04. Гетероциклические соединения. Нуклеиновые кислоты

Гетероциклические соединения.
Нуклеиновые кислоты лектор:
канд. биол. наук, доцент
Лихацкий П.Г.
Цель лекции
• Получить четкое
представление о взаимосвязи
химического строения и
свойств соединений,
содержащий пятичленные
гетероциклы с двумя
гетероатомами с их
биологической активностью
План лекции
Классификация, строение и
изомерия пятичленных
гетероциклов с двумя
гетероатомами
Химические свойства
Биологическое значение и
медицинское применение соединений,
производных пятичленных
гетероциклов
• Пятичленные
гетероциклические
ароматические соединения с
двумя гетероатомами, один из
которых обязательно азот –
азолы
• Если оба гетероатома атомы
азота – диазолы
Классификация структурных изомеров
азолов в зависимости от взаимного
расположения гетероатомов
Азолы
1,3– азолы
1,2–азолы
тиазол
оксазол
имидазол
изотиазол
изооксазол
пиразол
1,3–азолы
N
4
5
1
N
4
2
N
H
имидазол
5
1
4
3
2
S
тиазол
5
N
3
1
O
оксазол
2
1,2–азолы
4
5
4
3
1
N
H
N2
пиразол
5
4
3
1
N
3
2
O
изооксазол
5
1
N
2
S
изотиазол
Способы изображения
молекул азолов
1,3–диазол; имидазол
Электронное строение
имидазола и пиразола
3
пиридиновый атом азота
N
4
1
5
2
N
H
пиррольный атом азота
2N
H N
5
N1
H
имидазол
1
4
3
пиразол
3
N
H N1
2
N
Ароматические свойства имидазола
и пиразола
H N
N
H N
N
все атомы цикла sp2–гибридизованы
цикл плоский
замкнутая сопряженная система p-π типа
количество ē удовлетворяет правилу Хюккеля
4n+2, где n-целое число
4n+2=6; 4n=6-2=4; n=1
Пиразол и имидазол –
«π-избыточные» системы
N
N
N
H
150
N
H
112
53
Энергия сопряжения кДж/моль
Снижение степени ароматичности
Основные свойства азолов
основный центр
N
+
NH Cl
:
HCl
X
имидазол (X=NH)
оксазол (X=O)
тиазол (X=S)
X
имидазолия хлорид(X=NH)
оксазолия хлорид (X=O)
тиазолия хлорид (X=S)
Строение катиона «азолия»
N
+
X
H
имидазолий (X=NH)
оксазолий (X=O)
тиазолий (X=S)
pK BH+ основность
имидазол
7,0
пиразол
2,5
тиазол
2,5
изооксазол
–3,0
Кислотные свойства азолов
K
N
N
H
H 2O
NH–кислотный центр
пиразол
N
N
H
имидазол
N
N
K+
пиразол калий
K
H 2O
NH–кислотный центр
N
N
+
K
имидазол калий
Межмолекулярная ассоциация
диазолов
N:
N
H
H
N
:N
димер пиразола
N
H
..
N
N:
HN
:N
NH
тример пиразола
:N
N H
:N
N H
:N
NH
ассоциат имидазола
Физические свойства азолов
имидазол
пиразол
тиазол
Т. пл., °С
90
70
–33
Т. кип., °С
256
188
117
тв. в–во
тв. в–во
жидкость
Прототропная (азольная)
таутомерия гетероциклов
Таутомерия – равновесная динамическая изомерия.
Таутомеры самопроизвольно превращаются друг в
друга и существуют в подвижном равновесии за
счет переноса какой-либо подвижной группы.
основный центр
4
5
кислотный
центр
..
N
3
1
5
2
4
1
N
H
NH
3
N
..
имидазол
2
основный центр
3
4
5
1
N
H
кислотный
центр
4
..
N2
5
1
3
пиразол
2
N
..
NH
Химические реакции
азолов
Реакции
восстановления
Реакции,
протекающие
с участием
гетероатомов
Реакции,
протекающие
с участием
углерода азольного
цикла
алкилирование
ацилирование
SE
нитрование
сульфирование
галогенирование
азосочетание
Реакции восстановления
[2H]
(CH3CH2OH+Na)
N
H
N
N
H
N
2–пиразолин
пиразол
2H2
[Pt]
NH
N
H
пиразолидин
Основные свойства продуктов
восстановления пиразола
..
.. N
N
H
пиразол
Сопряженная
р–π-система,
Амфотерное
соединение
..
..
N
N
H
пиразолин
Двойная связь
изолирована,
проявляет свойства
амина и алкена
..
.. NH
N
H
пиразолидин
Предельное
соединение –
вторичный амин
Усиление основных свойств
Реакция алкилирования
пиридиновый атом азота
–нуклеофильный центр
..
..
N
+δ
+
N
H
пиразол
CH3-I
пиррольный атом азота
..
N
H
+
N CH3 I-
N-метилпиразолий
иодид
Пиридиновый
атом азота
N
..
N CH3
–HI
N-метилпиразол
Реакция алкилирования
N:
+
N
+δ
CH3
CH3-I
+
I-
N
H
N
H
имидазол
N
N
CH3
N-метилимидазолий
иодид
–HI
N-метилимидазол
Реакция алкилирования в щелочной
среде протекает легче
N
N
H
OH-
–
-H2O
N
..
N:
–HI
N
пиразолид
анион пиразола
пиразол
N:
N
H
CH3-I
OH-H2O
имидазол
N
N-метилпиразол
–
CH3-I
N
–HI
имидазолид
N CH3
N
CH3
N
N-метилимидазол
Реакция ацилирования
N:
N:
+ (CH3CO)2O
N
H
имидазол
N
C-CH3
O
N-ацетилимидазол
+ CH3COOH
Нитрование и сульфирование
пиразола
HO3S
H2SO4
N
N
H
N
N
H
H+
(олеум)
пиразол
Ион пиразолия
+
N
H
NH
пиразол–
4–сульфокислота
O2N
HNO3
N
H
N
4–нитропиразол
Нитрование и сульфирование
имидазола
H2SO4
N:
N
H
H+
(олеум)
имидазол
Ион имидазолия
HO3S
N
N
H
NH
имидазол–
4(5)–сульфокислота
+
N
H
O 2N
N
HNO3
N
H
4(5)–нитроимидазол
Галогенирование диазолов
Br2
Br
Br
H+
N
NH
HBr
N
H
N
N:
4(5)–бромимидазол
N
H
I
имидазол
OH-H2O
N
–
N
пиразолид
N
3 I2
-3 HI
I
N
H
I
2,4,5–трийодимидазол
Реакция азосочетания имидазола
(тест Паули)
+
N:
N N
Cl
+
N
H
HO3S
имидазол диазотированная сульфаниловая кислота
N
pH>7
N
H
N N
SO3H
Имидазол–2–азобензол–4–сульфоновая кислота
Производные азолов
Пиразолоны
Таутомерные превращения производных пиразола
кето–енольная таутомерия
HO
H
H
5
..
N2
енол
N1
H
H
H
H
H
H
O
5
N1
кетон H
N2
5-гидроксипиразол– пиразолон–5 –
OH-форма
CH2-форма –
устойчив в
неполярных
растворителях
O
3
N2
H
N H
1
пиразолон–3–
NH–форма
устойчив в
водной среде
Лекарственные препараты, производные
пиразолона–3(5)
H
H
O
3
N2
H
H3C
H3C
N H
1
H3C
N
CH3
C6H5
амидопирин
CH3
N
N
O
N
O
пиразолон–3
NaSO3-H2C
CH3
N
N
C6H5
CH3
H9C4
O
O
N
N
C6H5
C6H5
анальгин
бутадион
Синтез антипирина – первого
синтетического анальгетика (1884г)
+δ
CH3
C
O
CH3
..
O + H N-HN-C
2
6H5
OC2H5
фенилгидразин
ацетоуксусный эфир
C
+δ
O
-H2O
N-HN-C
.. 6H5
OC2H5
CH3
O
N
N CH3
C 6H 5
антипирин
CH3
CH3I, CH3OH
100°C
O
N
N
100°C
-C2H5OH
C6H5
3–метил–1–фенил–пиразолон–5
Антипирин – основа в синтезе
препаратов пиразолонового ряда
4–нитрозоантипирин
CH3
O=N
CH3
HONO
O
N
N CH3
O
C 6H 5
антипирин
CH3
(CH3)2N
N
C6H5
CH3 -H2O [H]
H2N
2CH3I
O
N
N CH3
-2HI
C6H5
амидопирин
N CH3
O
N
N CH3
C6H5
Анальгин – водорастворимое
производное амидопирина
H3C
H3C
CH3
N
O
N
N
C6H5
амидопирин
NaSO3-H2C
CH3
N
H3C
CH3
N
O
N
C6H5
анальгин
CH3
Качественные реакции на
производные пиразолона–3(5)
Хлорид железа (III)
FeCl3
антипирин
Образуется
комплекс,
окрашенный
в красный цвет
амидопирин
Образуется
фиолетовое
окрашивание,
исчезающее при
добавлении
минеральной
кислоты
анальгин
Образуется
фиолетовое
окрашивание,
не исчезающее
при добавлении
минеральной
кислоты
Производные имидазола
N
CH2
H5C2
N
H
O
имидазол
N
CH3
N
O
пилокарпин
N
N
N
H
CH2-CH-COOH
гистидин
NH2
- CO2
N
H
CH2-CH2-NH2
гистамин
Бензимидазол
4
3
N
5
1
7
NH
6
2
6
7
N1
H
2
5
N
4
3
+
NH
-CH2N
H
Cl
дибазол ; 2–бензилбензимидазола гидрохлорид
Производные тиазола
N
тиазол
S
NH2
CH2
N
H3C
N
+
N
CH3
S
CH2-CH2-OH
витамин B1 (тиамин) антиневритный
N
NH
4 [H]
S
S
тиазол
тиазолидин
O
R-C-NH
β-ламный
антибиотик
пенициллин
S
N
O
CH3
CH3
COOH
Производные изооксазола
4 [H]
O
N
O
изооксазол
изооксазолидин
O
O
NH
циклосерин
O N
CH3
NH
H2N
NH
сульфаметоксазол
SO3H