(атеросклероза, стенокардии, инфаркта миокарда).pps

Фармакотерапия ИБС
(атеросклероза,
стенокардии,
инфаркта миокарда)
А.Л.Хохлов
Профессор, зав. кафедрой
клинической фармакологии
Определение ишемической
болезни сердца (ИБС)
 ИБС – это заболевание сердца, обусловленное
острым и хроническим несоответствием между
потребностью миокарда в кислороде и его
реальным коронарным кровообращением.
 В основе ИБС лежит атеросклеротическое
поражение коронарных сосудов.
 При различных вариантах ИБС (стенокардия,
инфаркт миокарда, постинфарктный
кардиосклероз, нарушения сердечного ритма,
хроническая сердечная недостаточность) в
миокарде появляются участки ишемии,
дистрофии, некроза и рубцы, что
сопровождается нарушением систолической и
диастолической функции сердца.
Эпидемиология ИБС
 Во всех экономически развитых
странах ИБС страдают не менее 25%
мужчин и около 15% женщин в
возрасте от 45 до 69 лет.
 На долю ИБС приходится около
половины всех смертей от сердечнососудистых заболеваний.
Факторы риска ИБС
 Гиперлипидемия
 Артериальная гипертония
 Ожирение
 Сахарный диабет
Продолжительность
жизни и сердечнососудистые заболевания
 Россия : мужчины – 58,6 лет, женщины – 73 года.
Разрывы в продолжительность жизни мужчин и женщин в
нашей стране превышает 14 лет, в то время как в странах,
близких по экономическому развитию, показатель
составляет 4-7 лет.
 США: мужчины – 74,8 лет, женщины – 80,1 года. Разрыв в
продолжительности жизни – 5,3 лет. Средняя
продолжительность жизни увеличилась с 77,3 года в
2002 г. до 77,6 года в 2003 г. Рост продолжительности
жизни обусловлен снижением смертности от ИБС, рака и
инсульта.
Главный вывод
исследования MRFIT
(1986):
 Уровень холестерина и риск сердечнососудистых заболеваний связаны
прямо пропорционально: риск = 1,0
отмечен при уровне холестерина 182
мг/дл (MRFIT,1986)
 Наименьший риск сердечнососудистой смерти у мужчин
приходится на уровень ЛПНП 2,35
ммоль/лили 1 мг/дл
Взаимосвязь уровня холестерина со
смертностью у 356 222 больных ИБС
16
Рост общего ХС до 6,5 ммоль/л
увеличивает риск смерти в 2 раза,
а до 7,8 ммол/л – в 4 раза
14
12
10
8
6
4
2
0
0
MRFIT
1
2
3
4
5
6
7
8
Общий холестерин плазмы
(ммол/л)
Атеросклероз
«хроническое заболевание, возникающее в результате
нарушения жирового и белкового обмена,
характеризующееся поражением артерий в виде
очагового отложения в интиме сосудов липидов и
белков и реактивного разрастания соединительной
ткани».
Прогрессирующее развитие
сердечно-сосудистых
заболеваний
Факторы риска
Эндотелиальная дисфункция
Атеросклероз
ИБС
Ишемия миокарда
Коронарный тромбоз
Инфаркт миокарда
Аритмия
Дилатация желудочков
Сердечная недостаточность
Сердечно-сосудистая смерть
Атеросклероз:
прогрессирующий процесс (I)
Норма
Липидная Фиброзная
бляшка
полоса
Разрыв
Окклюзирующая бляшки/
атеросклеро- Изъязвление &
тическая бляшка тромбоз
Нестабильная
стенокардия
ИМ
Коронарная
смерть
Инсульт
Заболевания
периферических
артерий
Возраст
Courtesy of P Ganz.
Анатомия атеросклеротической
бляшки
Интима
Липидное ядро
Фиброзная
покрышка
Просвет
Основание бляшки
– T лимфоциты
– Макрофаги
– Гладкомышечные клетки
Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.
Основные направления в
в ведении бильных ИБС
 Профилактика и лечение атеросклероза
 Лечение клинических проявлений ИБС
(стабильная и нестабильная стенокардия,
инфаркт миокарда, постинфарктный
кардиосклероз, нарушения ритма,
хроническая сердечная недостаточность)
 Вторичная профилактика (предупреждение
повторных коронарных событий)
Классификация гиперлипидемий
по причинам развития
Первичные
Моногенные
Вторичные
Полигенные
Семейная
гиперхолестеринемия
Семейная комбинированная
гиперлипидемия
Нефротический
синдром
Сахарный диабет
Гипотиреоз
Обструктивные
заболевания
печени
Классификация
гиперлипидемий ВОЗ*
Фенот
ип
ОХС
плазмы
ТГ
Изменения
ЛП
Атерогенно
сть
I
Повышен
Повышены или
в норме
ХМ
Неатероген
ен
IIa
Повышен
В норме
ЛПНП
Высокая
IIb
Повышен
Повышены
ЛПНП и
ЛПОНП
Высокая
III
Повышен
повышены
ЛПНП
Высокая
IV
Чаще в
норме
повышены
ЛПОНП
Умеренная
V
Повышен
Повышены
ХМ и ЛПОНП
Низкая
*ВНОК Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003 Приложение.
Целевые уровни липидов в плазме
крови
Европейские Рекомендации*
XC
XC ЛПНП
ХС ЛПВП
ТГ
ммоль/л
<5
<3
>1
мг/дл
<200
<115
>40
<2
<177
Европейские Рекомендации III пересмотр 2003*
ммоль/л
мг/дл
<5
<200
XC ЛПНП
<3 (2,6 США)
<115 (100 США)
ХС ЛПВП
>1,0 (муж); 1,2
(жен)
>40 (муж); 46 (жен)
<1,77
<155
XC
ТГ
* Eur Heart J 1998 ** Eur Heart J 2003
ALTAY CARDIOVASCULAR
EPIDEMIOLOGICAL SURVEY,
2006
 Эпидемиологическое исследование
распространенности
кардиоваскулярных факторов риска
среди Алтайского края
 1005 человек (479 женщин и 526
мужчин)
ALTAY CARDIOVASCULAR
EPIDEMIOLOGICAL SURVEY
 Высокая распространенность семейной
предрасположенности к ССЗ (31,4%)
 Высокая частот ожирения (62,7%) и
абдоминального ожирения (25,7%)
 Высокая частота АГ (33,2%)
 Высокая частота гиперхолестеринемии (66,4%)
 Распространенность ИБС – 5,5%, рубцовые
изменения миокарда – 3,6%
 Низкая осведомленность об атеросклерозе и очень
низкий комплаенс к диете
 Средняя частота пульса сидя – 74, стоя – 78 в мин.
 Нарушения ритма (в том числе синусовая
тахикардия) 4,4%
Профилактика ИБС
Первичная
Вторичная
Пациенты с гиперлипидемией без ИБС
при наличии факторов риска
Курение
Артериальная
гипертензия
Сахарный диабет
Высокий ХС, ХС
ЛПНП, ТГ, низкий ХС
ЛПВП
Возраст
>45 лет у мужчин
>55 лет у женщин
Семейная
отягощенность
Мужской пол
Снизить прием насыщенных жиров и
холестерина (молочные продукты, яичный
желток, внутренние органы животных).
Повысить физическую активность. Контроль
массы тела
Пациенты с ИБС
 Другие
клинические формы
атеросклероза
Сахарный диабет
Почему Статины?
 Статины  ХС ЛПНП до 41-51%
 Доказаны преимущества статинов при различных
исходных уровнях ХС ЛПНП
  смертности от всех причин при вторичной
профилактике и сердечно-сосудистой смертности при первичной профилактике
 Исследования подтвердили эффективность статинов
в различных группах пациентов
 женщины
 пожилые
 диабетики
Действие статинов больше, чем
просто липидснижающий эффект
Улучшение
функции
эндотелия
Противовоспалительное
действие
Уменьшение
окислительного стресса и
ингибирование окисления
ЛНП и ЛВП
Нестабильная атеросклеротическая бляшка
Стабильная атеросклеротическая бляшка
Bonetti PO et al. European Heart Journal 2003; 24:225-48.
Увеличение стабильности
атеросклеротической бляшки
Антитромботическое действие
Эффективное снижение уровня
общего ХС и холестерина ЛНП
Reiner Ž et al. Krka Med Farm 2002; 23: 19-32.
Влияние статинов на смертность
(мета-анализ 38 исследований,
GREACE, 2004)
 Снижение общей смертности на
33%
 Уменьшение сердечно-сосудистой
смертности на 60-83%
 Остаточный риск – 60-83%
Частота применения
статинов
Исследование
VALIANT,
2003
CORONA,
2004
Европа
34%
Россия
0,6%
75-90%
15%
Московское исследование по
статинам, 2005 (MSS)
 Советы кардиолога пациентам:
Никаких – 14%
Диета – 35%
Диета + статины - 31%
Фибраты – 0%
Пищевые добавки – 3%
Затруднились ответить – 13%
Влияние статинов на
уровень ЛПНП
№
Препарат
Доза, мг
1
Аторвастатин
10
% снижения
ЛПНП
39
2
Ловастатин
40
31
3
Правастатин
40
3
4
Симвастатин
20-40
35-41
5
Флювастатин
40-80
25-35
6
Розувастатин
5-10
39-45
FDA: частота рабдомиолиза (на 100000) за 6 месяцев:
розувастатин - 0,3; аторвастатин – 0,06
Все статины принимаются
раз в сутки
Метаболиз
м
Метаболит
ы
T½
(ч)
Выделени Выделени
е с мочой е с калом
Аторвастатин CYP 3A4
Активны
й
15 – 30
2
70
Флувастатин
CYP 2C9
Неактивный
0,5 – 2,3
6
90
Флувастатин
ER
CYP 2C9
Неактивный
4,7
6
90
Ловастатин
CYP 3A4
Активный
2,9
10
83
1,3 – 2,8
20
71
2-3
13
58
Правастатин Сульфатировани Неактивный
е
Симвастатин
CYP 3A4
Активный
Параметры определялись при использовании пероральной дозы 40 мг для всех препаратов, за исключением
флувастатина ER (80 мг); Т ½ - конечный период полувыведения
HPS: Основные
заключения (I)
40мг симвастатина в день
снижает риск развития инфаркта
миокарда, инсульта и
необходимости проведения
операций по реваскуляризации
миокарда на, по меньшей мере,
одну треть.
Исследование 4S
(Simvastatine Scandinavian Survival Study)
Доказанная эффективность в
снижении риска осложнений*
 4444 пациента с ИБС (стенокардия, ИМ или стеноз
коронарных артерий) принимали симвастатин (20-40
мг) или плацебо в течение 5,4 лет
 снижение риска нефатального инфаркта
 снижение риска развития инсульта и преходящих
нарушений мозгового кровообращения
 снижение вероятности подвергнуться операциям по
реваскуляризации миокарда
 снижения риска коронарной смертности
 снижения общей смертности
Продленный Период Наблюдения 4 S:
Смертность и Причины Смерти
0
Общая
смертность
Сердечнососудистая
смертность
Не сердечнососудистая
смертность
Коронарная Злокачественные
смертность
опухоли
-10
-20
-20%
p=0,139
-30
-30%
-40
p=0,00002
-27%
p=0,087
-33%
p=0,0001
-38%
p=0,0001
Pedersen TR et al Am J Cardiol 2000; 86; 257-262
Достоверное снижение ХС-ЛНП в
сравнении с другими статинами
Более значительное снижение уровня ХС-ЛНП при применении 10 мг аторвастатина в
сравнении с использованием симвастатина по 10 мг, правастатина по 20 мг или ловастатина
по 20 мг при проведении сравнительного исследования
Среднее снижение уровня ХС-ЛНП в сравнении с исходной величиной (в %)
0
-15
-20
-25
-30
правастатин
10 мг
20 мг
40 мг
80мг
флувастатин
20 мг
49
61
20 мг
40 мг
41
25 пациентов
20 мг
40 мг
20 мг
12
-55
10
16 пациентов
ловастатин
-50
61
10 мг
10 мг
-45
51
70 пациентов
14
-40
73 пациента
аторвастатин
симвастатин
-35
16
40 мг
12 пациентов
40 мг
Hilleman DE,et al. CURVES study. Pharmacotherapy 2000; 20: 819 – 22.
11
80 мг (по 40 мг 2 раза)
Статины в лечении острого
коронарного синдрома
 Исследование MIRACLE (2001): рано начатое
лечение ОКС с применением аторвастатина в дозе
80
мг/сут.
снижает
частоту
повторных
госпитализаций на 26%. PERSUIT, PRISM, PRISMPLUS и др.: раннее назначение статинов
приводило
к
снижению
риска
годичной
смертности у пациентов, переживших ОКС.
Статины внесены в рекомендации ВНОК по
лечения ОКС без стойкого подъема сегмента ST.
Комбинированая
гиполипидемическая терапия
Комбинации
 Статины+ секвестранты желчных кислот
Эффекты
↓ХСЛПНП
 Статины + никотиновая кислота
↓ ХСЛПНП
↑ХСЛВП
↓ТГ
 Статины + фибраты
↓ ХСЛПНП
↑ХСЛВП
↓ТГ
Риск побочных эффектов возрастает
Комбинированные
препараты статинов
 Статин+ ингибитор абсорбции холестерина
(Эзетрол, Виторин – 10 мг симвастатина+10
мг эзетимаба)
 Статин + ингибитор белка, переносящего
холестерин –СЕТР (JTT-705, Торсетрапиб)
 Статин+гипотензивный препарат (Кадуэт)
 Статин+никотиновая кислота (Адвикор)
 Попытки ингибировать микросомального
переносящего белка, секреции апопротеина
Пример:
В и др.
Эзетимиб
10 мг + Аторвастатин 10 мг = Аторвастатин 80 мг
Эффективность
Виторина
 Снижение ХСЛПНП на 40%
 Уменьшение СРБ на 27%
 Снижение фибриногена на 12%
Критерии безопасности
применения
гиполипидемического препарата
 Уровень печеночных ферментов не более,
чем в 3 раза
 Аланинаминотрансферазы (АЛТ)
 Аспарагинаминотрансферазы (АСТ)
 Уровень специфичного фермента
мышечной ткани не более, чем в 10 раз
 Креатинфосфокиназы (КФК)
Взаимодействия
Аторвастатин метаболизируется через CYP 3A4,
поэтому может развиться лекарственное
взаимодействие с:
циклоспорином,
антибиотиками (эритромицином, кларитромицином,
квинупристином/дальфопристином)
ингибиторами протеазы (ампренавиром, индинавиром,
ритонавиром)
антимикотиками (флуконазолом, итраконазолом,
кетоконазолом) или
нефазодоном
Malhotra HS et al. Drugs 2001; 61: 1835–81.
Стабильная стенокардия
 Наиболее характерным проявлением
является сжимающая боль за
грудиной, возникающая при
физической нагрузке, длительностью
до 20 мин
 Боль может иррадиировать в лопатку,
левую руку и т.д.
 Обычно купируется нитроглицерином
Классификация
стабильной стенокардии
напряжения
 ФК I. Приступы стенокардии возникают
только при чрезмерных для данного
пациента нагрузках. Обычная физическая
активность не ограничена.
 ФК II. Приступы возникают при ходьбе по
ровному месту на расстояние более 500 м,
подъеме на несколько этажей.
 ФК III. Приступы при ходьбе по ровному
месту на 100-300 м, подъеме на один этаж.
 ФК IV. Приступы при малейшей физической
нагрузке.
Лечение стабильной
стенокардии напряжения
(комплекс лечебно профилактических,
лекарственных и, при необходимости,
хирургических методов)
 Купирование приступов стенокардии
 Предупреждение приступов
стенокардии
 Вторичная профилактика ИБС и
улучшение прогноза жизни
 Улучшение качества жизни
Купирование приступов
стенокардии
 Некоторые лекарственные формы
нитратов (нитроглицерин:
сублингвальные, буккальные формы,
аэрозоли; изосорбида динитрат:
аэрозоли, таблетки для разжевывания;
молсидомин : разжевать таблетку)
Предупреждение
приступов стенокардии
 Бета-адреноблокаторы
 Нитраты, молсидомин
 Антагонисты кальция (верапамил,
дилтиазем, амлодипин, нифедипин)
 Другие препараты: метаболического
действия – триметазидин (предуктал),
милдронат; антиаритмик, увеличивающий
продолжительность потенциала действия амиодарон.
Вторичная профилактика
стабильной стенокардии
 Бета-адреноблокаторы
 Антиагреганты (аспирин, тиклопидин,
плавикс)
 Статины
 Ингибиторы АПФ (периндоприл 8 мг)
Фармакотерапия
различных ФК стабильной
стенокардии
 При любом функциональном классе
стенокардии показано применение
антиагрегантов, статинов
 При I ФК начинают с монотерапии одним из
основных групп (бета-адреноблокаторы,
нитраты, антагонисты кальция). При
возможности предпочтение отдается бетаадреноблокаторам, т.к. они увеличивают
продолжительность жизни.
 При II-III ФК при неэффективности монотерапии
прибегают к комбинированной терапии
 При IV ФК применяют, как правило,
комбинированную терапию.
Сочетание нитратов, бетаадреноблокаторов и
антагонистов кальция
 Рационально сочетание нитратов с
БАБ или верапамилом, т.к.
устраняется тахикардия, уменьшаются
головные боли, вызываемые
нитратами.
 Комбинация нитратов с нифедипином
нежелательна, т.к. приводит к
тахикардии
Сочетания антагонистов
кальция и бетаадреноблокаторов
 Сочетание БАБ с верапамилом
повышает риск брадикардии,
атриовентрикулярной блокады,
артериальной гипертонии, сердечной
недостаточности.
 Нифедипин ретард можно сочетать с
БАБ или верапамилом
Нестабильная
стенокардия
 Термин, предложенный H.Fovler (1971)
и C.Conty с соавт. (1973),
используется для обозначения
наиболее тяжелого периода течения
ИБС, для которого характерно
быстрое прогрессирование
коронарной недостаточности с
высоким риском развития ИМ.
Лечение вазоспастической
стенокардии (стенокардии
покоя)
 Для купирования приступов используются
нитраты. При неэффективности
рекомендуют разжевать одну таблетку
нифедипина.
 С целью профилактики назначают нитраты
и антагонисты кальция
(амлодипин,
нифедипин, дилтиазем, верапамил)
 Не рекомендуют назначать неселективные
БАБ (коронароспазм) и аспирин (ингибирует
синтез в коронарных сосудах
вазодилататора простациклина)
Классификация
нестабильной стенокардии
 Впервые возникшая стенокардия ( в течение
1 мес. после первого приступа)
 Прогрессирующая стенокардия напряжения
 Стенокардия покоя, тяжелые и
продолжительные приступы
 Ранняя постинфарктная и
послеоперационная (после АКШ,
ангиопластики и др.) стенокардия
Лечение нестабильной
стенокардии
 Должно быть начато незамедлительно
 Тяжелые формы нестабильной стенокардия
входят в понятие «острый коронарный синдром»
 Основные принципы профилактики – такие же, как
при стенокардии напряжения или покоя, лечения –
как при остром коронарном синдроме и инфаркте
миокарда
 Обязательным является купирование боли с
применением нитроглицерина в/в, при
необходимости наркотических анальгетиков. При
отсутствии противопоказаний назначаются БАБ.
Используют антиагреганты, а также
нефракционированные или фракционированные
гепарины
Основные принципы
лечения острого инфаркта
миокарда
 Острый инфаркт миокарда характеризуется
развитием ишемического некроза участка
миокарда вследствие развития острой
недостаточности коронарного кровообращения
 Понятие «острый коронарный синдром» (ОКС)
объединяет комплекс симптомов ИБС,
позволяющий заподозрить развивающийся ИМ
или НС, в основе которого лежит общий
процесс – тромбоз коронарных сосудов
различной степени тяжести.
 Понятие ОКС выделено для определения
тактики терапии
Клиника инфаркта
миокарда
 Болевой синдром
 Синдром острой сосудистой
недостаточности
 Синдром острой сердечной
недостаточности
 Резорбционно-некротический синдром
Классификация
инфаркта миокарда
 Мелкоочаговый (без зубца Q)
 Крупноочаговый (с зубцом Q), в
т.числе трансмуральный
 Повторный
 Рецидивирующий
 В зависимости от участка поражения
(передней стенки левого желудочка,
задней стенки л.ж. и т.д.)
Алгоритм лечения ОКС
(инфаркта миокарда)
Подозрение
на ОКС
Нет стойких
подъемов ST
Стойкие подъемы
ST
Алгоритм лечения ОКС.
Нет стойких подъемов ST
Аспирин
Нитраты
При сильной боли морфин
БАБ
Гепарин
(НФГ или НМГ)
Стабилизация.
Симптоматическая
и патогенетическая
терапия стенокардии
Повышение тропонина,
высокий риск.
Гепарин. Коронарография.
ЧКВ или АКШ
Алгоритм лечения ОКС.
Стойкие подъемы ST
 Тромболизис (стрептокиназа, альтеплаза,
ретеплаза и др.) . Показания: длительность
ишемии более 30 мин, подъем сегмента ST
более 1 мм по крайней мере в 2
стандартных отведениях и более и более 2
мм в смежных грудных
отведениях).Предпочтительней раннее
начало тромболизиса ( в течениепервого
часас с момента приступа)
 Тромболитическая терапия не
рекомендуется больным с ОКС без стойких
подъемов ST
Ингибиторы АПФ при
инфаркте миокарда
 Применяют при переднем ИМ (в том числе в
анамнезе)
 При наличии сердечной недостаточности
 Начинают с малых доз, постепенно
увеличивая дозировку
 Улучшают прогноз. Снижают
ремоделирование левого желудочка,
уменьшают риск сердечной
недостаточности
Антиаритмические препараты
при инфаркте миокарда
 Антиаритмическим эффектом
обладают применяемые в
обязательном порядке (при отсутствии
противопоказаний) БАБ
 При развитии аритмий возможно в/в
введение кордарона
Осложнения инфаркта
миокарда (ранние)
 Острая левожелудочковая
недостаточность (кардиальная астма,
отек легких)
 Кардиогенный шок – крайняя степень
левожелудочковой недостаточности
 Аневризма ЛЖ
 Разрывы сердца
 Тромбоэмболические осложнения
Осложнения инфаркта
миокарда (поздние)
 Ранняя постинфарктная стенокардия
 Хроническая сердечная
недостаточность
 Постинфарктный синдром Дресслера
Вторичная профилактика
после ИМ
 БАБ
 Статины
 Антиагреганты
 Среди АК только верапамил
(у больных с мелкоочаговым ИМ и без
признаков ХСН)