Исследования Средовых факторов риска

UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE
A National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center
Важность Приоритета Профилактики в
Крупных Академических Онкологических
Центрах
Рональд Б. Герберман, врач,
Онкологический Институт
Питтсбургского Университета (ОИПУ)
http://www.upmccancercenters.com
Март 2009
Существующая Исследовательская
Парадигма в большинстве
Академических Онкологических
Центров

Основное внимание уделяется:
–
–
–

Созданию и улучшению лечебных методик
Карциногенезу
Раннему выявлению
Недостаточное внимание профилактике рака
или снижению риска
Традиционные пути профилактики рака в
Академических Онкологических Центрах(1)

Исследования Здорового образа жизни
–
–

Стратегии сокращения привычек, неблагоприятных для
здоровья
Профилактика курения; физические нагрузки;
сбалансированное питание; снижение калорийности пищи
Исследования карциногенеза на молекулярном
уровне (Взаимодействие генов и среды)
–
–
Выявление генов, увеличивающих риск рака
Выявление факторов риска в окружающей среде
Традиционные пути профилактики рака в
Академических Онкологических Центрах(2)



Популяционный скрининг для выявления
генетических факторов риска и
генетическое консультирование лиц с
генетическим риском
Исследования по разработке новых, более
чувствительных и специфичных
биомаркеров для раннего выявления рака
Популяционный скрининг для раннего
выявления определенных видов рака
Профилактика обеспечивает мощное
воздействие на широкий спектр
заболеваний




Величайшим достижением Общественного здоровья в
19 и 20 веках была профилактика инфекционных
заболеваний
Ключевое воздействие на Сердечно-сосудистые
заболевания (ССЗ) оказало широкое применение
статинов для снижения риска
Важнейшее значение оказало применения ремней
безопасности и шлемов на снижение травматических
повреждений
Применение профилактических, снижающих риск
стратегий очевидно окажет значительное влияние на
снижение бремени онкологичесикх заболеваний
Сердечно-сосудистые заболевания(ССЗ)
демонстрируют превосходный пример
успешной профилактики
За последние 30 лет произошло
значительное снижение ССЗ
50% этого снижения связано
со стратегиями использования
лекарственных профилактических
средств
Фармакологические вмешательства
с использованием препаратов,
снижающих холестерин и
артериальное
давление использовались в
профилактике атерогенеза.
ОИПУ и Онкологические центры в рамках
Медицинских Центров Питтсбургского
Университета: Интеграция центров в соответсвии с
планом борьбы с онкологическими заболеваниями для
улучшения оказания помощи больным
[источник: Современный План контроля онкологических заболеваний в
Пенсильвании, Декабрь, 2003]
Эпидемиологический подход к 4 уровням
профилактики рака




Базовая или общественная Профилактика
– Предотвращение непредвиденных ситуаций и организация
общественной, экономической и культурной жизни общества для
предотвращения повышенного риска заболеваний на основе
накопленного опыта
Первичная профилактика
– Контроль причин и факторов риска
 Презервативы, одноразовое применение игл или вакцин для
профилактики распространения Спида, Гепатита В и вируса
папилломы
Вторичная профилактика (от момента начала заболевания до
диагноза)
– Развитие безопасных точных методов определения (на самых
ранних стадиях, когда уже возможно лечение) и создание
профилактических лекарств и вакцин
Третичная профилактика
– Снижение заболеваемости и смертности (как только диагноз
установлен)
• Раннее выявление вторичных случаев первичного рака
Наследумые дефекты Генов не могут
объяснить весь риск онкологических
заболеваний
Менее чем 1 случай из 10
при раке молочной железы
возникает у женщин с
врожденными
генетическими дефектами
-Национальный Институт
Рака-
Академические Онкологические Центры
способны разрабатывать более эффективные
стратегии профилактики рака (1)

Исследования Средовых факторов риска
–
–
–


Оценка географичеких областей с вероятными
воздействиями для определения факторов риска и влияния
на здоровье
Базовые исследования для выявления связей между
воздействием и раком включая механизм действия
Определение биомаркеров для идентификации людей с
высоким риском
Исследования по развитию действий для
снижения и устранения средовых факторов риска
Определение эффективных путей блокирования
канцерогенных эффектов средовых канцерогенов
–
–
Открытие и разработка радиопротективных веществ
Открытие и разработка свободнорадикальных утилизаторов
для предотвращения повреждений ДНК и подходов к
улучшению репарации ДНК
Академические Онкологические Центры
способны разрабатывать более эффективные
стратегии профилактики рака (2)



Находить эффективные пути изменения общественного,
экономического и культурного укладов жизни, которые
известны вкладом в повышенный риск заболевания
Обеспечивать современные, с использованием уже
имеющейся информации в онкологических центрах,
междисциплинарные подходы для идентификации
контролируемых или избегаемых причин рака, связанных
с окружающей средой и стратегий для снижения риска
Развивать и обосновывать вмешательства, которые
информируют, образовывают и изменяют привычки
индивидуума и его окружения, ассоциированные с
повышенным риском
Академические Онкологические Центры
способны разрабатывать более эффективные
стратегии профилактики рака (3)

Разработка эффективных вмешательств
для профилактики рака
–
–
–

Открытие и разработка средств
химиопрофилактики для лиц с повышенным
риском онкологических заболеваний
Исследования нутрацевтиков
Разработка и улучшение профилактических
вакцин
Развитие и обоснование улучшенных
стратегий раннего выявления
–
Внедрение улучшенных и удобных биомаркеров
(в крови или моче) для скрининга и раннего
выявления
Профилактика рака в ОИПУ
• Центр “Онкология и Среда”
• Программа Биохимиопрофилактики
• Биомаркеры воздействия, повышенного
риска и ранних стадий рака
Что такое “Средовая Онкология”


Клиническая онкология
обнаруживает и лечит болезнь
“Средовая Онкология” ведет поиск
для идентификации причин
болезни для предсказания и
предотвращения рака
–
–
–
Определяет, разрабатывает и
оценивает биомаркеры воздействия и
восприимчивости
Выясняет механизм восприимчивости
Разрабатывает и применяет
вмешательства для снижения риска у
людей, подвергающимся воздействию
при наличии высокого риска
Центр Средовой Онкологии (ЦСО)
Открыт в июле 2004 в ОИПУ

Фокус на Средовые риски, воздействия,
исследования эффектов на здоровье и
популяционное образование
–
–
–
Обеспечение современного, базирующегося в уже
признанных онкоцентрах, кросс-дисциплинарного
подхода для обнаружения контролирумых или
избегаемых причин рака, связанных со средой
Развитие и пропаганда ключевых изменений в
“средовой” политике для снижения факторов риска
Создание и обоснование вмешательств, которые
информируют, образовывают и изменяют образ
жизни и привычки поведения, в том числе и в
окружении/популяции или имеют потенциал для
снижения рака у лиц с повышенным риском
4 отделения
Центра Средовой Онкологии
Фундаментальные исследования
Распространение,
Образование,
и
Общественная
Политика
Генетическая,
Средовая,
и Клиническая
Эпидемиология
Оценка Среды и Контроль
Стратегические области

Фундаментальные исследования
–

Генетическая, Средовая и Клиническая Эпидемиология
–

–
Поведенческие изменения
Биохимиопрофилактика
Средовая Оценка, мониторинг и контроль
–

Выполнение общественных и клинических исследований для
обнаружения фактов и трендов заболеваний связанных со
средовыми воздействиями
Профилактические вмешательства, базирующиеся на
эпидемиологических фактах для лиц с высоким риском
–

Обеспечение научных доказательств средовых карциногенов,
взаимодействий генов со средой, а также биомаркеров средовых
карциногенов
Развитие Протоколов для мониторинга и контроля загрязнения
воздуха для больниц и популяции
Популяционное и профессиональное Образование и
общественная Политика
–
Разъяснение связей между средой и раком и развитие плана
действий для снижения риска рака для индивидуумов и организаций
Доказательства, поддерживающие
Средовые воздействия как Причину Рака




Экспериментальные
Эпидемиологические
Исследования Случай-Контроль
Тренды заболеваемости Раком
Профессии с повышенным риском
заболеваемости раком молочной железы






Работники
лабораторий
Химики
Медсестры и
врачи
Зубные врачи
Художники
Парикмахеры
Оценка риска воздействия и меры
предосторожности при работе с
педиатрическими сканерами головы CT
Scans-2008

Воздействие
–
–
–


Педиатрические CT Scans - метод выбора при неотложной
помощи
Врачи не осознают уровень радиации при этом
сканировании
Педиатрическое CT scans может быть эквивалентом 200 6,000 рентгеновских снимков легких
Семинар проведен ОИПУ – 26 Марта, 2008 с
участием национальных экспертов
Подготовлен проект, освещающий риски,
преимущества и лучшие способы работы при
неотложных состояниях со сниженным риском
рака, учитывая рекомендации по снижению
уровня радиации
Длительное использование сотовых телефонов и
опухоли головного мозга–Предварительные данные

Исследования случай-контроль ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006)
–
–

Слуховая неврома: OR=2.9 (CI 2.0-4.3; аналоговые сотовые телефоны), OR=1.5 (CI1.1-2.1;
цифровые сотовые телефоны); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, телефоны без шнура)
Слуховая неврома > 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; аналоговые сотовые телефоны)
Обзор 11 публикаций по исследованиям случай-контроль с > 10 летним
использованием сотовых телефонов (Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007.
–
–
–
Возрастание случаев слуховой невромы (4 исследования статистически достоверны)
Рост глиом (во всех исследованиях возрастание шансов, 4 статистически достоверны)
Мета-анализ



Мета-анализ (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008)
–
–

6 исследований глиомы: задержка > 10 лет, 4 исследования ипсилатеральное положение
OR=2.0 (CI 1.2-3.4)
4 исследований слуховой невромы : задержка > 10 лет, ипсилатеральное положение OR=2.4
(CI 1.1-5.3)
Мета-анализ (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study)
–

Слуховая неврома (ипсилатеральное положение) OR=2.4 (CI 1.1- 5.3)
Глиома (ипсилатеральное положение) OR 2.0 (CI 1.2-3.4)
5 исследований случай-контроль с использованием сотовых телефонов > 10 лет: опухоли
мозга OR=1.25 (CI 1.01-1.54)
ИнтерФон исследование (данные на 2008 год)
- Глиома, ипсилатераная OR=1.39 (CI 1.01-1.92); Nordic study (Lahkola et al, 2007)
Радиоволны от сотовых телефонов более
глубоко поглощаются детским мозгом
Оценка степени поглощения электромагнитной радиации
от сотового телефона в зависимости от возраста
(Частота GSM 900 мгц (цветная шкала справа показывает степень
поглощения in W/кг)
Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human
Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions
on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897
Гипотеза: если исследования
долговременного использования
сотовых телефонов правильно
указывают на растущий риск рака мозга,
то заболеваемость детей и подростков
этим видом рака должна возрастать
SLER Регистры для Глиом возрастноспецифическая заболеваемость, 0-39 лет
5
Incidence (per 100,000)
4
0-9
3
10-19
20-29
30-39
2
1
0
1975
1980
1985
1990
Год диагноза
1995
2000
2005
Оценка риска воздействия и
предосторожности использования сотовых
телефонов; Наблюдения


Июль, 2008: Рональд Герберман, после консультаций в ОИПУ и с
международными экспертами, включая эпидемиологов и нейрохирургов,
разослал Е-мейл с предостережением о более безопасном использовании
сотовых телефонов и поднял вопрос о проведении исследований для более
точного определения риска пользования сотовыми телефонами.
Пресса восприняла это предостережение и новость облетела мир в основном
правдиво передав суть предостережения, но не без неточностей
–




Другие страны поддержали предостережение (Франция, Индия, Израиль,Канада)
Октябрь 2008: Рональд Герберман был приглашен для дачи разьяснения
Конгрессу по научным фактам риска использования сотовых телефонов,
рациональности его советов и необходимости дальнейшего узучения вопроса
Октябрь 2008 : анализ возрастно-специфических опухолей мозга показал
возрастание случаев глиом особенно в молодом возрасте – статья подана в
печать
Сентябрь, 2009: Началось планирование семинара, на базе ОИПУ, в
координации с Конгрессом, по сотовым телефонам и потенциальному риску
рака
Разрабатываются планы по будующим исследованиям в области способности
радиочастотной радиации вызывать повреждения ДНК и определению
механизмов этого процесса.
Идентификация риска и стратегий по его
снижению (примеры)



Педиатрическое CT Scans
– пропаганда знаний, что CT радиационное воздействие для головного сканирования у
детей может быть эквивалентом от 200 до 6000 рентгенологических исследований
грудной клетки
– Национальный семинар, проведенный в Питтсбургском Университете, весной 2008
года привел к разработке проект протокола с рекомендациями для врачей неотложной
помощи, использующих сканирование.
Сотовые телефоны и опухоли мозга
– Обзор литературы и внимание ко множеству отчетов, связывающих длительное
использование сотовых телефонов с возрастающим риском глиом и слуховых невром
– Распространение предостерегающей информации для работников ОИПУ и
онкологических центров в системе Медицинских центров Питтсбургского
Университета.
– Обеспечение разьяснений на слушаниях в Конгрессе для запроса необходимости
исследований безопасности сотовых телефонов.
Пассивное курение в Округе Аллгени – призыв к запрещению курения в общественных
зданиях, включая бары и рестораны
–
–
–
–

Обьяснения для ведущих политиков в округе Аллгени
ОИПУ и Питтсбургский Университет стали зонами без курения в 2007 году
Округ Аллгени одобрил запрет курения в 2007 в ресторанах и барах, что одновременно принесло
значительный процент прибыли от заказов пищи.
Штат Пенсильвания одобрил аналогичный запрет на территории всего штата в 2008 году
Сдерживатели распространения огня в постельном белье и компьютерах – пропаганда
на национальном и интернациональном уровнях осознания ненужности химических
сдерживателей огня и повышения знаний о токсичности этих веществ
–
Блокировка правил использования сдерживателей огня на национальном и интернациональном
уровнях
Биологические эффекты Средовых
Ксеноэстрагенов
• Оценка эффекта роста
эстрогензависимых клеток при раке
молочной железы
• Обоснование анализов скрининга
эстрогенов, которые показывают
сродство к рецепторам и эффект роста
клеток
Talal El-Hefnawy
Эстрогенные агенты вызывают
разрастание клеток рака молочной железы
160
140
120
100
80
60
40
20
Coum 2000
Coum 400
Coum 80
BaP 2000
BaP 400
BaP 80
DDE 2000
DDE 400
DDE 80
BPA 2000
BPA 400
BPA 80
endo 2000
endo 400
endo 80
E400
E 80
0
control
BrdU Value (absolute absorption)
Estrogenic compounds induce MCF7 breast cancer cell
proliferation
Количественные BrdU анализы, темные пятна показывают высокий синтез ДНК
Talal El-Hefnawy
Биохимическая программа профилактики
Институт рака при Университете
Питтсбурга
Продолжение исследований по доклинической
профилактике рака (1)

Профилактика рака с помощью извлеченных из чеснока
органических серосодержащих компонентов
–
–

Профилактика рака с выделенными из крестоцветных овощей
изотиоционатами
–
–
–
–
–
–

Рак простаты (Singh)
Табачные карциногены и рак легкого (Singh)
Рак простаты (Singh, Dhir, Nelson)
Рак молочной железы (Singh and Vogel)
Рак поджелудочной железы (Srivastava)
Рак головы и шеи (Grandis and Singh)
Рак мочевого пузыря (Singh)
Меланома (Brown and Singh)
Сосудистая профилактика
–
–
“Ресвератрол” (красное вино) плюс статины (Li)
Изотиоционаты и “органосульфиды” (Singh)
Продолжение исследований по доклинической
профилактике рака (2)

Профилактика рака толстой кишки с помощью
нестероидных противовоспалительных средств
(Zhang)

Профилактика рака традиционными
аюрведическими средствами (Singh)

Профилактика рака путем вакцинации или
другими путями воздействия на иммунитет
(Finn, Gorelik)

Профилактика рака путем комбинаций “малых
молекул” и “биологиков” (Gorelik, Li)
Торможение роста PC-3 Xenograft путем
приема извлеченного из чеснока
“Диаллил” Трисульфида (DATS)
A
B
750
Control
DATS
450
300
150
0
0
5
* 10*
*
* *
*
15
20
25
29
600
*
450
300
Weight (g)
Wet tumor weight (mg)
Tumor volume (mm 3)
750
600
C
Control
DATS
26
23
150
0
Control
DATS
Days after tumor implantation
20
0
5
10
15
20
Days after tumor implanation
DATS (5 ммоль) прием внутрь три раза в неделю
*P < 0.05 by Student’s t-test.
Shivendra Singh
25
“Ресвератрол” является профилактическим
химическим агентом, получаемым из
натуральных источников
Натуральные источники:
Виноград (50-100 g/g)
Красное вино (1-3 mg/L)
Арахис
TCM Polygoum cuspidatum
Фитоалексин Ресвератрол
Shivendra Singh
Эксперименты показали, что ресвератрол
предотвращает возникновение рака
DMBA-induced skin
cancer model. 0, 1,
5, 10, or 25 µmol of
RSVL plus 5 µmol of
TPA
Copied from Jang et al,
Science, 1997
Shivendra Singh
Химиопрофилактика для остановки
прогрессии презлокачественных или
нарушений на стадии 0
• ОИПУ исследования
– NSABP - профилактическое исследование полипов
– Оценка “Целекоксиба” как
химиопрофилактического агента рака молочной
железы с межклеточными биомаркерами
– Серийная оценка дуктального эпителия
– NSABP STAR исследование
– Muc1 вакцина для профилактики кишечных полипов
Биомаркеры, которые оценивались в
исследовании Целекоксиба по
профилактике рака молочной железы
• Изменения в цитологии
• Изменения в биологических маркерах COX•
2, ароматазе и эстрадиоле
Изменения во фракционном мутационном
индексе (определяемом как число
смутировавших маркеров разделенное на
сумму всех информативных маркеров среди
20 выбранных генов)
MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM)
Вакцина у лиц аденомой
кишечника (Colorectal
Adenoma)
Robert Schoen & Olivera Finn
Смысл
• Химиопрофилактика аденом с помощью– ASA,
COX2, витаминов
• Иммунотерапия
• нетоксична
• высокоспецифична
• Стимулирует или улучшает собственную
иммунную функцию → предотвращает
прогрессию к озлокачествлению
• Вакцина потенциально более эффективна до
момента супрессии иммунного ответа опухолью
Метаанализ: Muc 1
Иммунотерапия при CRC
• 32 исследования, 527 пациента
• Мягкая токсичность – симптомы гриппа,
реакция в области иньекции
• Гуморальный иммунный ответ 59%, клеточный
иммунитет – 44%
• Клинический ответ 10-14%
Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064
Зачем изучать аденому?
• “Цель” для CRC скрининга
• Более высокий риск для последующего
рака
• Высокий показатель возврата аденомы:
следующий за q3yr выживаемостью
• Незадействованная иммунная система
• ↑ экспрессии Muc 1
• Основной кандидат для использования
вакцины
Цели
Первичная
• Оценить иммунный ответ на MUC1-Poly ICLC
Вторичные
• Мониторинг MUC1 изотипов: IgG, IgM
• Мониторинг побочных эффектов
• Оценить корреляцию между противо- MUC1
ответом и возвращением аденомы (не
усиленная к этой конечной точке)
Плазма и Ткань - связанные открытия
биомаркеров – что необходимо
•
Сравнительные\распределительные протеомика и метаболомика
– Обнаружить и охарактеризовать белковые образцы, которые разделяют
лиц с полученным воздействием от здорового контроля с
использованием этих биологических образцов
– Обнаружить и охарактеризовать гормоны или другие метаболиты,
которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового
контроля
Сравнительные\распределительные геномы
–

Обнаружить и охарактеризовать изменения в ДНК и ядерной ДНК как и
образцы белковой метиляции, которые разделяют лиц с полученным
воздействием от здорового контроля с использованием биологических
образцов
Применение: идентификация биомаркеров воздействия,
включая:
1. Клеточные подписи, помеченные токсическими
воздействиями
2. Эпигенетические изменения, связанные с измененной
экспрессией генов
3. Метаболиты гормонов и риск рака
Открытие Биомаркеров в ОИПУ
•
•
•
Создание тканевых и плазменных коллекций с высоким
качеством образцов от здоровых индивидуумов и
больных раком
Поддержка Биоинформатики как для тканевых аннотаций
так и анализа последующих данных
Развитие и поддержка интегрированного центра
Онкологических Биомаркеров для анализа образцов
•
•
•
Платформы для анализа генома, включая технологию,
базирующуюся на ряде чипов со множественным
генотипированием
Платформы для высокопроизводительного
протеомического анализа
Платформы для современного метаболомического анализа
Плазма “против” Мочи при раке яичников
Плазменные 4 биомаркера
SN=90% SP=98%
Мочевые 3 биомаркера
SN=100% SP=100%
Анна Локшин
ROC кривая для классификации
эндометриального рака
1.0
A
0.8
0.6
0.4
5 BIOMARKERS AUC=0.98
0.2
PROLACTIN
PROLACTIN
0.0
0.0
6 BOMARKERS AUC=0.98
0.2
0.4
0.6
AUC=0.94
AUC=0.94
0.8
1.0
SENSITIVITY
SENSITIVITY
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
1-SPECIFICITY
SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94%
Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL
Анна Локшин
6 BIOM
PROLA
0.2
0.4
1-SPECI
Ожидаемые результаты в Академических
Онкологических Центрах
Фокус на 4 уровня профилактики рака





Быстрая идентификация средовых факторов и
подходов для снижения воздействий
Развитие доказательности для приоритезации
значимой стратегии контроля рака
Улучшенные стратегии для раннего вывления и
биохимиопрофилактики
Создание региональных масштабных сетей для
облегчения применения эффективного образования
и основанных на профилактике вмешательств
Идентификация ресурсов и их более эффективное
использование путем сотрудничества для более
эффективного распространения профилактических
стратегий