molbiol-2011-08-epigenetics
advertisement
Эпигенетика Что такое эпигенетика? • Эпи – над (по гречески) • Наследственные изменения в генах без изменения последовательности ДНК • Сайленсинг генов. Многие гены в организме человека – постоянно выключены. Но иногда гены могут выключены в результате какой-то патологии. II Что такое эпигенетика ? События от оплодотворенной зиготы до взрослого организма Конечный результат II Что такое эпигенетика ? Изучение феномена Не последовательность ДНК Наследуемые изменения Влияет на функцию генов II Последовательность ДНК не меняется Модификация ДНК – метиляция цитозина, с последующим связываниям специфических белков, связывающихся с метилированной ДНК Модификация белков хроматина - гистонов Приводит к супеконденсированному состоянию хроматина, делая ДНК недоступной для ферментов транскрипции II Последовательность ДНК одинакова во всех соматических клетках !!! Исключение – транспозоны, …. II Немного истории II Ацетилирование – деацетилирование гистонов специальными ферментами II Два основных компонента эпигенетических изменений II (a) Метилирование ДНК в так называемых островках CpG (расположенных в промоторах многих генов) (a) Модификация белков хроматина гистон ацетил-трансферазами и деацетилазами Эти 2 механизма связаны, и вызывают: •Импринтинг •Инактивацию Х-хромосомы •Образование гетерохроматина •Сайленсинг повторяющихся последовательностей в ДНК II II Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции II Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции II Процесс метилирования в процессе эмбриогенеза II Гетерохроматин Гетерохроматин вызывает бэндинг хромосом Открытия феномена в 1964 г. II Промоторы II de novo метиляция •Чужеродной ДНК, интегрированной в эукариотический геном •Вирусная ДНК •Измененная нативная последовательность •В случае манипуляции генома человеком •В процессе эмбриогенеза •Фермент – ДНК метил-трансфераза II de novo метиляция чужеродной ДНК II Метиляция повторяющихся последовательностей ДНК Обычно сильно метилированы Одна из функций метиляции – подавляет возможные перемещения транспозонов В процессе эволюции часто происходила дупликация генов, что приводит к созданию семейств генов, кодирующих белки с близкими функциями, но часто лишние копии должны быть инактивированы II Figure 7.13 Genomes 3 (© Garland Science 2007) Figure 7.15 Genomes 3 (© Garland Science 2007) Пример метилированной вирусной ДНК Вирус Эпштейн-Барра - Human herpesvirus 4 (HHV-4), - вызывает мононуклеоз, но часто не вызывает никаких симптомов Интегрированные последовательности ДНК – метилированы. Свободная вирусная ДНК остается неметилированной Если впоследствии произойдет патологическое деметилирование и активация вирусной ДНК, это может привести к раковым заболеваниям – например – лимфоме II Онко-факторы Мутации • Точечные мутации • Делеции • Инсерции Хромосомные нарушения Эпигенетика • Метиляция ДНК • Полиплоидия • Утрата или приобретение • Транслокация • Инверсия II Возможные последствия метиляции SAM II Эпигенетические механизмы pointmutation: Cm T Gene silencing: C Cm DNA Chromosomal Instability Methylationpattern: Activation of Protooncogenes: Cm C II Возможные последствия метиляции и нарушений метиляции II Таким образом, мы можем унаследовать что-то кроме последовательности ДНК…. II Геномный импринтинг • Генный импринтинг — эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступила аллель гена. • Однако у млекопитающих менее одного процента генов импринтированы, то есть экспрессируется только одна аллель. Какая аллель будет экспрессироваться, зависит от пола родительского организма, предоставившего аллель. Например, для гена IGF2 (Инсулиноподобного фактора роста) экспрессируется только аллель, наследуемая от отца Примеры • Делеция импринтированного участка хромосомы может вызвать два разных заболевания • Синдром Прадера-Вилли – делеция в отцовской аллели • Синдром Ангельмана – делеция в материнской аллели Прадер-Вилли и Ангельман http://www.pwsausa.org/ http://www.angelman.org/ – Импринтинг выключает одну из аллелей, в данном случае – материнскую, так что потеря отцовской алелли приводит к более серьезным последствиям (синдром Ангельмана), чем потеря материнской аллели – синдром Прадера-Вилли Прадер-Вилли • Умеренное отставание умственного развития • Повышенный аппетит, приводящий к ожирению • Характерные черты • Делеция 15q 11-13 Ангельман • Походка «марионетки» – Проблемы с моторикой и балансом – Смех без причины • Серьезное отставание в умственном развитии, особенно в использовании языка Мозаицизм • Один пример – случайное инактивирование Ххромосомы в раннем эмбриогенезе – Образуются разные группы клеток, в которых инактивированы разные Х-хромосомы • Любая мутация, происходящая на ранних стадиях развития на уровне многоклеточного эмбриона, может привести к мозаицизму
