терапевтическая эквивалентность: лекарственный препарат
является терапевтически эквивалентным другому препарату, если
он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически
активный компонент и клинически проявляет такую же
эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и
безопасность которого установлена
Патентная защита оригинального
препарата
• Базовый патент на вещество
• Патент на готовую лекарственную форму
• Патентная защита применения по определенному
назначению
• Расширение патентной защиты
• Период исключительного права (data exclusivity) - защита
использования данных досье оригинального препарата. В
Украине согласно Закона Украины «О лекарственных
средствах период исключительного права действует в
течение пяти лет с даты регистрации на территории
Украины.
Генерическое лекарственное средство
(взаимозаменяемое, многоисточниковое, по сути
аналогичное лекарственное средство) –
лекарственное средство, удовлетворяющее критериям
того же количественного и качественного состава
действующих веществ одной и той же лекарственной
формы, как и референтное лекарственное средство, и
взаимозаменяемо с референтным лекарственным
средством.
• При разработке генерического препарата нет
необходимости в проведении доклинических
и полного цикла клинических испытаний.
Срок разработки генерического препарата
сокращается до 2-3 лет
Аспекты обеспечения качества
GPP
GMPGMP
GDP
GSP
У каждого 20 больного в мире прием ЛС
сопровождается ПД (2-3 % в популяции)

 В стационарах, где 50% госпитального
фонда составляет интенсивная терапия, ПД
ЛС регистрируют у каждого 3-го пациента
 В амбулаторной практике - более 40 %
 в геронтологических больных – 14 %
 у детей – 23 %
 0,5% из них - серйозні ПД, а 0,25% –
заканчиваются летально
СМЕРТНОСТЬ
ОТ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС
•
•
•
•
Находиться на 5 месте среди всех причин
смертности, после
сердечно-сосудистых заболеваний
онкологических заболеваний
легечных заболеваний
травм
В США – на 4 месте (после сс заболеваний,
онкозаболеваний, инсультов)
Для сравнения, смертность от хирургических
вмешательств – 0,01 %
У 1996-2009 гг. в Украине зарегистрировано 51 (0,3 %)
случай смерти при медицинском использовании ЛС
отечественного (56 %) и зарубежного (44 %) производства :
24 (45,8 %) – от анафилактического шока
15 (29,2 %) – от нарушений кровообращения
3 (7,2 %) – от агранулоцитоза
другие – дыхательная недостаточность, синдром Лайела,
нарушения електролитного баланса
Наиболее часто фатальные последствия наблюдались при
использовании препаратов лидокаина – (22 %) и
реополиглюкина (15 %)
У 30-50 % больных
ПД ЛС
можна
предотвратить!!!
Требования ВООЗ к ЛС:
• Эфективность
• Безопасность
• Доступность та принятность для пациента
Главный критерий - польза/риск
Обеспечивают рациональную фармакотерапию
с позиций доказательной медицины
Основные элементы регулирования
эффективности и безопасности ЛС
(ВООЗ, 1999)
Качество
Безопасность
Информация Эффективность
СИСТЕМА КОНТРОЛЯ
БЕЗОПАСНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ЛС В УКРАИНЕ
• ДЕПАРТАМЕНТ ПО КОНТРОЛЮ
КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ
• ОТДЕЛ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО
НАДЗОРА ГФЦ МОЗ УКРАИНЫ
• ИНСПЕКЦИЯ ПО КОНТРОЛЮ
КАЧЕСТВА ЛС МОЗ УКРАИНЫ
Международный и национальный
регулирующий механизм контроля за
безопасностью ЛС –
фармакологический надзор
Фармаконадзор -
это научная отрасль и
практическая деятельность, которая связана с
выявлением, оценкой, пониманием та профилактикой
негативных последствий или другой проблемой,
которая имеет отношение к ЛС (ВООЗ, 2004 )
Тргедии фармакотерапии
•
•
•
•
•
Sulfanilamide
Sulfisoxazole
Chloramphenicol
Thalidomide
Diethylstilbestrol (DES)
1937
1954
1958
1961
1971
30
JAMA 15 Oct 1937:
“Nine out of ten patients who had been given a
proprietary elixir of sulfonamide died recently in
Tulsa Okla., from anuria, which apparently resulted
directly from poisoning by this elixir…”
31
Нельзя забыть….Талидомид: 1961, 2004,
2007….
ЭНАНТИОМЕРЫ ТАЛИДОМИДА
Имид S - (+) – N – фталилглутаминовой кислоты
Имид R - (-) – N – фталилглутаминовой кислоты
СЕДАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
ТЕРАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ
34
Children = small adults
=
35
Age-associated Changes in
Ceftriaxone Pharmacokinetics
20
2
15
1,5
10
1
5
0,5
0
0
1-8d
9-30d
1-12m
1-6y
18-49y
50-74y
CL (ml/min; ml/min/kg)
CL (ml/min/m2)
)CL (ml/min
)CL (ml/min/m2
)Cl (ml/min/kg
75-92y
Age
From: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86
36
37
Средства, влияющие на
афферентную иннервацию
Вещества, действующие в
области окончаний афферентных
нервов:
 местноанестезирующие
 вяжущие
 обволакивающие
 адсорбирующие
 раздражающие
Местноанестезирующие
вещества
Местноанестезирующие
вещества
1. Природное соединение – эфир бензоилэкгонина кокаин
2. Синтетические азотистые соединения
Эфирные соединения (производные ПАБК)
а) легко растворимые в воде: новокаин (прокаин), дикаин
(тетракаин)
б) плохо растворимые в воде: анестезин (бензокаин),
ортокаин
Амидные соединения: лидокаин (ксикаин), тримекаин,
етидокаин (дуранест), прилокаин (цитанест), артикаин
(ультракаин), пиромекаин (бумекаин), маркаин (бупивакаин)
СТРОЕНИЕ МЕСТНЫХ
АНЕСТЕТИКОВ
x
I
II
(CH2)n
N
R
R
III
I – липофильная ароматическая группа
II – промежуточная алифатическая цепь
III – гидрофильная аминогруппа
Виды местной анестезии:
терминальная
проводниковая
инфильтрационная
При терминальной (поверхностной)
анестезии местный анестетик наносится на
слизистые оболочки, раны, язвы, свежие
грануляции.
Для терминальной анестезии применяют
анестезин, дикаин, ксикаин, тримекаин,
очень редко – новокаин, потому что он
плохо
проникает
через
слизистые
оболочки.
Проводниковая (регионарная) анестезия введение анестетика в области нервных стволов,
узлов, чувствительных корешков спинного мозга.
Виды регионарной анестезии: стволовая
(собственно проводниковая), плексусная (анестезия
нервных сплетений), паравертебральная (анестезия
нервных узлов), спинномозговая, перидуральная
Для её проведения применяют новокаин,
ксикаин, тримекаин, ультракаин
Инфильтрационная
анестезия
–
смешанный вид местной анестезии , при
которой выключаются нервные окончания
и
волокна
путем
пошарового
пропитывания
тканей
раствором
местноанестизирующего средства.
Для инфильтрационной анестезии
применяют
новокаин,
ксикаин,
тримекаин, ультракаин
Кокаин (Cocainum) – алкалоид, который получают из
листьев южноамериканского растения Erythroxylon coca. Его
местноанестизирующая активность в 3 раза превышает силу
действия новокаина, токсичность выше в 3-5 раз
применяют
исключительно для поверхностной анестезии
в стоматологии, оториноларингологии, урологии в виде 2-5
% растворов.
Применение кокаина в офтальмологии ограничивается
негативными побочными эффектами: расширение зрачка,
слущивание эпителия роговицы, повышения внутриглазного
давления, может спровоцировать острый приступ глаукомы
ТОКСИКОЛОГИЯ КОКАИНУ
Острая интоксикация: кратковременная эйфория,
страх, тахикардия, экзофтальм, головокружение,
бред, потеря сознания, судороги, потом коматозное
состояние, снижение артериального давления,
остановка дыхания
Хроничная интоксикация – кокаинизм:
психическая и физическая зависимость, психическая
деградация, слабоумие, трофические расстройства, в
том числе перфорация перегородки носа, гангрена,
тяжёлые сердечные аритмии, остановка сердца
Новокаин (Novocainum)
ПАБК (парааминобензойной кислоти)
–
производное
применение
инфильтрационная анестезия - 0,25-0,5 %
растворы
стволовая анестезия - 1-2 % растворы
лечебные блокады (паранефральная,
вагосимпатическая) – 0,25-0,5 % растворы
спинномозговая анестезия - 2-3 мл 5 % раствора
(вводят в субарахноидальное пространство на уровне, не выше
первого поясничного позвонка)
Раньше новокаин использовали для угнетения
рефлексов, центральной нервной системы, сердца, у больных
на гастриты, язвенную болезнь, гипертоническую болезнь,
стенокардию, нейродермиты, спазмы периферических
сосудов. Для этого препарат вводили внутривенно или в
мышцу
Ксикаин (лидокаин)
за силой действия он в 2 раза превосходит новокаин при
одинаковой токсичности
применение
для всех видов местной анестезии:
инфильтрационная - 0,25-0,5 % растворы
проводниковая – 0,5-2 % растворы
перидуральная – 0,5 % раствор
спинномозговая – 5 % раствор
терминальная – 4-10 % растворы
ксикаин устраняет сердечные аритмии желудочкового
происхождения, например, экстрасистолию, фибрилляцию
желудочков при остром инфаркте миокарда. В таких случаях
ксикаин применяют внутривенно, капельно или струйно
медленно, в виде
0,2 % раствора.
Ксикаин (лидокаин) можно использовать у лиц, которые
сенсибилизированы к новокаину и других анестетиков из группы
сложных эфиров (дикаина, анестезина)
КСИКАИН (ЛИДОКАИН)
Тримекаин
анестезирующая активность и длительность действия в 2
раза больше, по сравнению с новокаином, токсичность
несколько выше
Применение
инфильтрационная - 0,125 %, 0,25 % та 0,5 % растворы
стволовая - 1 % і 2 % растворы перидуральная - 1 %, 2 %
растворы спинномозговая - 5 % раствор терминальная - 2-5 %
растворы
Как противоаритмическое средство при сердечных
аритмиях желудочкового происхождения - вводят
внутривенно, сначала в виде 2 % раствора очень медленно,
потом – капельно 0,2 % раствор
Бупивакаин (маркаин)
один из наиболее активных анестетиков
длительного действия
Применение
инфильтрационная, стволовая, эпидуральная
анестезия
значительная кардиотоксичность
Артикаин (ультракаин)
применение
инфильтрационная и проводниковая
анестезия
Обезболивающее действие развивается
через 1-2 мин. после введения препарата, длится
1-3,5 ч.
в стоматологии - комбинированный
препарат, который состоит из ультракаина и
адреналина гидрохлорида
- ультракаин Д-С
Таблица1. Сравнительна характеристика средств для
местной анестезии
Средство
Кокаин
Дикаин
Новокаин
Тримекаин
Лидокаин
Ультракаин
Активность при анестезии
Токсичность
поверхностной
инфильтрационной
проводнико-вой
1
10-20
0,1
0,4
0,5
0,5
3,5
10-20
1
3-3,5
2-4
3-5
1,9
10-20
1
2,5-3,5
2-3
3-5
3,5
10-15
1
1,2-1,4
1,5-2
1
Примечание. Сравнительную активность и токсичность подано в
условных единицах
Острое отравление местноанестезирующими
средствами
Симптоматика
снижение артериального давления, остановка сердца,
угнетение ЦНС, угнетение дыхания, судороги
Лечение
сосудосуживающие (норадреналин, адреналин),
кардиотонические (строфантин, коргликон),
противосудорожные (сибазон, тиопентал-натрий)
Профилактика
использование минимально возможного количества и в
максимально возможном разведении
Вяжущие средства
Органические растительного
происхождения
танин, настои из чая, травы зверобоя,
цветов ромашки, отвар из коры дуба
Неорганические
висмуту нитрат основной, де-нол
ТАНИН
применение
полоскание рта, зева, гортани – 1-2 % раствор
обработка ожоговых поверхностей, трещин,
пролежней – 3-10 % растворы
промывание желудка при отравлении солями тяжелых
металлов и алкалоидами – 0,5 % раствор
Nota bene! С морфином, физостигмином, атропином,
никотином, кокаином танин образует нестойкие
соединения
Средства, стимулирующие нервные окончания
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
•
•
•
•
•
Раствор аммиака
Ментол
Масло терпентинное очищенное
Горчичники
Камфора
Раствор аммиака 10 %
(нашатырный спирт)
Использование
• Потеря сознания (поднести к носу ватку,
смоченную раствором аммиака)
• При алкогольном опьянении (внутрь 5-10
капель раствора на пол стакана воды)
• Для мытья рук хирурга (0,5 % раствор)