ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ http://4anosia.ru/ http://4anosia.ru/ ЛЕКЦИЯ № 7 СПбГУ ВОПРОСЫ к лекции №4 •Что такое «гены предрасположенности»? •Для чего их следует изучать? •Что могут дать конкретному человеку и всему человечеству исследования этих генов ? •Что такое «генетическое тестирование»? • Что такое «генетический паспорт - ГП» ? • Что мешает быстрому внедрению ГП ? • Можно ли влиять на старение через ГП? • Что реально в предиктивной медицине сегодня? МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА диагностика, лечение и профилактика наследственных и ненаследственных болезней с помощью нуклеиновых кислот и продуктов их экспрессии . ДИАГНОСТИКА генные и мультифакториальные болезни;пренатальная диагностика ЛЕЧЕНИЕ лечение генов и лечение генами генная терапия ПРОФИЛАКТИКАпредиктианая медицина ОСОБЕННОСТИ Молекулярной Медицины 1. индивидуальный характер; 2. профилактическая направленность. «Будущее принадлежит медицине профилактической» М.Я.Мудров «Болезнь легче предупредить, чем лечить» С.П.Боткин «Современная медицина –медицина здорового человека» Ю.Л.Шевченко « Раньше считали, что судьба человека написана на звездах. Теперь мы знаем, что она записана в его генах» Джеймс Дюи Уотсон, 1997 «Никто из нас генетически не совершенен. Чем больше появляется генетических тестов, тем с большей вероятностью каждый находит у себя мутацию, предрасполагающую его к тому или иному заболеванию» Фрэнсис Коллинз, 1996 Любой организм – продукт Генома и Внешней среды Внешняя среда Геном ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СРЕДОВЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ Наследственные факторы Экзогенные факторы ЗАБОЛЕВАНИЕ 1. Моногенные 1,5% Хромосомные Болезни с 2. поздней манифестацией Мультифак3. торные 0,01% 98% ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ГЕНЫ + ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ БОЛЕЗНЯМ ( МФБ ) ГЕННАЯ СЕТЬ. ДОЛЯ РАЗНЫХ ГЕНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ МФБ g gene 1 gene 2 ------gene 3 gene 4 gene 5 gene 6 ПОРОГ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ Инд. 1 Инд. 2 Инд. 3 Инд.44 Гены «предрасположенности» - мутантные гены (аллели), совместимые с анте- и постнатальным развитием человека, приводящие в неблагоприятных условиях к различным заболеваниям. 1.Гены системы детоксикации 2.Гены рецепторы 3.Гены «триггеры» ( метаболические шунты) 4.Гены «старения» 5.Гены иммунной защиты 6.Генные сети мультифакториальных заболеваний ГЕННАЯ СЕТЬгруппа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих тот или иной процесс морфогенеза или определенные функции организма в норме и в патологии ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ •Интерлейкин 4 IL-4 •Интерлейкин 9 IL-9 •Интерлейкин 13 IL-13 •Интерферон γ IFN-γ •Высокоаффинный рецептор Ig E( βсубъединица) Fcε R1β ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ β 2- адренорецептор β2AR БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Мультифакториальное заболевание АССОЦИАЦИЯ С ГЕНАМИ “ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ” (система детоксикации) •N-ацетилтрансфераза 2 NAT2 •Глутатион-S-трансфераза Р1 GSTP1 •Глутатион-S-трансфераза М1 GSTМ1 • Глутатион-S-трансферазы Т1 GSTТ1 УЧАСТИЕ ГЕНОВ: Фактор роста фибробластов β1 TGF-β1 Белок секреторных клеток бронхов (Clara cells ) CC-16 Фактор некроза опухолей α TNFα Неврональная NO-синтаза NOS1 STAT6 ADAM33 PHF11 Межинститутская научнопрактическая программа «Бронхиальная астма и беременность» Кафедра пульмунологии Медицинского Университета им.И.П.Павлова и ГУ НИ ИАГ им.Д.О.Отта РАМН ГЕННАЯ СЕТЬ ОСТЕОПОРОЗА Гены гомеостаза кальция : Паратиреоидный гормон, кальцитонин, кальцитриол, их рецепторы. PTH, CALCА,СALCR VDR3 Гены костного матрикса Паракринные факторы : COL 1A1-A2, инсулиноподобные факторы MMP1,CTSK роста, фактор роста BGLAP тромбоцитарного происхождения, фактор роста фибробластов. IGF-1, TGFβ1,FGF Гены гормональной дисфункции: гликокортикоиды, тиреоидные и половые гормоны, соматотропный гормон. ERα , AR, ADRB3 СYP19 Местные факторы: простагландины, интерлейкины, остеокластный фактор. OPG-L, IL-6,IL-1RN Гены метаболизм липидов: APOA, APOCIII, APOB, APOE, PON1, rLDL, LPL Гены РААС: REN, ATG, (CYH), ACE, AGTR1, AGTR2, BKR2, гены альдостеронсинтазы В1, В2 Гены функций эндотелия: NOS1, NOS3, ген эндотелина-1 и рецептора (EDN1, EDNRA), Naуретического пептида С-типа (NPPC), ACE, MTHFR, MTRR , TNF-, (VEGF) и др. Геннная сеть сердечно-сосудистой патологии Гены свертывания крови и фибринолиза: FV, FVII (Arg353Glu; I/D, промотор –323), гены протромбина, фибриногена, GP мембраны тромбоцитов (GPIIb/IIIa), PLAT, PAI1 и др. Гены, белков миокарда – актина, миозина, дистрофина, коллагена и др. Другие гены патогенеза ССЗ - гены и - субъединиц Nа-канала почечного эпителия - -аддуцина (ADD1) - human ether-a-go-go-related gene (HERG) - RyR2 - ATP-binding cassette transporter1 (ABCA1) - гены , - адренергических рецепторов (ADR) - гены инсулина и рецептора (INS, INSR) и др. Современные автоматизированные методы детекции мутаций и генетических полиморфизмов Метод DHPLC денатурирующей жидкостной хроматографии высокого разрешения) SPR метод Surface Plasmon Resonance) Гибридизационные чипы (Hybridization arrays) Гибридизация в электрическом поле Стандартная гибридизация Методы ДНК – чипов Чипы с ферментным процессингом (arrayed primer extension (APEX)). СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА SNP ПЦР В РЕАЛЬНОМ ВРЕМЕНИ МАССПЕКТРОМЕТРИЯ БИОЧИПЫ •аллель-специфичная гибридизация •Мет од SBE •аллель-специфичная ПЦР и др. Анализаторы изображения Результаты опытов регистрируют с использованием исследовательского флуоресцентного микроскопа, оснащенного регистрирующим устройством или клиническим анализатором биочипов, подключенным к персональному компьютеру. Исследовательский микроскоп Клинический анализатор биочипов РАЗРАБАТЫВАЮТСЯ МИКРОЧИПЫ 1.Остеопороз 2.Тромбофилия 3.Эндометриоз 4.Сахарный диабет тип I 5.Бронхиальная астма 6.Ожирение 7.Онкобиочип 8.Дерматобиочип 9.Спорт-чип Поиск генов «предрасположенности» к раку простаты путем скрининга целого генома Начало 1150п.1150к >500 000SNP ПовторI 1300п/1300к SNP >24 000 ПовторII 2400п/2400к SNP 1 500 Повтор III 2500/2500к SNP 200 ТРЕБОВАНИЯ К ГЕНЕТИЧЕСКОМУ ПАСПОРТУ 1.Хорошо продуманная генная сеть каждого МФ заболевания 2. Достоверные клинические и популяционные данные, подтверждающие вклад соответствующих генетических полиморфизмов в патогенез МФ заболевания 3. Адекватные математические методы оценки роли индивидуальных генов и межгенных взаимодействий в МФ заболевание 4.Взвешенная интерпретация результатов генетического тестирования наследственной предрасположенности 5.Рекомендации по результатам индивидуального генетического паспорта 6.Мониторинг отдаленных результатов состояния пациента после генетического тестирования 7. Конфиденциальность, доступность, юридическая и правовая защищенность. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ Генетический паспорт индивидуальная база ДНК-данных, отражающая уникальные генетические особенности каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным, мультифакториальным и другим заболеваниям (В.С.Баранов, 2000). Тестирование генов «предрасположенности» - путь к ранней профилактике частых заболеваний и коррекции образа жизни Паспортизация актуальна : супругам, беременным женщинам, спортсменам, людям экстремальных профессий ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ СКОРО ПОНАДОБИТСЯ ВСЕМ ! ОБРАЗЕЦ “ГЕНЕТИЧЕСКОГО” ПАСПОРТА Год рождения Идентификационный номер Национальность - Совершенно секретно Тестирование наследственной “предрасположенности” Кариотип Досимптоматическая диагностика 1. Нейродегенеративные заболевания : HD ; SCA1; DRPLA; AR ; SCA2; MP1; 2.Семейный рак молочной железы: BRCA1; BRSA2 3.Семейный аденоматозный полипоз (FAP) APC 4.Болезнь Альцгеймера: PS-1 ; PS-2. 5.Прочие Диагностика гетерозиготного носительства : Муковисцидоз; Миодистрофия Дюшенна; Гемофилия А; Фенилкетонурия; Адрено-генитальный синдром; Спинальная мышечная атрофия. Геномная дактилоскопия vWF 5; ApoB ; AR9 HPRT ; STRX1 ; HLA МЕДИКО –ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И ПАЦИЕНТА ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Бронхиальная астма: GSTM1; GSTT1 Эндометриоз: GSTM1; NAT-2 Остеопороз - VDR 3; COL1A1;CALCR Хронический обструктивный бронхитmEPHX, CFTR. Рак легкого- GSTM1 ; GSTT1 ;NAT-2; CYP1A1; p53-6; p53-16; p-53-72; p53-6; p53-16; p-53-72; Рак простаты - AR;p53-6;p53-16;p-53-72; Рак молочной железы- GSTM1;GSTT1; GSTPi; L-MYC;NAT-2; CYP1A1; CYP17; CYP19; p53-6; p53-16; p-53-72 Рак толстой кишки: GSTM1; GSTT1:NAT-2; Диабет I -HLA DR и DQ (DR3 и DR4) Mic-A; VDR-3; Ишемическая болезнь сердца - ApoE; MTHFR; ApoC; PON; FV; FVII; ACE Гипертоническая болезнь-AGT; PAI1; АСЕ, ANT Перидонтоз - IL-1A(4845)+; IL-1B (3954) Алкоголизм - DRD3; DATI Наркомания - DRD2A; DRD2 Наследственная тромбофилия-FV Устойчивость к ВИЧ инфекции - 32delCCR5/+ ВАРИАНТ «ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КАРТЫ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ» Год рождения Национальность(2) Кариотип (5) (1) Медико-генетическое консультирование супружеской пары (3) Диагностика гетерозиготного носительства : • Муковисцидоз; • Миодистрофия Дюшенна; • Гемофилия А; • Фенилкетонурия; • Адрено-генитальный синдром; • Спинальная мышечная атрофия. (4) СВЕДЕНИЯ О СУПРУГЕ: 1. Кариотип (2); 2. Тесты на гетерозиготное носительство мутаций наиболее частых моногенных болезней (3); КОНСУЛЬТАЦИИ ГЕНЕТИКА и АКУШЕРА; ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И БЕРЕМЕННОЙ, ВЫРАБОТКА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Тестирование наследственной “предрасположенности” : Нерасхождение хромосом в мейозе -Bub-1, MTHFR; MTTR. Привычное невынашивание : GSTM1; GSTT1 ;GSTPi. Гестозы ACE, eNOS; GP IIIa;,GSTM1 GSTPi; MTHFR; PAI-1; PON 1. Варикозная болезнь: GP-IIIa; FV; MTHFR; APC. Прогноз фето-плацентарной нелостаточности -MTHFR; MTTR; Дефекты нервной трубки MTHFR; MTTR; Диабет I - HLA DR и DQ (DR3 и DR4), Mic-A; VDR-3 Чувствительность к цитомегаловирусной инфекции: Cmv1 Устойчивость к ВИЧ инфекции 32delCCR5/+ ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА СПОРТСМЕНА Мышечная сила NR3C1;VDR-3;IGF-2, GDF-8;RB-1 Антропометрические данные: ADRA2B;CDKN1A,MYOD1,CYP 19;COMT; MC4R (V103I) Гены физической активности: DRD2;ACE;CASR;LEPR;CYP19A1 Выбор вида спорта : стайер спринт PPARA 2578 С/С G/G ACE I/I D/D ACN-3 Ограничения занятием спортом: GK;AMPD1;SGCG; MTCO, каналы GPIIIa,K,Na- СЕКВЕНИРОВАНИЕ ДНК С ПОМОЩЬЮ НАНОПОР «НАША НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ - НАШЕ БУДУЩЕЕ -реализция потенциала генетики в системе здравоохранения» « White Paper to UK Parliament June 2003 • • • • • Переориентирование всего здравоохранения на основе достижений генетики и Программы «Геном человека» Создание центров подготовки консультантов по медгенетике Создание центров по обучению медгенетике всего медицинского персонала Дополнительное финансирование генетических лабораторий Поддержка исследований по фармакогенетике, генной терапии и предиктивной медицине Приоритеты здравоохранения в постгеномную эру ГЛАВНОЕ - популяционные исследование ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЕ ЭТАПЫ ВНЕДРЕНИЯ: 1. Понимание роли генетических факторов в здоровье популяции 2. Клинические исследования функционально неблагоприятных полиморфизмов 3. Предиктивное тестирование в семьях высокого риска 4. Предиктивное индивидуальное (рандоминизированное) тестирование ГЕНЫ ВСЕХ БРИТАНЦЕВ ЗАНЕСУТ В БАНК ДАННЫХ «В UK начинается создание банка данных, который будет содержать генетическую информацию 500 000 человек в возрасте 45-69 лет. Биобанк - самый крупный проект, направленный на изучение диабета, рака, болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний. Первоначальное финансирование проекта 45 миллионов фунтов стерлингов. Этот проект может стать началом новой эры в медицине. Правительство принимает активное участие в работе над проектом и будет тщательно контролировать результаты» Mednovosti.ru Главная цель предиктивной медицины - научить человека жить в гармонии со своими генами (Е.В.Баранова, 2000) ВЫВОДЫ • Расшифровка генома человека привела к возникновению предиктивной медицины, особенностями которой являются профилактическая и индивидуальная направленность • Генетической оценке индивидуального риска МФЗ должны предшествовать популяционные исследования, клинические наблюдения и анализ полиморфизмов соответствующих генов в семьях высокого риска • Гены предрасположенности – генные сети – составляют генетическую основу мультифакториальных заболеваний • Разработаны эффективные автоматические методы генетического тестирования, позволяющие проводить массовые популяционные исследования генетических полиморфизмов • Тестирование генов предрасположенности позволяет создать базу ДНКданных - индивидуальный генетический паспорт (ГП) • Предиктивная медицина - профилактическая медицина здорового человекамедицина XXIго века. • Задача предиктивной медицины сегодня – помочь человеку жить в гармонии со своими генами рождение Внутренние и внешние препятствия на тропинке жизни сокращают длину индивидуального пробега Школа • Продукты генов институт предрасположенности супружество Профессиональная карьера 70 лет 120 лет рождение Узкая, извилистая тропинка на гребне жизни с многочисленными барьерами и критическими периодами школа институт супружество Генетический паспорт – лучший навигатор профессиональная карьера Естественный предел жизни около 125 лет