bukatin_edmd
advertisement
Мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса Антон Букатин Алексей Диевский Санкт-Петербург 2010 Симптомы болезни • Первые симптомы появляются в возрасте 4 – 5 лет • Ранние сгибательные контрактуры локтевых, голеностопных суставов, шейного отдела позвоночника • Медленно прогрессирующие атрофия и слабость мышц плечевого пояса • Возможность ходьбы сохраняется 2 Поражения сердца (кардиомиопатия) • нарушение сердечной проводимости • аритмия • часто необходим искусственный водитель ритма • иногда требуется трансплантация сердца Поражение сердца определяет прогноз больного в большинстве случаев!!! 3 Тип наследования Х – сцепленный рецессивный Аутосомный доминантный LMNA, 1q21.2-q21.3 EMD, Xq28 4 X – сцепленное наследование Носитель заболевания мать Х - хромосома Мать - носитель Y - хромосома Носитель заболевания отец Х - хромосома Отец- здоровый Мать - здоровая здоровая носитель Отец- больной Дефектный ген Дефектный ген Дочь Y - хромосома Сын здоровый Дочь больной носитель Сын здоровый 5 Ген EMD • 2 287 пар оснований • 6 экзонов • кодирует белок эмерин Обнаружены следующие мутации: •внутригенные делеции 2 и 29 пар оснований •инсерция 2 нуклеотидов •нарушение сплайсинга мРНК – вставка интронной области в 214 пар оснований •замена А на G в инициирующем AUG-кодоне 6 Эмерин • Гидрофильный, серин-богатый белок • Имеет на С – конце гидрофобный домен для заякоривания в мембране • Участвует в связывании ядерной мембраны с ядерной ламиной • Участвует в образовании межклеточных контактов у кардиомиоцитов (клеток сердечной мышцы) 7 Ядерная ламина Образована промежуточными филаментами – последовательностями одинаково ориентированных белков, ламинов A, B и С • поддерживает ядерную мембрану, контактирует с хроматином и ядерными РНК • участвует в дезинтеграции ядерной оболочки в при митозе 8 Ядерная ламина Связь эмерин-ламин А служит для поддержания целостности цитоскелета, то есть важна в клетках, подвергающихся повышенной механической нагрузке. 9 Аутосомная доминантная форма мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса Ген LMNA В результате альтернативного сплайсинга первичного РНК-транскрипта гена LMNA образуются ламины А и С 10 Ламины А/С • На протяжении 566 аминокислот ламины А и С идентичны. • У ламина А на С – конце уникальный отрезок в 98 аминокислот. • У ламина C на С – конце отрезок в 6 аминокислот. Клетки остеогенной саркомы человека U-2 OS (раковые клетки, происходящие из костной ткани) 11 Нарушение нейромышечного перехода Здоровые клетки Клетки с мутантным геном LMNA В пораженных клетках животных наблюдается нарушение в организации нейромышечного синапса (зеленый), синим показаны синаптические комплексы. 12 Преимущества EDMD исследователи предполагают, что дефектный эмерин затрудняет ВИЧинфицирование ДНК - диагностика EDMD • амплификация генетического материала, полученного из клеток крови, методом ПЦР • SSCP-анализ продуктов ПЦР для определения мутантных участков гена, имеющих аномальную электрофоретическую подвижность • Определение нуклеотидной последовательности образцов с измененной электрофоретической подвижностью методом прямого секвенирования продукта ПЦР 14 Методы лечения EDMD • Эффективного лечения причин заболевания не существует • Существует только симптоматическое лечение, направленное на поддержание имеющейся мышечной силы и на снижение развития атрофии мышц • Лечебный комплекс включает в себя лечебную гимнастику и массаж, возможна медикаментозная терапия 15 Генная терапия ДНК, ген EMD Белок эмерин Вирус, содержащий EMD Ядро 16 Заключение • Мышечная дистрофия Эмери – Дрейфуса является медленно текущим заболеванием, основная опасность которого связана с поражением сердца • Современная ДНК-диагностика позволяет вовремя идентифицировать болезнь и начать лечебные процедуры • Благодаря успехам генной терапии в ближайшем будущем возможно появление лекарственного препарата, полностью излечивающего от данной болезни 17 Список литературы 1. В.Н. Горбунова, Е.А. Савельева-Васильева, В.В. Красильников Молекулярная неврология. Часть 1. Заболевания нервномышечной системы. СПб, "Интермедика", 2000 - 320 стр. 2. С.М. Тверская, Г.Е. Руденская, А.Л. Чухрова, А.В. Поляков ДНКдиагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса // Журнал неврологии и психиатрии, 6, 2003, стр. 25 – 28 3. V. Andres, J. M. Gonzalez Role of A-type lamins in signaling, transcription, and chromatin organization // J. Cell Biol. Vol. 187 No. 7 945–957 4. M. Wahl Matters of the Heart: Cardiac Problems in Emery-Dreifuss MD // MDA’s Research and health magazine, 2005 5. База данных Entrez Gen 6. База данных RCSB Protein Data Bank 18
